PT2029134E - Composições farmacêuticas estabilizadas compreendendo fesoterodina - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Composições farmacêuticas estabilizadas compreendendo fesoterodina"

Campo do Invento O presente invento diz respeito em geral a uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável e a um método para a sua preparação.

Antecedentes A fesoterodina é a Designação Comum Internacional (DCI) de um composto de fórmula (I) o qual pode ser quimicamente descrito como 2-[(IR)-3-(di-isopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenil isobutirato

(I) A fesoterodina é um fármaco inovador para o tratamento bexiga hiperactiva, incontinência urinária e outras disfunções do tracto urinário. É divulgada, inter alia, em EP 1077912 Bl, fazendo parte de novos derivados de 3,3-difenilpropilaminas. A EP 1230209 Bl (correspondendo à WO 01/35957) divulga sais estáveis dos referidos novos derivados de 3,3-difenilpropilaminas, incluindo o hidrogenofumarato de fesoterodina. A WO 03/099268 divulga uma combinação de um determinado opióide e outro fármaco para o tratamento da urgência urinária e incontinência urinária. A fesoterodina é 2 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ mencionada como um exemplo do fármaco a ser combinado com o opióide. A WO 99/44604 divulga uma composição farmacêutica liofilizada contendo [[3-(2-amino-l,2-dioxoetil)-2-etil-l-(fenilmetil)-lH-indol-4-il]oxi]acetato de sódio, um solubilizante e um estabilizante. O estabilizante é pelo menos um composto seleccionado a partir do grupo que consiste em manitol, xilitol, sorbitol, glicose, frutose, lactose e maltose. A bexiga hiperactiva (OAB) é uma desordem extremamente comum, afectando 17% da população adulta nos principais paises Europeus. A OAB pode ocorrer em qualquer idade e em ambos os sexos, apesar de a sua prevalência ser superior em populações geriátricas e femininas. A OAB é uma desordem da função da bexiga que resulta em sintomas de urgência, com ou sem impulso de incontinência e usualmente inclui aumento da frequência urinária e noctúria. A desordem é devida a contracções espasmódicas do músculo detrusor da bexiga, resultando em pressão elevada na bexiga e na necessidade urgente de urinar. Isto pode ser provocado por várias razões, tais como lesões nervosas traumáticas ou tóxicas (por exemplo, trauma abdominal, trauma pélvico ou cirurgia, pedras na bexiga, efeitos adversos de fármacos, doenças neurológicas (por exemplo, lesões na medula espinal, esclerose múltipla, doença de Parkinson, libertação excessiva de neurotransmissor na bexiga) ou instabilidade miogénica (por exemplo, hipertrofia da bexiga provocada por obstrução na excreção ou infecção do tracto urinário).

Em alguns casos, a OAB pode ser gerida sem farmacoterapia, usando exercício, pessários, implantes, bio-realimentação ou terapia do comportamento. Mas na maioria dos casos, a farmacoterapia é a melhor opção. Tem-se verificado que os agentes antimuscarinicos são particularmente eficazes no tratamento da OAB. Durante a micção normal, a acetilcolina libertada a partir dos neurónios pós-ganglionares parassimpáticos actua nos receptores muscarínicos do músculo liso detrusor na bexiga para estimular as contracções. Os agentes antimuscarinicos interferem com esta acção, reduzindo 3 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ desse modo as contracções do detrusor. Contudo, apesar da disponibilidade de vários fármacos antimuscarinicos, os médicos e os doentes permanecem insatisfeitos com os actuais tratamentos devido a eventos adversos e/ou insuficiente eficácia.

Em conformidade, são necessários novos agentes com segurança e eficácia melhoradas para um tratamento mais eficaz da OAB. A fesoterodina é conhecida na técnica pela sua potência no tratamento da incontinência urinária. Contudo, a fesoterodina pode apresentar degradação substancial sob condições de stress, por exemplo, em ambiente húmido e em temperaturas mais altas. Crê-se que a hidrólise e oxidação estão entre os principais mecanismos que resultam em degradação. Deste modo, seria desejável desenvolver novas composições farmacêuticas compreendendo fesoterodina que sejam mais estáveis em relação à degradação durante um período alargado de tempo mesmo em condições de stress. Para esse fim, foi agora determinado, de modo surpreendente, que alguns excipientes farmacêuticos são capazes de diminuir a degradação de fesoterodina sob condições de stress.

Sumário 0 presente invento proporciona uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e um estabilizante farmaceuticamente aceitável. Estabilizantes adequados podem ser seleccionados a partir do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, dextrose e combinações dos mesmos. O mais preferido é o xilitol. Outro estabilizante preferido é o sorbitol. Outro estabilizante preferido é a polidextrose. A composição farmacêutica do presente invento é preferencialmente adequada para administração oral. Formas orais de dosagem adequadas e preferidas das composições farmacêuticas de acordo com o presente invento são comprimidos, granulados e comprimidos revestidos. Cápsulas, pastilhas e outras formas sólidas de administração oral estão do mesmo modo incluídas no âmbito do presente invento. 4 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ

Igualmente divulgada é uma composição farmacêutica tal como anteriormente definida compreendendo fesoterodina ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, um estabilizante farmaceuticamente aceitável tal como anteriormente definido, e pelo menos um outro excipiente, preferencialmente pelo menos um tipo de hidroxipropil-metilcelulose.

Em ainda outro aspecto, o invento diz respeito a uma composição farmacêutica para administração oral de fesoterodina ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável que pode ser obtida granulando fesoterodina com um excipiente adequado, preferencialmente um estabilizante farmaceuticamente aceitável escolhido de entre xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte e dextrose, sendo o mais preferido xilitol. O granulado pode posteriormente ser misturado com pelo menos um outro excipiente, preferencialmente pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose e opcionalmente outros excipientes.

Num outro aspecto, é divulgada uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica pode ser sólida, e pode ser adequada para administração oral. A fesoterodina, ou um seu sal, pode ser embebida numa matriz de gel formada por pelo menos um tipo de um agente de libertação controlada expansível com água, tal como éster ou éter de celulose, e preferencialmente formada por pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose (hipromelose) e, opcionalmente, outros excipientes. Mais preferencialmente, a fesoterodina e um estabilizante podem ser embebidos numa matriz de gel formada por pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose (hipromelose) e, opcionalmente, outros excipientes.

Em determinadas concretizações, o sal de fesoterodina pode ser um sal de um ácido polibásico, preferencialmente com um auto pH em água na gama de cerca de 3-5 (medido em água a 25°C a uma concentração de 1% em peso). Podem ser escolhidos exemplos a partir do grupo de ácidos minerais polibásicos, tais como, por exemplo, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, ou de ácidos orgânicos polibásicos. Exemplos preferidos são sais 5 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ de ácidos di- ou tri- carboxilicos tais como maleato de fesoterodina, oxalato de fesoterodina, citrato de fesoterodina, ftalato de fesoterodina, fumarato de fesoterodina, succinato de fesoterodina, tartarato de fesoterodina, malonato de fesoterodina, malato de fesoterodina, etc. Em determinadas concretizações, o sal de fesoterodina pode ser um sal de ácido di- ou tri-carboxilico parcialmente hidrogenado, particularmente um sal com um auto pH de 3-5, particularmente entre 3 e 4, mais preferencialmente entre 3,25 e 3,75, tal como hidrogenofumarato ou hidrogeno maleato. Um sal particularmente preferido é o hidrogenofumarato de fesoterodina.

Em ainda outro aspecto, é divulgada uma composição farmacêutica tal como anteriormente descrita compreendendo fumarato de fesoterodina como sal farmaceuticamente aceitável, e preferencialmente, hidrogenofumarato de fesoterodina.

Num outro aspecto, é divulgada uma composição tal como anteriormente descrita compreendendo hidrogenofumarato de fesoterodina como sal farmaceuticamente aceitável numa quantidade de cerca de 0,5-28 ou 0,5-20 mg, preferencialmente cerca de 1-16 mg, mais preferencialmente cerca de 1-12 mg ainda mais preferencialmente 1-8 mg, e particularmente preferencial cerca de 2, 4 ou 8 mg por unidade de dosagem (com base no teor de fesoterodina ou seu sal, por exemplo, hidrogenofumarato de fesoterodina).

As composições farmacêuticas do presente invento são usadas num método de tratamento de pacientes que sofrem de bexiga hiperactiva e que apresentam sintomas tais como incontinência urinária, especificamente impulso de incontinência urinária, impulso urinário imperativo, e/ou aumento da frequência urinária, através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer uma das composições aqui descritas. Em particular, é administrada uma forma de dosagem unitária das composições de fesoterodina aqui descritas. Uma forma de dosagem unitária pode conter entre cerca de 0,5-28 ou 0,5-20 mg de fesoterodina, preferencialmente cerca de 1-16 mg, mais preferencialmente 6 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ cerca de 1-12 mg, ainda mais preferencialmente 1-8 mg, e particularmente preferencial cerca de 2, 4 ou 8 mg por unidade de dosagem (com base no teor de fesoterodina ou seu sal, por exemplo, hidrogenofumarato de fesoterodina). A forma de dosagem unitária pode ser administrada uma vez por dia a um paciente ou em alguns casos, mais de uma vez por dia a um paciente conforme apropriado.

Além disso, este pedido divulga um método para a produção de uma composição farmacêutica tal como anteriormente descrita compreendendo a produção de uma mistura de fesoterodina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um estabilizante farmaceuticamente aceitável tal como anteriormente definido.

Estes componentes podem posteriormente ser misturados com pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose e opcionalmente outros excipientes. Opcionalmente, a composição resultante pode ser prensada em comprimidos e revestida.

Um método preferido para a produção de uma composição farmacêutica contendo fesoterodina compreende granular uma composição contendo fesoterodina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um estabilizante farmaceuticamente aceitável tal como anteriormente definido e posteriormente misturar o granulado formado deste modo com pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose e opcionalmente outros excipientes. A composição resultante pode posteriormente ser prensada e comprimidos e revestida. 0 processo de granulação pode ser realizado através de um procedimento de granulação a seco, sem a adição de liquido ou, preferencialmente, na presença de um liquido, tal como água ("granulação a húmido"). Na granulação a húmido, por exemplo, a fesoterodina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um estabilizante tal como anteriormente definido podem ser misturados na presença de água. 0 granulado pode depois ser seco. Este granulado seco pode posteriormente ser misturado com pelo menos um outro excipiente, preferencialmente pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose e opcionalmente outros excipientes. 7 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ

Foi determinado de modo surpreendente que a granulação a húmido pode ser realizada sem aumentar a degradação da fesoterodina devida à hidrólise da ligação éster. Pela mesma razão, foi ainda mais surpreendente que a fesoterodina é mais estável numa composição que é produzida na presença de água, por exemplo através de granulação a húmido, do que numa composição que é produzida por granulação a seco (ver, por exemplo, Tabela 9) ou por mistura a seco e compressão dos excipientes (ver Tabela 8).

Breve descrição das Figuras A Figura 1 representa os perfis de dissolução in vitro de composições farmacêuticas contendo fesoterodina com base num comprimido de 4 mg. A Figura 2 representa os perfis de dissolução in vitro de composições farmacêuticas contendo fesoterodina com base num comprimido de 8 mg.

Descrição detalhada

No aspecto mais geral deste pedido, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um estabilizante farmaceuticamente aceitável.

Fesoterodina A menos que o contexto indique de outro modo, o termo "Fesoterodina" tal como aqui utilizado inclui solvatos farmaceuticamente aceitáveis de 2-[(IR)-3-(di-isopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenil isobuti-rato (fórmula I), particularmente hidratos de fesoterodina. "Fesoterodina" inclui igualmente sais farmaceuticamente aceitáveis de 2-[(IR)-3-(di-isopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenil isobutirato, particularmente o sal hidrogenofumarato, bem como a base livre.

Ao longo deste pedido, as quantidades indicadas dizem respeito a fesoterodina na forma que está a ser utilizada, ou seja, quer seja na forma de base livre quer seja na de sal. 8 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ A fesoterodina é um éster que é susceptível de hidrolisar após administrar in vivo bem como durante armazenagem sob condições de stress para dar origem a um produto principal (2-[(IR)-3-(diisopropilamino)-1- fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol) (fórmula II), o qual é aqui referido como o "Metabolito Activo" e corresponde à estrutura seguinte:

(II)

Ao longo deste pedido o termo "produto de hidrólise" diz respeito ao Metabolito Activo de fórmula II. Outros produtos de degradação podem igualmente resultar do metabolismo e/ou da degradação da fesoterodina. Tal como aqui utilizado, "total de produtos de degradação" incluirá, pelo menos em parte, o produto de hidrólise. 0 teor de fesoterodina não degradada, bem como as quantidades relativas de produto de hidrólise e total dos produtos de degradação podem ser determinados através de HPLC pelo método de % de área. Neste método de % de área a proporção de fesoterodina não degradada é determinada comparando a área do respectivo pico de HPLC com a área total de todos os sinais do perfil de HPLC que possam estar relacionados com a fesoterodina e seus produtos de hidrólise e/ou degradação.

Estabilizante

Um estabilizante "farmaceuticamente aceitável" é um estabilizante que não é biologicamente, ou de outro modo, indesejável, ou seja, o estabilizante pode ser administrado a um indivíduo sem provocar efeitos biológicos indesejáveis significativos ou interagir de modo prejudicial com qualquer um dos componentes da composição na qual está contido. 9 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ "Estabilizante", tal como o termo é aqui utilizado, significa uma substância, particularmente um excipiente farmaceuticamente aceitável o qual inibe, evita, abranda ou reduz a degradação da fesoterodina quando comparado com a fesoterodina na ausência da substância sob determinadas condições. Tal como aqui utilizado, o termo "estabilizante" também abrange uma combinação de dois ou mais dos estabilizantes de acordo com o invento. A titulo exemplificativo, podem ser mencionadas uma combinação de xilitol e sorbitol, ou uma combinação de xilitol, sorbitol e polidextrose, ou uma combinação de xilitol e polidextrose.

Os estabilizantes de acordo com o presente invento são seleccionados a partir de xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte e dextrose. O xilitol é um estabilizante preferido. Estas substâncias são capazes de inibir, evitar, abrandar ou reduzir a hidrólise da fesoterodina no metabolito activo de fórmula (II), actuando deste modo como estabilizantes. Assim, o invento diz respeito a composições farmacêuticas compreendendo fesoterodina e um estabilizante seleccionado a partir de xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte e dextrose, e mais preferencialmente xilitol, em que a fesoterodina se encontra protegida em relação à hidrólise sob várias condições de stress (ver, por exemplo, Tabela 6 e Tabela 7).

Igualmente preferidos como estabilizantes são aquelas substâncias que são capazes de reduzir o efeito desestabilizador de determinados excipientes tal como a lactose, na fesoterodina.

Exemplos de composições farmacêuticas composições

Exemplos não exaustivos de várias estabilizadas podem ser descritos como se segue.

Uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina e um estabilizante tal como anteriormente definida em que a fesoterodina é estável em relação à degradação a cerca de 40°C, 75% H.r. em frasco aberto de modo a que após 12 semanas a cerca de 40°C, 75% H.r. em frasco aberto a composição farmacêutica contém pelo menos cerca de 85%, 86%, 87%, 88%, 10 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ 89% ou cerca de 90% de fesoterodina. Mais preferencialmente, tal composição farmacêutica contém pelo menos cerca de 89% de fesoterodina após armazenagem sob aquelas condições.

Uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina e um estabilizante tal como definida anteriormente, em que a fesoterodina é estável em relação á degradação a cerca de 40°C, 75% H.r. em frasco aberto de modo a que após 6 semanas a cerca de 40°C, 75% H.r. em frasco aberto a composição farmacêutica não contém mais de cerca de 7%, 6%, 5%, 4,9%, 4,8%, 4,7%, 4,6%, 4,5%, ou 4.4% de metabolito activo de fórmula (II).

Uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina e um estabilizante tal como definida anteriormente, em que a fesoterodina é estável em relação à degradação a cerca de 40°C, 75% H.r. em frasco fechado de modo a que após 6 semanas a cerca de 40°C, 75% H.r. em frasco fechado a composição farmacêutica não contém mais de cerca de 2,5%, 2,2%, 2,1%, 2! 1,9%, 1,8! 1,7%, 1,6%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2 1/1 ou 1% de metabolito preferencialmente, tal mais de cerca de 1,09% activo de fórmula (II). Mais composição farmacêutica não contém de metabolito activo de fórmula (II) após armazenagem em tais condições.

Uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina e um estabilizante tal como definida anteriormente, em que a fesoterodina é estável em relação à degradação a cerca de 25°C, 60% H.r. em frasco fechado de modo a que após 6 semanas a cerca de 25°C, 60% H.r. em frasco fechado a composição farmacêutica não contém mais de cerca de 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, ou 0.1% de metabolito activo de fórmula (II). Mais preferencialmente, tal composição farmacêutica não contém mais de cerca de 0,18% de metabolito activo de fórmula (II) após armazenagem em tais condições.

Em concretizações preferidas, o estabilizante utilizado na composição farmacêutica compreendendo fesoterodina pode ser polidextrose, sorbitol, ou particularmente preferido xilitol. 11 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ

Granulados

Tal como anteriormente mencionado, a composição farmacêutica do presente invento pode encontrar-se na forma de um granulado. O granulado pode, opcionalmente conter pelo menos um outro excipiente. Enquanto que a própria fesoterodina degradou após cerca de 12 semanas a cerca de 40°C, 75% de humidade relativa (H.r.) em frascos abertos de tal modo que somente cerca de 50% da fesoterodina original permaneceu em forma não degradada, um granulado de fesoterodina e xilitol possuía cerca de 95% da quantidade original de fesoterodina que permaneceu em forma não degradada após cerca de 12 semanas sob as mesmas condições.

Deste modo, são proporcionados exemplos não exaustivos de granulados de fesoterodina.

Um granulado de fesoterodina e um estabilizante tal como anteriormente definido em que a fesoterodina no granulado é estável em relação à degradação a cerca de 40°C, 75% H.r. em frasco aberto de tal modo que após 6 semanas a cerca de 40°C, 7 5% H.r. em frasco aberto o granulado não contém mais de cerca de 2%, 1,5%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, ou 0,5% de metabolito activo de fórmula (II) em peso. Mais preferencialmente, tal granulado não contém mais de cerca de 0,58% de metabolito activo de fórmula (II) após armazenagem em tais condições.

Um granulado de fesoterodina e um estabilizante tal como anteriormente definido em que a fesoterodina no granulado é estável em relação à degradação a cerca de 40°C, 75% H.r. em frasco fechado de tal modo que após 6 semanas a cerca de 40°C, 75% H.r. em frasco fechado o granulado não contém mais de cerca de 2%, 1,5%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3% ou 0,2% de metabolito activo de fórmula (II) . Mais preferencialmente, tal granulado não contém mais de cerca de 0,23% de metabolito activo de fórmula (II) após armazenagem em tais condições.

Um granulado de fesoterodina e um estabilizante tal como anteriormente definido em que a fesoterodina no granulado é estável em relação à degradação a cerca de 25°C, 60% H.r. em 12 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ frasco fechado de tal modo que após 6 semanas a cerca de 25°C, 60% H.r. em frasco fechado o granulado não contém mais de cerca de 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% ou 0,1% de metabolito activo de fórmula (II) . Mais preferencialmente, tal granulado não contém mais de cerca de 0,12% de metabolito activo de fórmula (II) após armazenagem em tais condições.

Em concretizações preferidas, o granulado inclui polidextrose, sorbitol, ou particularmente preferido xilitol como estabilizante, São ainda proporcionados granulados de fesoterodina formados através de um processo de granulação, preferencialmente granulação a húmido, com um excipiente adequado, tal como um estabilizante anteriormente definido.

Um granulado produzido a partir dessa etapa de granulação possui preferencialmente uma razão fesoterodina/estabilizante de cerca de 1-30% [p/p], mais preferencialmente cerca de 1-20% [p/p], e ainda mais preferencialmente cerca de 5-10% [p/p]. Numa concretização particularmente preferida, um granulado inclui uma razão fesoterodina/xilitol ou fesoterodina/sorbitol de cerca de 1-30% [p/p], preferencialmente cerca de 1-20% [p/p], mais preferencialmente cerca de 3-15% [p/p] e ainda mais preferencialmente 5-10% [p/p]. A dimensão média do granulado pode ser controlada através de técnicas usuais como peneiração ou moagem, e tipicamente pode encontrar- se abaixo de cerca de 4 mm, preferencialmente abaixo de cerca de 2 mm, mais preferencialmente abaixo de cerca de 1 mm e ainda mais preferencialmente abaixo de cerca de 0,75 mm, por exemplo cerca de 0,5 mm.

Os granulados de fesoterodina tal como aqui descritos, particularmente se produzidos através de um processo de granulação a húmido, são surpreendentemente estáveis sob condições de stress húmido. Os granulados podem ser ainda processados e incorporados em composições farmacêuticas as quais são igualmente surpreendentemente estáveis. 13 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ

Foi ainda determinado de modo surpreendente que granulando fesoterodina quer com xilitol quer com sorbitol proporciona melhor estabilidade durante o processo de granulação quando comparado com a granulação de fesoterodina com manitol ou maltitol. Quando a fesoterodina foi granulada separadamente com estes quatro álcoois de açúcar e testada em relação à quantidade de hidrólise ou degradação total que ocorreu durante a granulação, concluia-se que a granulação com xilitol ou sorbitol resultou em menos produtos de degradação do que a granulação com manitol ou maltitol. A granulação com xilitol ou sorbitol conduziu à formação de cerca de 0,06% a cerca de 0,07% de produtos de hidrólise e produtos de degradação total, ao passo que a granulação com manitol ou maltitol conduziu à formação de cerca de 0,42% a cerca de 0,73% de produtos de hidrólise e produtos de degradação total. (Ver Tabela 7).

Os resultados surpreendentemente superiores observados em relação à granulação com xilitol ou sorbitol foram também observados quando os granulados de fesoterodina incluindo xilitol ou sorbitol foram usados para preparar composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas em forma de comprimidos que foram preparadas com granulados de fesoterodina que incluíam xilitol ou sorbitol apresentaram muito menos produtos de hidrólise e produtos de degradação total (cerca de 0,06% a 0,11%) do que os comprimidos preparados com granulados de fesoterodina contendo manitol ou maltitol (cerca de 1,1% a 1,7%) . (Ver Tabela 8) . A diferença entre o sorbitol e o manitol é especialmente surpreendente uma vez que estes álcoois de açúcar são isómeros.

Numa outra concretização o presente invento proporciona o uso de granulados compreendendo fesoterodina e um estabilizante, tal como aqui descrito, para o tratamento da incontinência urinária, especificamente incontinência imperativa urinária, urgência urinária e/ou frequência urinária, e a preparação de um medicamento para o tratamento de tais doenças. Preferencialmente, os granulados que são usados para preparar o medicamento (tal como, por exemplo, um comprimido) compreendem um açúcar, álcool de açúcar, poliol 14 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ ou derivado do mesmo (tal como, por exemplo, xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte ou dextrose). O medicamento pode encontrar-se na forma de, por exemplo, um granulado, uma cápsula, um comprimido ou um comprimido revestido.

Formulações de libertação controlada

Em ainda outra concretização, é proporcionado uma composição farmacêutica sólida para a administração oral de fesoterodina ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, preferencialmente hidrogenofumarato de fesoterodina, que pode ser obtida através da mistura do granulado aqui descrito com pelo menos um outro excipiente, preferencialmente com pelo menos um tipo de agentes de libertação controlada, tal como hidroxipropil metilcelulose (HPMC), e opcionalmente outros excipientes.

Num outro aspecto, o ingrediente activo (Fesoterodina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) encontra-se embebido numa matriz de gel formada por um agente de libertação controlada tal como adiante descrito, preferencialmente por uma matriz de gel formado por pelo menos um tipo de agentes de libertação controlada expansível com água, tal como um éster ou éter de celulose, e preferencialmente formada por pelo menos um tipo de HPMC.

Mais preferencialmente, um granulado compreendendo o ingrediente activo (Fesoterodina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) e um estabilizante tal como anteriormente definido, encontram-se embebidos numa matriz de gel formada por pelo menos um tipo de HPMC. Tal formulação compreendendo fesoterodina, um estabilizante e uma matriz de gel formada por pelo menos um tipo de HPMC é preferencialmente concebida para libertar a fesoterodina durante um período alargado de tempo, preferencialmente para permitir uma administração oral única diária.

Adequadamente, tal formulação de toma única diária contém pelo menos 20% de HPMC em peso em relação ao peso total da formulação, e mais preferencialmente pelo menos 25% (p/p), tal como entre 25% e 65% e ainda mais preferencialmente pelo menos 30% (p/p), tal como entre 30% e 15 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ 65% e particularmente preferível pelo menos cerca de 35% (p/p) tal como entre 35% e 55% de HPMC.

As formulações particularmente preferidas da presente divulgação, tais como por exemplo as formulações "A", "B", "C", "D", "E", "F", "G" e "H" apresentadas nas tabelas 1 e 2 da parte Experimental deste pedido, demonstraram ser eficazes na administração oral de toma única diária em estudos clínicos e/ou estudos de bioequivalência. Todas elas apresentaram um determinado perfil de libertação de fesoterodina em ensaios de dissolução in vitro. Estas formulações e outras formulações que apresentam os respectivos perfis de dissolução formam outra concretização da presente divulgação.

As composições farmacêuticas particularmente preferíveis compreendendo fesoterodina apresentam uma libertação acumulada de fesoterodina (em percentagem ponderai com base na quantidade teórica de fesoterodina na formulação) num ensaio de dissolução in vitro de acordo com a USP 711 (em tampão fosfato pH 6,8, 37°C, a 75 rpm) tal como se segue: • cerca de 5 a cerca de 30%, preferencialmente cerca de 6 a cerca de 26% de libertação de fesoterodina após 1 hora, • cerca de 15% a cerca de 40%, preferencialmente cerca de 18% a cerca de 38% de libertação de fesoterodina após 2 horas, • cerca de 35% a cerca de 65%, preferencialmente cerca de 36% a cerca de 56% de libertação de fesoterodina após 4 horas, e • pelo menos cerca de 75%, preferencialmente pelo menos cerca de 80% de libertação de fesoterodina após 16 horas. A matriz de gel para libertar a fesoterodina é formada preferencialmente por um agente de libertação controlada, particularmente um que seja expansível em contacto com água, numa quantidade de cerca de 20-80% [p/p], preferencialmente cerca de 25-65%, mais preferencialmente 30-65% e ainda mais preferencialmente cerca de 35-55% [p/p] com base na composição total. 16 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ A matriz pode conter opcionalmente outros ingredientes. Em particular, um enchimento tal como lactose e/ou celulose microcristalina pode igualmente ser embebidos na matriz.

Numa outra concretização, uma composição sólida de fesoterodina compreende pelo menos dois tipos de hidroxipropil metilcelulose (HPMC). Os dois tipos de HPMC podem ser quimicamente idênticos mas diferirem na sua viscosidade, quando dissolvidos em água em condições Standard. Em alternativa, podem ser usados dois tipos de HPMC que sejam quimicamente diferentes.

Uma composição particularmente vantajosa pode ser obtida quando um tipo de HPMC possui uma viscosidade nominal de cerca de 100.000 mPa.s (ou seja, 100.000 ± 20.000 mPa.s), e o outro possui uma viscosidade nominal de cerca de 4.000 mPa.s (ou seja, 4.000 ± 1000 mPa.s) quando dissolvidos em água a cerca de 22°C numa concentração de cerca de 2% em peso.

Numa concretização preferida, a razão entre a fesoterodina ou o seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável e a HPMC encontra-se entre cerca de 1:80 e cerca de 1:5 [p/p] . Ainda mais preferidas são as razões ponderais de entre cerca de 1:70 a cerca de 1:10 [p/p] e ainda mais preferidas entre cerca de 1:40 a cerca de 1:15 [p/p].

Outra concretização preferida é uma composição farmacêutica sólida que compreende cerca de 0,25 a cerca de 10% [p/p) de fesoterodina ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. As composições mais preferidas incluem fesoterodina numa quantidade entre cerca de 0,5 e cerca de 4% [p/p]. Uma composição preferida pode ainda conter um ou mais excipientes adicionais, tais como um ou mais enchimentos, agregantes e/ou lubrificantes, e de entre estes são particularmente preferidos a lactose, celulose microcristalina, talco e dibeenato de glicerol.

Componentes da composição farmacêutica

As composições são preferencialmente formuladas numa forma de dosagem unitária. Cada forma de dosagem unitária pode conter de cerca de 0,5 a 20 mg, preferencialmente cerca 17 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ de 1-8 mg e mais preferencialmente cerca de 2, 4 ou 8 mg de fesoterodina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, o sal hidrogenofumarato. O termo "forma de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos ou outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de fesoterodina ou do seu sal calculada para produzir o efeito terapêutico pretendido, além dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As mais preferidas são as formas de administração sólidas (tais como comprimidos, comprimidos revestidos, granulados e cápsulas) que requerem somente uma administração de toma única diária ao paciente para alcançar o efeito terapêutico pretendido.

Os excipientes farmacêuticos que podem estar presentes nas composições aqui descritas incluem agentes de libertação controlada ("SR"), desintegrantes, enchimentos e lubrificantes. Podem igualmente ser incluídos outros excipientes.

Agentes de libertação controlada ("SR")

Se a composição farmacêutica do presente invento é uma formulação de libertação controlada, conterá geralmente um ou mais agentes de libertação controlada. Agentes de libertação controlada adequados são preferencialmente aqueles que expandem em contacto com a água tais como a polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, polimetacrilato, polivinilacetato, dextranos, amido, celulose e éteres e ésteres de celulose tais como metilcelulose, metiletilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose ou carboximetilcelulose, ou misturas dos mesmos.

Exemplos preferidos de agentes de libertação controlada são hidroxipropil metilcelulose (HPMC) ou misturas de diferentes HPMCs. A HPMC pode actuar como aglutinante e como agente de libertação controlada. A HPMS está preferencialmente presente numa quantidade que permita a formação de uma matriz de gel a partir da qual o ingrediente activo é gradualmente libertado. 18 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ

Numa concretização preferida, são usados dois tipos de hidroxipropil metilcelulose de diferentes viscosidades. Nestas misturas, uma HPMC pode ter uma elevada viscosidade e uma HPMC pode ter uma baixa viscosidade.

As "HPMCs de alta viscosidade" são aquelas que possuem (a 22°C) uma viscosidade nominal (por viscosimetros Ubbelohde) entre cerca de 70.000 e cerca de 150.000, e preferencialmente de cerca de 100.000 (ou seja 100.000 ± 20.000) mPa.s quando dissolvidas (cerca de 2% em água) em água. Preferencialmente a taxa de substituição com grupos metoxilo das HPMCs utilizadas encontra-se entre cerca de 15 e cerca de 35%, e particularmente preferida entre cerca de 18 e cerca de 30%, ao passo que a taxa de substituição com grupos hidroxipropoxi encontra-se preferencialmente entre cerca de 5 e cerca de 14%, e mais preferencialmente entre cerca de 7 e cerca de 12%. Qualidades adequadas são encontradas em, por exemplo, METHOCEL® E4M, METHOCEL® K4M, METHOCEL® K15M e METHOCEL® K100M as quais são obteníveis de Dow Chemical Company.

As marcas particularmente preferidas são METHOCEL® K100M com uma viscosidade nominal de cerca de 100.000 mPa.s e METHOCEL® K4M com uma viscosidade nominal de cerca de 4.000 mPa»s. As razões ponderais usadas de METHOCEL® K100M e K4M nas composições e formulações aqui descritas podem estar na gama de cerca de 20:1 a cerca de 1:2, e encontram-se preferencialmente na gama de cerca de 10:1 a cerca de 1:1,5, e de cerca de 10:1 a cerca de 1:1.5, e são ainda mais preferidas na gama de cerca de 7:1 a cerca de 1:1,3.

Numa concretização, pode ser usado um tipo distinto de HPMC, tal como, por exemplo, HPMC com uma viscosidade nominal entre cerca de 50.000 e cerca de 120.000 mPa.s, em que a HPMC com uma viscosidade entre cerca de 50.000 e cerca de 100.000 mPa.s é preferida.

Desintegrantes

Além disso, as composições e formulações aqui descritas podem igualmente conter desintegrantes, tais como amido pré-gelatinizado, amido glicolato de sódio, celulose 19 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ microcristalina, carboximetilcelulose de sódio (CMC-Na), CMC-Na reticulada, polacrilina potássica, hidroxipropilcelulose de baixa substituição ou misturas destes. A presença de um desintegrante nas composições e formulações aqui descritas não é necessária, mas pode ser pretendida.

Enchimentos/Aglutinantes

As composições farmacêuticas aqui descritas podem ainda conter enchimentos e/ou aglutinantes tais como celulose microcristalina, celulose em pó, açúcar compressivel, amido (por exemplo amido de milho ou amido de batata), amido pré-gelatinizado, frutose, sacarose, dextrose, dextranos, outros açúcares tais como sacarose, celulose microcristalina siliconizada, hidrogeno fosfato de cálcio, hidrogeno fosfato de cálcio di-hidratado, dicalciofosfato di-hidratado, tricalciofosfato, lactato de cálcio ou misturas dos mesmos.

Preferencialmente, os excipientes incluem pelo menos um enchimento seleccionado a partir de celulose microcristalina e lactose mono-hidratada. Mais preferencialmente, é utilizada como excipiente uma mistura de lactose e celulose microcristalina numa proporção de cerca de 1:1 a cerca de 3:1 [p/p]. Um excipiente particularmente preferido é MICROCELAC® 100, o qual é uma misture co-processada de lactose mono-hidratada e celulose microcristalina numa proporção 3:1, ambos de qualidade farmacêutica, fabricado por secagem por pulverização combinada. Tanto as propriedades de enchimento da lactose como a capacidade de agregação da celulose microcristalina são co-processadas de modo sinergistico em um excipiente proporcionando melhores propriedades de escoamento e melhor desempenho de compressão à composição.

As composições aqui descritas podem igualmente compreender aglutinantes, tais como derivados de celulose (por exemplo, metilcelulose e carboximetilcelulose de sódio), gelatina, glicose, lactose, sacarose, polietileno glicol, polimetacrilatos, hidroxipropilcelulose, álcoois de açúcar, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Estes podem ser úteis para formar grânulos. Alguns dos estabilizantes preferidos tais como o xilitol e sorbitol possuem igualmente propriedades de aglutinação. 20 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ

Se forem utilizados aglutinantes para formar granulados, aqueles podem preferencialmente ser usados com um tamanho médio de partícula de 1-300 pm, mais preferencialmente cerca de 1-200 pm, e ainda mais preferencialmente cerca de 5-100 pm. O mais preferido, as partículas de aglutinante deverão ser menores que cerca de 1 mm.

Por exemplo, se for utilizado xilitol para formar grânulos, são proporcionadas qualidades adequadas por XYLITAB® 300 ou XYLITOL® CM50 (ambos produzidos por Xyrofin Oy, Kotka, Finlândia e comercializados por Danisco), e XYLITOL 90 (produzido por Roquette GmbH, Alemanha).

Lubrificantes

As composições e formulações aqui divulgadas podem igualmente lubrificantes, anti-aderentes e/ou deslizantes tais como ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, laurilsulfato de sódio, óleo vegetal hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado, estearilfumarato de sódio, macrogols, dibeenato de glicerol, talco, amido de milho, dióxido de silício ou misturas dos mesmos.

Os lubrificantes preferidos são talco e dibeenato de glicerol. O termo "dibeenato de glicerol" tal como aqui utilizado será considerado como sinónimo de "beenato de glicerilo".

Revestimentos

Opcionalmente, as composições e formulações aqui descritas, incluindo núcleos/comprimidos, podem ser revestidas com materiais convencionais usados para revestimento com película, por exemplo, tal como descrito em Pharmaceutical Coating Technology, 1995, editado por Graham Cole. As composições para revestimento com película contêm usualmente os seguintes componentes: polímero(s), plastificante(s), corante(s)/opacificante(s), veículo(s). Podem igualmente ser utilizadas pequenas quantidades de aromatizantes, tensioactivos e ceras na solução ou suspensão de revestimento por película. A maioria dos polímeros usados 21 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ em revestimentos por película ou são derivados de celulose, tais como os éteres de celulose, ou polímeros acrílicos e co-polímeros. São ocasionalmente encontrados polietileno glicóis de elevado peso molecular, polivinilpirrolidona, álcool polivínilico e materiais cerosos. Éteres de celulose típicos são hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil metilcelulose e metilcelulose. Polímeros acrílicos compreende um grupo de polímeros sintéticos com diversas funcionalidades. Alguns deles podem ser ainda modificados para aumentar a expansibilidade e permeabilidade através da incorporação de materiais tais como éteres de celulose solúveis em água e amidos de modo a assegurar a desintegração/dissolução completa da película.

Os plastificantes normalmente usados podem ser categorizados em três grupos: polióis (glicerol, propileno-glicol, macrogols), ésteres orgânicos (ésteres ftalato, sebacato dibutílico, ésteres citrato, triacetina) , óleos/glicéridos (óleo de rícino, monoglicéridos acetilados, óleo de coco fraccionado).

Os corantes/opacificantes são classificados em vários grupos: pigmentos orgânicos e suas lacas, cores inorgânicas, cores naturais. Podem igualmente ser combinados diferentes materiais de cada grupo em proporções definidas.

Uma composição adequada de uma suspensão de revestimento (calculada em material seco) compreende: • cerca de 1-99% em peso de polímero, preferencialmente cerca de 1-95% de polímero, • cerca de 1-50% em peso de plastificante, preferencialmente cerca de 1-40% de plastificante, • cerca de 0,1-20% de corante/opacificante, preferencialmente cerca de 0,1-10% de corante/opacificante.

Os revestimentos por película podem ser preparados a partir de preparações já prontas a usar que se encontram disponíveis no mercado. Um material de revestimento por película preferido é o OPADRY®, particularmente o OPADRY® 22 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ blue, que é uma mistura de 6 componentes, a saber, álcool polivinilico (agente formador da película), PEG (plastificante), lecitina (emoliente), talco (lubrificante), dióxido de titânio (pigmento branco), laca de alumínio índigo-carmim (corante). Dependendo da opacidade pretendida, a quantidade preferida do revestimento é cerca de 4-6% p/p do comprimido, preferencialmente cerca de 4,5%.

Uma dispersão ou solução para revestimento por película pode ser preparada usando diferentes solventes (água, álcoois, cetonas, ésteres, hidrocarbonetos clorados), mas água é o preferido.

Apesar de um revestimento poder, em princípio, ser utilizado para modificar a libertação do ingrediente activo de uma formulação, o revestimento da formulação farmacêutica do presente invento preferencialmente não modificará, ou não modificará de modo significativo o perfil de libertação da fesoterodina. Preferencialmente, o revestimento é aplicado na formulação de fesoterodina tendo em conta somente a conveniência do paciente, ou seja, para melhorar o manuseamento e o aspecto do comprimido final.

Quantidades preferidas dos ingredientes

Serão agora descritos exemplos preferidos, não exaustivos de composições farmacêuticas sólidas. Todas as percentagens são em base ponderai [p/p] , em relação ao peso total da composição, salvo indicação em contrário.

Uma concretização diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende: • Cerca de 0,3-5, 0% [p/p] de fesoterodina ou de um seu sal, preferencialmente hidrogenofumarato de fesoterodina. • Cerca de 5-25% [p/p] de estabilizante, por exemplo,

xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, ou dextrose. O estabilizante possui preferencialmente um tamanho médio de partícula de cerca de 0,001-0.30 mm). • Cerca de 20-40% [p/p] de enchimentos e/ou aglutinantes, tais como lactose mono-hidratada e celulose microcristalina. 23 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ • Cerca de 20-65% [ρ/ρ] de hidroxipropil metilcelulose, e preferencialmente cerca de 25-65%, mais preferencialmente 30-65%, e ainda mais preferencialmente cerca de 35-55% [p/p] de hidroxipropil metilcelulose. • Cerca de 1-10% [p/p] de lubrificantes, tais como dibeenato de glicerol e/ou talco.

Mais preferível é uma composição farmacêutica que compreende: • cerca de 0,3-5,0% [p/p] de fesoterodina ou de um seu sal, preferencialmente hidrogenofumarato de fesoterodina; • cerca de 5-25% [p/p] de estabilizante, por exemplo, xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, ou dextrose (preferencialmente com um tamanho médio de partícula de 0,001-0,30 mm); • cerca de 20-40% [p/p] de uma mistura compreendendo cerca de 45-80%, preferencialmente cerca de 75% (p/p) de lactose mono-hidratada e cerca de 55-20%, preferencialmente cerca de 25% (p/p) de celulose microcristalina; • cerca de 20-65%, preferencialmente cerca de 25-65%, mais preferencialmente cerca de 30-65%, e ainda mais preferencialmente cerca de 35-55% [p/p] de hidroxipropil- metilcelulose; • cerca de 1-10% [p/p] de lubrificantes, tais como dibeenato de glicerol e/ou talco.

Numa outra concretização específica, uma composição farmacêutica compreende • cerca de 0,5-4,0% [p/p] de hidrogenofumarato de fesoterodina; • cerca de 5-25% [p/p] de estabilizante, por exemplo, xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, ou dextrose (preferencialmente com um tamanho médio de partícula de cerca de 0,001-0,30 mm); • cerca de 20-40% [p/p] de uma mistura compreendendo cerca de 45-80%, preferencialmente cerca de 75% (p/p) de lactose mono-hidratada e cerca de 55-20%, preferencialmente cerca de 25% (p/p) de celulose microcristalina; • cerca de 15-55%, e preferencialmente cerca de 15- 40% [p/p] de hidroxipropilmetilcelulose de elevada viscosidade; 24 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ • cerca de 5-30%, e preferencialmente cerca de 5-25% [p/p] hidroxipropilmetilcelulose de baixa viscosidade; • cerca de 1-5% [p/p] de dibeenato de glicerol; e • cerca de 1-5% [p/p] de talco.

Pode opcionalmente ser aplicado um revestimento a tal composição. Um material preferido para o revestimento por película é OPADRY®, mas são conhecidos outros revestimentos.

Ainda outra concretização diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende: • cerca de 0,1-10%, preferencialmente cerca de 0,2-7%, mais preferencialmente entre 0,3 e 5%, e mais preferencialmente cerca de 0,5-4,0% de fesoterodina ou de um seu sal, preferencialmente o sal hidrogenofumarato, • cerca de 20-65%, preferencialmente cerca de 25-65%, mais preferencialmente cerca de 30-65%, e ainda mais preferencialmente cerca de 35-55% de HPMC, em que a HPMC pode compreender dois ou mais tipos diferentes, tal como HPMC de elevada viscosidade (por exemplo, METHOCEL® K100M) e uma HPMC de baixa viscosidade (por exemplo, METHOCEL® K4M). A proporção de HPMC de elevada viscosidade em relação à HPMC de baixa viscosidade pode ser cerca de 20:1 a cerca de 1:2 (p/p), e preferencialmente é cerca de 10:1 a cerca de 1:1,5 (p/p), e ainda mais preferencialmente é cerca de 7:1 a 1:1.3 (p/p). • cerca de 1-45%, preferencialmente cerca de 2-35%, e mais preferencialmente cerca de 5-25% de estabilizante, por exemplo, xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, ou dextrose, • cerca de 10-70%, preferencialmente cerca de 15-50%, e mais preferencialmente cerca de 20-40% de um enchimento, e • cerca de 0,5-10%, preferencialmente cerca de 1-8%, e mais preferencialmente cerca de 2-7% de um lubrificante.

Uma composição sólida particularmente preferida compreende [p/p]: cerca de cerca de cerca de cerca de cerca de cerca de cerca de 0,5-4,0% 5-25% 20-40% 15-40% 5-25% 1-5% 1-5%

Hidrogenofumarato de fesoterodina Xilitol MICROCELAC® 100 HPMC (elevada viscosidade) HPMC (baixa viscosidade)

Dibeenato de glicerol Talco 25 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ e opcionalmente um revestimento farmaceuticamente aceitável. Nesta concretização particularmente preferida o tamanho médio de partícula preferido do xilitol é de cerca de l-300pm, mais preferencialmente cerca de 1-300 pm e ainda mãos preferencialmente cerca de 5-100 pm.

Na concretização mais preferida, todas as partículas deverão preferencialmente ser inferiores a 1 mm. Os mesmos tamanhos de partícula gerais e preferidos aplicam-se do mesmo modo a outros estabilizantes de acordo com o invento.

Outra concretização preferida é um comprimido revestido compreendendo um núcleo que ainda compreende: (Hidrogenofumarato de fesoterodina ( cerca de 4,0 mg jj (Xilitol (preferencialmente com um tamanho médio de j cerca de 32-40 mg ( (partícula de cerca de 0,001-0,30 mm) ( ( (MICROCELAC® 100 (cerca de 115-130 mg \ ( HPMC com uma viscosidade nominal de cerca de 100.000 (cerca de 65-75 mg ( (mPa-s quando dissolvida (cerca de 2% em peso) em água, ( ( ((preferencialmente METHOCEL® K100M j j (HPMC com uma viscosidade nominal de cerca de 4.000 (cerca de 65-75 mg ( (mPa-s quando dissolvida (cerca de 2% em peso) em água, ( ( (preferencialmente METHOCEL® K4M \ j (Dibeenato de glicerol (cerca de 8-12 mg ( (Talco | cerca de 7-10 mg ( e um revestimento, preferencialmente OPADRY®, preferencialmente numa quantidade entre cerca de 10 e 20 mg, e mais preferencialmente cerca de 15 mg de OPADRY®.

Outra concretização preferida é um comprimido revestido compreendendo um núcleo que ainda compreende: 26 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ

Hidrogenofumarato de fesoterodina

Xilitol (preferencialmente com um tamanho médio de partícula de cerca de 0,001-0,30 mm) cerca de 4,0 mg cerca de 36 mg cerca de 121,5 mg MICROCELAC® 100

HPMC com uma viscosidade nominal de cerca de 4.000 jcerca de 70 mg mPa-s quando dissolvida (cerca de 2% em peso) em água, ( preferencialmente METHOCEL® K4M (

Dibeenato de glicerol cerca de 10 mg

Talco cerca de 8,5 mg e um revestimento preferencialmente OPADRY® preferencialmente numa quantidade entre cerca de 10 e 20 mg, e mais preferencialmente cerca de 15 mg de OPADRY®.

Além disso, as composições farmacêuticas podem conter pequenas quantidades (menos de cerca de 3%, e mais preferencialmente menos de cerca de 1% em peso) de impurezas. Ademais, as composições contêm preferencialmente não mais de cerca de 5% em peso de água a qual pode ser usada durante o processo de fabrico.

Em ainda outra concretização, é um comprimido revestido compreendendo um núcleo que inclui: (Hidrogenofumarato de fesoterodina (cerca de 8,0 mg (Xilitol (preferencialmente com um tamanho (partícula de cerca de 0,001-0,20 mm) médio de (cerca de 65-80 mg (MICROCELAC® 100 I cerca de 70-85 mg \ (HPMC com uma viscosidade nominal de cerca de 100.000 jcerca de 110-130 mg ( (mPa-s quando dissolvida (cerca de 2% em peso) em água, j ( (preferencialmente METHOCEL® K100M j \ (HPMC com uma viscosidade nominal de cerca de 4.000 (cerca de 20-30 mg ( (mPa-s quando dissolvida (cerca de 2% em peso) em água, ( ( (preferencialmente METHOCEL® K4M \ \ (Dibeenato de glicerol (cerca de 8-12 mg \ (Talco (cerca de 7-10 mg ( 27 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ e um revestimento, preferencialmente OPADRY®, preferencialmente numa quantidade entre cerca de 10 e 20 mg, e mais preferencialmente cerca de 15 mg de OPADRY®.

Em ainda outra concretização, é um comprimido revestido compreendendo um núcleo que inclui: ;Hidrogenofumarato de fesoterodina jcerca de 8,0 mg sXilitol (preferencialmente com um tamanho médio de \cerca de 72 mg ipartícula de cerca de 0,001-0,20 mm) j IMICROCELAC® 100 jcerca de 77,5 mg SHPMC com uma viscosidade nominal de cerca de 100.000 jcerca de 120 mg SmPa-s quando dissolvida (cerca de 2% em peso) em água, j ipreferencialmente METHOCEL® K100M j ;HPMC com uma viscosidade nominal de cerca de 4.000 jcerca de 24 mg jmPa-s quando dissolvida (cerca de 2% em peso) em água, j ;preferencialmente METHOCEL® K4M j cerca de 10,0 mg SDibeenato de glicerol STalco cerca de 8,5 mg e um revestimento, preferencialmente OPADRY®, preferencialmente numa quantidade entre cerca de 10 e 20 mg, e mais preferencialmente cerca de 15 mg de OPADRY®.

Processo de preparação

As presentes composições farmacêuticas podem ser preparadas através de procedimentos conhecidos, por exemplo, compressão ou granulação. Na preparação das composições farmacêuticas, a fesoterodina ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável pode usualmente ser misturada com um excipiente ou mistura de excipientes, ou diluída por um excipiente ou mistura de excipientes, ou inclusa num excipiente ou mistura de excipientes.

Os granulados compreendendo fesoterodina ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável podem ser produzidos através de granulação, por exemplo através de granulação a seco ou, preferencialmente, através de granulação a húmido. A granulação a húmido é normalmente realizada adicionando um líquido, por exemplo, água, a uma mistura de ingrediente 28 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ activo (ou seja, fesoterodina ou seus sais ou solvatos) e outros excipientes para formar granulados (por exemplo, um álcool de açúcar seleccionado a partir de sorbitol e xilitol) e posteriormente granulando a mistura húmida.

Numa concretização, humidificar uma mistura de fesoterodina e sorbitol ou xilitol pode ser realizado em equipamento convencional de granulação, tal como um misturador de elevado cisalhamento (por exemplo, Lõdige MGT 250) ou secador pulverizador de leito fluidizado (e.g., Glatt GPCG 60/90), pulverizando um liquido tal como, por exemplo, etanol, isopropanol, soluções aquosas de etanol ou isopropanol, ou preferencialmente água ou um liquido aquoso de granulação na mistura de fesoterodina e xilitol ou sorbitol através de técnicas farmacêuticas convencionais. A humidificação pode também ser realizada através de adição directa de um liquido, tal como a água ou um liquido de granulação aquoso à mistura supra durante uma operação de mistura num dispositivo de mistura apropriado, por exemplo, um granulador misturador de elevado cisalhamento. O termo "liquido de granulação aquoso" refere-se a uma dispersão aquosa que contém água purificada ou desmineralizada (Ph.Eur) como liquido e uma substância sólida a qual é dispersa, suspensa ou dissolvida no líquido. A mistura só de excipientes ou com fesoterodina pode ser efectuada em dispositivos convencionais usados para a mistura de pós, por exemplo misturadores estáticos (passivos), leito fluidizado, difusão, difusão bicónica, bicónico, turbular, cúbico, planetário, misturadores em Y, V ou de elevado cisalhamento.

Para a secagem do granulado húmido, podem ser utilizados sistemas de secagem convencionais tais como secadores de leito fluidizado ou câmaras de secagem.

Nos processos tal como anteriormente descritos, a compressão, em particular para comprimidos, pode ser efectuada usando uma máquina de comprimir rotativa automática de diferentes fabricantes de equipamento para uso na indústria farmacêutica. 29 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ

Pode ser usado equipamento convencional para aplicação de um revestimento por película, tal como o sistema de revestimento Driacoater 1200 ou outras bacias de revestimento convencionais usadas na indústria farmacêutica. 0 processo de preparação da composição farmacêutica pode ser realizado como um processo de granulação a húmido ou a seco ou como um processo de compressão directa.

Foi determinado, de modo surpreendente, que a fesoterodina é particularmente estável numa composição farmacêutica que é produzida na presença de um líquido, preferencialmente água, e particularmente se a composição farmacêutica compreendendo fesoterodina for produzida através de um processo de granulação a húmido, particularmente preferível se for usada água como líquido no processo de granulação a húmido.

Uma vez que a fesoterodina contém um grupo funcional éster, seria expectável que a exposição da fesoterodina à água conduzisse a mais hidrólise do éster do que a não exposição da fesoterodina à água. Deste modo, antes do trabalho dos Requerentes, seria expectável mais hidrólise nos processos de granulação a húmido do que nos processos de granulação a seco. Ao invés, de modo surpreendente, por exemplo, as composições farmacêuticas de fesoterodina e xilitol na forma de comprimidos que foram produzidas por um processo envolvendo granulação a húmido foram testadas em relação à estabilidade durante 6 semanas a 40°C, 75% H.r. em frascos fechados e revelaram conter somente cerca de 0,5% de produto de hidrólise (ou seja, metabolito activo) e somente cerca de 0,7% de produtos de degradação total (ver Tabela 8). Em contrapartida, os comprimidos compreendendo fesoterodina e xilitol que foram produzidos através de compressão directa (ou seja, um processo que não inclui granulação a húmido), armazenado nas mesmas condições, revelaram conter cerca de 1,3% de produto de hidrólise (ou seja metabolito activo) e cerca de 2,1% de produtos de degradação total (ver Tabela 8).

Em conformidade, outra concretização aqui proporcionada é uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina e xilitol, composição farmacêutica essa que não contém mais de 30 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ cerca de 0,5% (e em particular, não mais de cerca de 0,48%) de produto de hidrólise (ou seja, metabolito activo) e não mais de cerca de 0,7% (e em particular, não mais do que cerca de 0,68%) de produtos de degradação total após armazenagem durante 6 semanas a cerca de 40°C, 75% H.r. em frascos fechados.

As composições farmacêuticas de fesoterodina e xilitol na forma de comprimidos que foram produzidas por um processo que inclui granulação a húmido foram testadas em relação à estabilidade durante 6 meses à temperatura ambiente em frascos fechados, e revelaram conter somente cerca de 0,2% de produto de hidrólise (ou seja, metabolito activo) (em peso por comparação com a fesoterodina) e somente cerca de 1,3% de produtos de degradação total (ver Tabela 9) . Por contraste, os comprimidos compreendendo fesoterodina e xilitol que foram produzidos por granulação a seco, armazenados nas mesma condições, revelaram conter cerca de 0,8% de produto de hidrólise (ou seja, metabolito activo) e cerca de 1,7% de produtos de degradação total (em peso por comparação com a fesoterodina) (Ver Tabela 9).

Em conformidade, é aqui também proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina e xilitol composição farmacêutica essa que não contém mais de cerca de 0,2% (e em particular, não mais de 0,27%) de produto de hidrólise (ou seja metabolito activo) e não mais de cerca de 1,3% (e em particular, não mais de cerca de 1,33%) de produtos de degradação total após armazenagem durante 6 meses à temperatura ambiente em frascos fechados. É igualmente proporcionado um processo melhorado para produzir um granulado de fesoterodina e um estabilizante tal como anteriormente definido compreendendo o passo de granulação a húmido da fesoterodina e o estabilizante. De modo similar, é proporcionado um granulado de fesoterodina e um estabilizante tal como anteriormente definido obtenível por ou produzido por um processo compreendendo o passo de granulação a húmido de fesoterodina e o estabilizante tal como anteriormente definido. Numa concretização preferida, é usada água na granulação a húmido. 31 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ Ο processo de granulação a húmido pode compreender: (a) proporcionar uma mistura de fesoterodina e um estabilizante tal como anteriormente definido; (b) adicionar água à mistura para formar uma mistura húmida; e (c) granular a mistura húmida. A proporção de fesoterodina:estabilizante na mistura do passo (a) pode ser de cerca de 1:1 a cerca de 1:20 e é mais preferível de cerca de 1:1 a cerca de 1:10.

Numa concretização preferida, o processo de granulação aquosa a húmido compreende: • proporcionar fesoterodina que se encontre opcionalmente micronizada ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, • granular a referida fesoterodina ou o referido seu sal ou solvato em conjunto com excipientes adequados tais como, por exemplo, um estabilizante tal como definido anteriormente usando uma dispersão em água ou à base de água como líquido de granulação para obter um granulado, • misturar o acima referido, opcionalmente com HPMC e/ou outros excipientes para dar origem a uma mistura de compressão, • comprimir a mistura de compressão na forma pretendida, e • opcionalmente aplicar um revestimento.

Em ainda outra concretização, uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis é produzida por: (a) proporcionar uma mistura seca de fesoterodina e um açúcar, álcool de açúcar, poliol, ou derivado destes preferencialmente seleccionado a partir de xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte e dextrose; (b) adicionar um líquido, preferencialmente água, à mistura obtida em (a) para formar uma mistura húmida; (c) granular a mistura húmida; (d) secar os granulados; 32 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ (e) misturar os granulados com pelo menos outro excipiente, preferencialmente pelo menos um tipo de hidroxipropil metilcelulose para formar uma mistura de granulados e o pelo menos outro excipiente, preferencialmente hidroxipropilmetilcelulose e opcionalmente adicionar outros excipientes; (f) comprimir a mistura de granulados e o pelo menos outro excipiente, preferencialmente hidroxipropil metilcelulose, em comprimidos; e (g) revestir os comprimidos.

As composições farmacêuticas aqui descritas na forma de um comprimido, ou opcionalmente um comprimido revestido, são surpreendentemente estáveis sob condições adversas (40°C, 75% de humidade relativa). O prazo de validade de uma composição preferida pode ir até 2 anos.

Exemplos 1. Preparação do granulado por granulação a húmido • Foram pesados separadamente 6,4 kg de hidrogenofumarato de fesoterodina e 57,6 kg de xilitol. Se o xilitol apresentasse aglomerados, era passado através de um peneiro (1,5 mm) . • 0 hidrogenofumarato de fesoterodina e o xilitol eram passados através de um peneiro (0,8 mm). • Os materiais foram transferidos para um granulador misturador de elevado cisalhamento adequado (por exemplo, Lõdige Diosna V25 ou Lõdige Diosna Pl/6) e misturados durante 1 minuto. • Foram adicionados 3,6 L de água purificada à mistura seca sob agitação. • A mistura foi agitada com um misturador de pás durante 90 a 120 segundos. • 0 misturador foi esvaziado e o conteúdo foi transferido para um peneiro mecânico. O granulado húmido foi passado ao peneiro ou tamiz (4,0 mm). • 0 granulado peneirado foi seco em tabuleiros a 45°C durante um minimo de 8h numa câmara/estufa de secagem até o teor em água não ser superior a 0,5%. • 0 granulado seco foi passado ao peneiro (0,5 a 1,0 mm). 33 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ • A mistura (velocidade: 8 rpm) foi realizada durante 5 minutos. 2. Preparação da mistura de compressão 2.1 Comprimidos SR de 4 mg • 16,0 kg do granulado e 48,6 kg de MICROCELAC® 100 foram passados ao peneiro (0,5 to 1,0 mm) (por exemplo, FREWITT) , transferidos para um recipiente de mistura e foram misturados (velocidade: 8 rpm) durante 10 minutos. • 28,0 kg de hipromelose (por exemplo, METHOCEL® K100M), 28,0 kg de hipromelose (por exemplo, METHOCEL® K4M), 4,0 kg de dibeenato de glicerol e 3,4 kg de talco foram adicionados à pré-mistura e misturados (velocidade: 8 rpm) durante 1 minuto. • A mistura foi passada ao peneiro (0,5 a 1,0 mm) (por exemplo, FREWITT) para um recipiente de mistura. • Foi realizada a mistura (velocidade: 8 rpm) durante 10 a 30 minutos. 2.2 Comprimidos SR de S mg • 32,0 kg de granulado e 31,0 kg de MICROCELAC® 100 foram passados ao peneiro (0,5 to 1,0 mm) (por exemplo, FREWITT) , transferidos para um recipiente de mistura e foram misturados (velocidade: 8 rpm) durante 10 minutos. • 48,0 kg de hipromelose (por exemplo, METHOCEL® K100M), 9, 6 kg de hipromelose (por exemplo, METHOCEL® K4M), 4,0 kg de dibeenato de glicerol e 3,4 kg de talco foram adicionados à pré-mistura e misturados (velocidade: 8 rpm) durante 1 minuto. • A mistura foi passada ao peneiro (0,5 a 1,0 mm) (por exemplo, FREWITT) para um recipiente de mistura. • Foi realizada a mistura (velocidade: 8 rpm) durante 10 a 30 minutos. 3. Preparação dos comprimidos A mistura prensada final foi transferida para um máquina de compressão rotativa e prensada em comprimidos ovais biconvexos. 34 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ 4. Revestimento

Foram adicionados, sob agitação, OPADRY® e água purificada ao recipiente. A mistura foi agitada durante pelo menos lh. Posteriormente a suspensão foi passada ao peneiro com um tamanho adequado (por exemplo, 300 μπι) e transferida para o tanque de dissolução da bacia de revestimento (por exemplo, Driacoater 1200) . Foi aplicado um revestimento em película nos núcleos sob agitação constante da suspensão até o peso por comprimido revestido ser de 335 mg. 5. Composições Exemplificativas das Composições de Libertação Controlada

Tabela 1: Composições de fesoterodina a 4 mg em comprimidos SR EXEMPLOS A B C Núcleo do Comprimido Hidrogenofumarato de fesoterodina 4,0 4,0 4,0 Xilitol 36, 0 36, 0 36, 0 Lactose mono-hidratada (75%) / celulose microcrist. (25%) (por ex. , MICROCELAC® 100) 124,5 121,5 121,5 Hipromelose (e.q. METHOCEL® K100M) 70, 0 70, 0 70, 0 Hipromelose (por ex., METHOCEL® K4M) 70, 0 70,0 70, 0 Dibeenato de glicerol 8,0 10, 0 10, 0 Talco 7,5 8,5 8,5 Água purificada q.s.* q.s.* q.s.* Revestimento em película Branco 10, 0 Branco 10, 0 Azul 15, 0 Água purificada q.s.* q.s.* q.s.* Total 330, 0 330, 0 335, 0 q.s. = quantum satis = tanto quanto necessário * removida durante a secagem do granulado húmido ou durante o revestimento por película, até um total residual de humidade de aprox. 2,5-3,5% Números estão em miligramas. 35 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ

Tabela 2: Composições de fesoterodina a 8mg em comprimidos SR EXEMPLOS D E F G H Núcleo do Comprimido Hidrogenofumarato de fesoterodina 8,0 8,0 8,0 8,0 8,0 Xilitol 72,0 72,0 72,0 72,0 72,0 Lactose mono-hidratada (75%) / celulose microcrist, (25%) (p. ex., MICROCELAC® 100) 80,5 140,0 80,5 77,5 77,5 Hipromelose (e.q. METHOCEL® K100M) 120,0 165,0 120,0 120,0 120,0 Hipromelose (por ex.,, METHOCEL® K4M) 24,0 33,0 24,0 24,0 24,0 Dibeenato de glicerol 8,0 11,0 8,0 10,0 10,0 Talco 7,5 11,0 7,5 8,5 8,5 Água purificada q.s.1 2 q.s.2 q.s.2 q.s.2 q.s.2 Revestimento em película 15,0 15,0 10,0 10,0 15,0 Água purificada q.s.2 q.s.2 q.s.2 q.s.2 q.s.2 Total 335, 0 455, 0 330,0 330, 0 335, 0 q.s. = quantum satis = tanto quanto necessário * removida durante a secagem do granulado húmido ou durante o revestimento por película, até um total residual de humidade de aprox, 2,5-3,0% Números estão em miligramas. 6. Testes de Estabilidade a) Armazenagem de comprimidos em recipientes fechados 1

As composições em comprimidos dos Exemplos A, F e G contendo respectivamente, 4, 8 e 8 mg de hidrogenofumarato de fesoterodina, foram testadas em relação à estabilidade. Os resultados são apresentados na Tabela 3 adiante. A fesoterodina não degradada nos comprimidos foi analisada sob as seguintes condições de HPLC e considerada como uma indicação da estabilidade: • Coluna: Prontosil Spheribond CN, 5 pm, 250 mm x 4 mm ou equivalente 2

Componente A: Água/ácido trifluoroacético 1000/1 (v/v) • Componente B: Acetonitrilo/ ácido trifluoroacético 1000/1 (v/v) 36 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ • Perfil de Gradiente:

Tempo (min) %A %B 0, 0 75 25 10, 0 75 25 10, 1 50 50 19, 0 50 50 • Fluxo: 1,2 mL/min.

• Temperatura da coluna: 35°C

• Volume de injecção: 75 pL • Comprimento de onda para detecção: 220 nm O tempo de retenção do metabolito activo foi de cerca de 4,7 min; factor de resposta: 1,5. A avaliação dos resultados de HPLC foi efectuada através do método de percentagem de área. 0 teor médio de produto de hidrólise ou degradação (% em peso) observado após armazenagem a 25°C, 60% H.r. em recipientes fechados (frasco de vidro castanho de 25 mL selado com uma tampa de plástico e um selo de parafina, sem qualquer exsicante), para as composições representativas é apresentado na Tabela 3 adiante.

Tabela 3

Tempo de Armazenagem Ex. A 4 mg %Hidr Ex. F 8 mg %Hidr Ex. G 8 mg %Hidr Ex. G 8 mg %Degr Inicial 0,47 0,51 0,11 0,69 3 meses 0,50 0,58 0,16 1,05 6 me s e s 0,53 0,69 0,21 1,10 9 meses 0,70 0,65 0,31 1,20 12 me s e s 0,88 0,75 0,39 1,37 18 me s e s 0,85 1,01 0,37 1,26 24 meses 0,94 1,14 0,78 1,95 %Hidr = produto de hidrólise da fesoterodina (metabolito activo) [% em peso] %Degr = Degradação total da fesoterodina [%em peso] b) Armazenagem em frascos abertos

Hidrogenofumarato de fesoterodina, um granulado contendo hidrogenofumarato de fesoterodina e xilitol numa proporção 37 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ ponderai de 10:90, bem como uma composição compreendendo hidrogenofumarato de fesoterodina e xilitol foram armazenados em frascos abertos (frascos de vidro castanho de 25 ml) até 12 semanas a 40°C e 75% H.r. Os resultados são apresentados na Tabela 4 adiante. A degradação da fesoterodina foi analisada por HPLC. Foram usadas as seguintes condições para analisar os produtos de degradação no teste de estabilidade de hidrogenofumarato de fesoterodina: • Coluna: Polaris C18-Ether, 3 pm, 250 mm x 4,6 mm • Eluente A: Água/ácido metanossulfónico 1000 : 0,5 (v/v) • Eluente B: Acetonitrilo/ ácido metanossulfónico 1000 : 0,5 (v/v) • Perfil de gradiente típico: %A %B 67 33 38 62 0 100

Tempo (min) 0, 0 16, 0 18,0

• Temperatura da coluna: 35°C • Fluxo: 1,2 mL/min • Comprimento de onda para detecção: 220 nm

• Volume de injecção: 20 pL O tempo de retenção do metabolito activo foi de cerca de 4,1 min (trr= 0,50); factor de resposta: 1,4. A avaliação dos resultados de HPLC foi realizada através do método de percentagem de área. É apresentada na Tabela 4 uma comparação da média observada de fesoterodina não degradada de um granulado contendo fesoterodina e uma composição correspondente quando comparados com a fesoterodina pura após armazenagem em aberto sob condições de stress, em que os valores são indicados em % de hidrogenofumarato de fesoterodina remanescente em vários tempos. 38 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ

Tabela 4

Armazenagem a 40°C e 75% H.r. Fesoterodina (pura) Granulado contendo fesoterodina/xilitol 10%/90% (p/p) Composição (Ex.B) Inicial 98,96% 99,04% 99,18% 1 semana 98,56% 98,83% não medido 2 semanas 97,67% 98,61% 96,98% 4 semanas 94,32% 97,45% 94,79% 12 semanas 50,39% 92,83% 89,76% c) Estabilidade de misturas de fesoterodina com álcoois de açúcar

Misturas de hidrogenofumarato de fesoterodina com xilitol, sorbitol, manitol e maltitol foram armazenadas durante 6 semanas e 3 meses, respectivamente, em frascos fechados a 25°C e 60% H.r., em frascos fechados a 40°C e 75% H.r., ou em frascos abertos a 40°C e 75% H.r. e depois foram testadas em relação à estabilidade analisando a porção de fesoterodina não degradada. A porção inicial de fesoterodina não degradada nas misturas era de 99,7%. A Tabela 5a mostra que enquanto a fesoterodina é estabilizada em relação à degradação em frascos abertos quando misturada com xilitol ou sorbitol, decompõe-se mais rapidamente quando misturada com manitol e maltitol.

Tabela 5a: Fesoterodina não degradada em misturas após 6 semanas e 3 meses, respectivamente

Mistura de fesoterodina Frasco fechado 25°C, 60% Frasco aberto 40°C, 75% com: H.r. H.r. xilitol 1:9 6 semanas 99,6 98,7 3 me s e s 99,6 98,2 Xilitol 1: 1 6 semanas 99,6 98,6 3 me s e s 99,6 65,2 Sorbitol 1: 9 6 semanas 99,4 99, 0 3 me s e s 99,0 98,5 39 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ

Mistura de fesoterodina Frasco fechado 25°C, 60% Frasco aberto 40°C, 75% com: H. r. H. r. Sorbitol 1:1 6 semanas 99,6 98,7 3 me s e s 99,5 70,2 Manitol 1:9 6 semanas 99,6 91,7 3 me s e s 99,4 42,8 Manitol 1:1 6 semanas 99,7 94,5 3 me s e s 99,6 41,3 Maltitol 1: 9 6 semanas 99,6 95,4 3 me s e s 99,5 53,7 Maltitol 1: 1 6 semanas 99,6 96, 3 3 me s e s 99,6 51,2 Fesoterodina 6 semanas 99,6 96, 3 3 me s e s 99,7 53,1 A Tabela 5b mostra que a lactose desestabiliza a fesoterodina, enquanto que o xilitol é capaz de reduzir o efeito desestabilizante da lactose.

Tabela 5b: Fesoterodina não degradada em misturas após 6 semanas e 3 meses, respectivamente

Mistura de fesoterodina Frasco fechado 25°C, Frasco aberto 40°C, com: 60% H.r. 75% H.r. Lactose 1:9 6 semanas 99,7 86,2 3 me s e s 99,6 42,8 Lactose 1: 1 6 semanas 99,6 96,2 3 me s e s 99,5 59,8 Lactose/Xilitol 1:20:9 6 semanas 99,9 98,8 40 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ

Mistura de fesoterodina Frasco fechado 25°C, Frasco aberto 40°C, com: 60% H.r. 75% H.r. 3 meses 99, 6 97,8 Lactose/Xilitol 1:1:1 6 semanas 99,6 98,6 3 meses 99,5 83, 8 d) Degradação da fesoterodina durante a produção do granulado

Granulados de fesoterodina com vários açúcares, álcoois de açúcar, polióis, ou derivados dos mesmos foram produzidos tal como descrito no Exemplo 1. Após produção dos granulados e após seis semanas e 3 meses de armazenagem, respectivamente, sob várias condições, foi determinada a degradação da fesoterodina nos granulados. Os resultados são apresentados na Tabela 6.

Tabela 6: Degradação de fesoterodina em diferentes granulados

Frasco fechado 2 5 ° C, 60% H.r. Frasco fechado 4 0 0 C, 75% H.r. Frasco aberto 40°C, 75% H.r. Feso-Granulado com %Hidr %Degr %Hidr %Degr %Hidr %Degr Manitol 1:9 Inicio 0,45 0,87 0,45 0,87 0,45 0,87 6 semanas 6,08 8,03 10,40 18,86 28,14 40,72 3 meses 10,37 12,83 28,15 57,64 40,52 63,62 Maltitol 1: 9 Inicio 0,42 0,83 0,42 0,83 0,42 0,83 6 semanas 3,80 5,43 7,90 16, 77 22,14 45,52 3 me s e s 13,85 17,71 11,44 29,72 43,11 72,05 Xilitol 1:9 Inicio 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 6 semanas 0,12 0,22 0,23 0,37 0,58 1,25 3 me s e s 0,23 0,28 7,04 14,77 1,14 4,01 Sorbitol 1: 9 Inicio 0,07 0,07 0,07 0,07 0,07 0,07 6 semanas 0,36 0,51 1,47 2,79 0,48 0,91 41 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ

Frasco fechado 25°C, 60% H.r. Frasco fechado 40°C, 75% H.r. Frasco aberto 40°C, 75% H.r. Feso-Granulado com %Hidr %Degr %Hidr %Degr %Hidr %Degr 3 meses 0,74 0, 99 7,58 18,03 0, 91 3,38 Lactose 1:9 Inicio 0,35 0, 63 0,35 0, 63 0,35 0, 63 6 semanas nd nd 19, 67 46,23 20, 69 44,73 3 me s e s 20,90 27,90 17,32 92,55 21,14 88,25 Avicel 1: 9 Inicio 0,19 0,55 0,19 0, 55 0,19 0,55 6 semanas nd nd 8,47 13, 31 23,57 55,14 3 meses 5,43 6, 92 10,65 19, 81 20,78 64,40 Dextrose mono-hidr 1:9 3 semanas 0,36* 0,83* 0,73 1,3 6 semanas 0,39* 0,81* 1,3 2,3 nd nd Isomalte 1:9 3 semanas 0,39* 0,79* 0,75 1,3 6 semanas 0,73* 1,2* 1,0 1,8 nd nd Polidextrose 1:9 3 semanas 0,21* 0,58* 0,41 0,8 6 semanas 0,25* 0,71* 0,42 0,9 nd nd %Hidr = produto da hidrólise da fesoterodina (metabolito activo) [% em peso] %Degr = Produtos de degradação total da fesoterodina [% em peso]; nd= não determinado * = analisado a 30°C, 65% H.r. e) Degradação de fesoterodina durante a produção de comprimidos

Granulados de fesoterodina com vários açúcares e álcoois de açúcar foram produzidos tal como descrito no Exemplo 1. Estes granulados foram posteriormente usados para produzir comprimidos a 4 mg de acordo com o Exemplo 2.1 e com a composição dada como "Exemplo C" na Tabela 1, bem como onde o xilitol foi substituído por manitol, maltitol, sorbitol ou lactose. Após a produção dos comprimidos, e após seis semanas e 3 meses de armazenagem, respectivamente, sob várias condições, a quantidade de degradação da fesoterodina foi 42 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ determinada analisando a porção não degradada da fesoterodina. Os resultados são apresentados na Tabela 7:

Tabela 7: Degradação da fesoterodina em comprimidos com granulados com vários açúcares e álcoois de açúcar

Comprimidos Fesoter. com: Frasco fechado 25°C, 60% H.r. 6 semanas Frasco fechado 40°C, 75% H.r. 6 semanas Frasco aberto 4 0 ° C, 75% H.r. 6 semanas %Hidr %Degr %Hidr %Degr %Hidr %Degr Manitol 1:9 Inicio 1,23 1, 95 1,23 1, 95 1,23 1, 95 6 semanas 6,29 8,61 14,68 29,32 22,24 42,84 3 meses 16,58 23,21 24,06 60, 11 26, 62 69, 83 Maltitol 1:9 Início 1, 11 1,78 1,11 1, 78 1,11 1, 78 6 semanas 5,31 7,68 11,46 23, 67 22,38 40, 38 3 meses 11,16 15, 95 26, 87 68,52 26, 65 69, 94 Xilitol 1:9 Início 0, 06 0,12 0, 06 0,12 0, 06 0,12 6 semanas 0, 18 0,31 1, 09 1,54 4,40 6,78 3 meses 0, 64 0, 88 3, 91 6, 68 6, 76 13, 51 Sorbitol 1:9 Início 0,11 0,21 0,11 0,21 0,11 0,21 6 semanas 0,39 0, 64 2,14 3, 66 6, 72 10, 48 3 meses 1, 03 1,29 9, 81 18,54 10, 79 20, 49 Lactose 1:9 Início 0, 67 1, 03 0, 67 1, 03 0, 67 1, 03 6 semanas 3, 94 5, 47 22,96 41,54 23,56 43,39 3 meses 11,14 15,24 41,54 51,14 42,74 51,17 %Hidr = produto da hidrólise da fesoterodina (metabolito activo) [% em peso] %Degr = Produtos de degradação total da fesoterodina [% em peso] f) Estabilidade da fesoterodina em comprimidos após granulação a húmido vs. compressão directa

Comprimidos com a composição do "Exemplo C" da Tabela 1 foram obtidos (a) pelo processo de acordo com os Exemplos 1 e 2.1., ou seja, através de granulação a húmido da fesoterodina e xilitol ou (b) através de compressão directa de todos os excipientes. 43 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ

Os comprimidos foram posteriormente sujeitos a testes de estabilidade durante 6 semanas e 3 meses, respectivamente, a 40°C, 75% H.r. em frascos fechados. Os resultados são apresentados na Tabela 8.

Tabela 8: Comparação da estabilidade em stress da fesoterodina em 6 semanas e 3 meses, respectivamente, em comprimidos após (a) granulação a húmido ou (b) compressão directa na presença de xilitol.

Comprimidos produzidos por % Hidrólise em peso % Degradação Total em peso granulação a húmido 6 semanas 0,48 0, 68 3 meses 1, 69 2,92 compressão directa 6 semanas 1,32 2,08 3 meses 4,71 8,72 Hidrólise em peso refere-se à percentagem em peso do metabolito activo. Degradação total em peso refere-se à percentagem em peso de produtos de degradação total da fesoterodina. g) Estabilidade da fesoterodina em comprimidos após granulação a seco

Foram preparados comprimidos com a composição do "Exemplo C" da Tabela 1 tal como se segue: 3,5 kg de hidrogenofumarato de fesoterodina foram misturados com 31,5 kg de xilitol e peneirou-se através de um peneiro de 0,032". A mistura foi compactada a seco com um compactor de rolo a uma pressão de 1250 psi.

As tiras compactadas foram granuladas através de um peneiro malha 20 num granulador oscilante. O material foi novamente peneirado através de um peneiro com raspador de 0,040". 33.91 de MICROCELAC® 100 e 15,09 kg de hipromelose K100M foram adicionados e misturados. Após peneiração em 0.040", a mistura foi compactada a seco a 700 psi. Após compactação, o material foi granulado através de um peneiro oscilante de malha 16 e finalmente através de um peneiro com raspador de 0.062". Foram adicionados 37,41 kg de hipromelose K100 M, 0,5 kg de hipromelose K4M e 3,72 kg de talco, 44 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ misturados e a mistura foi peneirada através de um peneiro com raspador de 0.062". Após a subsequente mistura, foram adicionados 4,38 kg de beenato de glicerilo e a mistura foi misturada na mistura de compressão. A mistura final de compressão foi transferida para uma máquina de compressão rotativa e prensada em comprimidos ovais biconvexos.

Foram adicionados OPADRY® e água purificada ao recipiente sob agitação. A mistura foi agitada durante pelo menos lh. Posteriormente a suspensão foi passada num peneiro de dimensão adequada (por exemplo, 300 pm) e transferida para o tanque de dissolução da bacia de revestimento (por exemplo, Driacoater 1200). Foi aplicado um revestimento por película nos núcleos sob agitação constante da suspensão até o peso por comprimido revestido ser de 335 mg.

Os comprimidos foram sujeitos a testes de estabilidade á temperatura ambiente durante 6 semanas em frascos fechados. A Tabela 9 apresenta o resultado do teste de estabilidade da composição produzida por granulação a seco comparada com a composição produzida por granulação a húmido de acordo com o Exemplo 1.

Tabela 9

Composição produzida por Hidrólise em peso Degradação total em peso Granulação a seco 0,83 1,79 Granulação a húmido 0,27 1,33

Hidrólise em peso refere-se à percentagem em peso do metabolito activo. Degradação total em peso refere-se à percentagem em peso de produtos de degradação total da fesoterodina.

7. Perfis de dissolução in vitro de composições farmacêuticas contendo várias quantidades de HPMC

Os perfis de dissolução in vitro de comprimidos de fesoterodina com diferentes teores de HPMC foram determinados. A composição dos comprimidos é apresentada na Tabela 10 adiante. 45 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ

Tabela 10 Número da Formulação I J K L M N Dosagem 4 mg 4 mg 4 mg 8 mg 8 mg 8 mg [mg] [mg] [mg] [mg] [mg] [mg] Granulado Fesoterodina/Xilitol 1:9 40,00 40,00 40,00 80,00 80,00 80,00 MICROCELAC® 100 121,50 165,50 197,50 77,50 125,50 157,50 METHOCEL® K100M 70,00 48,00 32,00 120,00 80, 00 53, 00 METHOCEL® K4M 70,00 48,00 32,00 24,00 16, 00 11, 00 Compritol 888 ATO 10,00 10,00 10, 00 10,00 10, 00 10, 00 Talco 8,50 8,50 8,50 8,50 8,50 8,50 Total 320,00 320,00 320,00 320,00 320,00 320,00

Os perfis de dissolução in-vitro foram determinados através dos seguintes métodos analíticos:

Teste de libertação da fesoterodina em comprimidos SR a 4mg e 8mg

Parâmetros de dissolução

Aparelho de Dissolução Método de dissolução: Temperatura: RPM: Volume da amostra: Âncora: Meio de dissolução:

Condições cromatográficas Coluna: Fase móvel: Fluxo: Temperatura do forno: Temperatura do amostrador automático: Volume de injecção:

Por ex., Erweka DT800

De acordo com USP <711> Drug Release, App. 2 37 °C ± 0,5°C 75 5 mL (substituição do meio após cada amostragem) sim

Tampão fosfato pH 6,8

Spherisorb CN, 5 pm, 250 mm x 4 mm

Acetonitrilo/Água/Ácido trifluoro acético 550:450:1 (v/v/v)

0.8 mL/min 35°C

20°C 50 pL 46 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ UV a 220 nm aprox. 4,4 min aprox. 4,0 min 6, 5 min

Detecção:

Tempos de retenção:

Hidrogenofumarato de fesoterodina

Metabolito activo

Tempo de Execução:

Os resultados de dissolução são apresentados na Tabela 11a e Tabela 11b adiante e nas Figuras 1 e 2.

Tabela 11a Número de Lote I J K Quantidade relativa de HPMC 43,75 %p 30 %p 2 0 %p Tempo em horas % Libertação de hidrogenofumarato de fesoterodina 0 0 0 0 1 18 21 19 2 31 35 37 4 49 55 59 16 93 96 76

Tabela 11b Número de Lote L M N Quantidade relativa de HPMC 45 %p 30 %p 20 %p Tempo em horas % Libertação de hidrogenofumarato de fesoterodina 0 0 0 0 1 18 21 23 2 31 37 40 4 50 60 63 16 93 100 96

Os números referem-se à percentagem libertada de hidrogenofumarato de fesoterodina. A quantidade total de hidrogenofumarato de fesoterodina nos comprimidos era de 4 mg.

Com base nestes perfis de dissolução as formulações com um teor de HPMC superior a 30% (formulações "I" e "L") são 47 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ particularmente preferidas. Outra formulação que corresponde ao perfil de dissolução mais preferido foi a formulação "O" descrita na Tabela 11c adiante:

Tabela 11c

Formulação 0 Núcleo do Comprimido Hidrogenofumarato de fesoterodina 4,0 Xilitol 76, 0 Lactose mono-hidratado 43,0 Celulose microcristalina 41,5 Hipromelose (e.g. METHOCEL® K100M) 70,0 Hipromelose (e.g. METHOCEL® K4M) 70,0 Dibeenato de glicerol 8,0 Talco 7,5 Água purificada q. s . * Revestimento por película - Total 330, 0 8. Comparação da eficácia, tolerabilidade e segurança de hidrogenofumarato de fesoterodina e formulações de tolterodina

Um ensaio aleatório, de dupla ocultação, de dupla simulação, controlado por placebo e activamente controlado, foi realizado em seres humanos adultos do sexo masculino e feminino. Uma toma diária de 4 mg e 8 mg de hidrogenofumarato de fesoterodina foi oralmente administrada aos pacientes com bexiga hiperactiva e comparada com placebo e activamente controlado (4 mg/dia tolterodina ER (libertação prolongada)).

As formulações de fesoterodina foram como se segue: 4 mg: Exemplo A de acordo com a Tabela 1 deste documento 8 mg: Exemplos F e G de acordo com a Tabela 2 deste documento 0 ensaio foi realizado em 19 países. Um total de 1135 sujeitos foi aleatorizados e 1103 sujeitos foram incluídos no grupo de análise completa: 279 no grupo de tratamento com placebo, 265 no grupo de tratamento com 4 mg de fesoterodina, 276 no grupo de tratamento com 8 mg de fesoterodina e 283 no 48 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ grupo de tratamento com 4 mg de tolterodina ER. A idade média dos sujeitos foi de 57 anos. Um total de 81% eram do sexo feminino e 97% eram de raça branca. Não se verificaram diferenças dignas de nota entre os grupos de tratamento no que diz respeito a género, raça, idade ou peso/BMI.

Os resultados de eficácia demonstraram melhoramentos estatisticamente significativos (total p<0,001) quando comparados com o placebo no final do tratamento nas variáveis principais requeridas tanto pelo USFDA (alteração do número médio de micções por 24 horas e alteração do número médio de episódios de impulso incontinência por 24 horas) como pelas autoridades reguladores Europeias (alteração no número médio e micções por 24 horas e resposta ao tratamento (variável Sim/Não) derivada de uma Escala de Beneficio de Tratamento de 4 categorias). As diminuições no número de micções e episódios de impulso de incontinência por 24 horas nos grupos de fesoterodina 8 mg/dia e 4 mg/dia foram significativamente maiores do que no grupo de placebo. As taxas de tratamento resposta foram igualmente elevadas no final do tratamento em ambos os grupos os grupos doseados com fesoterodina quando comparadas com placebo. A tolterodina ER demonstrou melhoramentos estatisticamente significativos (total p^0,008) quando comparada com placebo no final do tratamento para as supramencionadas variáveis principais. Para todas as variáveis principais, a fesoterodina 4 mg/dia demonstrou uma alteração numérica ligeiramente superior quando comparada com placebo em relação à tolterodina ER. Esta diferença numérica foi mais pronunciada para a fesoterodina 8 mg/dia.

Um total de 1132 sujeitos foram incluídos no grupo de segurança: 283 no grupo de tratamento com placebo, 272 no grupo de tratamento com fesoterodina 4 mg/dia, 287 no grupo de tratamento com fesoterodina 8 mg/dia e 290 no grupo de tratamento com tolterodina ER 4 mg/dia. Os eventos adversos mais comuns eram típicos dos que se observam em sujeitos em tratamento com antimuscarínicos. Secura da boca ocorreu mais frequentemente nos sujeitos tratados com fesoterodina e tolterodina quando comparado com sujeitos tratados com placebo (Fesoterodina 4 mg/dia 22%, fesoterodina 8 mg/dia 34%, tolterodina 4 mg/dia 17%, placebo 7%) . A constipação ocorreu com maior frequência nos sujeitos tratados com 49 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ fesoterodina e tolterodina quando comparado com os sujeitos tratados com placebo (Fesoterodina 4 mg/dia 3%, fesoterodina 8 mg/dia 5%, tolterodina 4 mg/dia 3%, placebo 1%). A ceratoconjuntivite sicca ocorreu mais frequentemente nos sujeitos tratados com fesoterodina e tolterodina quando comparado com sujeitos tratados com placebo (Fesoterodina 4 mg/dia 2%, fesoterodina 8 mg/dia 4%, tolterodina 4 mg/dia 1%, placebo 0%). A incidência de garganta seca foi baixa em todos os grupos (Fesoterodina 4 mg/dia 1%, fesoterodina 8 mg/dia 1%, tolterodina 4 mg/dia 0%, placebo 0%) tal como foi a retenção urinária (Fesoterodina 4 mg/dia 1%, fesoterodina 8 mg/dia 1%, tolterodina 4 mg/dia 0%, placebo 0%) e visão turva (Fesoterodina 4 mg/dia 1%, fesoterodina 8 mg/dia 1%, tolterodina 4 mg/dia 1%, placebo 2%).

Um resumo dos resultados do procedimento de teste fechado é apresentado na Tabela 12.

Tabela 12

Resumo das análises estatísticas das variáveis principais de eficácia usando o procedimento de teste fechado (FAS com LOCF em SP583) Procedimento de teste Valor de pa Significativo15 United States Food and Drug Administration Etapa 1: Número de micções por 24 horas Feso 8mg/dia vs pbo <0,001 Sim Etapa 2: Número de micções por 24 horas Feso 4mg/dia vs pbo <0,001 Sim Etapa 3: Número de impulsos de incontinência por 24 horas Feso 8mg/dia vs pbo <0,001 Sim Etapa 4: Número de impulsos de incontinência por 24 horas Feso 4mg/dia vs pbo 0, 001 Sim Autoridades Reguladoras Europeias Valor de pa Significativo15 Etapa 1: Feso 8mg/dia vs pbo a) Número de micções por 24 horas b) Resposta ao tratamento <0,001 <0,001 Sim Etapa 2: Feso 4mg/dia vs pbo a) Número de micções por 24 horas b) Resposta ao tratamento <0-001 <0,001 Sim 50 ΕΡ 2 029 134/ΡΤ FAS - grupo de análise completa, LOCF = última observação realizada a. Número de micções e episódios de impulso de incontinência analisados com um modelo ANCOVA com termos para tratamento e região e valor de linha de base como regressor. A resposta ao tratamento é analisada usando um método de aproximação normal para dados binários. b. Significativo com base no procedimento de teste fechado. Cada etapa testada a 0,05 bi-lateral (0,025 unilateral). Se o resultado não era significativo em qualquer etapa, então todas as etapas após essa são consideradas como não estatisticamente significativas c Significativo com base no procedimento de teste fechado. Se ambos os valores de p na Etapa 1 forem inferiores a 0,05 bilateral (0,025 unilateral), então os resultados de 8mg são estatisticamente significativos. Se a Etapa 1 for estatisticamente significativa e ambos os valores de p na Etapa 2 forem inferiores a 0,05 bilateral (0,025 unilateral), então os resultados de 4mg são estatisticamente significativos NOTA: Todos os resultados são no final do tratamento usando LOCF para valores em falta

Para a análise de USFDA, todos os 4 valores de p no procedimento de teste fechado foram inferiores a 0,05. Deste modo, ambas as doses de fesoterodina (4 mg e 8 mg/dia) demonstraram melhoria estatisticamente significativa em relação ao placebo no final do tratamento para as variáveis micções e impulsos de incontinência.

De modo similar, para as autoridades reguladoras Europeias, todos os 4 valores de p no procedimento de teste fechado foram inferiores a 0,05. Deste modo, ambas as doses de fesoterodina (4 mg e 8 mg/dia) demonstraram melhoria estatisticamente significativa em relação ao placebo no final do tratamento para as variáveis micções e resposta ao tratamento.

Lisboa, 2011-10-20

Claims (26)

1. ΕΡ 2 029 134/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo fesoterodina, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e um estabilizante farmaceuticamente aceitável, em que o referido estabilizante é seleccionado a partir do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, dextrose e combinações dos mesmos.
2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o referido estabilizante é xilitol, sorbitol ou polidextrose.
3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o referido estabilizante é xilitol.
4. 4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a proporção fesoterodina/estabilizante é l%-20% [p/p].
5. 5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, a qual compreende um sal de fesoterodina que possui um auto pH em água de 3-5.
6. 6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que o sal de fesoterodina é um sal de um ácido di- ou tricarboxilico, ou de um ácido di- ou tricarboxilico parcialmente hidrogenado.
7. 7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, a qual compreende hidrogenofumarato de fesoterodina.
8. 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, a qual se encontra em forma de dosagem unitária e caracterizada por o hidrogenofumarato de fesoterodina estar presente numa quantidade entre 0,5 e 12 mg por unidade de dosagem.
9. 9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, a qual é obtenível por um método envolvendo pelo menos um passo de granulação. ΕΡ 2 029 134/ΡΤ 2/4
10. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que a granulação é granulação a húmido.
11. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que a granulação é realizada na presença de água.
12. 12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição farmacêutica compreende ainda um agente de libertação controlada.
13. 13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, em que o agente de libertação controlada é um éter ou éster de celulose ou uma mistura destes.
14. 14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que o agente de libertação controlada é hidroxipropilmetilcelulose.
15. 15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, em que o agente de libertação controlada está contido numa quantidade de 20-80% [p/p], preferencialmente 25-65%, mais preferencialmente 30-65%, e ainda mais preferencialmente 35-55% [p/p] com base na composição total.
16. 16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, a qual apresenta uma libertação acumulada de fesoterodina (em percentagem ponderai com base na quantidade teórica de fesoterodina na formulação) num ensaio de dissolução in vitro de acordo com a USP 711 (em tampão fosfato pH 6,8, 37°C, a 75 rpm) tal como se segue: • 5% a 30%, preferencialmente 6% a 26% de libertação de fesoterodina após 1 hora, • 15% a 40%, preferencialmente 18% a 38% de libertação de fesoterodina após 2 horas, • 35% a 65%, preferencialmente 36% a 56% de libertação de fesoterodina após 4 horas, e • pelo menos 75%, preferencialmente pelo menos 80% de libertação de fesoterodina após 16 horas. ΕΡ 2 029 134/ΡΤ 3/4
17. 17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 compreendendo: (a) 0,3-5,0% [p/p] de hidrogenofumarato de fesoterodina; (b) 5-25% [p/p] de sorbitol ou xilitol; (c) 20-40% [p/p] de uma mistura compreendendo 45-80% (p/p) de lactose mono-hidratada e 55-20% (p/p) de celulose microcristalina; (d) 20-65% de hidroxipropilmetilcelulose; (e) 1-5% [p/p] de dibeenato de glicerol; e (f) 1-5% [p/p] de talco.
18. 18. Composição farmacêutica da reivindicação 17, compreendendo (a) 4,0 mg de hidrogenofumarato de fesoterodina (b) 32-40 mg de Xilitol com um tamanho médio de partícula de cerca de 0,001-0,30 mm) (c) 115-130 mg de MICROCELAC® 100 (d) 65-75 mg de HPMC com uma viscosidade nominal de cerca de 100.000 mPa-s quando dissolvida (cerca de 2% em peso) em água (e) 65-75 mg de HPMC com uma viscosidade nominal de cerca de 4.000 mPa*s quando dissolvida (cerca de 2% em peso) em água (f) 8-12 mg de dibeenato de glicerol (g) 7-10 mg de talco, e, opcionalmente, (h) um revestimento.
19. 19. Composição farmacêutica da reivindicação 17, compreendendo (a) 8,0 mg de hidrogenofumarato de fesoterodina (b) 65-80 mg de Xilitol com um tamanho médio de partícula de cerca de 0,001-0,30 mm) (c) 70-85 mg de MICROCELAC® 100 (d) 110-130 mg de HPMC com uma viscosidade nominal de cerca de 100.000 mPa-s quando dissolvida (cerca de 2% em peso) em água (e) 20-30 mg de HPMC com uma viscosidade nominal de cerca de 4.000 mPa-s quando dissolvida (cerca de 2% em peso) em água (f) 8-12 mg de dibeenato de glicerol (g) 7-10 mg de talco, e, opcionalmente, (h) um revestimento. ΕΡ 2 029 134/ΡΤ 4/4
20. 20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para uso no tratamento da bexiga hiperactiva.
21. 21. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 20, em que a bexiga hiperactiva está associada com sintomas seleccionados a partir do grupo que consiste em incontinência urinária, impulso de incontinência urinária, impulso urinário imperativo e/ou aumento da frequência urinária.
22. 22. Uso de uma substância seleccionada a partir do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte e dextrose para a estabilização de uma composição farmacêutica compreendendo fesoterodina, ou seu um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
23. 23. Método de preparação de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, compreendendo a mistura de Fesoterodina ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável com um estabilizante seleccionado a partir do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, dextrose e combinações destes.
24. 24. Método de acordo com a reivindicação 23 o qual compreende ainda um passo de granulação.
25. 25. Método de acordo com a reivindicação 24 em que a granulação é granulação a húmido.
26. 26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-25 compreendendo • granular Fesoterodina ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável com um estabilizante seleccionado a partir do grupo que consiste em xilitol, sorbitol, polidextrose, isomalte, dextrose e combinações destes na presença de água, • secar o granulado, • misturar os granulados secos com pelo menos um outro excipiente para dar origem a uma mistura de compressão, • prensar a mistura de compressão na forma desejada, e • opcionalmente aplicar um revestimento. Lisboa, 2011-10-20