BR112020012437A2 - formulação de hidrosmina uma vez ao dia - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a uma formulação compreendendo hidrosmina caracterizada por uma taxa de liberação modificada, adequada para a administração uma vez ao dia. Também é proporcionado o uso da dita composição na prevenção ou no tratamento de uma doença selecionada a partir de isuficiência venosa crônica, varizes, hemorroidas, edema, síndrome metabólica, doença hepática gordurosa não alcoólica e nefropatia diabética.

Description

“FORMULAÇÃO DE HIDROSMINA UMA VEZ AO DIA” Campo de Invenção

[0001] A presente invenção refere-se às formulações de liberação modificada de hidrosmina, adequadas para administração uma vez ao dia, e aos usos de tais formulações. Antecedentes da Invenção

[0002] O glicosídeo diosmina é um flavonoide insolúvel em água, usado no tratamento de doenças venosas. A hidrosmina é um derivado sintético da diosmina, que, ao contrário da diosmina, é solúvel em água e duas vezes mais potente. A hidrosmina é uma mistura composta principalmente de 5-O-(2-hidroxietil)diosmina (R1 = CH2CH2OH e R2 = H), 3'- O-(2-hidroxietil)diosmina (R1 = H e R2 = CH2CH2OH) e 5,3'- di-O-(2-hidroxietil)diosmina (R1 = R2 = CH2CH2OH). Número CAS 12050-44-4.

[0003] A hidrosmina é um vasoprotetor que foi aprovado em vários países para o tratamento da insuficiência venosa crônica. Ela está disponível em cápsulas orais comercializadas sob o nome de Venosmil®. Estas cápsulas contêm 200 mg de hidrosmina como o ingrediente ativo e são administradas três vezes ao dia.

[0004] Tais formulações proporcionam uma liberação rápida de hidrosmina, originando um pico de alta concentração plasmática de hidrosmina logo após a ingestão oral. Isso ocorre devido à alta solubilidade em água da hidrosmina.

[0005] No entanto, ainda existe uma necessidade na técnica de formulações melhoradas contendo doses aumentadas de hidrosmina que possam ser administradas uma vez ao dia, sem sofrer liberação rápida. Isso ofereceria uma vantagem óbvia para os pacientes, em comparação com as formulações atualmente disponíveis, que requerem um uso de três vezes ao dia.

[0006] Até agora, o estado da técnica sugere claramente para o uso de compostos hidrofílicos para a liberação modificada de fármacos hidrofílicos. O pedido internacional PCT WO 2011/143118 ensina até que os lipídios, como os ácidos graxos ou os triglicerídeos não devem ser usados para obter uma formulação de liberação modificada de ingredientes farmacêuticos ativos. Bose A. et al., Saudi Pharmaceutical Journal, 2013, 21, 201-213 ensinam o uso do polímero de hidroxipropil metilcelulose hidrofílico para obter uma formulação de liberação modificada de Itopride, um fármaco solúvel em água. O pedido internacional PCT WO 2017/062027 ensina que a maneira preferida de melhorar a liberação modificada de Naproxeno solúvel em água é empregar agentes hidrofílicos formadores de matriz, como os derivados de celulose, a gelatina ou o ácido algínico. No entanto, não existe uma única divulgação da técnica anterior que permita formulações de liberação modificada compreendendo hidrosmina.

[0007] A presente invenção proporciona agora a primeira formulação de hidrosmina de liberação modificada com um perfil de dissolução reproduzível e que é estável com o tempo. Como tornar-se-á evidente a partir da descrição abaixo, e em contraste com os ensinamentos do estado da técnica, isso só é atingível usando um agente de liberação hidrofóbico. Sumário da Invenção

[0008] A invenção enfrenta o problema de proporcionar uma formulação de liberação modificada de hidrosmina, que atinja o efeito terapêutico desejado por administração uma vez ao dia, com um perfil de dissolução reproduzível e em uma forma de dosagem que é estável com o tempo. No contexto da presente invenção, um “perfil de dissolução reprodutível” deve ser entendido como um perfil de dissolução com um coeficiente de variação ou desvio padrão relativo (RSD) da quantidade liberada in vitro de hidrosmina menor que 10% (RSD < 10%) Os inventores descobriram que o dito problema é resolvido pela composição farmacêutica da invenção.

[0009] Por conseguinte, um aspecto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de liberação modificada que compreende: (i) de 200 mg a 1200 mg de hidrosmina; (ii) pelo menos um glicerídeo, consistindo em um éster derivado de glicerol e um a três ácidos graxos; e (iii) pelo menos um diluente selecionado a partir de celulose microcristalina silicificada,

celulose, celulose microcristalina, maltose, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, fosfato de cálcio, hidrogeno fosfato de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, amido glicolato de sódio, sacarose ou suas misturas.

[0010] A presente formulação permite obter perfis de dissolução de liberação modificada reproduzíveis (RSD < 10%) a partir de comprimidos de hidrosmina diretamente prensados.

[0011] Em um segundo aspecto, a invenção refere- se a um método de compressão direta para a preparação de uma composição farmacêutica conforme definida neste documento, compreendendo as etapas de: (a) misturar a hidrosmina com pelo menos um glicerídeo, consistindo em um éster derivado de glicerol e um a três ácidos graxos, pelo menos um diluente selecionado de celulose microcristalina silicificada, celulose, celulose microcristalina, maltose, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, fosfato de cálcio, hidrogeno fosfato de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, amido glicolato de sódio, sacarose ou suas misturas e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceito, independentemente selecionado de agentes deslizantes, cargas, desintegrantes e aglutinantes;

(b) prensar a mistura da etapa (a) em comprimidos.

[0012] Em um terceiro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica conforme definida neste documento, obtenível pelo método da invenção.

[0013] Em um quarto aspecto, a presente invenção também se refere a essa composição farmacêutica para uso como um medicamento, preferivelmente na prevenção e/ou no tratamento de uma doença selecionada a partir de insuficiência venosa crônica, varizes, hemorroidas, edema, síndrome metabólica, doença hepática gordurosa não alcoólica ou nefropatia diabética. Breve descrição dos desenhos Figura 1. Perfil de dissolução de hidrosmina in vitro de composições farmacêuticas ilustrativas da invenção compreendendo diferentes agentes de liberação modificada de glicerídeos. 1. Óleo de semente de algodão hidrogenado (Lubritab®); 2. Palmitostearato de glicerila (Precirol®); e

3. Behenato de glicerila (Compritol®). Figura 2. Perfil de dissolução de hidrosmina in vitro para composições comparativas compreendendo diferentes excipientes de liberação modificada hidrofílicos: 1. 5% de Metolose 4000SR; 2. 5% de Metolose 1500SR; e 3. 5% de Retardcel. Figura 3. Perfil de dissolução de hidrosmina in vitro para uma composição comparativa compreendendo ácido esteárico como excipiente de liberação modificada lipofílico. Figura 4. Perfil de dissolução de hidrosmina in vitro de composições farmacêuticas ilustrativas da invenção em dureza-alvo crescente para: A. 19% de Lubritab; B. 21% de Lubritab; e C. 23% de Lubritab. Figura 5. Perfil de dissolução de hidrosmina in vitro de composições farmacêuticas ilustrativas da invenção em concentrações crescentes de Lubritab para comprimidos com uma dureza-alvo de: A. 150 N; B. 175 N; e C. 200 N. Figura 6. Preparação dos comprimidos de acordo com o procedimento no documento WO 2011143118. A - Mistura de hidrosmina peneirada, Methocel® K100M, etil celulose e behenato de glicerila; B e C - Solução hidroalcoólica com etil celulose; D e E - Pasta resultante de 10 minutos de mistura da hidrosmina peneirada, Methocel® K100M, etil celulose e behenato de glicerila com a solução hidroalcoólica contendo etil celulose. Descrição Detalhada da Invenção

[0014] A composição farmacêutica da invenção pode ser administrada uma vez ao dia, em um intervalo de dosagem de 24 h, com uma biodisponibilidade sistêmica semelhante à obtida após a administração da formulação de hidrosmina de liberação imediata (Venosmil®), administrada três vezes ao dia, em um intervalo de dosagem de 8 horas. Portanto, a formulação de liberação modificada da invenção permite administrações de uma vez ao dia, maior conveniência para o paciente com melhores chances de adesão adequada pelo paciente, ao mesmo tempo que proporciona a mesma biodisponibilidade sistêmica, sem aumentar os efeitos colaterais.

[0015] Os inventores descobriram que, ao contrário dos ensinamentos da técnica, uma composição de um ingrediente farmacêutico ativo (API) solúvel em água com excipientes de liberação modificada hidrofílicos (como a hidroxipropil metilcelulose ou a carboximetil celulose) não possuía perfis de dissolução adequados ou estes não eram reprodutíveis (RSD < 10%), ou até careciam de estabilidade. Este era o caso quando o API for a hidrosmina. É prática comum nas ciências farmacêuticas que um API solúvel em água possa ser obtido como formulações de liberação modificada, se um polímero hidrofílico for usado, uma vez que o polímero inchará quando em contato com a água e o API capturado é deixado permear lentamente para o exterior da formulação. No entanto, isso não é aplicável quando a hidrosmina for o ingrediente farmaceuticamente ativo.

[0016] A hidrosmina exibe valores médios de densidade aparente de 0,30-0,60 g/mL e compactada 0,50-0,70 g/mL, o que significa que a forma de dosagem necessária para administrar a hidrosmina na formulação desejada (600 mg) ocupará um volume maior que 1 mL. É por isso que as formas farmacêuticas multiparticuladas do tipo minigrânulos ou as “pelotas” devem ser descartadas, devido ao grande volume que elas representariam e à consequente dificuldade de administração oral; da mesma maneira, as cápsulas farmacêuticas formadas em sua combinação de liberação prolongada devem ser descartadas. Consequentemente, a forma de dosagem oral farmacêutica será preferivelmente de compressão direta, que permite reduzir o volume ocupado pela hidrosmina. No entanto, a hidrosmina possui propriedades de compressão direta insatisfatórias, como tornar-se-á evidente nos parágrafos seguintes.

[0017] O sistema pericial SeDeM® indica a adequabilidade de um material para a compressão direta (P.

Perez et al., Eur.

J.

Pharm.

Biopharm. 2006, 64, pp. 351- 359; J.M.

Suñe-Negre et al., Eur.

J.

Pharm.

Biopharm. 2008, 69, pp. 1029-1039; J.

E.

Aguilar-Diaz et al., Eur.

J.

Pharm.

Biopharm. 2009, 73, pp. 414-423; A.

Khan et al., Saudi Pharm.

J. 2014, 22, pp. 433-444; J.

M.

Suñe Negre et al. (2011). SeDeM Diagram: A New Expert System for the Formulation of Drugs in Solid Form.

Expert Systems for Human, Materials and Automation, Prof.

Petrica Vizureanu (Ed.), InTech). Certos parâmetros característicos do pó são levados em consideração para o desenvolvimento do diagrama de SeDeM.

O método de SeDeM baseia-se no estudo experimental e na determinação quantitativa dos parâmetros de caracterização de substâncias em pó que proporcionam as informações necessárias sobre a capacidade de uma substância de ser usada para a tecnologia de compressão direta.

Os parâmetros considerados são os seguintes: densidade aparente (Da), densidade compactada (Dc), índice de porosidade ou esponjosidade entre as partículas (Ie), índice de Carr (IC), índice de coesão (Icd), proporção de Hausner (IH), ângulo de repouso (α), vazão (∞), umidade relativa (%UR), higroscopicidade (%H), tamanho de partícula (%Pf) e índice de homogeneidade (Iθ). Portanto, o método do diagrama de SeDeM é uma representação matemática e gráfica dos parâmetros característicos do pó para estudar a adequabilidade da compressão direta de vários ingredientes ativos e inativos.

O exemplo 1 mostra um diagrama de SeDem para a hidrosmina.

Os resultados insatisfatórios obtidos para a hidrosmina eram indicativos de que ela não é adequada para a compressão direta, a menos que excipientes adequados sejam cuidadosamente escolhidos.

[0018] Sabe-se que os excipientes de ponto de fusão abaixo de 100ºC causam efeitos indesejáveis durante a compressão, como a aderência, os aglomerados, o deslocamento irregular ou a dosagem.

Esses efeitos são intensificados em valores de concentração do excipiente crescentes.

O índice de compressibilidade é uma indicação de quão bem um componente farmacêutico dentro de uma mistura responde à compressão e é calculado a partir da razão entre o ponto de fusão e a concentração do dito componente dentro da dita mistura.

Quando submetida à compressão, sabe-se que a superfície do excipiente atinge temperaturas de 100ºC.

Os excipientes lipofílicos, de ponto de fusão inferior a 100ºC, são empregados como lubrificantes somente se a sua concentração estiver abaixo de 10%, em uma concentração acima desta, os efeitos acima mencionados não são mais desprezíveis (Britten JR, Pilpel N., J.

Pharm.

Pharmacol., 1978, 30(11), 673-677; Graf E, Nada A.

Studies on the direct compression of pharmaceuticals, XXIII.

Pancreatin, 1) Effect of lubricants on enzyme activity after storage.

Arch Pharm (Weinheim). 1986, 319 (9), 808-14; Edward J.

Hanus, Louis D.

K., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1968, 57 (4), 677–684; E.

Nürnberg e A.

Hopp., Pharm.

Technol., 1981, 168, 81–101; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6 Ed. 2009 p. 286). Considerando 100ºC como a temperatura de referência, juntamente com a concentração máxima viável dos excipientes lipofílicos (10%), o índice de compressibilidade é calculado para produzir: (ponto de fusão de 100ºC)/(concentração de 10%) = 10. Este valor de 10 é o índice de compressibilidade ótimo que um excipiente teria para fins de boa compressão. Compostos com esses valores são difíceis de encontrar, portanto, no contexto da presente invenção, um valor de compressibilidade de 5 é considerado como o valor mínimo que um excipiente deve ter para ele ser considerado como um possível excipiente para compressão. Os excipientes com valores de compressibilidade menores que 5 seriam rejeitados como excipientes industrialmente inviáveis, uma vez que isso significaria problemas de adesão ou heterogeneidade na compressão.

[0019] De modo surpreendente, verificou-se agora que as composições farmacêuticas compreendendo o API hidrosmina solúvel em água e os agentes de liberação modificada hidrofóbicos de índice de compressibilidade menor que 5 (de valores de compressibilidade tão baixos quanto 2) podem ser adequadamente prensadas em comprimidos industrialmente viáveis. Esses excipientes nunca teriam sido selecionados pelo especialista como excipientes de compressão viáveis e muito menos nas concentrações da presente invenção, uma vez que 10% é a concentração máxima recomendada de acordo com a literatura (Britten JR, Pilpel N., J. Pharm. Pharmacol., 1978, 30(11), 673-677; Graf E, Nada A. Studies on the direct compression of pharmaceuticals, XXIII. Pancreatin, 1) Effect of lubricants on enzyme activity after storage. Arch Pharm (Weinheim). 1986, 319 (9), 808-14; Edward J. Hanus, Louis D. K., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1968, 57 (4), 677–684; E. Nürnberg e A. Hopp., Pharm. Technol., 1981, 168, 81–101; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6 Ed. 2009 p. 286).

[0020] Além disso, também foi surpreendentemente descoberto que essas composições farmacêuticas proporcionam liberação prolongada de hidrosmina. No entanto, isso não foi realizável para todos os agentes de liberação modificada hidrofóbicos. Se, por exemplo, o ácido esteárico for usado, a formulação não permitirá uma liberação modificada de modo algum (ver o Exemplo 3). Assim, em particular, os agentes de liberação são os glicerídeos. A dita combinação permite obter uma matriz com volume de sólido adequado, perfis de dissolução adequados e com capacidade de reprodução excelente (RSD < 10%) e em que a composição sólida farmacêutica é estável com o tempo. Este último também é surpreendente, pois também se sabe que os agentes de liberação modificada, como os lipídios, que compreendem glicerídeos, tendem a formar formas sólidas instáveis que se degradam com o tempo, com isso perdendo as propriedades de liberação prolongada (WO 2011/143118).

[0021] Além disso, a presente invenção permite a obtenção de composições de liberação prolongada para um ingrediente farmacêutico ativo altamente solúvel, que não requerem quaisquer revestimentos protetores adicionais para regular a sua liberação.

[0022] Como mencionado acima, os inventores também descobriram que a composição farmacêutica da invenção, que compreende glicerídeos de baixo valor de índice de compressibilidade, mostra perfis de liberação modificada de variabilidade reduzida, preferivelmente uma variabilidade menor que 10%, em relação aos outros excipientes conhecidos testados que eram esperados proporcionar bons resultados (como a hidroxipropil metilcelulose ou a carboximetil celulose, que possuem índices de compressibilidade superiores a 9,5) (ver Exemplo

2). Este resultado afeta vantajosamente o aumento de escala industrial da invenção.

[0023] Por conseguinte, um aspecto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de liberação modificada que compreende: (i) de 200 mg a 1200 mg de hidrosmina; (ii) pelo menos um glicerídeo, consistindo em um éster derivado de glicerol e um a três ácidos graxos; e (iii) pelo menos um diluente selecionado a partir de celulose microcristalina silicificada, celulose, celulose microcristalina, maltose, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, fosfato de cálcio, hidrogeno fosfato de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, amido glicolato de sódio, sacarose ou suas misturas .

[0024] A presente formulação permite obter perfis de dissolução de liberação modificada reproduzíveis (RSD < 10%) a partir de comprimidos de hidrosmina diretamente prensados.

[0025] O termo “liberação modificada”, conforme usado neste documento, deve ser entendido como oposto à “liberação imediata” e pode também ser identificado com termos semelhantes, como “liberação prolongada” ou “liberação retardada”. Na presente invenção, a hidrosmina é gradual e continuamente liberada ao longo do tempo. Em particular, o termo indica que o sistema não libera a dose total de hidrosmina imediatamente após a dosagem oral e que a formulação permite uma redução na frequência da dosagem.

[0026] Em uma modalidade particular, a composição farmacêutica é um comprimido.

[0027] Em outra modalidade particular, pelo menos 10% em peso, pelo menos 20% em peso, pelo menos 30% em peso, pelo menos 40% em peso, pelo menos 50% em peso, pelo menos 60% em peso, pelo menos 70% em peso, pelo menos 80% em peso, preferivelmente pelo menos 90% em peso, mais preferivelmente pelo menos 95% em peso, do peso total de hidrosmina está em uma matriz contínua de composição constante. Em uma modalidade preferida, toda a hidrosmina está em uma matriz contínua de composição constante.

[0028] Em uma modalidade preferida, a dita matriz é desprovida de hidroxipropil metilcelulose, mais preferivelmente desprovida de quaisquer polímeros hidrofílicos. Polímero hidrofílico, neste contexto, também pode ser entendido como agente de liberação hidrofílico ou agente de liberação modificada hidrofílico. Os exemplos de polímeros hidrofílicos são a hidroxipropil metilcelulose, a carboximetilcelulose, a hidroxietil celulose, a metilcelulose ou a etil celulose, mais preferivelmente os derivados de éter de celulose.

[0029] O termo “matriz contínua de composição constante” deve ser interpretado como um meio homogêneo em que todos os componentes compreendidos nele estão distribuídos por todo o volume da matriz, sem a presença de regiões ou fronteiras definidas.

[0030] Em outra modalidade particular, a composição farmacêutica é um comprimido, em que pelo menos 60% em peso, preferivelmente pelo menos 70%, mais preferivelmente pelo menos 80%, ainda mais preferivelmente pelo menos 90% do peso total da hidrosmina está em uma matriz contínua de composição constante desprovida de um polímero hidrofílico selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxietil celulose, metilcelulose e etil celulose.

[0031] Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica da invenção é tal que tanto a hidrosmina quanto o pelo menos um glicerídeo são distribuídos homogeneamente no comprimido.

[0032] Em outra modalidade preferida, a composição farmacêutica da invenção é tal que a hidrosmina, o pelo menos um glicerídeo e o pelo menos um diluente são distribuídos homogeneamente no comprimido.

[0033] O termo “distribuídos homogeneamente no comprimido”, referindo-se aos componentes (i), (ii) e opcionalmente (iii) da composição farmacêutica da invenção, significa que os ditos componentes são distribuídos por todo o volume do comprimido, sem a presença de regiões ou fronteiras definidas. Em outras palavras, todas as regiões do comprimido compreendem aproximadamente as mesmas quantidades de componentes (i), (ii) e opcionalmente (iii), ou seja, todas as partes do comprimido são iguais em composição em termos de componentes (i), (ii) e opcionalmente (iii).

[0034] De preferência, a composição farmacêutica da invenção não compreende camadas ou regiões distinguíveis com diferentes composições formando fronteiras.

[0035] Em uma modalidade particular, o comprimido pode compreender componentes e/ou excipientes adicionais e, nesse caso, os ditos componentes e/ou excipientes adicionais também são distribuídos homogeneamente.

[0036] Em outra modalidade particular, o comprimido pode compreender componentes e/ou excipientes adicionais e, nesse caso, os ditos componentes e/ou excipientes adicionais não são distribuídos homogeneamente no comprimido.

[0037] Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica da invenção não compreende agentes de liberação modificada hidrofílicos. De preferência, a composição farmacêutica da invenção não compreende a hidroxipropil metilcelulose, a carboximetilcelulose, a hidroxietil celulose, a metilcelulose ou a etil celulose, mais preferivelmente os derivados de éter de celulose.

[0038] O termo administração “uma vez diariamente” ou “uma vez ao dia” é bem conhecido dos especialistas na técnica e pretende significar a administração de uma forma de dosagem a um paciente uma única vez por dia, isto é, uma vez aproximadamente a cada 24 horas.

[0039] A hidrosmina é uma mistura composta principalmente de 5-O-(2-hidroxietil)diosmina (R1 = CH2CH2OH e R2 = H), 3'-O-(2-hidroxietil)diosmina (R1 = H e R2 = CH2CH2OH) e 5,3'-di-O-(2-hidroxietil)diosmina (R1 = R2 = CH2CH2OH), número CAS 12050-44-4.

[0040] Em uma modalidade particular, a quantidade de hidrosmina na composição farmacêutica da invenção varia de 200 a 1200 mg. Em outra modalidade particular, a hidrosmina está presente em de 300 mg a 1000 mg. Ainda em outra modalidade particular, a hidrosmina está presente em de 400 mg a 1200 mg, preferivelmente de 400 mg a 1000 mg, mais preferivelmente de 400 mg a 900 mg. De preferência, a quantidade de hidrosmina na composição farmacêutica da invenção varia de 500 mg a 700 mg, mais preferivelmente de 550 mg a 650 mg. Em uma modalidade mais preferida, a composição farmacêutica compreende 600 mg de hidrosmina.

[0041] Em outra modalidade particular, a quantidade de hidrosmina na composição farmacêutica da invenção é de 20 a 85% em peso em relação ao peso total da composição. Em uma modalidade preferida, a hidrosmina está presente de 35 a 85% em peso em relação ao peso total da composição. Em uma modalidade mais preferida, a hidrosmina está presente em uma quantidade de 45 a 75% em peso. Em uma modalidade ainda mais preferida, a hidrosmina está presente em uma quantidade de 50 a 70% em peso. Nesse contexto, a % em peso (fração de massa) é a razão entre a massa de uma substância (como a hidrosmina, por exemplo) e a massa da mistura total (mesmas unidades de massa), multiplicada por

100.

[0042] Em uma modalidade particular, a hidrosmina tem uma densidade de entre 0,30 e 0,60 g/mL, preferivelmente entre 0,35 e 0,55 g/mL, mais preferivelmente entre 0,40 e 0,50 g/mL. Os valores de densidade acima mencionados são obtidos por práticas conhecidas na técnica, tais como, medição da densidade aparente de pós em um cilindro graduado, conforme está descrito na Farmacopeia Europeia (2.9.34).

[0043] Um glicerídeo, como já definido nas reivindicações, consiste em um éster derivado de glicerol e um a três ácidos graxos. Portanto, um glicerídeo é conforme comumente entendido no campo. O glicerídeo da invenção consiste no éster derivado de uma molécula de glicerol e um ácido graxo (monoglicerídeo), dois ácidos graxos (diglicerídeo) ou três ácidos graxos (triglicerídeo). A composição da invenção pode compreender um ou mais glicerídeos, desde que a quantidade total de glicerídeo ou mistura de glicerídeos na composição esteja entre 10 e 50% em peso, preferivelmente de 15 a 35% em peso, mais preferivelmente de 15 a 32% em peso, mais preferivelmente de 15 a 25% em peso, ainda mais preferivelmente de 20 a 25% em peso, em relação ao peso total da composição. Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica da invenção compreende um glicerídeo em uma quantidade de 23% em peso, em relação ao peso total da composição.

[0044] A expressão independentemente selecionado(s), quando usada no contexto de múltiplas seleções, como pelo menos um glicerídeo ou um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitos, significa que cada glicerídeo ou cada excipiente é selecionado a partir dos elementos listados, independentemente de qualquer outro glicerídeo ou excipiente selecionado.

[0045] Assim, em outra modalidade particular da invenção, a composição farmacêutica compreende pelo menos um glicerídeo, em que os um a três ácidos graxos são independentemente selecionados a partir de ácidos graxos de C12-C32, preferivelmente a partir de ácidos graxos de C15- C22.

[0046] Ainda em outra modalidade particular da invenção, a composição farmacêutica compreende pelo menos um glicerídeo selecionado a partir do grupo de behenato de glicerila, mono-oleato de glicerila, dioleato de glicerila, trioleato de glicerila, monoestearato de glicerila, diestearato de glicerila, triestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, óleo vegetal, óleo vegetal hidrogenado, óleo de rícino etilado, monolaurato de glicerila, dilaurato de glicerila, trilaurato de glicerila, monomiristato de glicerila, dimiristato de glicerila, trimiristato de glicerila, palmitato de glicerila, dipalmitato de glicerila, tripalmitato de glicerila e suas misturas.

[0047] O behenato de glicerila, também conhecido por seu nome comercial Compritol 888 ATO®, é uma mistura de vários ésteres do ácido behênico de C22 graxo saturado e glicerol, a mistura contendo predominantemente o dibehenato de glicerila.

[0048] O palmitoestearato de glicerila, também conhecido por seu nome comercial Precirol®, é uma mistura de ésteres de mono-, di- e triglicerila entre glicerol, ácido palmítico (C16) e ácido esteárico (C18).

[0049] No contexto da presente invenção, um óleo vegetal hidrogenado deve ser entendido como um triglicerídeo extraído de uma planta que foi submetida a um processo de hidrogenação. No processo de hidrogenação, as ligações duplas nos ácidos graxos são reduzidas para ligações simples. O processo de hidrogenação pode ser completo ou parcial, levando assim a óleos vegetais totalmente hidrogenados ou óleos vegetais parcialmente hidrogenados, com um ponto de fusão aumentado em relação ao óleo vegetal precursor. À medida que o grau de hidrogenação aumenta, a viscosidade e o ponto de fusão do óleo aumentam. Os óleos vegetais hidrogenados podem ser sólidos ou líquidos na temperatura ambiente e podem também compreender a glicerina.

[0050] Em outra modalidade preferida, o óleo vegetal hidrogenado tem um ponto de fusão de 10 a 90 ºC. Em outra modalidade preferida, o óleo vegetal hidrogenado é uma mistura de ácidos graxos totalmente hidrogenados e parcialmente hidrogenados, caracterizados por comprimentos de cadeia de carbono de C15-C18.

[0051] Em uma modalidade particular, o óleo vegetal hidrogenado é selecionado a partir de: óleo de coco; óleo de cártamo; óleo de canola; óleo de girassol; óleo de amendoim; óleo de milho; óleo de palma; óleo de soja; óleo de semente de algodão; óleo de rícino, óleo de colza ou suas misturas.

[0052] Em uma modalidade preferida, o óleo vegetal hidrogenado é o óleo de semente de algodão hidrogenado ou o óleo de rícino hidrogenado.

[0053] Em uma modalidade particular, o óleo vegetal hidrogenado é um óleo de semente de algodão hidrogenado com um ponto de fusão de 20 a 85ºC, como aqueles sob as marcas registradas Sterotex, NF ou Lubritab. O Lubritab também pode atuar como um agente deslizante. O Lubritab pode ser adquirido, por exemplo, por Jrspharma. Em outra modalidade particular, o glicerídeo é óleo de rícino hidrogenado, como o anteriormente conhecido comercialmente como Cutina HR® e agora disponível comercialmente como

Kolliwax HCO®. O Kolliwax HCO® é obtido por hidrogenação do óleo de rícino. Um óleo de rícino hidrogenado, como o ® Kolliwax HCO , contém predominantemente o triglicerídeo de ácido 12-hidroxiestárico.

[0054] Em outra modalidade particular, o glicerídeo é o óleo de rícino etilado, como o conhecido comercialmente como Cremophor®.

[0055] Em uma modalidade particular, a composição da invenção compreende a hidrosmina em uma quantidade de 200 a 1200 mg de hidrosmina e de 150 a 800 mg de um glicerídeo selecionado a partir de behenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, óleo vegetal hidrogenado, óleo de rícino etilado ou misturas destes. Em outra modalidade particular, o óleo vegetal hidrogenado é selecionado a partir de óleo de semente de algodão hidrogenado ou óleo de rícino hidrogenado.

[0056] Em uma modalidade particular, a composição da invenção compreende a hidrosmina em uma quantidade de 500 a 700 mg de hidrosmina e de 150 a 350 mg de um glicerídeo selecionado a partir de behenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, óleo vegetal hidrogenado, óleo de rícino etilado ou misturas destes. Em outra modalidade particular, os 150 a 350 mg de óleo vegetal hidrogenado são selecionados a partir de óleo de semente de algodão hidrogenado ou óleo de rícino hidrogenado.

[0057] Mais preferivelmente, a composição da invenção compreende a hidrosmina nas quantidades acima mencionadas e o óleo de semente de algodão hidrogenado nas respectivas quantidades acima mencionadas.

[0058] Em uma modalidade, a composição pode ainda compreender pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceito, independentemente selecionado de agentes deslizantes, cargas, desintegrantes e aglutinantes. Em uma modalidade particular, a composição pode ainda compreender pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceito, independentemente selecionado de agentes deslizantes, cargas, desintegrantes e aglutinantes, em uma quantidade de 0,05 a 50% em peso. Em outra modalidade particular, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceito é independentemente selecionado de agentes deslizantes, cargas, desintegrantes e aglutinantes, em uma quantidade de 0,001 a 10% em peso, mais preferivelmente de 0,001 a 5% em peso, ainda mais preferivelmente de 0,001 a 2% em peso em relação ao peso total da composição.

[0059] Os diluentes, os agentes deslizantes, as cargas, os desintegrantes e os aglutinantes podem ser selecionados de carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, celulose, acetato de celulose, etilcelulose, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, dextratos, dextrose, frutose, trealose, lactose, amido, amido de milho, amido de arroz, amido pré-gelificado (200 e 1500), eritritol, xilitol, sorbitol, manitol, sacarose, talco, maltose, isomaltose, lactitol, ciclodextrinas, maltodextrina, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, alginato de sódio, alginato de cálcio, alginato de amônio, goma xantana, tragacanto, açúcar compressível, lactato de cálcio ou suas misturas. Os diluentes e os agentes deslizantes preferidos são selecionados a partir de celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, dióxido de silício coloidal e talco.

[0060] No contexto da presente invenção, o termo agente deslizante pode ser entendido como lubrificante.

[0061] Em uma modalidade particular, a composição farmacêutica compreende ainda um diluente selecionado a partir de celulose microcristalina silicificada, celulose, celulose microcristalina, povidona, isomalte, pharmaburst (consistindo em manitol, amido 1500, crospovidona, croscarmelose e SiO2), microcelac (consistindo em lactose e celulose microcristalina), Ludipres (consistindo em povidona, crospovidona e lactose), PanexcealMH300G (consistindo em celulose microcristalina, hidroxipropil metilcelulose e crospovidona), Parteck (consistindo em manitol), Parteck ODT (consistindo em manitol e croscarmelose sódica), Sorbcelit (consistindo em manitol, PEG-4000, povidona, ácido cítrico e bicarbonato), maltose, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, fosfato de cálcio, hidrogeno fosfato de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, amido glicolato de sódio, sacarose ou suas misturas. Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica compreende um diluente selecionado a partir de celulose microcristalina silicificada, celulose, celulose microcristalina, maltose, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, fosfato de cálcio, hidrogeno fosfato de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, amido glicolato de sódio, sacarose ou suas misturas. Os diluentes podem compreender pelo menos um componente desintegrante.

[0062] Em uma modalidade preferida, os diluentes estão em uma quantidade de 5 a 50% em peso em relação ao peso total da composição. Mais preferivelmente, de 11 a 23% em peso. Ainda mais preferivelmente, de 12 a 17% em peso, em relação ao peso total da composição. Em uma modalidade mais preferida, os diluentes estão em uma quantidade de 14,9% em peso em relação ao peso total da composição.

[0063] Em uma modalidade preferida, o diluente é a celulose microcristalina.

[0064] Em outra modalidade preferida, o diluente é a celulose microcristalina silicificada.

[0065] A celulose microcristalina silicificada é o produto silicificado da celulose microcristalina. O processo de silicificação leva à deposição de silício, presumivelmente na forma de dióxido de silício, tanto sobre a superfície de cobertura externa da partícula, quanto sobre as superfícies expostas dentro da partícula (M.J. Tobyn et al., International Journal of Pharmaceutics, 1998, 183-194).

[0066] Em uma modalidade preferida, a celulose microcristalina silicificada da composição farmacêutica da invenção compreende entre 1 e 2% em peso de dióxido de silício. Em uma modalidade particular, a celulose microcristalina silicificada é caracterizada por um tamanho médio de partícula de entre 100 e 150 µm, mais preferivelmente 125 µm. Ainda em outra modalidade particular, a celulose microcristalina silicificada da composição farmacêutica da invenção tem uma densidade aparente de entre 0,20 a 0,70 g/mL, preferivelmente de 0,30 a 0,60 g/mL, ainda mais preferivelmente de 0,38 a 0,50 g/mL. Em uma modalidade, a celulose microcristalina silicificada tem um teor de dióxido de silício de entre 1 e 2% em peso, um tamanho médio de partícula de entre 90 e 160 µm e uma densidade aparente de entre 0,20 a 0,70 g/mL.

[0067] Ainda em outra modalidade preferida, a celulose microcristalina silicificada está em uma quantidade de 5 a 50% em peso em relação ao peso total da composição. Mais preferivelmente, a celulose microcristalina silicificada está em uma quantidade de 11 a 23% em peso. Ainda mais preferivelmente, a celulose microcristalina silicificada está em uma quantidade de 12 a 17% em peso, em relação ao peso total da composição.

[0068] Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica da invenção compreende a celulose microcristalina silicificada como diluente, em uma quantidade de 14,9%.

[0069] Ainda em outra modalidade preferida, a celulose microcristalina está em uma quantidade de 5 a 50% em peso em relação ao peso total da composição. Mais preferivelmente, a celulose microcristalina está em uma quantidade de 11 a 23% em peso. Ainda mais preferivelmente, a celulose microcristalina está em uma quantidade de 12 a 17% em peso, em relação ao peso total da composição.

[0070] Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica da invenção compreende a celulose microcristalina como diluente, em uma quantidade de 14,9%.

[0071] Em uma modalidade particular da invenção, a composição compreende ainda de 0,05 a 5% em peso de um agente deslizante selecionado a partir de dióxido de silício coloidal, talco, suas misturas. Em outra modalidade preferida, a composição compreende o dióxido de silício coloidal em uma quantidade de 0,01 a 5% em peso, preferivelmente de 0,05 a 2% em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 2% em peso, em relação ao peso total da composição. Em outra modalidade preferida, a composição compreende ainda o talco em uma quantidade de 0,5 a 10% em peso, preferivelmente de 1 a 5% em peso, mais preferivelmente de 1 a 3% em peso, em relação ao peso total da composição. Ainda em outra invenção preferida, a composição compreende ainda uma mistura de 0,1% em peso de dióxido de silício coloidal e 2% em peso de talco como agentes deslizantes.

[0072] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende a hidrosmina em uma quantidade de 35 a 85% em peso, preferivelmente de 45 a 75% em peso, mais preferivelmente de 50 a 70% em peso, o óleo vegetal hidrogenado em uma quantidade de 10 a 50% em peso, preferivelmente de 15 a 35% em peso, mais preferivelmente de 20 a 25% em peso e a celulose microcristalina silicificada em uma quantidade de 5 a 50% em peso, preferivelmente de 10 a 30% em peso, mais preferivelmente de 10 a 20% em peso, em relação ao peso total da composição.

[0073] Em uma modalidade particular, a composição da invenção compreende de 500 a 700 mg de hidrosmina, 15 a 30% em peso de óleo vegetal hidrogenado e 12 a 17% em peso de celulose microcristalina silicificada. De preferência, a composição farmacêutica da invenção compreende 600 mg de hidrosmina, de 19% em peso a 23% em peso de um glicerídeo selecionado a partir de óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado,

behenato de glicerila e palmitoestearato de glicerila e de 14,9% em peso a 18,9% em peso de um diluente selecionado a partir de celulose microcristalina silicificada.

[0074] Como definido nas reivindicações, a composição farmacêutica da invenção é um comprimido, isto é, uma forma de dosagem oral sólida. A dureza da dita forma sólida está entre 110 e 250 N, preferivelmente de 120 e 220 N, mais preferivelmente entre 130 e 200 N, ainda mais preferivelmente entre 140 e 175 N, medida pela resistência ao esmagamento de acordo com a técnica descrita na Farmacopeia Europeia (2.9.8.) A técnica visa determinar, sob condições definidas, a resistência ao esmagamento dos comprimidos, medida pela força necessária para rompê-los pelo esmagamento.

[0075] No contexto da presente invenção, os valores de dureza apresentam uma variabilidade intrínseca de ± 20 N, preferivelmente ± 15 N, mais preferivelmente ± 12,5 N. Por esse motivo, na presente descrição, o valor da dureza também é referido como valor-alvo da dureza.

[0076] Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem oral sólida da presente invenção não está na forma de grânulos. Mais preferivelmente, a forma de dosagem oral sólida da presente invenção não compreende grânulos revestidos; ainda mais preferivelmente, não compreende grânulos.

[0077] Em uma modalidade particular, a composição farmacêutica da invenção proporciona um perfil de dissolução in vitro de modo tal que: (a) uma quantidade de 25% em peso a 50% em peso de hidrosmina em relação ao teor total de hidrosmina da composição seja liberada dentro de 2 h, (b) uma quantidade de 50% em peso a 80% em peso de hidrosmina em relação ao teor total de hidrosmina da composição seja liberada dentro de 8 h, e (c) uma quantidade de mais que 70% em peso de hidrosmina em relação ao teor total de hidrosmina da composição seja liberada dentro de 14 h, quando a liberação in vitro de hidrosmina for medida de acordo com o aparelho de dissolução, 2 (pás), da Farmacopeia dos Estados Unidos (capítulo 711) e da Farmacopeia Europeia 2.9.3, em 900 mL, em pH 6,8 (EP ou USP), 50 rpm e 37ºC.

[0078] De preferência, e para as mesmas condições experimentais acima mencionadas, a formulação proporciona o seguinte perfil de dissolução in vitro: a) uma quantidade de 25% em peso a 45% em peso de hidrosmina em relação ao teor total de hidrosmina da composição é liberada dentro de 2 h, b) uma quantidade de 55% em peso a 75% em peso de hidrosmina em relação ao teor total de hidrosmina da composição é liberada dentro de 8 h, e (c) uma quantidade de mais que 75% em peso de hidrosmina em relação ao teor total de hidrosmina da composição é liberada dentro de 14 h.

[0079] Mais preferivelmente, e para as mesmas condições experimentais acima mencionadas, a formulação proporciona o seguinte perfil de dissolução in vitro: (a) uma quantidade de 25% em peso a 45% em peso de hidrosmina em relação ao teor total de hidrosmina da composição é liberada dentro de 2 h, (b) uma quantidade de 55% em peso a 80% em peso de hidrosmina em relação ao teor total de hidrosmina da composição é liberada dentro de 8 h, e (c) uma quantidade de mais que 75% em peso de hidrosmina em relação ao teor total de hidrosmina da composição é liberada dentro de 14 h.

[0080] Ainda mais preferivelmente, e para as mesmas condições experimentais acima mencionadas, a formulação proporciona o seguinte perfil de dissolução in vitro: (a) uma quantidade de 25% em peso a 45% em peso de hidrosmina em relação ao teor total de hidrosmina da composição é liberada dentro de 2 h, (b) uma quantidade de 60% em peso a 80% em peso de hidrosmina em relação ao teor total de hidrosmina da composição é liberada dentro de 8 h, e (c) uma quantidade de mais que 80% em peso de hidrosmina em relação ao teor total de hidrosmina da composição é liberada dentro de

14 h.

[0081] Os inventores descobriram que a composição da invenção permite perfis de dissolução notavelmente reproduzíveis (RSD < 10%). Assim, em uma modalidade preferida, o coeficiente de variação ou desvio padrão relativo (RSD) da quantidade de hidrosmina liberada in vitro entre 8 e 14 h é inferior a 10%. Em uma modalidade mais preferida, o coeficiente de variação ou desvio padrão relativo (RSD) da quantidade de hidrosmina liberada in vitro ao longo de toda a liberação é inferior a 10%. A % de RSD é uma medição estatística que descreve o desvio de vários termos da sua média em uma observação e é definida pela seguinte fórmula: % de RSD = (desvio padrão da amostra*100)/média da amostra

[0082] Portanto, uma % de RSD menor que 10%, entre 8 e 14 h, significa que cada medição da liberação in vitro de hidrosmina entre 8 e 14 h se desvia em menos que 10% da média dos dados definidos naquele momento.

[0083] A composição da invenção proporciona um perfil farmacocinético de liberação modificada, como mostrado nos exemplos.

[0084] A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada por um método selecionado a partir de compressão direta, granulação a seco, granulação a úmido, extrusão da fusão e incorporação da fusão. De preferência, a composição sólida é preparada por compressão direta.

[0085] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de compressão direta para a preparação de uma composição farmacêutica conforme definida neste documento, compreendendo as etapas de:

(a) misturar a hidrosmina com pelo menos um glicerídeo, consistindo em um éster derivado de glicerol e um a três ácidos graxos, pelo menos um diluente selecionado de celulose microcristalina silicificada, celulose, celulose microcristalina, maltose, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, fosfato de cálcio, hidrogeno fosfato de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, amido glicolato de sódio, sacarose ou suas misturas e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceito, independentemente selecionado de agentes deslizantes, cargas, desintegrantes e aglutinantes; (b) prensar a mistura da etapa (a) em comprimidos.

[0086] Mais preferivelmente, um método para produzir a composição da invenção por compressão direta pode compreender as etapas de: (a) misturar a hidrosmina com um triglicerídeo, celulose microcristalina silicificada ou celulose microcristalina e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceito, independentemente selecionado a partir de diluentes, agentes deslizantes, cargas, desintegrantes e aglutinantes; (b) prensar a mistura da etapa (a) em comprimidos.

[0087] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica conforme definida neste documento, obtenível pelo método da invenção.

[0088] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica conforme definida neste documento ou a uma composição farmacêutica obtenível pelo método da invenção, para uso como um medicamento.

[0089] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica para uso como definido neste documento ou a uma composição farmacêutica obtenível pelo método da invenção na prevenção ou no tratamento de uma doença selecionada a partir de insuficiência venosa crônica, varizes, hemorroidas, edema, síndrome metabólica, doença hepática gordurosa não alcoólica e nefropatia diabética.

[0090] A composição da invenção é vantajosamente administrada uma vez ao dia. Em uma modalidade particular, a composição é administrada uma vez ao dia na forma de uma dosagem oral sólida.

[0091] Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de uma composição farmacêutica conforme definida neste documento ou a uma composição farmacêutica obtenível pelo método da invenção na fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de uma doença selecionada a partir de insuficiência venosa crônica, varizes, hemorroidas, edema, síndrome metabólica, doença hepática gordurosa não alcoólica e nefropatia diabética.

[0092] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença selecionada a partir de insuficiência venosa crônica, varizes, hemorroidas, edema, síndrome metabólica, doença hepática gordurosa não alcoólica e nefropatia diabética,

método que compreende a administração a um paciente que necessita de tal tratamento de uma composição farmacêutica conforme definida neste documento ou uma composição farmacêutica obtenível pelo método da invenção.

[0093] Os exemplos a seguir ilustram a invenção e não devem ser considerados como limitativos da invenção. Exemplos Exemplo 1 - Preparação dos comprimidos a. Preparação da hidrosmina

[0094] A hidrosmina está disponível comercialmente. Foi usado o lote 1000002309 dos Laboratórios FAES FARMA S.A.

[0095] O dito lote mostrou a seguinte distribuição de tamanho de partícula: d10 = 6,107 µm, d50 = 21,020 µm, d90 = 48,091 µm.

[0096] O Lote de Hidrosmina 1000002309 possui as seguintes propriedades físico-químicas: - Densidade aparente: 0,474 g/mL (Ph. Eur.

2.9.34) - Densidade compactada: 0,544 g/mL (Ph. Eur.

2.9.34) - Índice de esponjosidade (Ie): 0,27 - Índice de Carr (IC): 12,87% (Ph. Eur. 2.9.36) - Índice de coesividade (IcD): 382,6 N - Índice de Hausner (IH): 1. (Ph. Eur. 2.9.36) - Ângulo de repouso (α): 24º (Ph. Eur. 2.9.36) - Vazão: ∞ (Ph. Eur. 2.9.16) - Umidade relativa (%UR): 3,43 - Higroscopicidade (%H): 17,78 - Porcentagem de determinação de partículas < 50 µm (%Pf): 66,20 µ - Índice de homogeneidade (Iθ): 0,006

[0097] Considerando as propriedades acima para a hidrosmina (Lote 1000002309) e após a aplicação do sistema pericial SeDeM®, foi obtido o seguinte diagrama de SeDeM®:

[0098] O diagrama de SeDeM® da hidrosmina acima mostrado revela que a média dos parâmetros associados à compressibilidade (compreendidos pelo índice de esponjosidade, índice de Carr e índice de coesividade) cai exatamente abaixo de 5. Quanto às características de compressibilidade, a hidrosmina possui valores de índice de esponjosidade (2,26 de raio) e índice de Carr (2,57 de raio) deficientes, que devem ser compensados usando, por exemplo, excipientes diluentes que permitam a compressão direta do produto. De fato, ao exibir um índice de boa compressão (IGC) de 3,97 (baixo, porém próximo ao valor mínimo aceitável de 5) e um perfil paramétrico de 4,17 (mais próximo do valor mínimo aceitável de 5), é possível comprimir diretamente a hidrosmina sempre que ela for combinada com diluentes de compressão direta adequados que compensem os parâmetros deficientes. Os diluentes de compressão direta adequados são conhecidos na técnica como tal que possuem um IGC > 5. Os inventores surpreendentemente descobriram, assim, que a presente invenção somente mostra liberação modificada reproduzível (RSD < 10%) de hidrosmina quando forem usados diluentes de compressão de valores de IGC menores que 5 (tais como os glicerídeos) (Negre s, et al., Cienc. Tecnol. Pharm., 2005, 15(3), 125-136). b. Preparação dos comprimidos de liberação modificada de hidrosmina

[0099] Os comprimidos foram preparados por compressão direta definida como se segue. A composição dos comprimidos é descrita na tabela a seguir. Quantidade Ingrediente % p/p (mg/comprimido) Substância do Fármaco: Hidrosmina 600 60,0 Excipientes: Celulose Microcristalina Silicificada 149 14,9 (Prosolv® HD 90) Agente de liberação 230 23,0 modificada* Dióxido de Silício Coloidal 1 0,1 Talco 20 2,0 Total: 1000 100,0 *Os agentes de liberação modificada usados no presente exemplo foram: Amostra 1. Óleo de semente de algodão hidrogenado (Lubritab®); Amostra 2. Palmitostearato de glicerila (Precirol®); e Amostra 3. Behenato de glicerila (Compritol®).

Materiais

[0100] Foram usados os seguintes materiais: Hidrosmina (Faes Farma S.A., Espanha); Celulose Microcristalina Silicificada (Prosolv® HD 90, JRS Pharma GmbH & Co. KG, Alemanha); Óleo de semente de algodão hidrogenado (Lubritab®, JRS Pharma GmbH & Co. KG, Alemanha); Palmitostearato de glicerila (Precirol®, Gattefossé, EUA); Behenato de glicerila (Compritol®, Gattefossé, EUA); Dióxido de silício coloidal (HDK N20P, Wacker Chemie GmbH, Alemanha); e Talco (Imeris Talc Italy S.P.A., Itália). Equipamento e material adicional

EQUIPAMENTO Peneira manual: 1,0 mm de tamanho de peneira Colher e espátula em aço inoxidável Misturador Turbula T10B com tambor de aço inoxidável de 17

L Prensa para comprimidos FETTE P1200 iC, rotor de 16 estações, came de alimentação no. 14 e formato oval (20,00 x 10,00 mm) Balança Sartorius CP423S Cronômetro digital HANHART Compact Durômetro PHARMA TEST PTB 311 Processo de fabricação

1. Peneiramento de todas as matérias-primas, exceto os agentes de liberação modificada, na seguinte ordem: ½ da hidrosmina, celulose microcristalina silicificada, dióxido de silício coloidal, talco, ½ da hidrosmina foram peneirados através de um tamanho de peneira de 1,0 mm.

2. Mistura das matérias-primas previamente peneiradas por 10 minutos, a 23 rpm, em um Misturador Turbula T10B (Tambor de aço inoxidável de 17 L).

3. A mistura da etapa 2 foi misturada com o agente de liberação modificada (dependendo da amostra 1, 2 ou 3), previamente peneirado através de um tamanho de peneira de 1,0 mm, durante 10 minutos, a 23 rpm, em um Misturador Turbula T10B (tambor de aço inoxidável de 17 L) .

4. A mistura acima obtida foi prensada em comprimidos de peso médio de 1000 mg. Dureza média do comprimido 144 N (132-158 N). Velocidade da prensa para comprimidos 20.000 t/h (42 rpm), Felocidade F-O-M 12 rpm.

[0101] As taxas de dissolução da hidrosmina a partir dos comprimidos preparados foram medidas. Os perfis foram determinados pelas seguintes condições de teste de dissolução: Equipamento: aparelho 2 (pás) da USP (711)-EP (2.9.3) Volume: 900 mL Meio: Tampão pH 6,8 (USP ou EP) Velocidade: 50 rpm  2 rpm Temperatura: 37ºC ± 0,5ºC.

[0102] Foram obtidas as seguintes taxas de dissolução da hidrosmina para os comprimidos Amostras 1 a

3. Cada perfil corresponde à medição média de 12 vasos. S1 S2 S3 Tempo % de % de % de % de % de % de

(h) hidros. RSD hidros. RSD hidros. RSD 0 0 0 0 0 0 0 0,25 12 6,4 12 5,1 11 1,5 0,5 17 5,7 17 4,5 16 1 1 24 5,2 23 4,4 22 0,8 2 33 4,8 32 4,1 30 0,8 3 41 4,6 38 4,1 36 0,9 4 46 4,4 44 4,0 41 0,9 6 55 4,1 52 4,0 49 0,9 8 62 4,2 59 3,9 56 1,0 10 68 4,2 65 3,9 61 1,0 12 73 4,1 70 3,8 66 1,0 14 78 4,3 74 3,8 70 1,0 16 81 4,1 78 3,6 73 1,0

[0103] A taxa de dissolução da hidrosmina a partir dos comprimidos preparados neste exemplo mostra que a presente invenção permite obter uma formulação de liberação modificada de hidrosmina notavelmente reproduzível (RSD < 10%). Isto é observado quando o agente de liberação modificada for um glicerídeo.

[0104] A Figura 1 é uma representação gráfica da tabela acima. Exemplo 2 - Perfis de dissolução comparativos in vitro usando agentes hidrofílicos

[0105] Este exemplo mostra as taxas de dissolução da hidrosmina a partir de comprimidos preparados de acordo com o procedimento no Exemplo 1, mas, em vez de um agente de liberação modificada à base de um glicerídeo, as composições comparativas compreenderam: 1. 5% de Metolose 4000SR; 2. 5% de Metolose 15000SR; ou 3. 5% de Retardcel.

[0106] Metolose 4000SR (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Japão) é a marca registrada para a Hidroxipropil metilcelulose (HPMC) de viscosidade 4000 (USP). Metolose

15000SR (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Japão) é a marca registrada para a Hidroxipropil metilcelulose (HPMC) de viscosidade 15000 (USP). Retardcel (BIOGRUND GmbH, Alemanha) é a marca registrada para uma mistura de HPMC e Carboximetilcelulose.

[0107] Os perfis foram determinados pelas seguintes condições de teste de dissolução: Equipamento: aparelho 2 (pás) da USP (edição 37) Volume: 900 mL Meio: Tampão pH 6,8 (USP) Velocidade: 50 rpm ± 2 rpm Temperatura: 37ºC ± 0,5ºC. O agente de liberação modificada presente em uma concentração de 5% em peso.

[0108] Amostra comparativa 1 (C1): hidrosmina 60% em peso, 5% em peso de Metolose 4000SR, 31,9% em peso de Prosolv HD90 (celulose cristalina silicificada), 2% em peso de Talco, 0,1% em peso de Estearato de magnésio e Aerosil 200 (sílica pirogênica).

[0109] Amostra comparativa 2 (C2): 60% em peso de hidrosmina, 5% em peso de Metolose 15000SR, 31,9% em peso de Prosolv HD90 (celulose cristalina silicificada), 2% em peso de Talco, 0,1% em peso de Estearato de magnésio e Aerosil 200 (sílica pirogênica).

[0110] Amostra comparativa 3 (C3): 60% em peso de hidrosmina, 5% em peso de RetardCel, 31,9% em peso de Prosolv HD90 (celulose cristalina silicificada), 2% em peso de Talco, 0,1% em peso de Estearato de magnésio e Aerosil 200 (sílica pirogênica).

[0111] Foram obtidas as seguintes taxas de dissolução da hidrosmina para os comprimidos C1-C3. Cada perfil corresponde à medição média de 12 vasos. C1 C2 C3 Tempo % de % de % de % de % de % de (h) hidros. RSD hidros. RSD hidros. RSD 0 0 0 0 0 0 0 0,25 8 19,6 7 14,3 13 13,0 0,5 17 21,2 14 14,7 23 13,7 1 32 23,7 24 17,6 34 14,9 2 54 25,9 39 20,2 44 16,7 3 67 26,0 49 25,5 48 18,1 4 72 22,0 55 26,3 50 17,6 6 80 16,6 63 21,6 54 16,4 8 85 12,5 70 18,1 59 14,6 10 88 9,9 75 15,7 64 14,1 12 91 7,8 78 14,3 70 10,1 14 --- --- 83 12,7 74 9,1

[0112] Embora as formulações fossem capazes de serem adequadamente prensadas e de fato formarem uma formulação de matriz, os perfis de liberação modificada estavam longe de serem reproduzíveis.

[0113] A taxa de dissolução da hidrosmina a partir dos comprimidos preparados neste exemplo comparativo mostra que, para vários pontos no tempo, foi obtida uma variabilidade entre os comprimidos (n = 12) com um RSD superior a 10%. A alteração da composição não resolveu esse problema. A Figura 2 é uma representação gráfica da tabela acima. Exemplo 3 - Perfil de dissolução comparativo in vitro usando o ácido esteárico como o agente de liberação modificada

[0114] Este exemplo mostra as taxas de dissolução da hidrosmina a partir de comprimidos preparados de acordo com o procedimento no Exemplo 1, mas, em vez de um agente de liberação modificada à base de um glicerídeo,

a composição comparativa compreendeu o ácido esteárico. Os perfis foram determinados pelas seguintes condições de teste de dissolução: Equipamento: aparelho 2 (pás) da USP (711)-EP (2.9.3) Volume: 900 mL Meio: Tampão pH 6,8 (USP ou EP) Velocidade: 50 rpm ± 2 rpm Temperatura: 37ºC ± 0,5ºC.

[0115] Foram obtidas as seguintes taxas de dissolução da hidrosmina. O perfil corresponde à medição média de 12 vasos. C4 Tempo (h) % de hidros. % de RSD 0 0,0 0,0 0,25 20 2,9 0,5 35 4,1 1 60 4,7 2 93 1,8 3 98 1,6 4 98 1,5 6 98 1,3 8 99 1,3 10 99 1,3 12 99 1,3 14 99 1,4 16 99 1,4

[0116] Embora o perfil de dissolução da hidrosmina para uma formulação compreendendo o ácido esteárico seja reproduzível (% de RSD < 5% para n = 12), isso ocorre apenas porque a formulação não permite a compressão adequada dos comprimidos. A consequência é que o perfil não é uma liberação modificada, porém uma liberação imediata, conforme mostrado na Figura 3. Exemplo 4 - Formulações da invenção em concentrações crescentes de agente de liberação modificada para dureza- alvo do comprimido de 150 N, 175 N e 200 N.

[0117] Este exemplo mostra as taxas de dissolução da hidrosmina a partir de comprimidos preparados de acordo com o procedimento no Exemplo 1, mas em diferentes concentrações do agente de liberação modificada Lubritab® e na dureza-alvo do comprimido de 150 N, 175 N e 200 N. Os componentes restantes foram mantidos como no exemplo 1 (60% em peso de Hidrosmina, 14,9% de Prosolv® HD 90, 0,1% em peso de Dióxido de Silício Coloidal e 2% em peso de Talco). Os perfis foram determinados de acordo com os exemplos anteriores. Amostra 4. 19% de Lubritab®. Dureza-alvo = 150 N. Amostra 5. 21% de Lubritab®. Dureza-alvo = 150 N. Amostra 6. 23% de Lubritab®. Dureza-alvo = 150 N. Amostra 7. 19% de Lubritab®. Dureza-alvo = 175 N. Amostra 8. 21% de Lubritab®. Dureza-alvo = 175 N. Amostra 9. 23% de Lubritab®. Dureza-alvo = 175 N. Amostra 10. 19% de Lubritab®. Dureza-alvo = 200 N. Amostra 11. 21% de Lubritab®. Dureza-alvo = 200 N. Amostra 12. 23% de Lubritab®. Dureza-alvo = 200 N. S4 S5 S6 Tempo % de % de % de % de % de % de (h) hidros. RSD hidros. RSD hidros. RSD 0,00 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,25 13 2,9 15 2,1 14 1,5 0,50 21 1,4 21 2,3 20 1,1 1,00 33 1,7 31 2,8 29 1,2 2,00 50 2,4 46 3,3 43 2,3 3,00 63 1,7 58 3,4 53 2,8 4,00 74 2,1 68 3,7 62 2,6 6,00 93 2,0 83 3,7 76 3,1 8,00 98 1,0 94 2,7 87 2,4 10,00 99 1,4 98 0,7 94 2,5

12,00 99 1,5 99 1,9 97 1,9 14,00 99 1,5 99 2,1 99 1,2 16,00 99 1,5 99 0,7 99 1,3 S7 S8 S9 Tempo % de % de % de % de % de % de (h) hidros. RSD hidros. RSD hidros. RSD 0,00 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,25 11 1,5 14 2,4 15 3,8 0,50 20 2,1 20 2,6 20 3,1 1,00 29 2,4 29 3,0 28 2,4 2,00 42 2,3 41 3,5 39 2,1 3,00 54 2,1 52 4,0 47 2,2 4,00 63 2,1 60 3,6 54 2,2 6,00 78 2,1 74 3,9 66 2,1 8,00 91 2,2 86 4,2 75 2,1 10,00 100 0,7 94 2,7 83 2,3 12,00 102 0,6 98 1,6 90 2,5 14,00 102 0,8 99 2,1 96 2,9 16,00 102 0,9 98 1,3 99 1,9 S10 S11 S12 Tempo % de % de % de % de % de % de (h) hidros. RSD hidros. RSD hidros. RSD 0,00 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,25 15 1,3 14 5,2 14 5,0 0,50 21 1,5 20 4,1 19 3,3 1,00 28 1,4 27 3,2 26 2,8 2,00 40 1,5 37 2,4 36 2,7 3,00 49 1,6 45 1,9 43 2,7 4,00 57 1,6 52 1,6 50 2,8 6,00 69 7,3 62 1,6 60 3,2 8,00 82 2,5 71 1,4 69 3,0 10,00 91 1,9 79 1,8 76 2,9 12,00 97 1,8 86 2,2 83 3,1 14,00 100 1,3 91 2,2 88 3,4 16,00 100 2,1 95 2,8 92 2,7

[0118] Os perfis são mostrados nas Figuras 4 e

5. As Figuras 4A, 4B e 4C mostram as amostras acima em 19%, 21% e 23% de Lubritab®, respectivamente. As Figuras 5A, 5B e 5C mostram as amostras acima em dureza-alvo de 150 N, 175

N e 200 N, respectivamente.

[0119] Os resultados mostram que, para todos os parâmetros testados, a variabilidade (% de RSD) dos perfis é sempre menor que 10% (para n > 12). Os resultados também mostram que o perfil de liberação pode ser regulado ajustando a concentração do agente de liberação modificada e a força de compressão do comprimido. Exemplo 5 - Formulações da invenção em concentrações variadas dode agente de liberação modificada.

[0120] Este exemplo se soma aos dados mostrados no exemplo 4, em que foram testadas outras concentrações de Lubritab. A variação na concentração de Lubritab é compensada pela concentração de Prosolv® HD90, para que as outras concentrações (ver o exemplo 1) sejam mantidas. Amostra 13. 15% de Lubritab®. Dureza-alvo = 240 N. Amostra 14. 20% de Lubritab®. Dureza-alvo = 240 N. Amostra 15. 25% de Lubritab®. Dureza-alvo = 240 N. S13 S14 S15 Tempo % de % de % de % de % de % de (h) hidros. RSD hidros. RSD hidros. RSD 0,00 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,25 15 2,8 13 3,2 13 1,1 0,50 20 2,5 18 0 19 0,7 1,00 28 1,5 25 0 26 0,8 2,00 38 2 34 1,2 36 0,9 3,00 45 2,3 41 1,3 42 0,8 4,00 50 2,7 46 1,1 48 0,8 6,00 59 2,3 54 1 57 0,8 8,00 66 1,5 60 1,3 63 0,9 10,00 72 1,4 66 1,1 69 0,9 12,00 77 1,3 71 1,5 74 0,9 14,00 82 1 75 1,4 78 0,9 16,00 85 0,9 78 1,3 82 0,9

[0121] Os resultados mostram que, para todos os parâmetros testados, a variabilidade (% de RSD) dos perfis é sempre menor que 10% (para n > 6). Os resultados também mostram que o perfil de liberação pode ser regulado ajustando a concentração do agente de liberação modificada e a força de compressão do comprimido. Exemplo 6 - Preparação dos comprimidos comparativos seguindo a divulgação da técnica anterior

[0122] Este exemplo revela a tentativa na preparação dos comprimidos comparativos seguindo os ensinamentos do exemplo 1 na técnica anterior WO

2011143118.

[0123] O Exemplo 1 do documento da técnica anterior citado divulga uma formulação de três regiões separadas, os grânulos, o revestimento dos grânulos e uma matriz em que os grânulos revestidos são dispersos. De acordo com o dito exemplo, os grânulos compreendendo o fármaco Venlafaxine são formados em uma primeira etapa, seguida por uma etapa de revestimento e, finalmente, uma etapa de mistura dos grânulos revestidos com os componentes da matriz. A mistura resultante é então prensada para formar os comprimidos.

[0124] Para os propósitos do presente exemplo comparativo, uma formulação como a divulgada no exemplo 1 da técnica anterior citada foi preparada com pequenas modificações. O fármaco Venlafaxine foi substituído por hidrosmina (objetivando 300 mg/comprimido) e o behenato de glicerol (20% em peso em relação ao grânulo) foi incluído como excipiente do grânulo. O behenato de glicerol é explicitamente divulgado na técnica anterior WO 2011143118. As quantidades de cada componente foram adaptadas de modo a obter comprimidos adequados para a administração oral

(tamanho, peso e forma adequados). Um lote de 1 kg foi preparado.

[0125] A tabela a seguir mostra a composição- alvo para os comprimidos comparativos do presente exemplo: Composição dos grânulos não revestidos Peso relativo Hidrosmina 50% Methocel® K100M 15% Etil celulose 15% Compritol® 888 ATO (Behenato de glicerila) 20% Composição dos grânulos revestidos Hidrosmina 86,95% Etil celulose 8,70% Estearato de magnésio 4,35% Composição da forma de dosagem (matriz) Grânulo revestido 50,86% Lactose mono-hidratada 30,96% Methocel® K100M 17,69% Estearato de magnésio 0,49%

[0126] 500 g de hidrosmina peneirada, 150 g de Methocel® K100M peneirado, 75 g de etil celulose peneirada e 200 g de behenato de glicerila foram misturados em um misturador de cone duplo, por 15 minutos, a 20 rpm. A mistura resultante foi então introduzida em um misturador sigma duplo (ver a Figura 6A).

[0127] Paralelamente, uma solução hidroalcoólica (30:70) foi preparada misturando 200 g de água desionizada e 475 g de etanol (96º) e, em um misturador de 2 pás, foram adicionados 75 g de etil celulose para obter uma solução hidroalcoólica compreendendo 10% de etil celulose. A solução resultante era altamente viscosa e sua manipulação era difícil (ver as Figuras 6B e 6C).

[0128] Em seguida, a solução hidroetanólica a 10% altamente viscosa (30:70) dos 75 g de etil celulose restantes foi lentamente adicionada ao misturador sigma duplo que continha a hidrosmina e os excipientes peneirados e misturada por 10 minutos. Uma massa altamente heterogênea começou a se desenvolver com a mistura, o que não era típico desse tipo de procedimento de mistura. Observou-se que, com a mistura, a mistura outrora solta de hidrosmina era agora uma massa aglomerada do tipo pasta (ver as Figuras 6D e 6E).

[0129] A consistência da mistura não permitiu a etapa de moagem. Portanto, esta etapa foi pulada e a massa foi seca com o objetivo de reduzir os aglomerados.

[0130] No entanto, a massa seca resultante provou ser extremamente compacta e dura. Isso impossibilitou o processo de obtenção dos grânulos e o processo de fabricação dos comprimidos de acordo com a técnica anterior, mas não pode ser reproduzido o uso de hidrosmina em vez de Venlafaxine.

[0131] Este exemplo comparativo mostra que seguir os ensinamentos da técnica anterior não poderia e não ajudaria o especialista a resolver o problema da presente invenção. A substituição de Venlafaxine por Hidrosmina e a adição do glicerídeo behenato de glicerila tornaram inúteis os ensinamentos da técnica anterior, uma vez que a massa resultante não era viável. Exemplo 7 - Comprimidos de liberação modificada de hidrosmina com diferentes quantidades de hidrosmina

[0132] Os comprimidos foram preparados da mesma maneira como descrito acima no exemplo 1, mas modificando a quantidade de hidrosmina e adaptando as quantidades dos excipientes restantes. Além disso, nos comprimidos deste exemplo, o agente de liberação modificada era o Óleo de semente de algodão hidrogenado (Lubritab®).

[0133] Quando as quantidades de hidrosmina foram 400, 500, 550 e 900 mg (pesos totais dos comprimidos 800, 900, 1000 e 1500 mg, respectivamente), os comprimidos foram prensados com sucesso e tiveram um desempenho adequado. Amostra 16. 400 mg de Hidrosmina (50% p/p); 149 mg de Prosolv (18,625% p/p); 230 mg de Lubritab® (28,75% p/p); 20 mg de Talco (2,5% p/p) e 1 mg de aerosil®200 (0,125% p/p). Dureza = 147 N. Amostra 17. 500 mg de Hidrosmina (55,56% p/p); 149 mg de Prosolv (16,55% p/p); 230 mg de Lubritab® (25,56% p/p); 20 mg de Talco (2,22% p/p) e 1 mg de aerosil®200 (0,11% p/p). Dureza = 164 N.

[0134] Amostra 18. 550 mg de Hidrosmina (55% p/p); 149 mg de Prosolv (14,9% p/p); 280 mg de Lubritab® (28% p/p); 20 mg de Talco (2% p/p) e 1 mg de aerosil®200 (0,1% p/p). Dureza = 174 N.

[0135] Amostra 19. 500 mg de Hidrosmina (50% p/p); 159 mg de Prosolv (15,9% p/p); 320 mg de Lubritab® (32% p/p); 20 mg de Talco (2% p/p) e 1 mg de aerosil®200 (0,1% p/p). Dureza = 164 N.

[0136] Amostra 20. 900 mg de Hidrosmina (60% p/p); 223,5 mg de Prosolv (14,9% p/p); 345 mg de Lubritab® (23% p/p); 30 mg de Talco (2% p/p) e 1,5 mg de aerosil®200 (0,1% p/p). Dureza = 246 N.

S16 S17 S18 S19 S20 Tempo % de % de % de % de % de % de % de % de % de % de (h) hidros.

RSD hidros.

RSD hidros.

RSD hidros.

RSD hidros.

RSD 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,25 13 2,3 13 1,6 11 3,2 11 1,5 11 1,3 0,5 19 2,1 18 2,2 17 1,4 16 1,6 16 1,1 1 26 2,1 26 1,9 24 0,8 22 1,2 24 2 2 36 2 36 1,8 33 0,9 31 1,0 35 3,1 3 43 1,8 45 2,1 40 1,0 37 1,2 43 3,5 4 49 1,7 51 2 45 0,9 42 1,3 50 3,8 6 58 1,7 63 1,8 54 0,9 50 1,3 61 3,9 8 66 1,8 74 2,8 62 0,9 57 1,2 69 4 10 73 2 83 3,8 69 1,2 63 1,4 76 4 12 78 1,8 90 4 76 1,9 68 1,6 82 3,9 14 83 1,9 95 2,8 81 2,4 73 1,6 87 3,7

48/52 16 87 2 98 1,8 86 2,7 77 1,8 91 3,4

[0137] Os resultados mostram que a variabilidade (% de RSD) dos perfis é sempre menor que 10% (para n > 6). Exemplo 8 - Comprimidos de liberação modificada de hidrosmina com Vivapur em vez de Prosolv

[0138] Os comprimidos foram preparados da mesma maneira como descrito acima no exemplo 1, mas substituindo o diluente Prosolv por Vivapur® 102. Prosolv é o nome comercial da celulose microcristalina silicificada e Vivapur é o nome comercial da celulose microcristalina. Neste exemplo, o agente de liberação modificada era o mesmo da Amostra 1 do exemplo 1: Óleo de semente de algodão hidrogenado (Lubritab®). Os comprimidos foram prensados com sucesso e tiveram um desempenho adequado. Iguais à Amostra 1, porém com Vivapur em vez de Prosolv Tempo (h) % de hidros. % de RSD 0 0 0 0,25 12 1,4 0,5 18 1,4 1 25 1,4 2 34 1,5 3 42 1,1 4 56 1,2 6 64 1,3 8 71 1,8 10 76 2 12 81 2,1 14 81 2,1 16 85 2,1

[0139] Os resultados mostram que a variabilidade (% de RSD) dos perfis é sempre menor que 10% (para n > 6). Exemplo 9 - Comprimidos de liberação modificada de hidrosmina com agentes de liberação que não são glicerídeos

[0140] Os comprimidos foram preparados da mesma maneira como descrito acima no exemplo 1, mas usando o álcool cetílico como o agente de liberação modificada (em vez de Lubritab®, Precirol® ou Compritol®). O álcool cetílico é um composto que não é um glicerídeo. Os comprimidos foram prensados com sucesso, mas o seu perfil de dissolução era inadequado, como mostrado na tabela abaixo. Iguais à Amostra 1, porém com o álcool cetílico como o agente de liberação modificada Tempo(h) % de hidros. % de RSD 0 0 0 0,25 17 2,4 0,5 26 2,1 1 41 4,4 2 71 3,1 3 91 4 4 97 1,4 6 98 0,9 8 98 0,9 10 98 0,9 12 98 1 14 98 0,9 16 99 1

[0141] Uma tentativa alternativa de usar Cera de carnaúba revelou que este composto não é adequado como agente de liberação para os propósitos da presente invenção, porque a cera não pode ser manipulada sem formar uma cobertura de cera derretida durante a peneiração. Portanto, os comprimidos não puderam ser preparados usando a cera de carnaúba que não é um glicerídeo. Exemplo 10 - Comprimidos de liberação modificada de hidrosmina com óleo de rícino hidrogenado como agente de liberação de glicerídeo

[0142] Os comprimidos foram preparados da mesma maneira como descrito acima no exemplo 1, mas usando um óleo de rícino hidrogenado (Kolliwax® HCO) como o agente de liberação modificada. Os comprimidos foram preparados com sucesso e o perfil de dissolução era adequado, como mostrado na tabela abaixo. Iguais à Amostra 1, porém com o óleo de rícino hidrogenado como o agente de liberação modificada Tempo (h) % de hidros. % de RSD 0 0 0 0,25 12 0 0,5 17 2,4 1 24 2,2 2 32 1,6 3 39 1,9 4 44 1,7 6 52 1,5 8 58 1,3 10 64 1,6 12 69 1,5 14 73 1,4 16 76 1,7

[0143] Os resultados mostram que a variabilidade (% de RSD) dos perfis é sempre menor que 10% (para n > 6). Exemplo 11 - Estabilidade dos comprimidos de hidrosmina sob temperatura e umidade

[0144] Os comprimidos preparados de acordo com o exemplo 1 foram submetidos a três testes de estabilidade e o seu comportamento de dissolução foi medido.

[0145] No teste de estabilidade 1, os comprimidos foram submetidos, quando preparados, a um teste de estabilidade acelerada (condições de 40ºC e 75% de UR). O perfil de dissolução foi medido quando os comprimidos eram preparados e, após 5 meses de armazenamento a granel abaixo de 25ºC e mais 6 meses em blisters de PCV/PVDC 120/Al, o perfil de dissolução foi medido novamente e comparado aos valores inicialmente obtidos.

[0146] Os resultados obtidos para a concentração de hidrosmina liberada nos tempos 2 h, 8 h e 14 h eram farmaceuticamente aceitáveis: 92%, 93% e 93% dos valores inicialmente obtidos, respectivamente.

[0147] Nos testes de estabilidade 2 e 3, os comprimidos foram submetidos, quando preparados, a uma estabilidade de longo prazo a: Teste de estabilidade 2: 30ºC e 75% de UR; e Teste de estabilidade 3: 30ºC e 65% de UR.

[0148] O perfil de dissolução foi medido quando os comprimidos eram preparados e, após 5 meses de armazenamento a granel abaixo de 25ºC e mais 12 meses em blisters de PCV/PVDC 120/Al, o perfil de dissolução foi medido novamente e comparado aos valores inicialmente obtidos.

[0149] Os resultados obtidos para a concentração de hidrosmina liberada nos tempos 2 h, 8 h e 14 h eram farmaceuticamente aceitáveis: Teste de estabilidade 2: 100%, 94% e 94% dos valores inicialmente obtidos, respectivamente; e Teste de estabilidade 3: 97%, 93% e 94% dos valores inicialmente obtidos, respectivamente.

[0150] Os resultados da estabilidade acelerada e de longo prazo mostram, assim, que os comprimidos permanecem estáveis após exposição a condições de temperatura e umidade forçadas.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica de liberação modificada compreendendo: (i) de 200 mg a 1200 mg de hidrosmina; (ii) pelo menos um glicerídeo, consistindo em um éster derivado de glicerol e um a três ácidos graxos; e (iii) pelo menos um diluente selecionado a partir de celulose microcristalina silicificada, celulose, celulose microcristalina, maltose, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, fosfato de cálcio, hidrogeno fosfato de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, amido glicolato de sódio, sacarose ou suas misturas.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a composição farmacêutica é um comprimido e tanto a hidrosmina quanto o pelo menos um glicerídeo são distribuídos homogeneamente no dito comprimido.

3. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, em que o pelo menos um glicerídeo está presente em uma quantidade de 10 a 50% em peso, preferivelmente de 15 a 35% em peso, mais preferivelmente de 15 a 32% em peso, mais preferivelmente de 15 a 25% em peso, ainda mais preferivelmente de 20 a 25% em peso, em relação ao peso total da composição.

4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que os um a três ácidos graxos que formam o glicerídeo são independentemente selecionados a partir de ácidos graxos de C12-C32, de preferência a partir de ácidos graxos de C15-C22.

5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, onde o pelo menos um glicerídeo é selecionado a partir do grupo de behenato de glicerila, mono-oleato de glicerila, dioleato de glicerila, trioleato de glicerila, monoestearato de glicerila, diestearato de glicerila, triestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, óleo vegetal, óleo vegetal hidrogenado, óleo de rícino etilado, monolaurato de glicerila, dilaurato de glicerila, trilaurato de glicerila, monomiristato de glicerila, dimiristato de glicerila, trimiristato de glicerila, palmitato de glicerila, dipalmitato de glicerila, tripalmitato de glicerila e suas misturas.

6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, compreendendo de 500 a 700 mg de hidrosmina, preferivelmente de 550 mg a 650 mg.

7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitos, independentemente selecionados do grupo formado por agentes deslizantes, cargas, desintegrantes e aglutinantes.

8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, compreendendo de 11% em peso a 23% em peso do pelo menos um diluente, em que a % em peso corresponde à porcentagem da razão de peso mássico do dito diluente em relação ao peso total da composição .

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, compreendendo de 12% em peso a 17% em peso de diluente, preferivelmente 14,9% em peso.

10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, compreendendo um diluente selecionado a partir de celulose microcristalina silicificada ou celulose microcristalina, ou suas misturas.

11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, compreendendo adicionalmente de 0,05 a 5% em peso de um agente deslizante selecionado a partir de dióxido de silício coloidal, talco ou suas misturas.

12. Método de compressão direta para a preparação de uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, compreendendo as etapas de: (a) misturar a hidrosmina com pelo menos um glicerídeo, consistindo em um éster derivado de glicerol e um a três ácidos graxos, pelo menos um diluente selecionado a partir de celulose microcristalina silicificada, celulose, celulose microcristalina, maltose, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, fosfato de cálcio, hidrogeno fosfato de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, amido glicolato de sódio, sacarose ou suas misturas e opcionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceito, independentemente selecionado a partir de agentes deslizantes, cargas, desintegrantes e aglutinantes; (b) prensar a mistura da etapa (a) em comprimidos.

13. Composição farmacêutica de liberação modificada obtenível pelo método de acordo com a reivindicação 12.

14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou 13, caracterizada por um perfil de dissolução in vitro de modo tal que: (a) uma quantidade de 25% em peso a 50% em peso de hidrosmina em relação ao teor total de hidrosmina da composição seja liberada dentro de 2 h, (b) uma quantidade de 50% em peso a 80% em peso de hidrosmina em relação ao teor total de hidrosmina da composição seja liberada dentro de 8 h, e (c) uma quantidade de mais que 70% em peso de hidrosmina em relação ao teor total de hidrosmina da composição seja liberada dentro de 14 h, em que a liberação in vitro da hidrosmina é medida de acordo com o aparelho de dissolução, 2 (pás), da Farmacopeia dos Estados Unidos (711)-EP (2.9.3), em 900 mL, em pH 6,8 (USP ou EP), 50 rpm e 37ºC.

15. Composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou 13 ou 14, para uso como um medicamento.

16. Composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou 13 ou 14, para uso na prevenção e/ou no tratamento de uma doença selecionada a partir de insuficiência venosa crônica, varizes, hemorroidas, edema, síndrome metabólica, doença hepática gordurosa não alcoólica e nefropatia diabética.