CZ2014400A3

CZ2014400A3 - Stabilizovaná formulace fesoterodinu

Info

Publication number: CZ2014400A3
Application number: CZ2014-400A
Authority: CZ
Inventors: Daniel Pěček; Aleš Vogl; Petra Podhorná
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2014-06-09
Filing date: 2014-06-09
Publication date: 2015-12-16
Also published as: WO2015188794A1

Abstract

Předmětem předloženého řešení je stabilní farmaceutická formulace obsahující sloučeninu vzorce I a /nebo jeho sůl, solvát nebo ester a způsob její přípravy.

Description

Stabilizovaná formulace fesoterodinu

Oblast techniky

Předmětem vynálezu jsou stabilní farmaceutické formulace obsahující fesoterodin [2[[lR)-3-(Di(propan-2-yl)amino)-l-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyI)phenyl] 2methylpropanoát vzorce I nebo jeho soli, solvátu nebo esteru a způsob jejich přípravy.

CD

Dosavadní stav techniky

Fesoterodin je antimuskarinikum, jehož použití bylo schváleno pro použití při léčbě symptomů spojených se syndromem hyperaktivního močového měchýře. Na trhu je fesoterodin dostupný jako přípravek Toviaz® ve formě tablet s prodlouženým uvolňování pro dávkování jednou denně v silách 4 mg a 8 mg.

Fesoterodin (vzorec I), chemickým názvem 2-[(lR)-3-(diisopropylamino)-lphenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)fenyl isobutyrát, je nové antimuskarinikum, které funkčně účinkuje jako proléčivo. Rychle a extenzivně se hydrolyzuje v těle všudypřítomnými nespecifickými esterázami na 5-hydroxymethyltolterodin (-HMT), což je aktivní metabolit zodpovědný za veškerou antimuskarinovou aktivitu.

Fesoterodin je ester, který je značně náchylný k degradaci po podání in vivo, jakož i při skladování za stresových podmínek, např. ve vlhkém prostředí a při vysokých teplotách. Za hlavní mechanismy vedoucí k degradaci fesoterodinu se pokládají hydrolýza a oxidace.

(I)

Fesoterodin byl zahrnut v generické přihlášce W01998043942 a specificky byl nárokován v přihlášce WO1999/058478.

Přihláška WO2007/141298 se zabývá problémem stabilizace fesoterodinu ve farmaceutických formulacích pro orální užití. Zabránění degradace fesoterodinu během stabilitního sledování bylo docíleno použitím stabilizátoru vybraného ze skupiny xylitol, sorbitol, polydextróza, isomalt, dextróza a jejich kombinace, přičemž jako zvláště výhodný je uveden xylitol. Tyto stabilizátory byly používány v relativně vysokých koncentracích, a to v poměru účinné látky ke stabilizátoru 1:9 (hmotnostně). Celkový obsah nečistot formulací obsahujících xylitol v koncentraci 1:9 (fesoterodin : xylitol, hmotnostně) skladovaných po dobu 6 měsíců při pokojové teplotě v uzavřených ampulkách byl 1,33 % a 1,79 %.

V přihlášce W02010/043408 je problém stability fesoterodinu řešen mikroenkapsulací účinné látky do potažených pelet, které jsou v upřednostňovaném řešení následně stlačeny do tablet. Nejsou použity žádné specifické pomocné látky, které by měly přispět ke stabilizaci fesoterodinu. V této přihlášce však nejsou uvedena žádná data ukazující stabilitu a disoluční profil popsaných formulací.

V přihlášce W02011/050961 je stabilita fesoterodinu ve formulaci řešena přídavkem vlákniny, a to v množství 1:50 až 1:2 (fesoterodin : vláknina, hmotnostně). Jako přednostní jsou uvedeny alginát, želatina, agar, arabská guma, xantan, karagenan a tragant, zejména pak kappa-karagenan. V příkladech provedení vynálezu jsou použity agar v poměru 1:10 a 1:20 (fesoterodin : vláknina, hmotnostně) a kappa-karagenan v poměru 1:10 (fesoterodin : vláknina, hmotnostně). Pro dvě farmaceutické formulace je uveden celkový obsah nečistot, ukazující na degradaci fesoterodinu, který po dvou týdnech dosáhl 0,39 až 0,44 (pravděpodobně v %, není uvedeno). Podmínky skladování však rovněž nejsou uvedeny a výsledky tedy nelze porovnat s jinými výsledky stabilitních testování. Použití přírodní vlákniny není výhodné z hlediska mikrobiologického, protože může být zdrojem mikrobiální kontaminace, a tedy mikrobiální degradace farmaceutických formulací, v nichž je obsažená.

Problém stability fesoterodinu ve farmaceutických formulacích byl řešen také v přihlášce W02012/136838. Zde byl fesoterodin nejprve granulován se stabilizátorem vybraným ze skupiny sacharóza, polyetylén glykol, cyklodextrin a jejich kombinace.

Tento granulát byl poté použit pro přípravu farmaceutické formulace. Podle autorů přihlášky W02012/136838 má být poměr mezi fesoterodinem a stabilizátorem s výhodou v rozmezí 1:1 až 1:20. V uvedených příkladech provedení, kde byly jako stabilizátory použity sacharóza, polyetylén glykol, maltodextrin a cyklodextrin, byl poměr fesoterodinu k stabilizátoru vždy 1:9, tedy byl použit shodný poměr jako ve výše zmíněné přihlášce W02007/141298. Sacharóza pak byla ještě použita v poměrech 1:12 a 1:16. Pro tyto formulace se obsah nečistot po dvoutýdenním skladování na otevřené misce při 60 °C a 21% relativní vlhkosti pohyboval mezi 1,8 % a 7,8 % (s výjimkou formulace obsahující maltodextrin, kde byl obsah nečistot 15,9 %).

Autoři přihlášky W02011/117884 popsali formulace fesoterodinu, u kterých má být zachováno 80 % aktivity fesoterodinu po třech měsících skladování při 40 °C a relativní vlhkosti 75%, přičemž tyto formulace neobsahují žádný alkoholický cukr. V přihlášce jsou však uvedeny pouze výsledky po jednom měsíci skladování, a to v HDPE lahvičkách se silikagelem při skladování po dobu 1 měsíce při 50 °C a 80% relativní vlhkosti. Po této době byl celkový obsah nečistot větší než 3 % (hmotnostně, vztaženo k fesoterodinu fumarátu). V příkladech popsané formulace obsahovaly běžně používané farmaceutické pomocné látky (mikrokrystalickou celulózu, laktózu, kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon, mastek, magnézium stearát, hydroxypropylmethyl celulózu, polyetylenglykol, polyetylén oxid, oxid křemičitý, magnézium stearát). Obdobná formulace připravená autory předkládané přihlášky však překvapivě byla velmi nestabilní (viz příklad B).

Vpřihlášce W02012/136839 je popsána suchá formulace fesoterodinu prostá stabilizátorů ze skupiny xylitol, sorbitol, polydextróza, isomalt and dextróza, ve které je fesoterodin homogenně smíchán s alespoň jedním polymerem řídícím uvolňování fesoterodinu z formulace. Podmínkou takovýchto formulací má být vyloučení jakékoli vlhkosti z formulačního procesu i z formulace samotné a zároveň homogenní přimíchání polymeru řídícího uvolňování. Pro tyto formulace se obsah nečistot po dvoutýdenním skladování na otevřené misce při 60 °C a 21% relativní vlhkosti pohyboval mezi 4,5 % a 5,3 %.

Cílem tohoto vynálezu bylo připravit stabilní farmaceutickou formulaci obsahující fesoterodin, kterou je možno vyrábět standardními farmaceutickými výrobními procesy a která bude stabilní při běžných podmínkách skladování i při použití nízké koncentrace stabilizátoru (hmotnostní poměr fesoterodinu ke stabilizátoru 1:2 až 1:5).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou stabilní farmaceutické formulace fesoterodinu obsahující trehalózu v hmotnostním poměru koncentracífesoterodin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl ku trehalózel:0,5 až 1:5, přičemž bylo dosaženo překvapivě vysoké stabilizace za použití nízké koncentrace stabilizátoru trehalózy.

Naopak, vyšší hmotnosní poměr koncentrací 1:9 (fesoterodin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl: trehalóza) ve stavu techniky běžně používaný neprokázal pozitivní efekt na stabilitu farmaceutických formulací fesoterodinu.

Formulaci podle předloženého vynálezu lze připravit běžnými metodami, tedy jak vlhkou granulací, tak suchou granulací nebo přímým tabletováním.

Popis obrázků

Obrázek 1/1: Disoluční profil

- referenční přípravek Toviaz

- formulace podle příkladu 1

- formulace podle příkladu 4

- formulace podle příkladu A

- formulace podle příkladu B

Detailní popis vynálezu

Cílem předkládaného vynálezu bylo nalezení složení farmaceutické formulace obsahující Fesoterodin, která bude chemicky stabilní, bude ji možné připravit běžnými farmaceutickými výrobními způsoby a bude vykazovat výborné disoluční vlastnosti.

Termínem fesoterodin je rozuměna chemická struktura 2-[(lR)-3(diisopropylamíno)-l-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenyl isobutyrát či případně jeho soli, zejména pak sůl hydrogen fumarát. Koncentrace fesoterodinu, přednostně ve formě hydrogen fumarátu, je ve farmaceutických formulacích podle vynálezu v rozmezí 1 až 8 mg (vztaženo na fesoterodin), přednostně 4 a 8 mg (vztaženo na Fesoterodin) na jednotku lékové formy.

Ze stavu techniky bylo známo, že fesoterodin ve formulaci je potřeba stabilizovat. Přihláška W02010/043408 řeší stabilizaci mikroenkapsulací, tedy komplikovaným procesem, který nesplňuje požadavek běžně dostupné farmaceutické výrobní technologie. V přihlášce W02011/050961 je jako stabilizátor navržena přírodní vláknina, která však sama o sobě může být zdrojem chemických nečistot, a navíc může podléhat mikrobiální zkáze, nehledě na živočišný původ některých preferovaných látek (např. želatina), které mohou být omezující pro některé skupiny pacientů (vegetariáni, náboženské hledisko).

V přihláškách WO2007/141298 a W02012/136838 byly používány alkoholické cukry, polysacharidy, sacharóza a polyethylen glykol, a to v poměrně vysokých koncentracích 1:9 (fesoterodin : stabilizátor). Dalším hlediskem autorů tohoto vynálezu však bylo nalezení farmaceutické formulace, která bude stabilní při běžných podmínkách skladování i při použití nízké koncentrace stabilizátoru.

Takovým stabilizátorem se ukázala být trehalóza, která poskytovala překvapivě vysokou stabilizaci dosaženou překvapivě nízkou koncentrací stabilizátoru. Naopak a zcela neočekávaně při použití koncentrace běžně používané a preferované v dokumentech ze stavu techniky (W02007/141298, W02012/136838), tedy koncentrace 1:9 (účinná látka ke stabilizátoru, hmotnostně), ke stabilizaci formulace threhalózou nedošlo (viz srovnávací příklad A a příklad 7).

Jedním aspektem tohoto vynálezu je stabilizovaná farmaceutická formulace fesoterodinu nebo některé jeho farmaceuticky přijatelné soli, přičemž se jako stabilizátor použije trehalóza v hmotnostním poměru koncentrací fesoterodin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl ku trehalóze 1:0,5 až 1:5 (, hmotnostně). Schopnost trehalózy ochránit fesoterodin i při výrazně nižších koncentracích, než popisují referenční patentové přihlášky, přináší (kromě výborné stabilizace účinné látky) také úspory na finančních nákladech spojených s výrobou takové kompozice.

Formulaci podle předloženého vynálezu lze připravit běžnými způsoby, tedy jak vlhkou granulací, tak suchou granulací nebo přímým tabletováním.

Kompozice obsahující fesoterodin, přednostně ve formě hydrogen fumarátu fesoterodinu, kterou popisuje tento patent, může být obecně použita pro lékové formy s okamžitým, prodlouženým, pulzním či se zpožděným uvolňováním, nebo i jejich vzájemnou kombinaci. Preferováno je ovšem dosažení profilu prodlouženého uvolňování s nejvhodnější délkou uvolňování fesoterodinu nejméně po dobu 24 hodin a tedy i pro dávkování jednou denně. Tento režim dávkování zaručuje kontinuální přívod léčiva do krevního řečiště, což umožňuje snížit expozici organismu účinnou látkou při zachování terapeutické účinnosti. Přednostně je možné dosáhnout i kompenzace výchylek v plasmatické koncentraci léčiva, což vede k lepší toleranci léčiva a ke snížení frekvence výskytu nežádoucích účinků.

Preferovaná stabilní farmaceutická kompozice obsahující fesoterodin, přednostně ve formě hydrogen fumarátu fesoterodinu, umožňuje dosáhnout vhodného disolučního profilu v 900 ml fosfátového pufru o pH 6,8 při 75 otmin·¹ a teplotě 37,0±0,5 °C vdisolučním zařízení USPII (pádla). Minimální míra uvolněného léčiva v první hodině disoluční zkoušky činí 20 %, do šesté hodiny je uvolněno minimálně 50 % a do dvacáté hodiny je uvolněno minimálně 75 % léčiva.

Optimálními polymery řídícími uvolňování léčiva jsou látky ze skupiny hydrofílních polymerů, mohou ale být využity i polymery hydrofobní, popřípadě jejich kombinace.

Vhodnými hydrofilními polymery jsou například: hydroxypropylmethyl celulóza, hydroxyethyl celulóza, karboxymethyl celulóza, sodná sůl karboxymethyl celulózy, hydroxypropyl celulóza, polysacharidy, polyakryláty a další podobné polymery a polymery známé ze stavu techniky.

Vhodnými hydrofobními polymery jsou: etylcelulóza, glycerol palmitostearát, vosky (karnaubský, montanglykolový) ztužený rostlinný olej, glycerol monostearát, stearyl alkohol, glyceryl behenát a další podobné polymery a polymery známé ze stavu techniky.

Seznam použitelných polymerů není úplný a je možné použít jakýkoli jiný polymer ze stavu techniky, který je odborníkům známý.

Stabilní farmaceutická kompozice obsahující fesoterodin je připravena homogenním smísením fesoterodinu, přednostně ve formě hydrogen fumarátu fesoterodinu, přednostně s některým zástupcem ze skupiny hydrofilních polymerů, s výhodou ze skupiny hydroxypropylmethylcelulosy.

Množství tohoto polymeru, které zaručuje prodloužené uvolňování fesoterodin hydrogen fumarátu z lékové formy je v rozmezí 20 % hmotn. do 70 % hmotn. vztaženo k celkové hmotnosti lékové formy.

Zvolená léková forma je přednostně tableta, potahovaná tableta nebo tvrdá tobolka. Další možné lékové formy pro perorální podání jsou: vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním, pelety, pelety v tobolce, minitablety v tvrdé nebo měkké tobolce, popřípadě jiné lékové formy vycházející ze stavu techniky, který je odborníkům známý.

Zvolená léková forma je přednostně potažena potahovou vrstvou zaručující minimalizaci vlivu vlhkosti na jádro tablety, potahové systémy obsahující polyvinylalkohol, popřípadě hydroxypropyl celulózu jako integrální složku jsou vhodnými kandidáty pro tento účel. Potahová vrstva může dále obsahovat změkčovadla, plniva a barviva.

Vlhkost lze v rámci primárního obalu dále redukovat inkorporováním desikantu například na bázi silikátů, které jsou spolu s lékovou formou uzavřeny v obalu s nízkou propustností pro vzdušnou vlhkost. Mezi vhodné materiály pro výrobu obalů s takovými vlastnostmi lze začlenit například vysoce denzitní polyetylén, popřípadě polychlorotrifluoroethylen nebo hliníkovou fólii. Výhodně je navíc prostor uvnitř primárního obalu vyplněn inertním plynem, přednostně dusíkem.

Finální léková forma může být zabalena do hliníkového blistru o síle 0,45 mm uzavřeného hliníkovou fólií o síle 0,025 mm a posléze do sekundárního obalu (papírová krabička). Stabilitu formulace lze dále zvýšit zabalením v inertní ochranné atmosféře.

Proces přípravy stabilní farmaceutické kompozice obsahující fesoterodin, přednostně ve formě hydrogen fumarátu fesoterodinu, využívá rutinních procesů dostupných při formulaci lékové formy, jako například přímé míchání složek, kompaktování, fluidní granulaci, vysoko obrátkovou granulaci, tabletování a potahování. Velmi výhodné je zařazení procesního kroku, který zajistí těsný kontakt stabilizátoru s účinnou látkou, čehož lze docílit metodami míchání, granulace, sprejového sušení, peletizace a jiných metod vycházejících ze stavu techniky, které jsou odborníkům známé.

Navrhované stabilní farmaceutické kompozice obsahující hydrogen fumarát fesoterodinu byly podrobeny stabilitnímu hodnocení v podmínkách 40 °C při 75 % relativní vlhkosti po dobu 3 měsíců. Tyto podmínky lze považovat za stresové, neboť doporučené skladování samotné účinné látky je za normálních podmínek 5°C. Podobně byly vyvíjené farmaceutické kompozice pro dlouhodobé stabilitní testy uloženy za relativně náročných podmínek, při kterých se provádí zrychlené (stresové) stabilitní studie účinné látky, tj. v podmínkách 25 °C při 60 % relativní vlhkosti.

Zvolené stabilní složení kompozice byly připraveny cestou suché nebo vlhké granulace Fesoterodin hydrogen fumarátu s definovanou skupinou pomocných látek a poté přimíchání dalších extragranulárních složek, které mají za úkol doplnit objem do požadované hmotnosti tablety, lubrikovat směs při procesu tabletování, popřípadě dále přispívat k dosažení požadovaného disolučního profilu.

Mezi skupiny látek kompatibilní s vyvinutou farmaceutickou kompozicí lze kromě stabilizátoru zařadit: plniva, pojivá, klouzadla a rozvolňovadla.

Stabilizátorem je, jak již bylo diskutováno, trehalóza. Preferenční obsah této látky v systému je 0,5 až 40 % hmotn., s výhodou 1 až 25, nejvýhodněji 1 až 15 % hmotn., přičemž hmotnostní poměr fesoterodinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k trehalóze je v rozmezí 1:0,5 až 1:5.

Plnivy podporujícími stabilitu navrhované kompozice mohou být: mikrokrystalická celulóza, škrob, hydrogen fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý a další látky známé ze stavu techniky. Preferenční obsah těchto látek v systému je 1 až 50 % hmotn..

Pojivý podporujícími stabilitu navrhované kompozice mohou být: hydroxypropyl celulóza, hydroxypropyl methyl celulóza, hydroxyethyl celulóza, etyl celulóza, methyl celulóza, polyvinyl pyrrolidon, dextrin, polymetakryláty, předželovaný škrob, alginát sodný a další látky známé ze stavu techniky. Preferenční obsah těchto látek v systému je 0,5-10 % hmotn..

Rozvolňovadly podporujícími stabilitu navrhované kompozice mohou být: Sodná sůl kroskarmelózy, předželovaný škrob, sodný glykolát škrobu, sodná sůl karboxymethyl celulózy, krospovidon a další látky známé ze stavu techniky. Preferenční obsah těchto látek v systému je 0,5 až 5 % hmotn.

Klouzadly podporujícími stabilitu navrhované kompozice mohou být: talek, stearan hořečnatý a vápenatý, koloidní oxid křemičitý, kyselina stearová, hydrogenované rostlinné oleje, glyceryl behenát, glyceryl monostearát, glyceryl palmitostearát, polyethylen glykol, sodná sůl stearylfumarátu, minerální oleje, kaolin a další látky známé ze stavu techniky. Preferenční obsah těchto látek v systému je 0,5 až 20 % hmotn.

Výhodné složení stabilní farmaceutické formulace obsahující fesoterodin, přednostně ve formě hydrogen fumarátu fesoterodinu, je uvedeno v tabulce:

Složka	% hmotn.	Funkce
Fesoterodin (přednostně ve formě hydrogen fumarátu fesoterodinu)	1-5	Účinná látka
Trehalosa	0,5 - 25	Stabilizátor
Laktóza	1-10	Plnivo
Mikrokrystalická celulóza	10-50	Plnivo
Hydroxypropylmethyl celulóza	10-60	Plnivo
Talek	1-10	Klouzadlo
Koloidní oxid křemičitý	0,1-5	Klouzadlo
Glycerol behenát	1-10	Klouzadlo

Příklady

Následující příklady složení stabilních farmaceutických kompozic mají ilustrovat směřování tohoto vynálezu a nikoliv omezovat jeho rozsah. Jakékoli další modifikace složení či výrobních způsobů jsou možné, pokud budou učiněny v souladu se zachováním stability kompozice.

Příklad č. 1

Fesoterodin byl za použití směsi vody s ethanolem granulován ve vysokoobrátkovém mixéru strehalózou (hmotnostní poměr 1:5) a po vysušení a přesítování přes síto o velikosti ok 0,5 mm byl granulát smíchán se zbytkem pomocných látek a zhomogenizován. Na rotačním lisu byly vylisovány tablety, které byly potaženy potahem se základem tvořeným methyl celulózou a hydroxypropyl celulózou.

Složka	% hmotn.
Fesoterodin hydrogen fumarát	2,5
Trehalóza	12,5
Laktóza	2,5
Mikrokrystalická celulóza	30,0
Hydroxypropylmethyl celulóza	45,0
Talek	4,5
Koloidní oxid křemičitý	0,5
Glycerol behenát	2,5

Celkem (jádro tablety)	100,0
Potahová vrstva	3,0

Příklad č. 2

Fesoterodin byl za použití vody granulován ve vysokoobrátkovém mixéru s trehalózou (hmotnostní poměr 1:2) a po vysušení a přesítování přes síto o velikosti ok 0,5 mm byl granulát smíchán se zbytkem pomocných látek a zhomogenizován. Na rotačním lisu byly vylisovány tablety, které byly potaženy potahem se základem tvořeným methyl celulózou a hydroxypropyl celulózou.

Složka	% hmotn.
Fesoterodin hydrogen fumarát	2,5
Trehalóza	5,0
Laktóza	2,5
Mikrokrystalická celulóza	37,5
Hydroxypropylmethyl celulóza	45,0
Talek	4,5
Koloidní oxid křemičitý	0,5
Glycerol behenát	2,5
Celkem (jádro tablety)	100,0
Potahová vrstva	3,0

Příklad č. 3

Fesoterodin byl za použití vody granulován ve vysokoobrátkovém mixéru s trehalózou (hmotnostní poměr 1:1) a po vysušení a přesítování přes síto o velikosti ok 0,5 mm byl granulát smíchán se zbytkem pomocných látek a zhomogenizován. Na rotačním lisu byly vylisovány tablety, které byly potaženy potahem se základem tvořeným methyl celulózou a hydroxypropyl celulózou.

Složka	% hmotn.
Fesoterodin hydrogen fumarát	2,5
Trehalóza	2,5

Laktóza	2,5
Mikrokrystalická celulóza	40,0
Hydroxypropylmethyl celulóza	45,0
Talek	4,5
Koloidní oxid křemičitý	0,5
Glycerol behenát	2,5
Celkem (jádro tablety)	100,0
Potahová vrstva	3,0

Příklad č. 4

Fesoterodin byl smíchán ve vysokoobrátkovém mixéru s trehalózou (hmotnostní poměr 1:0,5) a následně s ostatními pomocnými látkami. Na rotačním lisu byly vylisovány tablety, které byly potaženy potahem se základem tvořeným methyl celulózou a hydroxypropyl celulózou.

Složka	% hmotn.
Fesoterodin hydrogen fumarát	2,5
Trehalóza	1,25
Laktóza	2,5
Mikrokrystalická celulóza	41,25
Hydroxypropylmethyl celulóza	45,0
Talek	4,5
Koloidní oxid křemičitý	0,5
Glycerol behenát	2,5
Celkem (jádro tablety)	100,0
Potahová vrstva	3,0

Příklad A - srovnávací

Fesoterodin byl za použití směsi vody s ethanolem granulován ve vysokoobrátkovém mixéru s trehalózou (hmotnostní poměr 1:9) a po vysušení a přesítování přes síto o velikosti ok 0,5 mm byl granulát smíchán se zbytkem pomocných látek a zhomogenizován. Na rotačním lisu byly vylisovány tablety, které byly potaženy potahem se základem tvořeným methyl celulózou a hydroxypropyl celulózou.

Složka	% hmotn.
Fesoterodin hydrogen fumarát	2,5
Trehalóza	22,5
Laktóza	2,5
Mikrokrystalická celulóza	20,0
Hydroxypropylmethyl celulóza	45,0
Talek	4,5
Koloidní oxid křemičitý	0,5
Glycerol behenát	2,5
Celkem (jádro tablety)	100,0
Potahová vrstva	3,0

Příklad B - srovnávací

Fesoterodin byl homogenizován se zbytkem pomocných látek, čímž vznikla finální tabletovina. Na rotačním lisu byly vylisovány tablety, které byly potaženy potahem se základem tvořeným methyl celulózou a hydroxypropyl celulózou.

Složka	% hmotn.
Fesoterodin hydrogen fumarát	2,5

Laktóza	2,5
Mikrokrystalická celulóza	42,5
Hydroxypropylmethyl celulóza	45,0
Talek	4,5
Koloidní oxid křemičitý	0,5
Glycerol behenát	2,5
Celkem (jádro tablety)	100,0
Potahová vrstva	3,0

Příklad č. 6 - disoluce

Disoluční profily tablet připravených v příkladech 1, 4, A and B byly měřeny v 900 ml fosfátového pufru o pH 6,8 při 75 otmin¹ a teplotě 37,0±0,5 °C v disolučním zařízení USPII (pádla) a byly porovnány s disolučním profilem referenčního přípravku

Toviaz® změřeným za stejných podmínek. Disoluční křivky jsou znázorněny na obrázku 1.

Všechny křivky byly porovnatelné, minimální míra uvolněného léčiva v první hodině disoluční zkoušky byla 20 %, do šesté hodiny bylo uvolněno minimálně 50 % a do dvacáté hodiny bylo uvolněno minimálně 75 % léčiva.

Příklad č. 7 - stability

Tablety připravené v příkladech 1-4 a A-B byly podrobeny testu stability za podmínek 25 °C/60 % vlhkosti a 40 °C/75% vlhkosti. Celkový obsah nečistot byl měřen metodou HPLC na počátku sledování, po třech měsících a po šesti měsících.

Podmínky HPLC měření byly následující:

Gemini C18, 250 x 4.6 mm, 5gm

Kolona

Rychlost průtoku:	1.2 ml/min
Mobilní fáze A:	Acetonitril (60:40 obj.)
Mobilní fáze B:	Acetonitrikvoda (90:10 obj.)

Gradient:

čas (min)	%A	%B
0	100	0
14	81	19
36	30	70
46	30	70
46.5	100	0
55	100	0

Teplota kolony: 40°C

Nástřik: 10μ1

Vlnová délka detektoru: 220 nm

Vzorkové rozpouštědlo: acetonitril: voda : kyselina fosforečná (95:5:1 obj.)

Zásobní roztok fesoterodinu: 20 mg fesoterodinu bylo rozpuštěno v 50 ml vzorkového rozpouštědla (5 min ultrazvuk) a doplněno do 100 ml.

Referenční roztok: 1 ml zásobního roztoku byl naředěn vzorkovým rozpouštědlem do 100 ml.

Roztok vzorku: 10 tablet bylo důkladně rozdrceno a homogenizováno. 825 mg rozdrcených tablet (odpovídá 20 mg fumarátu fesoterodinu) bylo naváženo do 20 ml odměrné baňky a rozpuštěno v 20 ml vzorkového rozpouštědla.

Výsledky byly hodnoceny jako procento plochy pod křivkou.

V tabulce jsou uvedeny hodnoty procentuálního celkového obsahu nečistot (hmotnostní procenta). Formulace podle příkladů 1-4 byly výrazně stabilnější než formulace podle srovnávacích příkladů. Jako nejvýhodnější se ukázalo použití koncentrace trehalózy 1:1 a 1:0,5 (fesoterodin fumarát: trehalóza).

Podmínky	doba skladování	1	2	3	4	A	B
25 °C/60% vlhkost	počátek	0,09	0,08	0,10	0,10	0,08	0,10
3 měsíce	0,38	0,40	0,31	0,34	0,58	0,57
6 měsíců	1,63	0,74	0,52	0,47	3,79	4,26
40 °C/75% vlhkost	počátek	0,09	0,08	0,10	0,10	0,08	0,10
3 měsíce	1,88	1,79	1,23	1,11	6,40	6,74
6 měsíců	5,81	5,01	4,74	4,52	14,35	16,23

Z výsledných dat je zřejmé, že navrhovaná kompozice sTrehalosou je o několik řádů více stabilní než kompozice bez ochrany, která podává stejné výsledky.

Claims

Patentové nároky

1. Stabilní farmaceutická formulace obsahující fesoterodin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, vyznačující se tím že obsahuje stabilizátor trehalózu v hmotnostním poměru fesoterodin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl ku trehalóze 1:0,5 až 1:5.
2. Farmaceutická formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostním poměru fesoterodin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl ku trehalóze 1:0,5 až 1:1.
3. Farmaceutická formulace podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsah trehalózy ve formulaci je 0,5 až 40 % hmotn.
4. Farmaceutická formulace podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsah trehalózy ve formulaci je 1 až 25 % hmotn.
5. Farmaceutická formulace podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsah trehalózy ve formulaci je 1-15 % hmotn.
6. Farmaceutická formulace podle kteréhokoli z nároků 1 - 5, vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více pomocných látek vybraných ze skupiny: plniva, pojivá, klouzadla a rozvolňovadla.
7. Farmaceutická formulace podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 1 až 50 % hmotn. plniv vybraných ze skupiny mikrokrystalická celulóza, škrob, hydrogen fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, uhličitan horečnatý a jejich libovolné kombinace 0,5 až 10 % hmotn. pojiv vybraných ze skupiny hydroxypropyl celulóza, hydroxypropylmethyl celulóza, hydroxyethyl celulóza, ethyl celulóza, methyl celulóza, polyvinyl pyrrolidon, dextrin, polymetakryláty, předželovaný škrob, alginát sodný a jejich libovolné kombinace až do 5 % hmotn. rozvolňovadel vybraných ze skupiny sodná sůl kroskarmelózy, předželovaný škrob, sodný glykolát škrobu, sodná sul karboxymethyl celulosy, krospovidon a jejich libovolné kombinace 0,5 až 20% hmotn. klouzadel vybraných ze skupiny talek, stearan hořečnatý a vápenatý, koloidní oxid křemičitý, kyselina stearová, hydrogenované rostlinné oleje, glyceryl behenát, glyceryl monostearát, glyceryl palmitostearát, polyethylen glykol, sodná sůl stearylfumarátu, minerální oleje, kaolin a jejich libovolné kombinace.
8. Farmaceutická formulace podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje 1 až 5 % hmotn. fesoterodinu 0,5 až 25 % hmotn. trehalózy 10 až 50 % hmotn. mikrokrystalické celulózy 1 až 10 % hmotn. laktózy 10 až 60 % hmotn. hydroxypropylmethyl celulózy 1 až 10 % hmotn. talku 0,1 až 5 % hmotn. koloidního oxidu křemičitého 1 až 10% glycerol behenátu
9. Farmaceutická formulace podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje 2,5 % hmotn. fesoterodinu 1,25 až 12,5 % hmotn. trehalózy 30 až 41,25 % hmotn. mikrokrystalické celulózy 2,5 % hmotn. laktózy 45 % hmotn. hydroxypropylmethyl celulózy 4,5 % hmotn. talku 0,5 % hmotn. koloidního oxidu křemičitého 2,5% glycerol behenátu
10. Farmaceutická formulace podle nároku 9, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
11. Farmaceutická formulace podle nároku 10, vyznačující se tím, že je ve formě tablety potažené potahem na bázi methyl celulózy a hydroxypropyl celulózy.
12. Farmaceutická formulace podle kteréhokoli z nároků 1-11, vyznačující se tím, že fesoterodin je ve formulaci použit ve formě hydrogen fumarátu fesoterodinu.
13. Způsob přípravy farmaceutické formulace definované v nárocích 1-12, vyznačující se tím, že zahrnuje granulaci fesoterodinu a trehalózy vodou nebo směsí vody s ethanolem, prosetí vzniklého granulátu přes síto o velikosti ok 0,5 mm, následné přimíchání ostatních pomocných látek, stlačení do tablet, a případně potažení tablet potahem na bázi methyl celulózy a hydroxypropyl celulózy.
14. Způsob přípravy farmaceutické formulace definované v nárocích 1-12, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání fesoterodinu s trehalózou ve vysokoobrátkovém mixéru, následnépřimíchání ostatních pomocných látek, stlačení do tablet, a případně potažení tablet potahem na bázi methyl celulózy a hydroxypropyl celulózy.