JP2002097158A - アストロサイト機能改善剤を有効成分として含有するパーキンソン病治療剤 - Google Patents
アストロサイト機能改善剤を有効成分として含有するパーキンソン病治療剤Info
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Abstract
含有するパーキンソン病、パーキンソン症候群の治療お
よび/または予防剤。アストロサイト機能改善剤として
は一般式(I)で示される化合物(式中の記号は明細書
に記載の通り。)、中でも(R)−2−プロピルオクタ
ン酸、その非毒性塩またはその水和物が好ましい。 【化1】 【効果】 アストロサイト機能改善剤はパーキンソン病
・パーキンソン症候群に治療効果を有する。
Description
療剤に関する。さらに詳しくは、一般式(I)
化合物、その非毒性塩、またはその水和物からなるアス
トロサイト機能改善剤を有効成分として含有するパーキ
ンソン病ならびにパーキンソン症候群の治療および/ま
たは予防剤に関する。
厚生省から特定疾患に指定されている疾患である。パー
キンソン病は、臨床的症状として、1)振戦、2)無
動、3)筋強剛の三つの大きな特徴的症状を呈する。患
者の脳でドーパミン含有量が低下していることが知られ
てから、何らかの理由で、脳内ドーパミンが減少するこ
とが直接の原因であると考えられている。そのため、ド
ーパミン自体を投与したり、ドーパミンの代謝を抑制し
たり、ドーパミンのアゴニストを用いたりすることによ
る治療が、現在行なわれている。
れている。代表的なものとしては、L−ドーパ(ドーパ
ミンの前駆体)、L−ドーパ/ドーパカルボキシラーゼ
阻害剤の合剤、ドーパミンアゴニスト、抗コリン剤、ド
ーパミン放出促進剤(アマンタジン等)、モノアミンオ
キシダーゼB阻害剤(セレギリン等)等がある。しかし
ながら、長期投与による薬効の減退、副作用、病気の進
行を抑制できない等の問題があり、充分な効果を得るに
は至っていなかった。また、パーキンソン症候群とは、
パーキンソン病を含めてパーキンソン病類似の病状(上
記の三つの病状)を示す神経疾患の一群に対してつけら
れた症状名である。
(I)で示される化合物が、脳機能改善(特にアストロ
サイト機能改善)作用を有し、そのため、アルツハイマ
ー病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、オリーブ
橋小脳萎縮症、脳卒中や脳外傷後の神経機能障害、多発
性硬化症、星状膠細胞腫、髄膜炎、脳腫瘍、クロッツフ
ェルド−ヤコブ病、エイズ痴呆等の治療および予防に有
用である旨記載されている。
基、フェニル基1個で置換されたC1〜4のアルコキシ
基、または、NR9R10基(基中、R9およびR10は、そ
れぞれ独立して(i)水素原子、(ii)C1〜4のアル
キル基、(iii)フェニル基、(iv)C1〜4のアルコ
キシ基またはカルボキシル基で置換されているフェニル
基、(v)窒素原子1個含有する4〜7員の複素環、ま
たは(vi)フェニル基で置換されているC1〜4のアル
キル基、C1〜4のアルコキシ基またはカルボキシル基
で置換されているフェニル基で置換されているC1〜4
のアルキル基、または窒素原子を1個含有する4〜7員
の複素環で置換されているC1〜4のアルキル基、(vi
i)それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原
子を1または2個含有する4〜7員の複素環、または窒
素原子と酸素原子を1個ずつ含有する4〜7員の複素
環、または(viii)それらが結合する窒素原子と一緒と
なって、アミノ酸残基を表わす。)で示される基を表わ
す。)を表わし、(1)nは、1を表わし、R11は、水
素原子を表わし、R5は、(1個の炭素原子が1〜3個
のフッ素原子で置換されているC1〜10のアルキル)
−CH2−基を表わし(ただし、R5は、F−(CH2)5
−、F−(CH2)6−、F−(CH2)7−、F3C−
(CH2)2−で示される基は表わさない。)、または
(2)nは、0または1を表わし、R11は、水素原子ま
たは塩素原子を表わし、R5は、C3〜10のアルキル
基、C3〜10のアルケニル基、C2〜10のアルコキ
シ基、C2〜10のアルキルチオ基、C3〜7のシクロ
アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、F−(C
H2)m−基(基中、mは5〜7の整数を表わす。)、
F3C−(CH2)2−基、(塩素原子1または2個で置
換されているC2〜10アルキル)−CH2−基、(C
1〜4アルコキシ基、C3〜7のシクロアルキル基、フ
ェニル基またはフェノキシ基から選ばれる1または2個
の置換基で置換されているC1〜5のアルキル)−CH
2−基を表わすか、またはR5は、R11と一緒になってC
3〜10のアルキリデン基を表わす。)で示される化合
物、その非毒性塩、またはその水和物からなるアストロ
サイト機能改善剤からなるパーキンソン病、またはパー
キンソン症候群の治療および/または予防剤に関する。
ロサイトの機能改善作用を有し、そのため、アルツハイ
マー病等に有効であることが、特開平7-316092号に記載
されているが、パーキンソン病、パーキンソン症候群に
有効であるとの記載はない。パーキンソン病において、
リアクティブアストロサイトの存在は、確認されている
が(Greenfield's Neuropathology, 6th edition, Grah
am DL, Lantos PL (eds), Arnold, London, 1997)、病
気の原因であるのか、結果であるのかは、現在確定され
ていない。今回、一般式(I)で示される化合物が、in
vivo 実験(パーキンソン病モデル)において有効であ
ることが初めて確認された。
改善剤のうち、より好ましい態様は、(R)−2−プロ
ピルオクタン酸、その非毒性塩である。しかしながら、
本発明における代表的な化合物である(R)−2−プロ
ピルオクタン酸のみならず、一般式(I)で示される化
合物は、アストロサイトの機能改善作用を有するので、
パーキンソン病に有効であることは十分予測されること
である。
身が公知であるか、または特開平7-316092号、WO00/489
82号明細書記載の方法により製造することができる。
で相当する塩に変換される。塩は、毒性のない水溶性の
ものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属(カ
リウム、ナトリウム等)の塩、アルカリ土類金属(カル
シウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩、薬学
的に許容される有機アミン(テトラメチルアンモニウ
ム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチ
ルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミン、リ
ジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の
塩が挙げられる。特に好ましくは、ナトリウム塩であ
る。
で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩は、毒性の
ない水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳
酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコ
ン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。本発明化合物ま
たはその塩は、公知の方法により、水和物に変換され
る。
発明化合物は、アストロサイト機能改善作用を有し、後
述するように、パーキンソン病モデルにおいて有効であ
り、そのため、パーキンソン病およびパーキンソン症候
群に有効であると考えられる。
十分に低いものであり、医薬品として使用するために十
分安全であることが確認された。例えば、イヌを用いた
単回静脈内投与では、(R)−2−プロピルオクタン酸
は、100mg/kgで死亡例が見られなかった。
機能改善剤、その塩またはその水和物は、パーキンソン
病およびパーキンソン症候群の治療および/または予防
に有用である。本発明に用いられるアストロサイト機能
改善剤、その塩またはその水和物を上記の目的で用いる
には、通常、全身的または局所的に、経口または非経口
の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療
効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成
人一人あたり、1回につき、1mgから1000mgの範囲
で、1日1回から数回経口投与されるか、または成人一
人あたり、1回につき、0.1mgから100mgの範囲
で、1日1回から数回非経口投与(好ましくは、静脈内
投与)されるか、または1日1時間から24時間の範囲
で静脈内に持続投与される。
の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量
で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合も
ある。本発明化合物を投与する際には、経口投与のため
の内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のため
の注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。経口投与
のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤等が含まれる。また、口腔内に挿入付着さ
せる含嗽剤、舌下剤等も含まれる。カプセル剤には、ハ
ードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
つまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形
剤(ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セ
ルロース、デンプン等)、結合剤(ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム等)、崩壊剤(繊維素グリコール酸カ
ルシウム等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム
等)、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギ
ン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いら
れる。また、必要によりコーティング剤(白糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート等)で被覆していてもよ
いし、また2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼ
ラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含され
る。
許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシ
ル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤
(精製水、エタノールまたはそれらの混液等)に溶解、
懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸
濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩
衝剤等を含有していてもよい。
液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁し
て用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化
させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、
生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、エタノールのようなアルコール類等お
よびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射
剤は、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギ
ン酸、ポリソルベート80(登録商標)等)、懸濁化
剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいて
もよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作
法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例え
ば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌
の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用すること
もできる。
本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例1:MPTP投与による実験的パーキンソン病モ
デルを用いた本発明化合物の改善効果 [実験] C57系雄性マウス(体重20〜28g)6〜12匹を
1群として用いた。無麻酔下、マウスにMPTP(10
mg/kg;1−メチル−4−フェニル−1,2,3,
6−テトラヒドロピリジン塩酸塩)を1時間間隔で、4
回腹腔内投与した(Brain Res.824,224-231(1999))。
この様にして作製したモデルに、本発明化合物A
((R)−2−プロピルオクタン酸)を1、6、24、
48時間後に投与し、最終投与後3日目にマウスの線条
体を採取した。線条体は、重量を測定後、直ちに凍結保
存した。常法により、線条体中のドーパミンおよびドー
パック(DOPAC;3,4−ジヒドロキシフェニル酢
酸)の含有量をHPLCにて測定し、評価した結果を表
1に示す。
ネット多重比較検定(両側)を用いて行なった。表中の
値は、平均値±標準偏差で表わしている。
MPTP+本発明化合物投与群は、有意にかつ用量依存
的にドーパミン含有量およびドーパック含有量を増加さ
せた。また、本発明化合物単独投与群は、コントロール
とほぼ同様の値を示し、単独作用がないことが確認され
た。また、本発明化合物は処置後投与で有効であり、従
来なかった画期的な薬剤であると言える。
プセルに封入することで、有効成分を100mg含有す
るカプセル剤10個を得た。
Claims (4)
- 【請求項1】 アストロサイト機能改善剤を有効成分と
するパーキンソン病、またはパーキンソン症候群の治療
および/または予防剤。 - 【請求項2】 アストロサイト機能改善剤が、一般式
(I) 【化1】 (式中、R6は、ヒドロキシ基、C1〜4のアルコキシ
基、フェニル基1個で置換されたC1〜4のアルコキシ
基、または、NR9R10基(基中、R9およびR10は、そ
れぞれ独立して(i)水素原子、(ii)C1〜4のアル
キル基、(iii)フェニル基、(iv)C1〜4のアルコ
キシ基またはカルボキシル基で置換されているフェニル
基、(v)窒素原子1個含有する4〜7員の複素環、ま
たは(vi)フェニル基で置換されているC1〜4のアル
キル基、C1〜4のアルコキシ基またはカルボキシル基
で置換されているフェニル基で置換されているC1〜4
のアルキル基、または窒素原子を1個含有する4〜7員
の複素環で置換されているC1〜4のアルキル基、(vi
i)それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素原
子を1または2個含有する4〜7員の複素環、または窒
素原子と酸素原子を1個ずつ含有する4〜7員の複素
環、または(viii)それらが結合する窒素原子と一緒と
なって、アミノ酸残基を表わす。)で示される基を表わ
す。)を表わし、(1)nは、1を表わし、R11は、水
素原子を表わし、R5は、(1個の炭素原子が1〜3個
のフッ素原子で置換されているC1〜10のアルキル)
−CH2−基を表わし(ただし、R5は、F−(CH2)5
−、F−(CH2)6−、F−(CH2)7−、F3C−
(CH2)2−で示される基は表わさない。)、または
(2)nは、0または1を表わし、R11は、水素原子ま
たは塩素原子を表わし、R5は、C3〜10のアルキル
基、C3〜10のアルケニル基、C2〜10のアルコキ
シ基、C2〜10のアルキルチオ基、C3〜7のシクロ
アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、F−(C
H2)m−基(基中、mは5〜7の整数を表わす。)、
F3C−(CH2)2−基、(塩素原子1または2個で置
換されているC2〜10アルキル)−CH2−基、(C
1〜4アルコキシ基、C3〜7のシクロアルキル基、フ
ェニル基またはフェノキシ基から選ばれる1または2個
の置換基で置換されているC1〜5のアルキル)−CH
2−基を表わすか、またはR5は、R11と一緒になってC
3〜10のアルキリデン基を表わす。)で示される化合
物、その非毒性塩、またはその水和物である請求項1記
載のパーキンソン病、またはパーキンソン症候群の治療
および/または予防剤。 - 【請求項3】 アストロサイト機能改善剤が、一般式
(I)で表わされる化合物のうち、nが1であり、R11
が水素原子、R5がC3〜10のアルキル基、R6がヒド
ロキシ基である化合物、その非毒性塩、またはその水和
物である請求項1または2記載のパーキンソン病、また
はパーキンソン症候群の治療および/または予防剤。 - 【請求項4】 アストロサイト機能改善剤が、(R)−
2−プロピルオクタン酸、その非毒性塩、またはその水
和物である請求項1または2記載のパーキンソン病、ま
たはパーキンソン症候群の治療および/または予防剤。
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