NO341980B1 - Stabiliserte, farmasøytiske preparater som omfatter fesoterodin - Google Patents

Abstract

Den foreliggende søknad angår et farmasøytisk preparat som omfatter fesoterodin eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav og en stabilisator valgt fra gruppen som består av xylitol, sorbitol, polydekstrose, isomalt og dekstrose.

Description

Oppfinnelsens område

Den foreliggende oppfinnelse angår generelt et farmasøytisk preparat eller preparat som omfatter fesoterodin eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav og til en fremgangsmåte for dens fremstilling.

Bakgrunn

Fesoterodin er det internasjonale ikke-opphavsknyttede navnet (INN) til en forbindelse med formel (I) som kjemisk kan beskrives so 2-[(1R)-3-(diisopropylamino)-1-fenylpropyl]-4-(hydroksymetyl)fenylisobutyrat.

Fesoterodin er et oppfunnet medikament for behandling av hyperaktiv blære, urininkontinens og andre dysfunksjoner i urinlederne. Den er beskrevet blant annet i EP 1077912 B1, som vedrører nye derivater av 3,3-difenylpropylaminer. EP 1230209 B1 (tilsvarer WO 01/35957) beskriver stabile salter av nevnte nye derivater av 3,3-difenylpropylaminer, inkludert fesoterodinhydrogenfumarat.

WO 03/099268 tilveiebringer en kombinasjon av et spesifikt opioid og et annet legemiddel for behandling av imperiøs vannlating og inkontinens. Fesoterodine er nevnt som ett eksempel som kan kombineres med et opioid.

WO 99/44604 tilveiebringer en frysetørret farmasøytisk sammensetning som inneholder natrium [3-(2-amino-1,2-dioksoetyl)-2-etyl-1-fenylmetyl)-1H-indol-4-yl]oksy]acetat, et løsemiddel og en stabilisator. Stabilisatoren er minst en forbindelse selektert fra gruppen omfattende mannitol, xylitol, sorbitol, glukose, fruktose, laktose og maltose.

Hyperaktiv blære (OAB) er en ekstremt vanlig lidelse, som påvirker 17 % av den voksne befolkningen i de viktigste europeiske landene. OAB kan opptre ved enhver alder og i ethvert kjønn, skjønt prevalensen er høyere i geriatriske og kvinnelige populasjoner.

OAB er en blærefunksjonslidelse som resulterer i symptomer som trang, med eller uten trang inkontinens, og inkluderer vanligvis øket vannlatingsfrekvens og nokturi. Lidelsen skyldes spastiske kontraksjoner av tømme (detrusor) muskelen i blæren, som resulterer i et opprettholdt høyt blæretrykk og et påtrengende behov for å urinere. Dette kan forårsakes av mange grunner, så som traumatisk eller toksisk nerveskade (f.eks. abdominaltraume, bekkentraume eller kirurgi, blærestener, negative virkninger av medikamenter, nevrologiske sykdommer (f.eks. ryggmargslesjoner, multippel sklerose, Parkinsons sykdom, overskudd av nevrotransmitterfrigjøring i blæren) eller myogen ustabilitet (f.eks. blærehypertrofi forårsaket av utløpsforhindring eller urintraktinfeksjon).

I noen tilfeller kan OAB behandles uten farmakoterapi ved å bruke trening, pessarer, implantater, biofeedback eller adferdsmessig terapi. Men i de fleste tilfeller er farmakoterapi bedre valg. Antimuskarinmidler er blitt funnet å være spesielt effektive til å behandle OAB. Under normal vannlating virker acetylcholin som er frigjort fra postgangliome parasympatiske nevroner på muskarinreseptorene i de glatte tømmemusklene i blæren for å stimulere kontraksjoner.

Antimuskarinmidler interfererer med denne virkningen og reduserer således tømmekontraksjoner. På tross av tilgjengeligheten av forskjellige antimuskarinmedikamenter forblir imidlertid leger og pasienter misfornøyd med gjeldende behandlinger på grunn av negative hendelser og/eller utilstrekkelig effektivitet.

Derfor er nye midler med forbedret sikkerhet og effektivitet nødvendig for en mer behandling av OAB.

Fesoterodin er kjent på området for sin evne til å behandle urininkontinens.

Fesoterodin kan imidlertid utvise betydelig degradering under stressbetingelser, f.eks. i fuktige omgivelser og ved øket temperatur. Det er ment at hydrolysering og oksidasjon er blant de viktigste mekanismene som resulterer i nedbrytningen.

Derfor vil det være ønskelig å utvikle nye farmasøytiske sammensetninger eller preparater som omfatter fesoterodin som er mer stabil mot degradering over en utstrakt tidsperiode selv under stressbetingelser. For dette formål er det nå overraskende blitt funnet at noen farmasøytiske eksipienser er i stand til å senke signifikant degraderingen av fesoterin under stressbetingelser.

Oppsummering

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et farmasøytisk preparat eller preparat som omfatter fesoterodin eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og en farmasøytisk akseptabel stabilisator. Egnede stabilisatorer kan selekteres fra gruppen som består av xylitol, sorbitol, polydekstrose, isomalt, dekstrose og kombinasjoner derav. Mest foretrukket er xylitol. En annen foretrukket stabilisator er sorbitol. En annen foretrukket stabilisator er polydekstrose.

Det farmasøytiske preparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis egnet for oral administrering. Egnede og foretrukne orale doseringsformer av de farmasøytiske preparatene i henhold til foreliggende oppfinnelse er tabletter, granulater og belagte tabletter. Kapsler, sugetabletter og andre faste orale administrasjonsformer er likeledes inkludert i området til foreliggende oppfinnelse.

Det er i tillegg beskrevet en farmasøytisk sammensetning eller preparat som definert ovenfor som omfatter fesoterodin eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, en farmasøytisk akseptabel stabilisator som definert ovenfor, og minst én ytterligere eksipiens, fortrinnsvis minst én type av hydroksypropylmetylcellulose.

I enda en annen side angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat for oral administrering av fesoterodin eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav som kan oppnås ved å granulere fesoterodin med en egnet eksipiens, fortrinnsvis en farmasøytisk akseptabel stabilisator valgt fra xylitol, sorbitol, polydekstrose, isomalt og dekstrose, og mest fortrinnsvis xylitol. Granulatet kan deretter blandes med minst én ytterligere eksipiens, fortrinnsvis minst én type av hydroksypropylmetylcellulose, og eventuelt andre eksipienser.

I en annen side er det beskrevet et farmasøytisk preparat som omfatter fesoterodin eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori det farmasøytiske preparatet kan være fast, og kan være egnet for oral administrering. Fesoterodin eller et salt derav kan innstøpes i en gelmatrise dannet med minst én type av vannsvellbart middel med forsinket frigjøring, så som en celluloseester eller eter, og fortrinnsvis dannet med minst én type hydroksypropylmetylcellulose (hypromellose) og, eventuelt, ytterligere eksipienser. Mer fortrinnsvis kan fesoterodin og en stabilisator innstøpes i en gelmatrise dannet av minst én type av hydroksypropylmetylcellulose (hypromellose) og eventuelt ytterligere eksipienser.

I visse utforminger kan fesoterodinsaltet være et salt av en polybasisk syre, fortrinnsvis med en auto pH i vann i området fra ca. 3-5 (målt i vann ved 25<o>C ved en konsentrasjon på 1 vekt%). Eksempler kan velges fra gruppen av polybasiske mineralsyrer, så som f.eks. svovelsyre og fosforsyre, eller av polybasiske organiske syrer. Foretrukne eksempler er salter av di- eller trikarboksylsyrer så som fesoterodinmaleat, fesoterodinoksalat, fesoterodinsitrat, fesoterodinftalat, fesoterodinfumarat, fesoterodinsuksinat, fesoterodintartrat, fesoterodinmalonat, fesoterdinmalat, etc. I særlige utforminger kan fesoterodinsaltet være et spesielt hydrogenert di- eller trikarboksylsyresalt, særlig et salt med en auto pH på 3-5, særlig mellom 3 og 4, mer fortrinnsvis mellom 3,25 og 3,75, så som hydrogenfumarat eller hydrogenmaleat. Et særlig foretrukket salt er fesoterodinhydrogenfumarat.

I enda en annen side, er det beskrevet et farmasøytisk preparat som beskrevet ovenfor som omfatter fesoterodinfumarat som et farmasøytisk akseptabelt salt, og fortrinnsvis fesoterodinhydrogenfumarat.

I en annen side er det beskrevet et farmasøytisk preparat som beskrevet ovenfor som omfatter fesoterodinhydrogenfumarat som et farmasøytisk akseptabelt salt i en mengde på ca. 0,5-28 eller 0,5-20 mg, fortrinnsvis ca. 1-16 mg, mer fortrinnsvis ca.

1-12 mg, enda mer fortrinnsvis ca. 1-8 mg, og særlig fortrinnsvis ca. 2, 4 eller 8 mg pr. doseringsenhet (basert på innholdet av fesoterodin eller dets salt, f.eks. fesoterodinhydrogenfumarat).

De farmasøytiske preparatene i henhold til foreliggende blir anvendt i en fremgangsmåte til å behandle pasienter som lider av hyperaktiv blære og som har symptomer så som urininkontinens, spesifikt urintrang inkontinens, tvingende vannlatingsbehov, og/eller øket vannlatingsfrekvens ved å administrere en terapeutisk effektiv mengde av ethvert av preparatene som beskrevet heri. Særlig er en enhetsdoseringsform av fesoterodinpreparater beskrevet heri administrert. En enhetsdoseringsform kan inneholde mellom ca. 0,5-28 eller 0,5-20 mg fesoterodin, fortrinnsvis ca. 1-16 mg, mer fortrinnsvis ca. 1-12 mg, meda mer fortrinnsvis ca. 1-8 mg, og særlig fortrinnsvis ca. 2, 4 eller 8 mg pr. doseringsenhet (basert på innholdet av fesoterodin eller dets salt, f.eks. fesoterodinhydrogenfumarat).

Enhetsdoseringsformen kan administreres én gang daglig til en pasient eller i noen tilfeller, mer enn én gang daglig til en pasient hvis det er passende.

Videre beskriver søknaden en fremgangsmåte til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning eller preparat som beskrevet ovenfor som omfatter å fremstille en blanding av fesoterodin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel stabilisator som definert ovenfor. Disse komponenter kan deretter blandes med minst én type av hydroksypropylmetylcellulose, og eventuelt andre eksipienser. Eventuelt kan den resulterende sammensetningen presses til tabletter og belegges.

En foretrukket fremgangsmåte til fremstilling av et farmasøytisk preparat som inneholder fesoterodin omfatter å granulere en sammensetning som inneholder fesoterodin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel stabilisator som definert ovenfor, og deretter blande granulatet som således blir dannet med minst én type av hydroksypropylmetylcellulose, og eventuelt andre eksipienser. Den resulterende sammensetningen kan komprimeres eller presses til tabletter og belegges.

Granuleringsprosessen kan utføres i en tørrgranuleringsprosedyre, uten tilsetting av væske eller, fortrinnsvis, i nærvær av en væske, så som vann (”våtgranulering”). I våtgranulering kan f.eks. fesoterodin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en stabilisator som definert ovenfor blandes i nærvær av vann. Granulatet kan deretter tørkes. Dette tørkede granulat kan deretter blandes med minst én ytterligere eksipiens, fortrinnsvis minst én type av hydroksypropylmetylcellulose, og eventuelt andre eksipienser.

Det har overraskende blitt funnet at våtgranulering kan utføres uten å øke degraderingen av fesoterodin på grunn av hydrolysering av esterbindingen. Av samme grunn var det enda mer overraskende at fesoterodin er mer stabil i en sammensetning som blir fremstilt i nærvær av vann, f.eks. ved våtgranulering, enn i en sammensetning som blir fremstilt ved tørrgranulering (se f.eks. tabell 9) eller ved tørrblanding og komprimering av eksipiensene (se tabell 8).

Kort beskrivelse av figurene

Fig. 1 viser in vitro oppløsningsprofiler av fesoterodinholdige farmasøytiske preparater basert på en 4 mg tablett.

Fig. 2 viser in vitro oppløsningsprofiler av fesoterodinholdige farmasøytiske preparater basert på en 8 mg tablett.

Detaljert beskrivelse

I den mest generelle siden av foreliggende søknad er det tilveiebrakt en farmasøytisk preparat som omfatter fesoterodin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel stabilisator.

Fesoterodin

Med mindre sammenhengen angir noe annet, inkluderer betegnelsen ”fesoterodin” som brukt heri farmasøytisk akseptable solvater av 2-[(1R)-3-(diisopropylamino)-1-fenylpropyl]-4-(hydroksymetyl)fenylisobutyrat (formel I), særlig hydrater av fesoterodin. ”Fesoterodin” inkluderer også farmasøytisk akseptable salter av 2-[(1R)-3-(diisopropylamino)-1-fenylpropyl]-4-(hydroksymetyl)fenylisobutyrat (formel I), særlig hydrogenfumaratsaltet så vel som den frie basen.

Gjennom denne søknaden angår angitte mengder fesoterodin i formen som blir brukt, dvs. enten fri base eller saltet.

Fesoterodin er en ester som er utsatt for hydrolysering etter administrering in vivo så vel som under lagring under stressbetingelser gir et hovedprodukt (2-[(1R)-3-(diisopropylamino)-1-fenylpropyl]-4-(hydroksymetyl)fenol) (formel II), som er referert til heri som den ”aktive metabolitt” og som tilsvarer følgende struktur:

Gjennom denne søknaden refererer betegnelsen ”hydrolyseringsprodukt” til den aktive metabolitt med formel II. Andre degraderingsprodukter kan også resultere fra metabolismen og/eller degraderingen av fesoterodin. Som brukt heri vil ”totale degraderingsprodukter” inkludere minst delvis hydrolyseringsproduktet.

Innholdet av udegradert fesoterodin, så vel som de relative mengder av hydrolyseringsprodukt og totale degraderingsprodukter gitt, kan bestemmes via HPLC med areal%-metoden. I denne areal%-metoden blir forholdet mellom udegradert fesoterodin bestemt ved å sammenligne arealet av den respektive HPLC-topp med det totale arealet for alle signaler i HPLC-profilen som kan relateres til fesoterodin og dens hydrolyserings- og/eller degraderingsprodukter.

Stabilisator

En ”farmasøytisk akseptabel” stabilisator er en stabilisator som ikke er biologisk eller på annen måte uønsket, dvs. stabilisatoren kan administreres til et individ uten å forårsake signifikante uønskede biologiske virkninger eller interagering på en ødeleggende måte med noen av komponentene i sammensetningen i hvilken den er inneholdt.

”Stabilisator” som betegnelsen brukt heri, betyr et stoff, særlig en farmasøytisk akseptabel eksipiens, som inhiberer, forhindrer, forsinker, eller reduserer degradering av fesoterodin sammenlignet med fesoterodin i fravær av stoffet under visse betingelser. Som brukt heri omfatter betegnelsen ”stabilisator” også en kombinasjon av to eller flere av stabilisatorene i henhold til oppfinnelsen. Ved hjelp av eksempel kan en kombinasjon av xylitol og sorbitol, eller en kombinasjon av xylitol, sorbitol og polydekstrose, eller en kombinasjon av xylitol og polydekstrose nevnes.

Stabilisatorer i henhold til foreliggende oppfinnelse er valgt fra xylitol, sorbitol, polydekstrose, isomalt og dekstrose. Xylitol er en foretrukket stabilisator. Disse stoffene er i stand til å inhibere, forhindre, forsinke, eller redusere hydrolysering av fesoterodin til aktiv metabolitt med formel (II), og virker således som stabilisatorer. Således angår oppfinnelsen farmasøytiske preparater som omfatter fesoterodin og en stabilisator valgt fra xylitol, sorbitol, polydekstrose, isomalt, og dekstrose, og mest fortrinnsvis xylitol, hvori fesoterodinet blir beskyttet mot hydrolysering under forskjellige stressbetingelser (se f.eks. tabell 6 og tabell 7).

Også foretrukket som stabilisatorer er de stoffer som er i stand til å redusere den destabiliserende virkningen av visse andre eksipienser, så som laktose på fesoterodin.

Eksemplariske farmasøytiske preparater

Eksemplariske ikke-uttømmende eksempler av forskjellige stabiliserte sammensetninger eller preparater kan beskrives som følger.

Et farmasøytisk preparat som omfatter fesoterodin og en stabilisator som definert ovenfor hvori fesoterodin er stabil mot degradering ved ca. 40<o>C, 75 % relativ fuktighet i en åpen ampulle slik at etter ca. 12 uker ved ca. 40<o>C, 75 % relativ fuktighet i åpen ampulle inneholder det farmasøytiske preparatet minst ca. 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 % eller ca. 90 % fesoterodin. Mer fortrinnsvis inneholder et slikt farmasøytisk preparat minst ca. 89 % av fesoterodin etter lagring under slike betingelser.

Et farmasøytisk preparat som omfatter fesoterodin og en stabilisator som definert ovenfor, hvori fesoterodin er stabil mot degradering ved ca. 40<o>C, 75 % relativ fuktighet i en åpen ampulle slik at etter ca. 6 uker ved ca. 40<o>C, 75 % relativ fuktighet i åpen kurve inneholder det farmasøytiske preparatet ikke mer enn ca. 7 %, 6 %, 5 %, 5,9 %, 4,8 %, 4,7 %, 4,6 %, 4,5 %, eller 4,4 % av aktiv metabolitt med formel (II).

Et farmasøytisk preparat som omfatter fesoterodin og en stabilisator som definert ovenfor, hvori fesoterodinet er stabilt mot degradering ved ca. 40<o>C, 75 % relativ fuktighet i en lukket ampulle slik at etter ca.6 uker ved ca. 40<o>C, 75 % relativ fuktighet i lukket ampulle inneholder det farmasøytiske preparatet ikke mer enn ca.

2,5 %, 2,2 %, 2,1 %, 2 %, 1,9 %, 1,8 %, 1,7 %, 1,6 %, 1,5 %, 1,4 %, 1,3 %, 1,2 %, 1,1 % eller 1 % av aktiv metabolitt med formel (II). Mer fortrinnsvis inneholder et slikt farmasøytisk preparat ikke mer enn ca.1,09 % aktiv metabolitt med formel (II) etter lagring under slike forhold.

Et farmasøytisk preparat eller sammensetning som omfatter fesoterodin og en stabilisator som definert ovenfor hvori fesoterodin er stabil mot degradering ved ca.

25<o>C, 60 % relativ fuktighet i en lukket ampulle slik at etter ca.6 uker ved ca. 25<o>C, 60 % relativ fuktighet i lukket ampulle inneholder det farmasøytiske preparat ikke mer enn ca. 1 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 % eller 0,1 % aktiv metabolitt. Mer fortrinnsvis inneholder et slikt farmasøytisk preparat ikke mer enn ca. 0,18 % aktiv metabolitt med formel (II) etter lagring under slike forhold.

I foretrukne utforminger kan stabilisatoren brukt i det farmasøytiske preparat som omfatter fesoterodin være polydekstrose, sorbitol eller særlig foretrukket xylitol.

Granulater

Som nevnt ovenfor kan det farmasøytiske preparat i henhold til foreliggende oppfinnelse være i form av et granulat. Granulatet kan eventuelt inneholde minst én ytterligere eksipiens. Mens fesoterodin i seg selv ble funnet å være degradert etter ca. 12 uker ved ca.40<o>C, 75 % relativ fuktighet (r.H.) i åpne ampuller i den utstrekning at bare ca.50 % av det opprinnelige fesoterodin forble i udegradert form, ble et granulat av fesoterodin og xylitol funnet å ha ca. 93 % av den opprinnelige mengde av fesoterodin gjenværende i udegradert form etter ca.12 uker under samme betingelser.

Således er eksemplariske ikke-uttømmende eksempler på fesoterodingranulater tilveiebrakt.

Et granulat av fesoterodin og en stabilisator som definert ovenfor hvori fesoterodin i granulatet er stabilt mot degradering ved ca. 40<o>C, 75 % r.H. i en åpen ampulle slik at etter ca.6 uker ved ca.40<o>C, 75 % r.H. i åpen ampulle inneholder granulater ikke mer enn ca. 2 %, 1,5 %, 1 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 % eller 0,5 % aktiv metabolitt med formel (II) regnet på vekten. Mer fortrinnsvis inneholder et slikt granulat ikke mer enn ca. 0,58 % aktiv metabolitt med formel (II) etter lagring under slike betingelser.

Et granulat av fesoterodin og en stabilisator som definert ovenfor hvori fesoterodinet i granulatet er stabilt mot degradering ved ca. 40<o>C, 75 % r.H. i en lukket ampulle slik at etter ca.6 uker ved ca. 40<o>C, 75 % r.H. i lukket ampulle inneholder granulatet ikke mer enn ca.2 %, 1,5 %, 1 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 % eller 0,2 % aktiv metabolitt med formel (II). Mer fortrinnsvis inneholder et slikt granulat ikke mer enn ca.0,23 % aktiv metabolitt med formel (II) etter lagring under slike betingelser.

Et granulat av fesoterodin og en stabilisator som definert ovenfor hvori fesoterodinet i granulatet er stabil mot degradering ved ca. 25<o>C, 60 % r.H. i en lukket ampulle slik at etter ca.6 uker ved 25<o>C, 60 % r.H. i lukket ampulle inneholder granulatet ikke mer enn ca.1 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,4 %, 0,2 % eller 0,1 % aktiv metabolitt med formel (II). Mer fortrinnsvis inneholder et slikt granulat ikke mer enn ca.0,36 %, enda mer fortrinnsvis ikke mer enn ca. 0,12 % aktiv metabolitt med formel (II) etter lagring under slike betingelser.

I foretrukne utforminger inkluderer granulatet polydekstrose, sorbitol, eller særlig foretrukket xylitol som stabilisator.

Videre er det tilveiebrakt granulater av fesoterodin dannet ved en granuleringsprosess, fortrinnsvis våtgranulering, med en egnet eksipiens, så som en stabilisator som definert ovenfor.

Et granulat produsert fra et slikt granuleringstrinn har fortrinnsvis et fesoterodin/stabilisatorforhold på ca. 1-30 % (vekt/vekt), mer fortrinnsvis ca. 1-20 % (vekt/vekt), mer fortrinnsvis ca. 3-15 % (vekt/vekt), og enda mer fortrinnsvis ca.

5-10 % (vekt/vekt). I en særlig foretrukket utforming inkluderer et granulat et fesoterodin/xylitol eller fesoterodin/sorbitolforhold på ca.1-30 % (vekt/vekt), fortrinnsvis ca. 1-20 % (vekt/vekt), mer fortrinnsvis ca. 3-15 % (vekt/vekt), og enda mer fortrinnsvis ca. 5-10 % (vekt/vekt).

Gjennomsnittelig størrelse på granulatet kan kontrolleres ved vanlige teknikker så som sikting eller maling, og typisk kan den være under ca. 4 mm, fortrinnsvis under ca. 2 mm, mer fortrinnsvis under ca. 1 mm, og enda mer fortrinnsvis under ca. 0,75 mm, fortrinnsvis ca. 0,5 mm.

Fesoterodingranulater som beskrevet heri, særlig hvis de er fremstilt i en våtgranuleringsprosess, er overraskende stabile under fuktige stressbetingelser. Granulatene kan ytterligere prosesseres og inkorporeres i farmasøytiske sammensetninger eller preparater som også er overraskende stabile.

Det er ytterligere blitt overraskende funnet at granulering av fesoterodin med enten xylitol eller sorbitol tilveiebringer en øket stabilitet under granuleringsprosessen sammenlignet med granulering av fesoterodin med enten mannitol eller maltitol. Når fesoterodin ble granulert separat med disse fire sukkeralkoholene og teste for mengde av hydrolysering eller total degradering som skjedde under granuleringen, ble det funnet at granulering med xylitol eller sorbitol resulterte i mindre degraderingsprosesser enn granulering med mannitol eller maltitol. Granulering med xylitol eller sorbitol førte til dannelse av ca. 0,06 % til ca. 0,07 % hydrolyseringsprodukter og totale degraderingsprodukter, mens granulering med mannitol eller maltitol førte til dannelse av ca.0,42 % til ca. 0,73 % av hydrolyseringsprodukter og totale degraderingsprodukter (se tabell 7).

De overraskende overlegne resultater observert for granulering med xylitol eller sorbitol ble også observert når fesoterodingranulater inkludert xylitol eller sorbitol ble brukt til å fremstille farmasøytiske preparater. Farmasøytiske preparater i tablettform som ble fremstilt med granulater av fesoterodin som inkluderte xylitol eller sorbitol utviste langt færre hydrolyseringsprodukter og totale degraderingsprodukter (ca. 0,06 % til 0,11 %) enn tabletter fremstilt med fesoterodingranulater som inneholder mannitol eller maltitol (ca. 1,1 % til 1,7 %) (se tabell 8).

Forskjellen mellom sorbitol og mannitol er spesielt overraskende siden disse to sukkeralkoholene er isomerer.

I en annen utforming tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av granulater som omfatter fesoterodin og en stabilisator, som beskrevet heri, til behandling av urininkontinens, spesifikt urintrang inkontinens, urineringsnødvendighet og/eller urineringsfrekvens og fremstilling av et medikament for å behandle slike tilstander. Fortrinnsvis omfatter granulatene som er brukt til å fremstille medikamentet (så som f.eks. en tablett) et sukker, sukkeralkohol, polyol eller derivat derav (så som f.eks. xylitol, sorbitol, polydekstrose, isomalt, eller dekstrose). Medikamentet kan være i form av f.eks. et granulat, en kapsel, en tablett eller en belagt tablett.

Formuleringer med forsinket frigjøring

I enda en ytterligere utforming er det tilveiebrakt et fast farmasøytisk preparat for oral administrering av fesoterodin eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, fortrinnsvis fesoterodinhydrogenfumarat, som kan oppnås ved å blande det beskrevne granulatet med minst én ytterligere eksipiens, fortrinnsvis med minst én type av forsinket frigjøringsmidler, så som hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), og eventuelt andre eksipienser.

I en annen side er den aktive ingrediens (fesoterodin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav) innstøpt i en gelmatrise dannet av et forsinket frigjøringsmiddel som beskrevet nedenfor, fortrinnsvis av en gelmatrise dannet ved minst én type av vannsvellbart forsinket frigjøringsmiddel, så som en celluloseester eller eter, og fortrinnsvis dannet med minst én type av HPMC.

Mer fortrinnsvis, et granulat som omfatter den aktive ingrediens (fesoterodin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav) og en stabilisator som definert ovenfor, er innstøpt i en gelmatrise dannet med minst én type av HPMC. En slik formulering som omfatter fesoterodin, en stabilisator og en gelmatrise dannet med minst én type HPMC er fortrinnsvis konstruert til å frigjøre fesoterodin over en utstrakt tidsperiode, fortrinnsvis for å tillate oral administrering én gang daglig.

En slik én gang daglig formulering inneholder egnet minst ca. 20 % HPMC regnet på vekten av den totale vekten til formuleringen, og mer fortrinnsvis minst ca. 25 % (vekt/vekt), så som mellom 25 % og 65 %, og enda mer fortrinnsvis minst ca. 30 % (vekt/vekt), så som mellom 30 % og 65 %, og særlig fortrinnsvis minst ca. 35 % (vekt/vekt) så som mellom 35 % og 55 % HPMC.

De særlig foretrukne formuleringene i henhold til foreliggende beskrivelse, så som f.eks. formuleringer ”A”, ”B”, ”C”, ”D”, ”E”, ”F”, ”G” og ”H” gitt i tabell 1 og 2 i den eksperimentelle delen av denne søknaden, ble vist i kliniske undersøkelser og/eller i bioekvivalensundersøkelser å være effektive for administrering én gang daglig hos mennesket. De utviser alle en særlig fesoterodin frigjøringsprofil i in vitro oppløsningsanalysene. Disse formuleringer og andre formuleringer som viser de respektive oppløsningsprofiler danner en annen utforming av foreliggende beskrivelse.

Særlig foretrukne farmasøytiske preparater som omfatter fesoterodin viser en kumulert fesoterodinfrigjøring (i vekt% basert på den teoretiske mengde av fesoterodin i formuleringen) i et in vitro oppløsningsanalyse i henhold til USP 711 (i fosfatbuffer pH 6,8, 37<o>C, ved 75 rpm) som følger:

● ca. 5 til ca. 30 %, fortrinnsvis ca. 6 til ca.26 % fesoterodinfrigjøring etter 1 time,

● ca.15 % til ca. 40 %, fortrinnsvis ca. 18 % til ca. 38 % fesoterodinfrigjøring etter 2 timer,

● ca.35 % til ca. 65 %, fortrinnsvis ca. 36 % til ca. 56 % fesoterodinfrigjøring etter 4 timer, og

● minst ca.75 %, fortrinnsvis minst ca. 80 % fesoterodinfrigjøring etter 16 timer.

Gelmatrisen for frigjøring av fesoterodin er fortrinnsvis dannet med et forsinket frigjøringsmiddel, særlig ett som er svellbart i kontakt med vann, i en mengde på ca.

20-80 % (vekt/vekt), fortrinnsvis ca. 25-65 %, mer fortrinnsvis 30-65 %, og enda mer fortrinnsvis ca. 35-55 % (vekt/vekt) basert på den totale sammensetningen.

Matrisen kan eventuelt inneholde ytterligere ingredienser. Særlig kan en fyllmasse så som laktose og/eller mikrokrystallinsk cellulose også innstøpes i matrisen.

I en annen utforming omfatter en fast fesoterodinsammensetning minst to typer av hydroksypropylmetylcellulose (HPMC). De to typene av HPMC kan være kjemisk identiske men avviker i deres viskositet, når det er oppløst i vann under standard betingelser. Alternativt kan to typer av HPMC som avviker kjemisk anvendes.

En særlig fordelaktig sammensetning kan oppnås når én type av HPMC har nominell viskositet på ca. 100000 mPa.s (dvs. 100000 20 000 mPa.s), og den andre har en nominell viskositet på ca.4000 mPa.s (dvs. 4000 1000 mPa.s) når den er oppløst i vann ved ca. 22<o>C i en konsentrasjon på ca.2 vekt%.

I én foretrukket utforming, er forholdet mellom fesoterodin eller det farmasøytisk aktive salt eller solvat derav og HPMC mellom ca.1:80 og ca. 1:5 (vekt%vekt). Enda mer foretrukket er vektforhold mellom ca. 1:70 og ca.1:10 (vekt/vekt) og enda mer fortrinnsvis mellom 1:40 og ca. 1:15 (vekt/vekt).

En annen foretrukket utforming er et fast farmasøytisk preparat som omfatter ca. 0,25 til ca. 10 % (vekt/vekt) fesoterodin eller dets farmasøytisk akseptable salt eller solvat. Mest foretrukne preparater inkluderer fesoterodin i en mengde mellom ca.

0,5 og ca. 4 % (vekt/vekt). Et foretrukket preparat kan ytterligere inneholde én eller flere eksipiens(er), så som ett eller flere fyllmiddel(er), bindemiddel(ler) og/eller smøremiddel(ler), og blant dem er laktose, mikrokrystallinsk cellulose, talkum og glyseroldibehenat særlig foretrukket.

Komponenter i det farmasøytiske preparat

Sammensetningen eller preparatene er fortrinnsvis formulert i enhetsdoseringsform. Hver enhetsdoseringsform kan inneholde fra ca. 0,5-20 mg, fortrinnsvis ca. 1-8 mg, og mer fortrinnsvis ca. 2, 4 eller 8 mg fesoterodin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, så som f.eks. hydrogenfumaratsalt. Betegnelsen ”enhetsdoseringsform” refererer seg til fysisk atskilte enheter egnet som enhetsdoseringer for mennesker eller andre pattedyr, hvor hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av fesoterodin eller dets salt, beregnet til å produsere den ønskede terapeutiske virkning, i tillegg til egnede farmasøytiske eksipienser. Mest foretrukket er faste administrasjonsformer (så som tabletter, belagte tabletter, granulater og kapsler) som bare krever en én gang daglig administrering til pasienten for å oppnå den ønskede terapeutiske virkning.

Farmasøytiske eksipienser som kan være til stede i sammensetningene beskrevet heri inkluderer forsinket frigjøring (”SR”) midler, desintegrerende midler, fyllmidler og smøremidler. Andre eksipienser kan også inkluderes.

Forsinket frigjørings (”SR”) midler

Hvis det farmasøytiske preparat i henhold til foreliggende oppfinnelse er en forsinket frigjøringsformulering, vil den vanligvis inneholde én eller flere forsinket frigjøringsmidler. Egnede forsinket frigjøringsmidler er fortrinnsvis de som sveller ved kontakt med vann så som polyvinylpyrrolidon, pregelatinisert stivelse, polymetakrylat, polyvinylacetat, dekstraner, stivelse, cellulose og celluloseetere og estere så som metylcellulose, metyletylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, eller karboksymetylcellulose eller blandinger derav.

Foretrukne eksempler på forsinkede frigjøringsmidler er hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) eller blandinger av forskjellige HPMC’er. HPMC kan virke både som bindemiddel og forsinket frigjøringsmiddel. HPMC er fortrinnsvis til stede i en mengde som tillater dannelse av en gelmatrise fra hvilke den aktive ingrediens gradvis blir frigjort.

I en foretrukket utforming blir to typer av hydroksypropylmetylcellulose med forskjellig viskositet anvendt. I disse blandingene kan én HPMC ha en høy viskositet og én HPMC ha en lav viskositet.

”Høy viskositet HPMC’er” er de som har (ved 22<o>C) en nominell viskositet (ved Ubbelohde viskosimetre) på mellom ca. 70000 og ca. 150000, og fortrinnsvis ca. 100000 (dvs. 100000 20000) mPa.s når de er oppløst (ca. 2 vekt%) i vann. ”Lav viskositet HPMC’er” refererer seg til HPMC’er som har ved romtemperatur en nominell viskositet på mellom ca. 3000 og ca. 20000, og fortrinnsvis ca. 4000 mPa.s (dvs. 4000 1000 mPa.s) når det er oppløst (ca. 2 vekt%) i vann. Fortrinnsvis er graden av substitusjon med metoksylgrupper i HPMC’er brukt mellom ca. 15 og ca.

35 %, og særlig foretrukket mellom ca. 18 og ca.30 %, mens graden av substitusjon med hydroksypropoksygrupper er fortrinnsvis mellom ca. 5 og ca.14 %, og mer fortrinnsvis mellom ca. 7 og ca. 12 %. Egnede kvaliteter er funnet i f.eks.

METHOCEL<®>E4M, METHOCEL<®>K4M, METHOCEL<®>K15M og METHOCEL<®>K100M, som kan oppnås fra Dow Chemical Company.

Særlig foretrukne merker er METHOCEL<®>K100M som har en nominell viskositet på ca. 100000 mPa.s og METHOCEL<®>K4M som har en nominell viskositet på ca.

4000 mPa.s. Vektforholdet mellom METHOCEL<®>K100M og K4M brukt i preparatene og formuleringene beskrevet heri kan være i området fra ca. 20:1 til ca.

1:2, og er fortrinnsvis i området fra ca. 10:1 til ca. 1:1,5, og er enda mer fortrinnsvis i området fra ca.7:1 til ca. 1:1,3.

I én utforming kan en spesifikk type av HPMC anvendes, så som f.eks. HPMC med nominell viskositet på mellom ca. 50000 og ca.120 000 mPa.s, hvori HPMC med en viskositet på mellom ca. 50000 og ca. 100 000 mPa.s er foretrukket.

Desintegrerende midler

Videre kan sammensetningene og formuleringene beskrevet heri også inneholde desintegrerende midler, så som pregelatinisert stivelse, natriumstivelsesglykolat, mikrokrystallinsk cellulose, karboksymetylcellulosenatrium (CMC-Na), tverrbundet CMC-Na, polakrilinkalium, lav-substituert hydroksypropylcellulose og blandinger derav. Nærvær av et desintegrerende middel i preparater og formuleringer beskrevet heri er ikke nødvendig, men kan være ønskelig.

Fyllmidler/bindemidler

De farmasøytiske preparater beskrevet heri kan ytterligere inneholde fyllmidler og/eller bindemidler så som mikrokrystallinsk cellulose, pulverisert cellulose, sammenpressbart sukker, stivelse (f.eks. maisstivelse eller potetstivelse), pregelatinisert stivelse, fruktose, sukrose, dekstrose, dekstraner, og andre sukre så som sakkarose, silikonisert mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumhydrogenfosfat, kalsiumhydrogenfosfatdihydrat, dikalsiumfosfatdihydrat, trikalsiumfosfat, kalsiumlaktat eller blandinger derav.

Fortrinnsvis inkluderer eksipiensene minst ett fyllmiddel valgt fra mikrokrystallinsk cellulose og laktosemonohydrat. Mer fortrinnsvis blir en blanding av laktose og mikrokrystallinsk cellulose i et forhold på ca.1:1 til ca. 3:1 (vekt/vekt) brukt som eksipiensen. En særlig foretrukket eksipiens er MICROCELAC<®>100, som er i en sambearbeidet blanding av laktosemonohydrat og mikrokrystallinsk cellulose i et forhold på 3:1, begge av farmakopoetisk kvalitet, fremstilt ved kombinert spraytørking. Både fyllmasseegenskapene til laktose og bindingsmiddelkapasiteten til krystallinsk cellulose blir synergistisk kobearbeidet til en eksipiens som tilveiebringer forbedrede strømegenskaper og bedre tabletteringsyteevne til preparatet.

Preparatene beskrevet heri kan også omfatte bindemidler, så som cellulosederivater (f.eks. metylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose), gelatin, glukose, laktose, sukrose, polyetylenglykol, polymetakrylater, hydroksypropylcellulose, sukkeralkoholer, pregelatinisert stivelse og natriumalginat. Disse kan være behjelpelig til å danne granuler. Noen av de foretrukne stabilisatorer så som xylitol og sorbitol har også bindemiddelegenskaper.

Hvis bindemidler blir brukt til å danne granulater kan de fortrinnsvis bli brukt med en gjennomsnittelig partikkelstørrelse på ca. 1-300 μm, mer fortrinnsvis ca. 1-200

μm, og enda mer fortrinnsvis ca. 5-100 μm. Mest fortrinnsvis bør bindemiddelpartiklene være mindre enn ca.1 mm.

F.eks., hvis xylitol blir brukt til å danne granuler, blir egnede kvaliteter tilveiebrakt ved XYLITAB<®>300 eller XYLITOL<®>CM50 (begge produsert av Xyrofin Oy, Kotka, Finland og kommersialisert av Danisco), og XYLITOL 90 (produsert av Roqette GmbH, Tyskland).

Smøremidler

Preparater og formuleringer beskrevet heri kan også omfatte smøremidler, antiklebemidler og/eller glidemidler så som stearinsyre, magnesiumstearat, kalsiumstearat, natriumlaurylsulfat, hydrogenert vegetabilsk olje, hydrogenert kastorolje, natriumstearylfumarat, makrogoler, glyseroldibehenat, talkum, maisstivelse, silikondioksid eller blandinger derav.

De foretrukne smøremidler er talkum og glyseroldibehenat.

Betegnelsen ”glyseroldibehenat” som brukt heri skal vurderes som synonymt med ”glyserylbehenat”.

Belegg

Eventuelt kan preparater og formuleringer beskrevet heri, inkludert kjerner/tabletter, være belagt med konvensjonelle materialer brukt for filmbelegging, f.eks. som beskrevet i Pharmaceutical Coating Technology, 1995, redigert av Graham Cole. Filmbeleggingssammensetninger inneholder vanligvis følgende komponenter: polymer(er), plastiserende middel(ler), fargemiddel(ler)/opasifiserende middel(ler), bærer(e). Mindre mengder av smaksmidler, surfaktanter og vokser kan også brukes i filmbeleggløsningen eller suspensjonen. Hoveddelen av polymerene brukt i filmbelegg er enten cellulosederivater, så som celluloseetere, eller akryliske polymerer og kopolymerer.

Av og til er det også til stede høymolekylvekt polyetylenglykoler, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol og voksaktig materiale.

Typiske celluloseetere er hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og metylcellulose. Akryliske polymerer omfatter en gruppe av syntetiske polymerer med forskjellige funksjonaliteter. Noen av dem kan ytterligere modifiseres for å forsterke svelling og permeabilitet ved inkorporering av materialer så som vannløselige celluloseetere og stivelser for å sikre fullstendig desintegrering/oppløsning av filmen.

De vanlig brukte plastiserende midler kan kategoriseres i tre grupper: polyoler (glyserol, propylenglykol, makrogoler), organiske estere (ftalatestere, dibutylsebacetat, sitratestere, triacetin), oljer/glyserider (kastorolje, acetylerte monoglyserider, fraksjonert kokosnøttolje).

Fargemidler/opasifiserende midler blir klassifisert i flere grupper: organiske fargestoffer og deres luter, uorganiske farger, naturlige farger. Forskjellige materialer fra hver gruppe kan også kombineres i definerte forhold.

En egnet sammensetning av en beleggsuspensjon (beregnet på tørrmateriale) omfatter:

● ca.1-99 vekt% polymer, fortrinnsvis ca. 1-95 % polymer,

● ca.1-50 vekt% av plastiserende middel, fortrinnsvis ca. 1-40 % av plastiserende middel,

● ca.0,1-20 % fargemiddel/opasifiserende middel, fortrinnsvis ca. 0,1-10 % av fargemiddel/opasifiserende middel.

Filmbelegg kan fremstilles fra lett fremstillbare preparater som er tilgjengelig på markedet. Et foretrukket filmbeleggmateriale er OPADRY<®>, særlig OPADRY<®>blue, som er en blanding av seks komponenter, dvs. polyvinylalkohol (filmdannende middel), PEG (plastiserende middel), lecitin (bløtgjøringsmiddel), talkum (smøremiddel), titandioksid (hvitt pigment), indigo karmin aluminiumlut (fargestoff). Avhengig av den ønskede opasitet er den foretrukne mengde av belegget ca. 4-6 % vekt/vekt av tabletten, fortrinnsvis ca. 4,5 %.

En filmbeleggdispersjon eller suspensjon kan fremstilles ved å bruke forskjellige løsningsmidler (vann, alkoholer, ketoner, estere, klorinerte hydrokarboner), men vann er foretrukket.

Mens et belegg kan i prinsipp anvendes for å modifisere frigjøring av den aktive ingrediens fra en formulering modifiserer belegget til den farmasøytiske formulering i henhold til foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis ikke eller signifikant ikke frigjøringsprofilen til fesoterodin. Fortrinnsvis blir belegget applisert til fesoterodinformuleringen som bare er passende for pasienten, dvs. for å forbedre behandlingen og utseendet til den endelige tablett.

Foretrukne mengder av ingredienser

Foretrukne eksemplariske, ikke uttømmende eksempler av faste farmasøytiske preparater vil nå beskrives. Alle prosentandeler er vektbasert (vekt/vekt), i forhold til den totale vekten av preparatet, med mindre noe annet er angitt.

En utforming angår et farmasøytisk preparat som omfatter:

- Ca. 0,3-5,0 % (vekt/vekt) av fesoterodin eller et salt derav, fortrinnsvis fesoterodinhydrogenfumarat.

- Ca. 5-25 % (vekt/vekt) av stabilisator, f.eks. xylitol, sorbitol, polydekstrose, isomalt eller dekstrose. Stabilisatoren har fortrinnsvis en gjennomsnittelig partikkelstørrelse på ca. 0,001-0,30 mm).

- Ca. 20-40 % (vekt/vekt) av fyllmidler og/eller bindemidler, så som laktosemonohydrat og mikrokrystallinsk cellulose.

- Ca. 20-65 % (vekt/vekt) hydroksypropylmetylcellulose og fortrinnsvis ca.

25-65 %, mer fortrinnsvis 30-65 %, og enda mer fortrinnsvis ca. 35-55 % (vekt/vekt) hydroksymetylpropylcellulose.

- Ca. 1-10 % (vekt/vekt) smøremidler, så som glyseroldibehenat og/eller talkum.

Mer fordelaktig er et farmasøytisk preparat som omfatter:

- ca. 0,3-5,0 % (vekt/vekt) av fesoterodin eller et salt derav, fortrinnsvis fesoterodinhydrogenfumarat;

- ca. 5-25 % (vekt/vekt) av stabilisator, f.eks. xylitol, sorbitol, polydekstrose, isomalt eller dekstrose (fortrinnsvis som har en gjennomsnittelig partikkelstørrelse på 0,001-0,30 mm);

- ca. 20-40 % (vekt/vekt) av en blanding som omfatter ca. 45-80 %, fortrinnsvis ca. 75 % (vekt/vekt) laktosemonohydrat og ca. 55-20 %, fortrinnsvis ca.

25 % (vekt/vekt) mikrokrystallinsk cellulose;

- ca. 20-65 %, fortrinnsvis ca. 25-65 %, mer fortrinnsvis ca. 30-65 %, enda mer fortrinnsvis ca. 35-55 % (vekt/vekt) hydroksypropylmetylcellulose;

- ca. 1-10 % (vekt/vekt) smøremidler, så som glyseroldibehenat og/eller talkum.

I en annen spesifikk utforming omfatter et farmasøytisk preparat:

- ca. 0,5-4,0 % (vekt/vekt) av fesoterodinhydrogenfumarat;

- ca. 5-25 % (vekt/vekt) av stabilisator, f.eks. xylitol, sorbitol, polydekstrose, isomalt eller dekstrose (fortrinnsvis som har en gjennomsnittelig partikkelstørrelse på ca. 0,001-0,30 mm);

- ca. 20-40 % (vekt/vekt) av en blanding som omfatter ca. 45-80 %, fortrinnsvis ca. 75 % (vekt/vekt) laktosemonohydrat og ca. 55-20 %, fortrinnsvis ca.

25 % (vekt/vekt) mikrokrystallinsk cellulose;

- ca. 15-55 %, og fortrinnsvis ca. 15-40 % (vekt/vekt) høy viskositet hydroksypropylmetylcellulose;

- ca. 5-30 %, og fortrinnsvis ca. 5-25 % (vekt/vekt) lav viskositet hydroksypropylmetylcellulose;

- ca. 1-5 % (vekt/vekt) glyseroldibehenat; og

- ca. 1-5 % (vekt/vekt) talkum.

Et belegg kan eventuelt appliseres til en slik preparat. Ett foretrukket materiale for filmbelegging er OPADRY<®>men andre belegg er kjent.

Enda en annen utforming angår et farmasøytisk preparat som omfatter:

● ca.0,1-10 %, fortrinnsvis ca. 0,2-7 %, mer fortrinnsvis mellom 0,3 og 5 %, enda mer fortrinnsvis ca. 0,5-4,0 % fesoterodin eller et salt derav, fortrinnsvis hydrogenfumaratsaltet,

● ca.20-65 %, fortrinnsvis ca. 25-65 %, mer fortrinnsvis ca. 30-65 %, enda mer fortrinnsvis ca. 35-55 % HPMC, hvori HPMC kan omfatte to eller flere forskjellige typer, så som en høy viskositet HPMC (f.eks. METHOCEL<®>K100M) og en lav viskositet HPMC (f.eks. METHOCEL<®>K4M). Forholdet mellom høy viskositet HPMC og lav viskositet HPMC kan være ca. 20:1 til ca.1:2 (vekt/vekt), og er fortrinnsvis ca. 10:1 til ca.1:1,5 (vekt/vekt), og enda mer fortrinnsvis er ca. 7:1 til 1:1,3 (vekt/vekt),

● ca.1-45 %, fortrinnsvis ca. 2-35 %, og mer fortrinnsvis ca. 5-25 % stabilisator, f.eks. xylitol, sorbitol, polydekstrose, isomalt eller dekstrose,

● ca.10-70 %, fortrinnsvis 15-50 % og mer fortrinnsvis ca. 20-40 % av fyllmasse, og

● ca.0,5-10 %, fortrinnsvis ca. 1-8 %, og mer fortrinnsvis ca. 2-7 % av smøremiddel.

Et særlig foretrukket fast farmasøytisk preparat omfatter (vekt/vekt):

Fesoterodinhydrogenfumarat ca. 0,5-4,0 %

Xylitol ca. 5-25 %

MICROCELAC<®>100<ca. 20-40 %>

HPMC (høy viskositet) ca. 15-40 %

HPMC (lav viskositet) ca. 5-25 %

Glyceroldibehenat ca. 1-5 %

Talkum ca. 1-5 %

og eventuelt et farmasøytisk akseptabelt belegg. I denne særlig foretrukne utforming er den foretrukne gjennomsnittelige partikkelstørrelse til xylitol ca. 1-300 μm, mer fortrinnsvis ca. 1.200 μm, og enda mer fortrinnsvis ca. 5-100 μm. I de mest foretrukne utforming, bør alle partiklene fortrinnsvis være mindre enn 1 mm. De samme generelle og foretrukne partikkelstørrelser appliseres likeledes til andre stabiliserende midler i henhold til oppfinnelsen.

En annen foretrukket utforming er en belagt tabell som omfatter en kjerne som ytterligere omfatter:

Fesoterodinhydrogenfumarat ca. 4,0 mg

Xylitol (fortrinnsvis med en gjennomsnittelig partikkel- ca. 32-40 mg størrelse på ca. 0,001-0,30 mm)

MICROCELAC<®>100<ca. 115-130 mg>

HPMC som har en nominell viskositet på ca. 100 000 ca. 65-75 mg mPa.s når den er oppløst (ca. 2 vekt%) i vann,

fortrinnsvis METHOCEL<®>K100 M

HPMC som har en nominell viskositet på ca. 4000 mPa.s ca. 65-75 mg

når det er oppløst (ca. 2 vekt%) i vann, fortrinnsvis

METHOCEL<®>K4M

Glyseroldibehenat ca. 8-12 mg

Talkum ca. 7-10 mg

og et belegg, fortrinnsvis OPADRY<®>, fortrinnsvis i mengder mellom 10 og 20 mg, og mer fortrinnsvis ca. 15 mg OPADRY<®>.

En annen foretrukket utforming er en belagt tablett som omfatter en kjerne som ytterligere omfatter:

Fesoterodinhydrogenfumarat ca. 4,0 mg

Xylitol (fortrinnsvis med en gjennomsnittelig partikkel- ca. 36,0

størrelse på ca. 0,001-0,30 mm)

MICROCELAC<®>100<ca. 121,5 mg>

HPMC som har en nominell viskositet på ca. 100 000 ca. 70,0

mPa.s når den er oppløst (ca. 2 vekt%) i vann,

fortrinnsvis METHOCEL<®>K100 M

HPMC som har en nominell viskositet på ca. 4000 mPa.s ca. 70,0 mg

når det er oppløst (ca. 2 vekt%) i vann, fortrinnsvis

METHOCEL<®>K4M

Glyseroldibehenat ca. 10,0 mg

Talkum ca. 8,5 mg

og et belegg, fortrinnsvis OPADRY<®>, fortrinnsvis i en mengde mellom 10 og 20 mg, og mer fortrinnsvis ca. 15 mg OPADRY<®>.

De farmasøytiske preparatene kan i tillegg inneholde mindre mengder (mindre enn ca. 3 %, og mer fortrinnsvis mindre enn ca. 1 % regnet på vekten) av urenheter. Videre inneholder preparatene fortrinnsvis ikke mer enn ca. 5 vekt% vann som kan anvendes under fremstillingsprosessen.

I enda en annen utforming tilveiebringes en belagt tablett som omfatter en kjerne som omfatter:

Fesoterodinhydrogenfumarat ca. 8,0 mg

Xylitol (fortrinnsvis med en gjennomsnittelig partikkel- ca. 65-80 mg størrelse på ca. 0,001-0,30 mm)

MICROCELAC<®>100<ca. 70-85 mg>

HPMC som har en nominell viskositet på ca. 100 000 ca. 110-130 mg mPa.s når den er oppløst (ca. 2 vekt%) i vann,

fortrinnsvis METHOCEL<®>K100 M

HPMC som har en nominell viskositet på ca. 4000 mPa.s ca. 20-30 mg når det er oppløst (ca. 2 vekt%) i vann, fortrinnsvis

METHOCEL<®>K4M

Glyseroldibehenat ca. 8-12 mg

Talkum ca. 7-10 mg

og et belegg, fortrinnsvis OPADRY<®>, fortrinnsvis i en mengde på mellom 10 og 20 mg, og mer fortrinnsvis ca. 15 mg OPADRY<®>.

I enda en annen utforming tilveiebringes en belagt tablett som omfatter en kjerne som omfatter:

Fesoterodinhydrogenfumarat ca. 8,0 mg

Xylitol (fortrinnsvis med en gjennomsnittelig partikkel- ca. 72,0 mg størrelse på ca. 0,001-0,30 mm)

MICROCELAC<®>100<ca. 77,5 mg>

HPMC som har en nominell viskositet på ca. 100 000 ca. 120,0 mg mPa.s når den er oppløst (ca. 2 vekt%) i vann,

fortrinnsvis METHOCEL<®>K100 M

HPMC som har en nominell viskositet på ca. 4000 mPa.s ca. 24,0 mg

når det er oppløst (ca. 2 vekt%) i vann, fortrinnsvis

METHOCEL<®>K4M

Glyseroldibehenat ca. 10,0 mg

Talkum ca. 8,5 mg

og et belegg, fortrinnsvis OPADRY<®>, fortrinnsvis i en mengde på mellom ca. 10 og 20 mg, og mer fortrinnsvis ca. 15 mg OPADRY<®>.

Fremstillingsprosess

De foreliggende farmasøytiske preparater kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, f.eks. komprimering eller granulering. Ved fremstilling av de farmasøytiske preparater, kan fesoterodin eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav vanligvis blandes med en eksipiens eller blanding av eksipienser, eller fortynnes av en eksipiens eller blanding av eksipienser, eller lukkes inne med en eksipiens eller en blanding av eksipienser.

Granulater som omfatter fesoterodin eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav kan fremstilles ved granulering, f.eks. ved tørrgranulering eller, fortrinnsvis, ved våtgranulering. Våtgranulering blir vanligvis utført ved å tilsette en væske, f.eks. vann, til en blanding av den aktive ingrediens (dvs. fesoterodin eller dets salter eller solvater) og ytterligere eksipienser til å danne granulater (f.eks. en sukkeralkohol valgt fra sorbitol og xylitol) og deretter granulering av våtblandingen.

I én utforming kan fukting av en blanding av fesoterodin og sorbitol eller xylitol utføres med konvensjonelt granuleringsutstyr, så som en blandeanordning med høye skjærekrefter (f.eks. Lödige MGT 250) eller fluidisert sjikt spraytørker (f.eks. Glatt GPCG 60/90), ved å spraye en væske så som f.eks. etanol, isopropanol, vandige løsninger av etanol eller isopropanol, eller fortrinnsvis vann eller en vandig granuleringsvæske på blandingen av fesoterodin og xylitol eller sorbitol ved konvensjonelle farmasøytiske teknikker. Fukting kan også utføres ved direkte tilsetting av en væske, så som vann eller en vandig granuleringsvæske til overnevnte blanding under en blandeoperasjon i en egnet blandeanordning, f.eks. en blandegranulator med høye skjærekrefter. Betegnelsen ”vandig granulerende væske” refererer seg til en vandig dispersjon som inneholder renset eller demineralisert vann (Ph.Eur.) som en væske og et fast stoff som er dispergert, suspendert eller løst i væsken.

Blandingen av eksipiensene alene eller med fesoterodin kan utføres i konvensjonelle anordninger brukt til blanding av pulvere, f.eks. bevegelsesløse (passive) blandere, fluidisert sjikt, diffusjon, bikonisk diffusjon, bikonisk, turbular, kubisk, planetær, Y-, V-formede eller blandere med høye skjærekrefter.

For tørking av våtgranulatet, kan konvensjonelle tørkesystemer så som fluidisert sjikttørkere eller tørkekammere anvendes.

I prosessene som beskrevet ovenfor kan komprimering, særlig til tabletter, utføres ved å bruke en automatisk rotasjonstablettmaskin fra forskjellige produsenter av utstyr for anvendelse i den farmasøytiske industri.

Konvensjonelt utstyr kan anvendes for å applisere et filmbelegg, så som Driacoater 1200 beleggingssystem eller andre konvensjonelle beleggingspanner brukt i den farmasøytiske industri,

Prosessen for å fremstille det farmasøytiske preparat kan utføres som en våt- eller tørrgranuleringsprosess eller som en direkte komprimeringsprosess.

Det er blitt bestemt overraskende at fesoterodin er særlig stabil i et farmasøytisk preparat som er fremstilt i nærvær av en væske, fortrinnsvis vann, og særlig hvis det farmasøytiske preparat som omfatter fesoterodin er fremstilt via en våtgranuleringsprosess, særlig fordelaktig hvis vann er brukt som væsken i våtgranuleringsprosessen.

Siden fesoterodin inneholder en esterfunksjonell gruppe var det forventet at å eksponere fesoterodin til vann ville føre til mer hydrolysering av esteren enn når fesoterodin ikke ble eksponert til vann. Således, før søkernes arbeid var mer hydrolysering forventet fra våtgranuleringsprosesser enn fra tørrgranuleringsprosesser. Isteden ble overraskende f.eks. farmasøytiske preparater av fesoterodin og xylitol i form av tabletter som ble produsert ved en prosess som inkluderer våtgranulering testet for stabilitet for seks uker ved 40<o>C, 75 % relativ fuktighet i lukkede ampuller og ble funnet å inneholde bare ca.0,5 % hydrolyseringsprodukt (dvs. aktiv metabolitt) og bare ca. 0,7 % totale degraderingsprodukter (se tabell 8). I kontrast ble tabletter som omfatter fesoterodin og xylitol som ble fremstilt ved direkte komprimering (dvs. en prosess som ikke inkluderte våtgranulering), lagret under samme betingelser, funnet å inneholde ca.

1,3 % hydrolyseringsprodukt (dvs. aktiv metabolitt) og ca. 2,1 % totale degraderingsprodukter (se tabell 8).

Følgelig er en annen utforming tilveiebrakt heri et farmasøytisk preparat som omfatter fesoterodin og xylitol, hvor det farmasøytiske preparatet inneholder ikke mer enn 0,5 % (og særlig ikke mer enn ca. 0,48 %) hydrolyseringsprodukt (dvs. aktiv metabolitt) og ikke mer enn ca. 0,7 % (og særlig ikke mer enn ca. 0,68 %) totale degraderingsprodukter etter lagring i 6 uker ved ca.40<o>C, 75 % relativ fuktighet i lukkede ampuller.

Farmasøytiske preparater av fesoterodin og xylitol i form av tabletter som ble produsert av en prosess som inkluderer våtgranulering ble testet for stabilitet i 6 måneder ved romtemperatur i lukkede ampuller, og ble funnet å inneholde bare ca.

0,2 % hydrolyseringsprodukt (dvs. aktiv metabolitt) (regnet på vekten sammenlignet med fesoterodin) og bare ca. 1,3 % totale degraderingsprodukter (se tabell 9). I kontrast ble tabletter som omfatter fesoterodin og xylitol som ble produsert ved tørrgranulering, lagret under samme betingelser, funnet å inneholde ca. 0,8 % hydrolyseringsprodukt (dvs. aktiv metabolitt og ca. 1,7 % totale degraderingsprodukter (regnet på vekt sammenlignet med fesoterodin) (se tabell 9).

Følgelig er det også tilveiebrakt heri et farmasøytisk preparat som omfatter fesoterodin og xylitol, hvor det farmasøytiske preparatet inneholder ikke mer enn ca. 0,2 % (og særlig ikke mer enn ca. 0,27 %) hydrolyseringsprodukt (dvs. aktiv metabolitt) og ikke mer enn ca.1,3 % (og særlig ikke mer enn 1,33 %) totale degraderingsprodukter etter lagring i 6 måneder ved romtemperatur i lukkede ampuller.

Det er også tilveiebrakt en forbedret fremgangsmåte til å produsere et granulat av fesoterodin og en stabilisator som definert ovenfor som omfatter trinnene våtgranulering av fesoterodin og stabilisatoren. På samme måte er det tilveiebrakt et granulat av fesoterodin og en stabilisator som definert ovenfor som kan oppnås ved eller produseres ved en prosess som omfatter trinnet våtgranulering av fesoterodin og stabilisatoren som definert ovenfor. I en foretrukket utforming blir vann brukt i våtgranuleringen.

Våtgranuleringsprosessen kan omfatte:

(a) å tilveiebringe en blanding av fesoterodin og en stabilisator som definert ovenfor;

(b) å tilsette vann til blandingen for å danne en våt blanding; og

(c) granulere våtblandingen.

Forholdet fesoterodin:stabilisator i blandingen i trinn (a) kan være fra 1:1 til ca. 1:20, og er mer fortrinnsvis fra ca. 1:1 til ca. 1:10.

I en foretrukket utforming omfatter våt vandig granuleringsprosess følgende:

● å tilveiebringe fesoterodin som er eventuelt mikronisert eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav,

● å granulere nevnte fesoterodin og nevnte salt eller solvat derav sammen med egnede eksipienser så som f.eks. en stabilisator som definert ovenfor ved å bruke vann eller en vannbasert dispersjon som granuleringsvæske for å oppnå et granulat,

● å blande det overnevnte, eventuelt med HPMC og/eller andre eksipienser for å gi en komprimeringsblanding,

● å komprimere komprimeringsblandingen til den ønskede form, og

● eventuelt å applisere et belegg.

I enda en annen utforming er et farmasøytisk preparat som omfatter fesoterodin eller farmasøytisk akseptable salter derav fremstilt ved:

(a) å tilveiebringe en tørr blanding av fesoterodin og et sukker, sukkeralkohol, polyol eller derivat derav, fortrinnsvis valgt fra xylitol, sorbitol, polydekstrose, isomalt og dekstrose;

(b) å tilsette en væske, fortrinnsvis vann, til blandingen oppnådd i (a) for å danne en våtblanding;

(c) å granulere den våte blanding;

(d) å tørke granulatene;

(e) å blande granulatene med minst én annen eksipiens, fortrinnsvis minst én type av hydroksypropylmetylcellulose for å danne en blanding av granulater og den minst ene andre eksipiens, fortrinnsvis hydroksypropylmetylcellulose, og eventuelt å tilsette ytterligere eksipienser;

(f) å presse blandingen av granulater og den minst ene andre eksipiens, fortrinnsvis hydroksypropylmetylcellulose i tabletter; og

(g) å belegge tablettene.

Det farmasøytiske preparat beskrevet heri i form av en tablett, eller eventuelt en belagt tablett, er overraskende stabil under harde betingelser (40<o>C, 75 % relativ fuktighet). Holdbarheten til et foretrukket preparat ved romtemperatur kan være så lang som to år.

Eksempler

1. Fremstilling av granulatet med våtgranulering

● 6,4 kg fesoterodinhydrogenfumarat og 57,6 kg xylitol ble veid separat. Hvis xylitol var agglomerert ble det passert gjennom en sikt (1,5 mm).

● Fesoterodinhydrogenfumarat og xylitol ble passert gjennom en sikt (0,8 mm).

● Materialene ble overført til en egnet blandegranulator med høye skjærekrefter (f.eks. Lödige Diosna V25 eller Lödige Diosna P1/6) og blandet i 1 min.

● 3,6 l renset vann ble tilsatt den tørre blandingen under omrøring. ● Blandingen ble omrørt med en pakker i 90-120 sek.

● Blanderen ble tømt og innholdet ble overført til en siktmaskin. Våtgranulatet ble passert gjennom en sikt eller en skjerm (4,0 mm).

● Det siktede granulat ble tørket på brett ved 45<o>C i minimum 8 timer i et tørkekammer/ovn inntil et vanninnhold på ikke mer enn 0,5 %.

● Det tørkede granulat ble passert gjennom en sikt (0,5-1,0 mm). ● Blanding (hastighet 8 rpm) ble utført i 5 min.

2. Fremstilling av pressblandingen

2.1. 4 mg SR-tabletter

● 16,0 kg av granulatet og 48,6 kg MICROSELAC<®>100 ble passert gjennom en sikt (0,5-1,0 mm) (f.eks. FREWITT), overført i en blandebeholder og blandet (hastighet: 8 rpm) i 10 min.

● 28,0 kg hypromellose (f.eks. METHOCEL<®>K4M), 4,0 kg glyseroldibehenat og 3,4 kg talkum ble tilsatt preblandingen og blandet (hastighet 8 rpm) i 1 min.

● Blandingen ble passert gjennom en sikt (0,5-1,0 mm) (f.eks.

FREWITT) inn i en blandebeholder.

● Blanding (hastighet 8 rpm) i 10-30 min. ble utført.

2.2 8 mg SR-tabletter

● 32,0 kg granulat og 31,0 kg MICROCELAC<®>100 ble passert gjennom en sikt (0,5-1,0 mm) (f.eks. FREWITT), overført til en blandebeholder og blandet (hastighet 8 rpm) i 10 min.

● 48,0 kg hypromellose (f.eks. METHOCEL<®>K100M), 9,6 kg hypromellose (f.eks. METHOCEL<®>K4M), 4,0 kg glyseroldibehenat og 3,4 kg talkum ble tilsatt preblandingen og blandet (hastighet: 8 rpm) i 1 min.

● Blandingen ble passert gjennom en sikt (0,5-1,0 mm) (f.eks.

FREWITT) inn i en blandebeholder.

● Blanding (hastighet: 8 rpm) i 10-30 min. ble utført.

3. Tablettering

Den endelige pressblanding ble overført til en rotasjonstablettmaskin og komprimert til ovale bikonvekse tabletter.

4. Belegging

OPDRY<®>og renset vann ble tilsatt i et kar under omrøring. Blandingen ble omrørt i minst 1 time. Deretter ble suspensjonen passert gjennom en sikt av egnet størrelse (f.eks. 300 μm og overført til en løsningstank tilknyttet beleggingspannen (f.eks. Driacoater 1200). Et filmbelegg ble applisert på kjernen under konstant omrøring av suspensjonen inntil vekten pr. belagte tablett var 335 mg.

5. Eksempelmessige sammensetninger av preparater med forsinket frigjøring

Tabell 1: Sammensetninger av fesoterodin 4 mg SR-tabletter

q.s. = quantum satis = så mye som er nødvendig

* fjernet under tørking av våtgranulatet eller under filmbelegging, til en total restfuktighet på ca. 2,5-3,5 %

Tallene er i milligram.

Tabell 2: Sammensetninger av fesoterodin 8 mg SR-tabletter

q.s. = quantum satis = så mye som er nødvendig

* fjernet under tørking av våtgranulatet eller under filmbelegging, til en total restfuktighet på ca. 2,5-3,0 %

Tallene er i milligram.

6. Stabilitetstester

a) Lagring av tabletter i lukkede beholdere

Tablettsammensetningene i eksemplene A, F og G som inneholder henholdsvis 4, 8 og 8 mg fesoterodinhydrogenfumarat, ble testet for stabilitet. Resultatene er vist i tabell 3 nedenfor.

Det udegraderte fesoterodin i tablettene ble målt under følgende HPLC-betingelser og tatt som en indikasjon på stabilitet:

● Kolonne: Prontosil Spheribond CN, 5 μm, 250 mm x 4 mm eller ekvivalent

● Komponent A: Vann/trifluoreddiksyre 1000/1 (vol/vol)

● Komponent B: Acetonitril/trifluoreddiksyre 1000/1 (vol/vol) ● Gradientprofil:

Tid (min.) % A % B

0,0 75 25

10,0 75 25

10,1 50 50

19,0 50 50

● Strømningshastighet: 1,2 ml/min.

● Kolonnetemperatur: 35<o>C

● Injeksjonsvolum: 75 μl

● Deteksjonsbølgelengde: 220 nm

Retensjonstiden til den aktive metabolitt var ca. 4,7 min.; responsfaktor: 1,5.

Evaluering av HPLC-resultatene ble gjort ved arealprosentmetoden.

Det gjennomsnittelige innhold av hydrolyserings- eller degraderingsprodukt (vekt%) observert etter lagring ved 25<o>C, 60 % relativ fuktighet i lukkede containere (25 ml brune glassflasker forseglet med en plasthette og et parafinseil, uten noe tørkestoff), for representative sammensetninger er vist i tabell 3 nedenfor.

Tabell 3

% Hydr. = Hydrolyseringsprodukt av fesoterodin (aktiv metabolitt) (vekt%) % Degr. = Total degradering av fesoterodin (vekt%)

b) Lagring i åpne ampuller

Fesoterodinhydrogenfumarat, et granulat som inneholder fesoterodinhydrogenfumarat og xylitol i et vektforhold på 10:90, så vel som en sammensetning som omfatter fesoterodinhydrogenfumarat og xylitol ble lagret i åpne ampuller (25 ml brune glassflasker) for opptil 12 uker ved 40<o>C og 75 % relativ fuktighet. Resultatene er vist i tabell 4 nedenfor.

Degradering av fesoterodin ble målt med HPLC. De følgende betingelser ble brukt til å måle degraderingsprodukter i stabilitetstestingen av fesoterodinhydrogenfumarat:

● Kolonne: Polaris C18-eter, 3 μm, 250 mm x 4,6 mm ● Eluent A: Vann/metansulfonsyre 1000:0,5 (vol/vol) ● Eluent B: Acetonitril/metansulfonsyre 1000:0,5 (vol/vol)

● Typisk gradientprofil:

Tid (min.) % A % B

0,0 67 33

16,0 38 62

18,0 0 100

● Kolonnetemperatur: 35<o>C

● Strømningshastighet: 1,2 ml/min.

● Deteksjonsbølgelengde: 220 nm

● Injeksjonsvolum: 20 μl

Retensjonstiden til den aktive metabolitt var ca.4,1 min. (rrt = 0,50); responsfaktor: 1,4.

Evaluering av HPLC-resultatene ble foretatt ved arealprosentmetoden.

En sammenligning av det observerte gjennomsnitt av udegradert fesoterodin i et fesoterodinholdig granulat og en tilsvarende sammensetning sammenlignet med ren fesoterodin etter åpen lagring under stressbetingelser er fremsatt i tabell 4, hvori verdier er angitt i prosent av fesoterodinhydrogenfumarat gjenværende på forskjellige tidspunkter.

Tabell 4

c) Stabilitet av blandinger av fesoterodin med sukkeralkoholer

Blandinger av fesoterodinhydrogenfumarat med xylitol, sorbitol, mannitol og maltitol ble lagret i henholdsvis 6 uker og 3 måneder, i lukkede ampuller ved 25<o>C og 60 % relativ fuktighet, i lukkede ampuller ved 40<o>C og 75 % relativ fuktighet, eller i åpne ampuller ved 40<o>C og 75 % relativ fuktighet, og deretter testet for stabilitet ved å måle andelen av udegradert fesoterodin. Den initielle porsjon av udegradert fesoterodin i blandingene var 99,7 %.

Tabell 5a viser at mens fesoterodin er stabilisert mot degradering i åpne ampuller når det er blandet med xylitol eller sorbitol, dekomponeres den mer hurtig når den blandes med mannitol og maltitol.

Tabell 5a: Udegradert fesoterodin i blandinger etter henholdsvis 6 uker og 3 måneder.

Tabell 5b viser at laktose destabiliserer fesoterodin, mens xylitol er i stand til å redusere den destabiliserende virkning av laktose.

Tabell 5b: Udegradert fesoterodin i blandinger etter henholdsvis 6 uker og 3 måneder.

d) Degradering av fesoterodin under granulatproduksjon

Granulater av fesoterodin med forskjellige sukre, sukkeralkoholer, polyoler eller derivater derav ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1. Etter produksjon av granulater og etter henholdsvis 6 ukers og 3 måneders lagring under forskjellige betingelser, ble degradering av fesoterodin i granulatene bestemt. Resultatene er gitt i tabell 6.

Tabell 6: Degradering av fesoterodin i forskjellige granulater

% Hydr. = Hydrolyseringsprodukt av fesoterodin (aktiv metabolitt) [vekt%] % Degr. = Total degraderingsprodukter av fesoterodin [vekt%]; nd, ikke bestemt

* = målt ved 30<o>C, 65 % r.H.

e) Degradering av fesoterodin under tablettproduksjon

Granulater av fesoterodin med forskjellige sukre og sukkeralkoholer ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1. Disse granulatene ble deretter brukt til å produsere 4 mg tabletter i henhold til eksempel 2.1, og med sammensetningen gitt som ”eksempel C” i tabell 1, så vel som hvori xylitol ble substituert med mannitol, maltitol, sorbitol eller laktose. Etter produksjon av tablettene og etter henholdsvis 6 ukers og 3 måneders lagring, under varierende betingelser, ble mengden av degradering av fesoterodin bestemt ved å måle den udegraderte del av fesoterodinet. Resultatene er vist i tabell 7:

Tabell 7: Degradering av fesoterodin i tabletter med forskjellige sukker og sukkeralkoholgranulater

Tabletter Lukket ampulle Lukket ampulle Åpen ampulle 25<o>C, 60 % r.H. 40<o>C, 75 % r.H. 40<o>C, 75 % r.H.

% Hydr. = Hydrolyseringsprodukt av fesoterodin (aktiv metabolitt) [vekt%] % Degr. = Totale degraderingsprodukter av fesoterodin [vekt%]

f) stabilitet av fesoterodin i tabletter etter våtgranulering versus direkte komprimering

Tabletter med sammensetningen til ”Eksempel C” i tabell 1 ble oppnådd enten (a) ved fremgangsmåte i henhold til eksempel 1 og 2.1., dvs. med våtgranulering av fesoterodin og xylitol, eller (b) ved direkte komprimering av alle eksipiensene. Tablettene ble deretter utsatt for stabilitetstesting i henholdsvis 6 uker og 3 måneder, ved 40<o>C, 75 % r.H. i lukkede ampuller. Resultatene er vist i tabell 8.

Tabell 8: Sammenligning av fesoterodin henholdsvis 6 ukers og 3 måneders stresstabilitet, i tabletter etter (a) våtgranulering eller (b) direkte komprimering i nærvær av xylitol.

Hydrolysering ved vekt refererer seg til vekt% av aktiv metabolitt.

Total degradering ved vekt refererer seg til vekt% av totale degraderingsprodukter av fesoterodin.

g) Stabilitet av fesoterodin i tabletter etter tørrgranulering

Tabletter med sammensetningen til ”Eksempel C” i tabell 1 ble fremstilt som følger:

3,5 kg fesoterodinhydrogenfumarat ble blandet med 31,5 kg xylitol og siktet gjennom en 0,032 tommer sikt. Blandingen ble tørrkompaktert med en rullekompaktor ved et trykk på 1250 psi. De sammentrykte eller kompakterte ribber ble granulert ved hjelp av et 20 mesh nett i en oscillatorgranulator. Materialet ble ytterligere screenet gjennom en 0,040 tommer raspeskjerm. 33.91 MICROCELAC<®>100 og 15,09 kg hypromellose K100M ble tilsatt og blandet. Etter sikting over 0,040 tommer, ble blandingen tørrkompaktert ved 700 psi. Etter kompaktering ble materialene granulert ved hjelp av en 16 mesh oscillerende sikt og endelig ved hjelp av en 0,062 tommer raspenett. 37,41 kg hypromellose K100M, 0,5 kg hypromellose K4M og 3,72 kg talkum ble tilsatt, blandet og blandingen siktet ved hjelp av et 0,062 tommer raspenett. Etter påfølgende blanding ble 4,38 kg glyserylbehenat tilsatt og blandingen ble blandet til pressblandingen. Den endelige pressblandingen ble overført til en rotasjonstablettmaskin og komprimert til ovale bikonvekse tabletter.

OPADRY<®>og renset vann ble tilsatt et kar under omrøring. Blandingen ble omrørt i minst 1 time. Deretter ble suspensjonen passert gjennom en sikt med egnet størrelse (f.eks. 300 μm, og overført til løsningstanken til beleggingspannen (f.eks. driacoater 1200). Et filmbelegg ble applisert på kjernene under konstant omrøring av suspensjonen inntil vekten pr. belagte tablett var 335 mg.

Tablettene ble utsatt for stabilitetstesting ved romtemperatur i 6 måneder i lukkede ampuller.

Tabell 9 viser resultatene av stabilitetstestingen til sammensetningen fremstilt ved tørrgranulering sammenlignet med en sammensetning fremstilt ved våtgranulering i henhold til eksempel 1.

Tabell 9

Hydrolysering ved vekt refererer seg til vekt% av aktiv metabolitt. Total degradering ved vekt refererer seg til vekt% av totale degraderingsprodukter av fesoterodin.

7. In vitro oppløsningsprofil av farmasøytiske preparater som inneholder forskjellige mengder av HPMC

In vitro oppløsningsprofiler av fesoterodintabletter med forskjellige HPMC-innhold ble bestemt. Sammensetningen i henhold til tablettene er vist i tabell 10 nedenfor.

Tabell 10

In trio oppløsningsprofiler ble bestemt ved følgende analyttiske metoder:

Medikamentfrigjøringstesting av fesoterodin SR 4 mg og 8 mg tabletter

Oppløsningsparametere

Oppløsningstester: f.eks. Erweka DT800

Oppløsningsmetode i henhold til USP <711> medikamentfrigjøring, App. 2

Temperatur: 37<o>C 0,5<o>C

RPM: 75

Prøvevolum: 5 ml (medium erstattet etter hver prøve)

Synkeanordning: Ja

Oppløsningsmedium: fosfatbuffer pH 6,8

Kromatografiske betingelser

<Kolonne:>Spherisorb CN, 5 μm, 250 mm x 4 mm Mobil fase: Acetonitril/vann/trifluoreddiksyre 550:450:1 (vol/vol/vol) Strømningshastighet: 0,8 ml/min.

Ovntemperatur: 35<o>C

Autoprøvetemperatur: 20<o>C

Injeksjonsvolum:50 �l

Deteksjon: UV ved 220 nm

Retensjonstider:

Fesoterodinhydrogenfumarat ca. 4,4 min.

Aktiv metabolitt ca. 4,0 min.

Kjøretid: 6,5 min.

Oppløsningsresultatene vist i tabell 11a og tabell 11b nedenfor og i fig. 1 og 2. Tabell 11a

Tabell 11b

Tallene refererer seg til % frigjøring av fesoterodinhydrogenfumarat. Den totale mengde av fesoterodinhydrogenfumarat i tablettene var 4 mg.

Basert på disse oppløsningsprofiler er formuleringene som har HPMC-innhold på over 30 % (formuleringer ”I” og ”L”) særlig foretrukket. En annen formulering som passer til den mest foretrukne oppløsningsprofil var formulering ”O” gitt i tabell 11c nedenfor:

Tabell 11c

8. Sammenligning av effektivitet, tolererbarhet og sikkerhet til fesoterodinhydrogenfumarat og tolterodinformuleringer

Et randomisert, dobbeltblindt, dobbel falsk, placebo og aktiv-kontrollert forsøk hos voksne mannlige og kvinnelige menneskelige personer ble utført. En gang daglig ble 4 mg og 8 mg fesoterodinhydrogenfumarat oralt administrert til pasienter med overaktiv blære og sammenlignet med placebo og aktiv kontroll (4 mg/dag, tolterodin R (forsinket frigjøring)).

Fesoterodinformuleringen var som følger:

4 mg: Eksempel A i henhold til tabell 1 heri

8 mg: Eksempel F og G i henhold til tabell 2 heri

Forsøket ble utført i 19 land. Totalt 1135 personer ble randomisert og 1103 personer ble inkludert i det fulle analysesettet: 279 i placebobehandlingsgruppen, 265 i 4 mg fesoterodinbehandlingsgruppen, 276 i 8 mg fesoterodinbehandlingsgruppen, og 283 i 4 mg tolterodin ER behandlingsgruppe. Gjennomsnittelig alder på personene var 57 år. Totalt 81 % var kvinnelige og 97 % var hvite. Det var ingen bemerkelsesverdige forskjeller mellom behandlingsgrupper med hensyn på kjønn, rase, alder eller vekt/BMI.

Effektivitetsresultatene demonstrerte statistisk signifikant (alle p < 0,001) forbedringer sammenlignet med pacebo ved avslutning av behandlingen i de primære variablene krevet både av USFDA (forandring i gjennomsnittelig antall av urineringer pr. 24 timer og forandring i gjennomsnittelig antall av trang inkontinensepisode pr. 24 timer) og europeiske regulatoriske autoriteter (forandring i gjennomsnittelig antall av urineringer pr. 24 timer og behandlingsrespons (Ja/Neivariabel) avledet fra en 4-kategori behandlingsgunstig virkningsskala). Reduksjon i antall av urineringer og trag inkontinensepisoder pr. 24 timer i fesoterodin 8 mg/dag og 4 mg/dag grupper var signifikant høyere enn i placebogrupper.

Behandlingsresponsgradene var også høyere ved avslutning av behandlingen i både fesoterodindosegruppene sammenlignet med placebo. Tolterodin ER viste statistisk signifikant (alle p < 0,008) forbedringer sammenlignet med placebo ved avslutning av behandling for de ovenfor nevnte primære variabler. For alle primære variabler viste fesoterodin 4 mg/dag en noe høyere nummerisk forandring sammenlignet med placebo enn tolterodin ER. Denne nummeriske forskjellen var mer uttalt for fesoterodin 8 mg/dag.

Totalt 1132 personer var inkludert i sikkerhetssettet: 283 i placebobehandlingsgruppe, 272 i fesoterodin 4 mg/dag behandlingsgruppe, 287 i fesoterodin 8 mg/dag behandlingsgruppe, og 290 i tolterodin ER 4 mg/dag behandlingsgruppe. De mest vanlige negative hendelsene var typisk de som ble observert i personer som inntok markedsførte antimuskariner. Tørr munn skjedde ofte i fesoterodinbehandlede og tolterodinbehandlede personer sammenlignet med placebobehandlede personer (fesoterodin 4 mg/dag 22 %, fesoterodin 8 mg/dag 34 %, tolterodin 4 mg/dag 17 %, placebo 7 %). Forstoppelse skjedde oftere i fesoterodinbehandlede og tolterodinbehandlede personer sammenlignet med placebobehandlede personer (fesoterodin 4 mg/dag 3 %, fesoterodin 8 mg/dag %, tolterodin 4 mg/dag 3 %, placebo 1 %). Keratokonjunktivitt sicca skjedde oftere i fesoterodinbehandlede og tolterodinbehandlede personer sammenlignet med placebobehandlede personer (fesoterodin 4 mg/dag 2 %, fesoterodin 8 mg/dag 4 %, tolterodin 4 mg/dag 1 %, placebo 0 %). Forekomsten av tørr hals var lav i alle grupper ((fesoterodin 4 mg/dag 1 %, fesoterodin 8 mg/dag 3 %, tolterodin 4 mg/dag 1 %, placebo 0 %) og likeledes var urinretensjon (fesoterodin 4 mg/dag 1 %, fesoterodin 8 mg/dag 1 %, tolterodin 4 mg/dag 0 %, placebo 0 %) og sløret syn (fesoterodin 4 mg/dag 1 %, fesoterodin 8 mg/dag 1 %, tolterodin 4 mg/dag 1 %, placebo 2 %).

En oppsummering av resultatene i den lukkede testeprosedyren er tilveiebrakt i tabell 12.

Tabell 12

Oppsummering av statistiske analyser av primære effektivitetsvariabler ved å bruke lukket testingsprosedyre (FAS med LOCF i SP583)

FAS=full analysesett, LOCF = siste observasjon brakt forover

a Antall urineringer og trang inkontinensepisoder analysert med en ANCOVA-modell med betegnelser for behandling og region og basislinjeverdi som en kovariant. Behandlingsrespons blir analysert ved å bruke en normal approksimeringsmetode for binære data.

b Signifikant basert på lukket testingsprosedyre. Hvert trinn testet ved 0,05 to-halet (0,025 en-halet). Hvis resultatene ikke var signifikant på noe trinn, ble alle trinnene deretter vurdert som ikke statistisk signifikant.

c Signifikant basert på lukket testingsprosedyre. Hvis begge p-verdier på trinn 1 er mindre enn 0,05 to-halet (0,025 en-halet), da er 8 mg resultatene statistisk signifikant. Hvis trinn 1 er statistisk signifikant og begge p-verdier i trinn 2 er mindre enn 0,05 to-halet (0,025 en-halet), da er 4 mg resultatene statistisk signifikante.

BEMERK: Alle resultatene er ved avslutning av behandlingen ved å bruke LOCF for mistede verdier.

For USFDA-analysen var alle fire p-verdier i den lukkede testingsprosedyre mindre enn 0,05. Derfor viste begge fesoterodindosene (4 mg og 8 mg/dag) statistisk signifikant forbedring over placebo ved avslutning av behandlingen for urineringer og trang inkontinensvariabler.

På samme måte for de europeiske regulatoriske myndigheters analyse, var alle fire p-verdier i den lukkede testprosedyren mindre enn 0,05. Derfor viste begge fesoterodindoser (4 mg og 8 mg/dag) statistisk signifikant forbedring over placebo ved avslutning av behandlingen for urineringer og behandlingsresponsvariabler.