WO2005032538A1 - (２ｒ)−２−プロピルオクタン酸を有効成分とする輸液製剤 - Google Patents

(２ｒ)−２−プロピルオクタン酸を有効成分とする輸液製剤 Download PDF

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WO2005032538A1
WO2005032538A1 PCT/JP2004/014896 JP2004014896W WO2005032538A1 WO 2005032538 A1 WO2005032538 A1 WO 2005032538A1 JP 2004014896 W JP2004014896 W JP 2004014896W WO 2005032538 A1 WO2005032538 A1 WO 2005032538A1
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Masao Sudoh
Seiichi Tanikawa
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to an infusion preparation for continuous intravenous administration containing (2R) -2_-propyloctanoic acid or a salt thereof, which is useful as a therapeutic and / or preventive agent for neurodegenerative diseases such as cerebral infarction. And its manufacturing method.
  • (2R) -2_-propyloctanoic acid or a salt thereof which is useful as a therapeutic and / or preventive agent for neurodegenerative diseases such as cerebral infarction. And its manufacturing method.
  • the drug administered for treating these diseases is a parenterally administrable preparation such as an injection.
  • an injection for intravenous administration is desirable, expecting rapid onset of the effect.
  • Radicut (edaravone) and t-PA both used as therapeutic agents for cerebral infarction, are both injections for intravenous administration.
  • injections provided in the form of vials, ampoules, pre-filled syringes, etc. are not suitable for direct infusion of high-concentration injections directly into patients' veins, but may be once diluted in a medium such as an infusion and administered as an infusion.
  • a medium such as an infusion
  • injections provided in the form of vials, ampoules, pre-filled syringes, etc. are not suitable for direct infusion of high-concentration injections directly into patients' veins, but may be once diluted in a medium such as an infusion and administered as an infusion.
  • a medium such as an infusion and administered as an infusion.
  • the time and effort of dissolving multiple vials etc. according to the dose and injecting the solution into the infusion solution are required, and the act becomes extremely complicated for medical staff.
  • these actions may lead to medical errors such as incorrect dosages and exacerbation of medical conditions. Therefore, it is desirable to provide the drug to be administered by infusion in a
  • Pentanic acid derivatives useful as cerebral function improvers include at least one inert aqueous diluent (e.g., distilled water for injection, physiological saline) or an inert nonaqueous diluent ( It is disclosed that it can be used in admixture with propylene glycol, polyethylene glycol and the like (see, for example, EP 0632008, EP 1174131). These publications further state that the injection may contain an auxiliary agent such as a preservative, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, or a solubilizing agent.
  • an auxiliary agent such as a preservative, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, or a solubilizing agent.
  • an object of the present invention is to provide an intravenous solution containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and having no pH, suitable for intravenous administration, such as dissolution or dilution. It is to provide an infusion preparation for continuous administration and a method for producing the same.
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, which is useful as a therapeutic or prophylactic agent for various cranial nerve diseases including stroke, alone or in the form of its respective solubility It was found that the compound can be dissolved in an aqueous solvent depending on the condition, and can be prepared as an infusion preparation for continuous intravenous administration. (2R) -2-propyloctane prepared in this manner Infusion preparations containing an acid or a salt thereof were found to become cloudy due to slight fluctuations in pH, for example, a shift to the acid side.
  • transfusion preparations that respond swiftly to changes in the pH of a solution and cause changes such as white turbidity may cause some problems when actually used in patients. In other words, there is a fear that cloudiness may actually occur during the act of being administered in combination with other drugs or into the blood vessels of patients by the hands of medical staff.
  • the present inventors have further studied and found that a certain amount of a metal salt of a weak acid, for example, trisodium phosphate / sodium carbonate, is added and a basic metal ion is allowed to coexist, thereby making it suitable for intravenous administration.
  • a metal salt of a weak acid for example, trisodium phosphate / sodium carbonate
  • (2R) an infusion preparation containing 2-propyloctanoic acid or a salt thereof and a basic metal ion
  • the source of the basic metal ion is selected from metal salts of phosphoric acid, metal salts of carbonic acid, metal salts of sulfurous acid, metal salts of organic sulfonic acids, and metal salts of C2-6 organic carboxylic acids.
  • the infusion preparation according to the above (1) which contains at least one kind and may further contain a metal hydroxide,
  • trisodium phosphate, disodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, triphosphate Dream Contains at least one selected from dihydrogen phosphate monobasic, dipotassium dihydrogen phosphate, lium carbonate, hydrogen carbonate lime, sulfite lime, and hydrogen sulfite lime.
  • the infusion preparation according to the above (2) which may contain sodium and Z or a hydroxylating room,
  • It contains sodium hydroxide and Z or potassium hydroxide as a source of basic metal ions, and further contains sodium disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen sulfite, and sodium phosphate.
  • the infusion preparation according to the above (2) comprising at least one selected from dipotassium hydrogen, monolithium dihydrogen phosphate, potassium bicarbonate, and potassium hydrogen sulfite,
  • An infusion container filled with the infusion preparation according to the above (8) which is filled with about 5 OmL, about 100 mL, about 200 mL, about 250 mL, about 500 mL or about 1000 mL per unit form,
  • the above-mentioned (1) which contains at least one selected from sodium salts of phosphoric acid and sodium carbonate, and may further contain sodium hydroxide, and has a pH of about 5.0 to about 9.0.
  • Infusion preparation containing about 1 to about 5 equivalents of basic sodium ion per equivalent of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, which is used as a source of the basic sodium ion.
  • a metal salt of phosphoric acid a metal salt of carbonic acid
  • a metal salt of sulfurous acid a metal salt of an organic sulfonic acid
  • a metal of a C2-6 organic acid One or more selected from salts and, if desired, a metal hydroxide are dissolved in an aqueous solvent, and about 2.5 to about l O Omg / niL of (2R) -2-propyl otatanic acid or a salt thereof is dissolved.
  • the present invention relates to the use of the infusion preparation according to the above (1) for the prevention of neurodegenerative diseases, neuropathy or diseases requiring nerve regeneration, and for the production of Z or therapeutic agents.
  • the (2R) -2-propyloctanoic acid used in the present invention has the formula (I)
  • (2R) As the salt of 2-propyloctanoic acid, a pharmaceutically acceptable salt Is preferred. As a pharmaceutically acceptable salt, a non-toxic, water-soluble salt is preferable. Suitable salts of (2R) -2-propyloctanoic acid include, for example, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with basic natural amino acids and the like. As the salt with an inorganic base, for example, an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, lithium salt, etc.), an ammonium salt (eg, tetramethylammonium salt, tetrabutylammonium salt, etc.) are preferable.
  • an alkali metal salt eg, sodium salt, potassium salt, lithium salt, etc.
  • an ammonium salt eg, tetramethylammonium salt, tetrabutylammonium salt, etc.
  • Examples of the salt with an organic base include alkylamines (eg, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, etc.), heterocyclic amines (eg, pyridine, picoline, piperidine, etc.), alkanolamines (eg, Ethanolamine, diethanolanolamine, triethanolamine, etc.), dicyclohexylamine, N, N 'dibenzylethylenediamine, cyclopentylamine, penzinoleamine, phenethylamine, tris (hydroxymethylenole) methylamine, N-methyl-D- Salts with dalcamine and the like are preferred.
  • alkylamines eg, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, etc.
  • heterocyclic amines eg, pyridine, picoline, piperidine, etc.
  • alkanolamines eg, Ethanolamine, diethanolano
  • the salt with a basic natural amino acid is not particularly limited as long as it is a salt with a basic amino acid which is present in nature and can be purified.
  • a salt with arginine, lysine, ordinine, histidine, etc. Is preferred.
  • (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof is not limited to a substance that is substantially pure and a single substance, but may be any one of impurities (as long as it is acceptable as a drug substance).
  • impurities as long as it is acceptable as a drug substance.
  • it may contain by-products, solvents, raw materials, and the like, or decomposition products, etc., derived from the production process.
  • the content of impurities that can be accepted as a drug substance varies depending on the impurities contained.For example, about 20 ppm or less for heavy metals, about 1.49% by mass or less for optical isomer S-form, and residual solvents.
  • total 2-propanol or heptane is about 5000 ppm or less and water is about 0.2% by mass or less.
  • (2R) -1-propyloctanoic acid or a salt thereof can be prepared by a method known per se, for example, EP 0632008, WO 99/58513 pamphlet, WO 00/48982 pamphlet, It can be produced according to the methods described in Japanese Patent No. 3032447, Japanese Patent No. 3084345, etc., or by appropriately combining those methods.
  • the infusion preparation of the present invention includes all liquid preparations for continuous infusion from a blood vessel, preferably a vein.
  • Such an infusion preparation may be, for example, an aqueous infusion preparation in which the medium is substantially water, or a fat infusion used in parenteral nutrition such as hypercaloric infusion or complete intravenous nutrition. It may be an oil-in-water emulsion infusion preparation.
  • Preferred as the infusion preparation of the present invention is an aqueous infusion preparation capable of being administered by infusion from a peripheral vein.
  • the infusion preparation of the present invention is characterized by containing a basic metal ion in addition to the active ingredient (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof.
  • the basic metal ion means a metal ion supplied by a metal compound in an aqueous solution, preferably a metal ion supplied by a metal compound showing basicity in an aqueous solution.
  • the metal compound serving as a supply source of the basic metal ion is not particularly limited, and examples thereof include a metal salt of a weak acid and a metal hydroxide.
  • the weak acid constituting the metal salt of the weak acid can be used regardless of an organic acid or an inorganic acid, and may be a polyvalent acid.
  • Such weak acids include, for example, phosphoric acid, carbonic acid, boric acid, sulfurous acid, organic sulfonic acids, C2-6 organic carboxylic acids (e.g., monovalent to trivalent C2-6 organic carboxylic acids, i.e., Aliphatic monocarboxylic acids having 2 to 6 carbon atoms, dicarboxylic acids or tricarboxylic acids), or other organic acids.
  • C2-6 organic carboxylic acids e.g., monovalent to trivalent C2-6 organic carboxylic acids, i.e., Aliphatic monocarboxylic acids having 2 to 6 carbon atoms, dicarboxylic acids or tricarboxylic acids
  • Examples of the metal salt of a weak acid in the present invention include those in which these weak acids form a salt with a monovalent alkali metal (eg, sodium, potassium, lithium, rubidium, cesium, francium, etc.).
  • a monovalent alkali metal eg, sodium, potassium, lithium, rubidium, cesium, francium, etc.
  • Monovalent al As the potassium metal for example, sodium, potassium, lithium and the like are preferable, and sodium or potassium is more preferable. Particularly preferred is sodium.
  • the metal salt of a weak acid in the present invention includes, for example, a metal salt of phosphoric acid: preferably disodium monohydrogen phosphate, monosodium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, dipotassium monohydrogen phosphate, dibasic phosphate Monopotassium hydrogen, phosphoric acid phosphate, etc .; metal salt of carbonic acid: preferably sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, etc .; metal salt of boric acid: preferably sodium borate, boric acid Potassium and the like; metal salt of sulfurous acid: preferably, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, potassium sulfite, hydrogen bisulfite and the like; metal salt of organic sulfonic acid: preferably sodium camphor sulfonate, sodium methanesulfonate, ethane Sodium sulfonate, sodium trifluoromethanesulfonate, torr Sodium en
  • the metal salt of a weak acid in the present invention is preferably, for example, a metal salt of phosphoric acid, a metal salt of carbonic acid, a metal salt of sulfurous acid, a metal salt of an organic sulfonic acid, a metal salt of a C2-6 organic carboxylic acid, or the like. And more preferably, for example, a metal salt of phosphoric acid, a metal salt of carbonic acid, or a metal salt of sulfurous acid.
  • metal salts of phosphoric acid eg, trisodium phosphate, disodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, tribasic phosphate, dibasic hydrogen phosphate, monobasic dihydrogen phosphate
  • phosphoric acid eg, trisodium phosphate, disodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, tribasic phosphate, dibasic hydrogen phosphate, monobasic dihydrogen phosphate
  • trisodium phosphate or monohydrogen phosphate is preferred.
  • These metal salts of weak acids are not only in the form of anhydrides, but also in the form of solvates such as hydrates (for example, metal salts of phosphoric acid, especially sodium salts of phosphoric acid, trisodium phosphate Dihydrate, sodium dihydrogen phosphate. Dihydrate, disodium monohydrogen phosphate '1 dihydrate, etc.) can be added to the infusion preparation of the present invention.
  • These metal salts of weak acids are formulated in a solution state or a solid state. These weak acid metal salts may be used in combination of two or more components, if desired.
  • weak acid metal salts preferred are metal salts in which pKa is basic.
  • metal salts in which at least one pKa is basic among a plurality of pKas is preferable.
  • examples of the metal hydroxide include the monovalent alkali metal hydroxide.
  • Specific examples include sodium hydroxide, a hydroxide hydroxide, lithium hydroxide, rubidium hydroxide, cesium hydroxide, and furanium hydroxide.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like are preferable, and sodium hydroxide or lithium hydroxide is more preferable.
  • Particularly preferred is sodium hydroxide.
  • These metal hydroxides are formulated in a solution state or a solid state. In addition, these metal hydroxides may be used in combination of two or more components, if desired.
  • the metal salt of a weak acid added as a supply source of the basic metal ion also functions as a buffer.
  • the metal salts of these weak acids dissociate during infusion and interact with metal hydroxides and (2R) -2-propyloctanoic acid or their salts to produce pH fluctuations. It becomes possible to prepare the infusion preparation of the invention. Specifically, for example, in the case of an aqueous infusion formulation containing (2R) -2_propyliotatanic acid and trisodium phosphate, (2R) -12-propyloctanoic acid is provided by trisodium phosphate. (2R)-2-propyloctanoic acid / sodium salt by sodium ion.
  • Trisodium phosphate releases sodium ions in an aqueous solution to become disodium monohydrogen phosphate and further to monosodium dihydrogen phosphate.
  • the infusion preparation of the present invention has a buffering ability.
  • 2R -2-propyl octanoic acid, disodium monohydrogen phosphate, and sodium hydroxide
  • (2 R) -l-propyloctanoic acid is converted to (2R) -l-propyloctanoic acid sodium salt by sodium ions donated by sodium hydroxide and / or disodium hydrogen phosphate.
  • Sodium hydroxide and / or sodium monohydrogen phosphate is prepared by exchanging sodium ions in an aqueous solution to a state in which the above-mentioned trisodium phosphate is added, that is, disodium monohydrogen phosphate and sodium dihydrogen sodium phosphate are formed. However, it equilibrates in a state of coexistence in an aqueous solution or a state close to this, and comes to express a buffer capacity.
  • the metal salt of the weak acid interacts with the metal hydroxide or (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, and the phosphoric acid primary salt monophosphate
  • the metal salt of the weak acid interacts with the metal hydroxide or (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, and the phosphoric acid primary salt monophosphate
  • the metal compound that is, the metal salt or metal hydroxide of a weak acid is used alone or in combination as a source of the basic metal ion.
  • a salt is used.
  • the content of the metal compound (metal salt of a weak acid, metal hydroxide, etc.) in the infusion preparation of the present invention is not particularly limited, but the basic metal ion supplied by the metal compound is (2R) _2- The amount is preferably about 1 to about 5 equivalents, more preferably about 1.2 to about 3.5 equivalents, per equivalent of propyloctanoic acid or a salt thereof.
  • the infusion preparation of the present invention contains, in addition to the active ingredient (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, and a substance that is a source of a basic metal ion, electrolytes, sugars, vitamins, and protein amino acids And one or more selected from fat emulsions and the like.
  • electrolytes, sugars, Vita One or more selected from mins, protein amino acids and the like.
  • the components exemplified as the electrolytes below include the same components as the components exemplified as the metal salts of the weak acids described above, but the following components exemplified as the electrolytes and the content thereof are based on the functions and biological fluids of the living body.
  • the infusion preparation of the present invention may further contain, in addition to the metal salt of a weak acid, the same components as electrolytes.
  • electrolytes examples include sodium chloride sodium, potassium salt sodium, calcium chloride, sodium lactate, sodium dihydrogen phosphate, magnesium carbonate, and the like.
  • sugars examples include glucose, fructose, and sorbitol. , Mannitol, dextran and the like.
  • vitamins include, for example, vitamin B1, vitamin C, and the like.
  • protein amino acids include, for example, essential amino acids (eg, isoleucine, leucine, lysine, methionine, pheninolealanine, threonine, tryptophan, parin) ), Non-essential amino acids (eg, arginine, histidine, aminoamino acid, aspartic acid, dalamic acid, alanine, cystine, proline, serine, tyrosine, etc.). These optional components may be used alone or in any combination at any concentration.
  • preferable substances that may be contained in addition to the active ingredient (2R) -2-propylotatanic acid or a salt thereof are, for example, sodium salt sodium, glucose and the like.
  • the content of these substances is preferably, for example, 0.9% by weight Z volume percent (% (w / v)) or the like in the case of sodium chloride in the case of sodium chloride, and in the case of glucose, for example.
  • Equivalent to commonly used sugar solution for infusion i.e., preferably 5 to 70% (w / v), for example, 5% (w / v) and 10% (w / v) and the like are particularly preferred.
  • water-soluble salts conventionally used for infusion can be used.
  • water-soluble salts eg, chloride, sulfate, acetic acid
  • inorganic components eg, sodium, potassium, calcium, magnesium, phosphorus, etc.
  • water-soluble salts may be solvates such as hydrates.
  • Examples of the water-soluble salt for supplying the inorganic component include: sodium: for example, sodium chloride, sodium lactate, sodium acetate, sodium sulfate, sodium daricellophosphate; potassium: for example, sodium chloride, potassium lactate, Potassium acetate, potassium sulfate, potassium glycerate, etc .; calcium: for example, calcium chloride, calcium lactate, calcium acetate, calcium glycerophosphate, calcium dalconate, calcium pantothenate; magnesium: for example, magnesium sulfate, magnesium chloride, Magnesium lactate, magnesium acetate, magnesium glycerate and the like can be mentioned.
  • a phosphoric acid ester of a saccharide or a salt thereof is used as a source of phosphorus.
  • Specific examples include glycerophosphate, mannitol-1-phosphate, sorbitol-1-phosphate, glucose-6-phosphate, fructose-16-phosphate, and mannose-6-phosphate.
  • alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts are preferable. More specifically, sodium salts and potassium salts of glyceric phosphoric acid are preferred.
  • the content of the electrolyte is not particularly limited.
  • sodium preferably about 15 to about 154 mEq
  • potassium preferably about 2 to about 35 per liter of the infusion preparation of the present invention.
  • phosphoric acid preferably about 3 to about 18 mEq.
  • saccharide those conventionally used in various infusions can be used without any particular limitation.
  • monosaccharides such as glucose and fructose
  • disaccharides such as maltose
  • polyhydric alcohols such as glycerol
  • sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and mannitol
  • dextrans such as dextran 40 and dextran 80; No.
  • the content of the saccharide is not particularly limited, but is preferably, for example, about 50 to about 500 g per liter of the infusion preparation of the present invention.
  • vitamins can be used without particular limitation, regardless of whether they are water-soluble or fat-soluble.
  • Vitamin P Vitamin U and the like.
  • vitamin preparations containing various vitamins may be used.
  • examples of such a preparation include “Maltamine” (registered trademark) (trade name, manufactured by Sankyo Co., Ltd.).
  • Vitamin A preferably about 2300 to about 3300 IU
  • vitamin D preferably about 100 to about 40 per 1 L of the infusion preparation of the present invention.
  • Vitamin E preferably about 5 to about 70 mg; vitamin K: preferably about 0.1 to about 3 mg; vitamin B1: preferably about 1.0 to about 50 mg; vitamin B2: Preferably about 1.0 to about 10 mg; vitamin B group 6: preferably about 1 to about 15 mg; pantothenic acid: preferably about 4.5 to about 15 mg; biotin: preferably about 20 mg ⁇ 300 ⁇ g; folic acid: good Preferably, about 100 to about 1000 g; vitamin B12: preferably, about 1 to about 5 g; vitamin C: preferably, about 25 to about 50 mg.
  • the infusion preparation of the present invention may also contain niacin, myo-inositol, choline, vitamin P, vitamin U, etc., if necessary.
  • protein amino acids any kind of protein amino acids (essential amino acids, non-essential amino acids) contained in conventional amino acid infusions for the purpose of nutritional supply and supply of nitrogen source can be used without any particular limitation. Can be.
  • Protein amino acids do not necessarily need to be used in the form of free amino acids, such as inorganic salts (such as L-lysine hydrochloride), organic acid salts (such as L-lysine acetate, L-lysine malate), and in vivo.
  • Hydrolysable esters L-tyrosine methyl estenole, L-methionine methinole estenole, L-methionine ethynole estenole, etc.
  • N-substituted N-acetyl-L-tryptophan, N- Acetyl-L-cysteine, N-acetyl-L-proline, etc.
  • dipeptides in which the same or different amino acids are peptide-bonded May be used in the form of
  • the mixing ratio of these protein amino acids is not particularly limited. However, in general, indices known in this technical field (Vuj-j formulation, FAO formulation, FAO / WHO formulation or plasma formulation based on essential amino acid requirements) The ratio of various essential amino acids to non-essential amino acids (Iwayu E / N ratio) or the ratio of essential amino acids to all amino acids (so-called
  • EZT ratios are variously used, or those containing branched-chain amino acids appropriately in consideration of the ratio to essential amino acids or non-essential amino acids are preferably used.
  • the content of the protein amino acids is not particularly limited.
  • L-isoleucine preferably about 1.8 to about 12.5 g; L-leucine: preferably about 2.0 to about 12.5 g / L of the infusion preparation of the present invention.
  • L-parin preferably from about 1.3 to about 9.6 g; L-lysine hydrochloride: preferably from about 2.6 to about 22.3 g; L-methionine: preferably from about 1.0 to about 11.3 g; L-alanine: preferably about 1.8 to about 12.8 g; L-threonine: preferably about 1.3 to about 6.5 g; L-tryptophan: preferably about 0.5 to about 7.0 g; L-arginine hydrochloride: preferred L-histidine hydrochloride: preferably about 1.3 to about 8.1 g; glycine: preferably about 0.2 to about 7.0 g; L-alanine: preferably about 1.4 to about 14.5 g; About 8.2
  • the infusion preparation of the present invention may further contain trace elements as electrolytes.
  • trace element refers to an element which ameliorates various deficiency symptoms that may occur when humans are subjected to infusion therapy, particularly high-calorie infusion therapy.
  • the trace elements include iron, copper, zinc, manganese, iodine, selenium, molybdenum, chromium, and fluorine. These trace elements may be used alone or in combination of two or more depending on the condition of the patient.
  • the content of the trace element is not particularly limited, for example, iron: preferably about 0.9 to about 224 ⁇ mo 1, more preferably about 9 per 1 L of the infusion preparation of the present invention.
  • Copper preferably from about 0.9 to about 55 / zmo1, more preferably from about 1 to about 10mo1; zinc: preferably from about 3.85 to about 210mo1.
  • Manganese preferably from 0 to about 51 ⁇ mo1, more preferably from about 1 to about 14.5 ⁇ 1; selenium: preferably from about 0.025 to About 5.0 m ⁇ 1, more preferably about 0.25 to about 2.5 ⁇ mol; iodine: preferably 0 to about ll / mol, more preferably about 0.6 to about 1.1 ⁇ 1.
  • the infusion preparation of the present invention may also contain other elements such as chromium, molybdenum, cobalt and fluorine as needed. These trace elements are added to the infusion preparation of the present invention by dissolving a water-soluble compound containing these elements in water for injection or other aqueous components.
  • iron sources iron sulfate, ferrous chloride, ferric chloride, iron dalconate, etc .
  • copper sources copper sulfate, etc .
  • zinc sources sulfuric acid Zinc, zinc chloride, zinc dalconate, zinc lactate, zinc acetate, etc .
  • Mangan source manganese sulfate.
  • iodine, selenium, molybdenum, chromium, fluorine, and the like can also be added to the infusion preparation of the present invention by using the water-soluble biochemical compound.
  • the above-mentioned trace elements can be added to the infusion preparation of the present invention by using a commercially available preparation containing a plurality of trace elements.
  • commercially available products include “Mineralin Injection” (registered trademark) containing iron, copper, zinc, manganese and iodine (trade name, manufactured by Nippon Pharmaceutical Co., Ltd. Z Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) and “ Elemenmic Injection ”(registered trademark) (trade name, manufactured by Ajinomoto Pharma Co., Ltd.) and“ Palmyrin Injection ”(registered trademark) containing iron, copper, zinc and iodine (trade name, Nippon Pharmaceutical Co., Ltd. zTakeda Pharmaceutical Co., Ltd.) Manufactured by Ajinomoto Pharma Co., Ltd.) and “Elemate Note” (registered trademark) (trade name, manufactured by Ajinomoto Pharma Co., Ltd.)
  • the infusion preparation of the present invention may further contain a fat emulsion.
  • Fat emulsion and Therefore, it is preferable to use an oil-in-water emulsion prepared by dispersing fats and oils in water using an emulsifier.
  • the preparation of the fat emulsion can be carried out by a conventional method.
  • fats and oils fats and oils known as edible oils can be used without particular limitation.
  • Preferred fats and oils include, for example, vegetable oils (eg, soybean oil, cottonseed oil, safflower oil, corn oil, olive oil, coconut oil, perilla oil, sesame oil, etc.), fish oils (eg, cod liver oil, etc.), and medium-chain fatty acid triglycerides (For example, Panacet (trade name, manufactured by NOF Corporation), ODO (trade name, manufactured by Nisshin Oil Co., Ltd.), etc.), and chemically synthesized triglycerides (for example, 2-linoleoyl-1,3-diene)
  • triglyceride-structured lipids of known composition such as octanoyl glycerol (8L8) and 2-linoleoyl-11,3-didecanylglycerol (10L10).
  • the above fats and oils are mentioned.
  • any emulsifier can be used as long as it is used for a pharmaceutical preparation.
  • emulsifiers include egg yolk phospholipids, hydrogenated egg yolk phospholipids, soybean phospholipids, hydrogenated soybean phospholipids, and nonionic surfactants (eg, Pull Mouth Nick F68 (Asahi Denka Kogyo Co., Ltd.) ), HCO-60 (manufactured by Nippon Chemical Co., Ltd.), and one or more emulsifiers selected from the group consisting of power.
  • a particularly preferred fat emulsion is a fat emulsion using soybean oil as a fat or oil and egg yolk phospholipid as an emulsifier.
  • the content of the fat emulsion is not particularly limited, but is preferably, for example, about 10 to about 100 g of fats and oils and about 0.5 to about 12 g of emulsifier per liter of the infusion preparation of the present invention.
  • the infusion preparation of the present invention include, for example, an infusion preparation containing about 1 to about 5 equivalents of a basic metal ion for 1 equivalent of (2R) -2-propyl octanoic acid or a salt thereof.
  • the source of the basic metal ion contains at least one selected from a metal salt of phosphoric acid, a metal salt of carbonic acid, and a metal salt of sulfurous acid, and further contains a metal hydroxide. May have a pH of about 3.0
  • an infusion preparation of about to about 10.0 can be exemplified.
  • metal salt of phosphoric acid for example, trisodium phosphate, disodium monohydrogen phosphate, monosodium dihydrogen phosphate, or a hydrate thereof are preferable.
  • metal salt of carbonic acid for example, Sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and hydrates thereof are preferable.
  • metal salt of sulfurous acid for example, sodium sulfite, sodium hydrogensulfite, hydrates thereof, and the like are preferable. Further, those metal salts containing potassium instead of sodium are also preferable.
  • metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are preferable. As described above, these metal hydroxides may be used in combination.
  • the range of the content of each of these preferable metal salts and the range of the content of the metal hydroxide are exemplified by the mass based on the number of moles of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof.
  • 2R 2-propyloctanoic acid or a salt thereof.
  • these are examples when a compound containing sodium is used, and when a compound containing lime is used instead of sodium, it should be appropriately changed according to the molecular weight.
  • (2R) 2-Peptic acid content of sodium salt of phosphoric acid, carbonic acid, or sulfurous acid per mole of pyroctanoic acid or its salt, that is, the content of these salts equivalent to 1 to 5 equivalents
  • these salts equivalent to 1 to 5 equivalents are, for example, (1) about 54.7 to about 273.2 g of trisodium phosphate; (2) about 71.0 to about 354.9 g of disodium monohydrogen phosphate; (3) about 120.0 to about 600.0 g of dihydrogen phosphate (4) about 53.0 to about 265.0 g of sodium carbonate; (5) about 84.0 to about 420.0 g of sodium hydrogen carbonate; (6) about 53.0 to about 265.0 g of sodium sulfite; (7) about 104.0 to about 520.0 g of sodium bisulfite and the like.
  • infusion preparations to which sodium hydroxide and Z or hydroxylating water are added include, for example, (2R) -2 in the case of an infusion preparation containing (2-R) -2-propylotatanic acid.
  • 2R propyloctanoic acid
  • sodium hydroxide and Z or potassium hydroxide and about 1 to about 4 equivalents of a metal salt of a weak acid, for example, monohydrogen phosphate
  • Infusion preparations to which disodium, sodium dihydrogen phosphate, sodium bicarbonate, sodium hydrogen sulfite, dibasic hydrogen phosphate, monolithium dihydrogen phosphate, hydrogen bicarbonate, potassium hydrogen sulfite, etc. are included.
  • the infusion preparation of the present invention can provide the same effect by adding a certain amount or more of, for example, tris (hydroxymethyl) aminomethane instead of the metal salt of a weak acid, that is, the variation of pH. It is possible to prepare the infusion preparation of the present invention which is resistant to lipase.
  • the infusion preparation of the present invention comprises (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and a basic metal ion (preferably, about 1 equivalent of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, for about 1 equivalent. ⁇ 5 equivalents of a basic metal ion).
  • the content of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof as an active ingredient is not limited.
  • (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof as an active ingredient is represented by (2 R) -2-propyloctanoic acid is preferably an infusion preparation containing about 0.01 to about 20 mg per lmL, preferably about 0.1 to about 20 mg per mL.
  • the infusion preparation of the present invention is a preparation for intravenous administration
  • its osmotic pressure ratio and pH are preferably in a range that does not adversely affect the living body.
  • the range of such osmotic pressure ratio is, for example, about 0.8 to about 10, more preferably Is about 0.9 to about 6, particularly preferably about 1 to about 2.
  • Examples of the range of pH include about 3.0 to about 10.0, more preferably about 4.0 to about 9.0, and particularly preferably about 5.0 to about 9.0.
  • the infusion preparation of the present invention can be obtained by dissolving (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof in water (for example, water for injection or the like) together with the above-mentioned components as necessary. . These dissolutions can be performed in any order.
  • infusions eg, comprehensive amino acid infusions (eg, Aminolevan (Otsuka), Amidget B (Tanabe), Amidget XB (Tanabe), Amipalene (Otsuka), Neoamiyu (Ajinomoto Falma), Preamine-1P) (Fuso), Proteamine 12 X (Tanabe), Molypron-F (Ajinomoto Falma), etc., High-calorie infusion sugar and electrolytes' amino acid solutions (eg, P-N-Twin (Ajinomoto Falma), Nunicalic (Termo Tanabe) ), Electrolyte infusion (eg, saline, lactated Ringer's solution (eg, Solita (Shimizu), Soract (Terumo), Hartmann (Kobayashi Pharmaceutical), Latatech (Otsuka), etc.), lactated Ringer's solution with glucose (eg, Solrack) G (
  • Electrolyte solution eg, tripalene (No. 1, 2; Otsuka) , Hycaric (No. 1, NC-L, No. 2, NC-N, No.
  • a method of diluting highly concentrated (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof is preferred from the viewpoint of convenience such as pH adjustment.
  • the metal salt of the weak acid and, if desired, the metal hydroxide, corresponding to about 1 to about 5 equivalents per equivalent of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof are added to an aqueous solvent. (E.g., water), and containing about 2.5 to about 10 Omg / mL of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof as (2R) -2-propyloctanoic acid in an amount of about 8.4.
  • the solution is adjusted so that the amount of (2R) -2-propyloctanoic acid is about 0.01 to about 20 mg / mL, preferably about 0.1 to about 20 mg ZmL.
  • the aqueous diluent for the infusion preparation of the present invention is preferably, for example, an electrolyte solution (particularly, one containing no divalent metal such as magnesium or calcium). ), Sugar solutions and the like, and more preferably solutions of sodium chloride, glucose and the like.
  • the content of these substances is preferably, for example, 0.9% (w / v) of sodium chloride, if sodium chloride, and preferably, 0.9% (w / v), etc.
  • For infusion Equivalent to sugar solution that is, preferably 5 to 70% (w / v), particularly preferably 5% (w / v) and 10% (w / v).
  • the infusion preparation of the present invention can be produced by filling the infusion solution prepared by the above method into an infusion container.
  • the filling amount in the infusion container is not particularly limited. For example, it is preferable to fill about 50 mL, about 100 mL, about 200 mL, about 250 mL, about 500 mL or about 1000 mL per container such as a bag or a bottle, and about 100 mL per unit. More preferably, about 250 mL, about 500 mL or about 1000 mL, and particularly preferably about 500 mL or about 1000 mL per unit form.
  • the filling and sealing of the infusion solution into the infusion container can be performed according to a conventional method.
  • an infusion solution that has been sterilized in advance by sterilization operations can be separately sterilized by electron beam sterilization, ultraviolet sterilization, ⁇ -ray sterilization, high-pressure steam sterilization, gas sterilization, etc.
  • a dustproof filter eg, 0.45 m methylcellulose membrane
  • high-pressure steam sterilization is preferable.
  • the high-pressure steam sterilization is preferably performed, for example, at 100 to 125 ° C. for 5 to 30 minutes.
  • the infusion container for filling the infusion preparation of the present invention may be a commonly used infusion container.
  • a plastic infusion bag, a plastic infusion bottle, a glass infusion bottle, or the like is used.
  • the volume of the infusion container is, for example, 50 mL, 100 mL, 200 mL, 250 mL, 500 mL, 100 mL, etc. However, 50 OmL or 100 mL is preferred.
  • the material of the container for infusion is preferably a glass material or a plastic material that can be used for an infusion preparation.
  • a flexible resin conventionally used for an infusion container or the like is preferable. More preferred resins include soft synthetic resins having a certain degree of heat resistance (polyolefins (polyethylene, polypropylene, ethylene-propylene copolymer, mixture of polypropylene and polyethylene or polybutene, partially cross-linked polyolefin, ethylene monoacetate Copolymer, ethylene- (meth) acrylate copolymer, ethylene- (meth) acrylic acid copolymer, ethylene-maleic anhydride copolymer), polychlorinated vinyl, vinyl chloride-vinyl acetate Polymer, fluorinated ethylene-vinylidene chloride copolymer, polyester (polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate), nylon, styrene-based elastomer (styrene-ethylene-butylene-styrene block copolymer, hydrogenated styrene-
  • a silicone-coated infusion container can be used to reduce the time.
  • the silicon used for the coating include silicone oil (for example, dimethylpolysiloxane, methylhydrogenpolysiloxane, etc.) and varnish silicon (for example, methyl varnish silicon, methylphenyl varnish silicon, etc.).
  • An example of a condenser is KM-740 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).
  • insoluble foreign substances may be generated when stored in a glass container.
  • the silicon coating is performed by using the above-mentioned silicon or a silicon-based coating agent (for example, dimethyl silicone oil, methylphenyl silicone oil, methyl hydrogen silicone oil, etc.) and the like to form a coating on the inner surface of the container to be pressed.
  • silicon dioxide for example, silicide
  • a heating vapor deposition method for example, a heating vapor deposition method, a plasma enhanced chemical vapor deposition method, a plasma pulse chemical vapor deposition method, or the like so as to have a thickness of about 10 O / xm or less, preferably about 15 to about 50 m or less.
  • the treatment with silicon dioxide is performed by a known method, for example, a silicide treatment, a corrugated plasma chemical vapor phase treatment, or the like.
  • a plastic infusion container when a plastic infusion container is used, there is no problem of generation of insoluble foreign matter, and it is possible to provide an infusion preparation that does not have any problem of generation of insoluble foreign matter even after long-term storage without treatment. It is possible.
  • the infusion preparation of the present invention which is filled in the above-mentioned infusion container or the like and provided, can be administered by infusion into a vein of a patient in whole or in part. Further, if necessary, other drugs (eg, antibiotics, etc.) can be mixed or used in combination.
  • other drugs eg, antibiotics, etc.
  • the infusion preparation of the present invention contains (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof as an active ingredient, it can be used in mammals (for example, human and non-human animals such as monkey, hidge, , Horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.), for example, for the treatment and prevention of neurodegenerative diseases.
  • mammals for example, human and non-human animals such as monkey, hidge, , Horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.
  • neurodegenerative diseases include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, progressive supranuclear palsy, Oliveb cerebellar atrophy, stroke (eg, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, etc.) and cerebrospinal cord Neurological dysfunction after trauma (for example, Demyelinating diseases (eg, multiple sclerosis), brain tumors (eg, astroglioma), cerebrospinal diseases associated with infectious diseases (eg, meningitis, brain abscess, Crotzfeld-Jakob disease, AIDS dementia, etc.)
  • the infusion preparation is also useful as an agent for promoting nerve regeneration, an agent for suppressing an increase in S 100] 3, or an agent for improving neuropathy.
  • the infusion preparation of the present invention is administered by intravenous drip infusion for the purpose of treating and / or preventing the above-mentioned diseases.
  • the daily dose varies depending on the severity of symptoms; age, gender, body weight of administration subject; timing of administration, interval; type of active ingredient, and is not particularly limited.
  • neurodegenerative diseases including cerebral infarction
  • the daily dose of (2R) -2-propyloctanoic acid as an active ingredient is preferably about 2 to about 12 mg per kg of patient weight.
  • More preferred dosages include a daily dose of about 2 mg, about 4 mg, about 6 mg, about 8 mg, about 10 mg, or about 12 mg per kg patient body weight.
  • Particularly preferred is a dose of about 4 mg, about 6 mg, about 8 mg, or about 10 mg per kg body weight of the patient, and particularly a daily dose of about 4 mg / kg body weight of the patient.
  • the above-mentioned daily dose is preferable as the amount of (2R) -2-propyloctanoic acid.
  • the infusion preparation of the present invention may contain other drugs, for example, antiepileptic drugs (for example, pheno norebital, mehobarbital, metalbital, primidone, phenytoin, etotoin, trimetadione, ethosuximide, acetyl phenetride, carbamazepine, Acetazolamide, diazepam, sodium valproate, etc., acetylcholinesterase inhibitors (eg, donevezil hydrochloride, TAK-147, rivastigmine, galantamine, etc.), neurotrophic factors (eg, ABS-205, etc.), aldose reductase Inhibitors, antithrombotics (eg, t-PA, heparin), oral anticoagulants (eg, perfurin, etc.), synthetic antithrone Bottle drugs (eg, gabexate mesilate, nafamostat mesilate, argatroban, etc.),
  • cerebral function activators eg, a-racetam, nicergoline, etc.
  • dopamine receptor agonists For example, L-dopa, promocribtin, pergolide, talixol, pramidoxole, powerbergorin, amantadine, etc., monoamine oxidase (MAO) inhibitors (for example, safurazine, deprenyl, senoresillin (selegiline), remasemirin) (Remacemide), linolezonole (riluzole), etc.), anticholinergics (eg, trihexyphenidyl, biperiden, etc.), COMT inhibitors (eg, entakapon, etc.), drugs for treating amyotrophic lateral sclerosis (eg, If, Lil And neurotrophic factors), statin hyperlipidemia (eg, prapstatin sodium, atronostat
  • nicotine receptor modulators gamma secretase inhibitors, amyloid vaccines, / 3 amyloid-degrading enzymes, squalene synthase inhibitors, drugs for abnormal behavior and wandering associated with the progression of dementia, antihypertensive drugs, drugs for diabetes, Antidepressants, anxiolytics, disease-modifying antirheumatic drugs, anti-cytopotency drugs (eg, TNF inhibitors, MAP kinase inhibitors, etc.), parathyroid hormone (PTH), calcium receptor A body antagonist may be used in combination.
  • the above concomitant drugs are examples and are not limited to these.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • drugs to be used in combination include those that have been discovered up to now and those that will be discovered in the future based on the mechanism described above.
  • (2R) 2-Propylotatanic acid or its salt has very low toxicity, and can be considered safe enough for use as a medicament.
  • (2R) -2-propyloctanoic acid did not cause death at 10 Omg / kg.
  • the present invention contains (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, has a pH suitable for intravenous administration, does not require preparation operations such as dissolution and dilution at the time of use, and continuous intravenous administration. And a method for producing the same.
  • Trisodium phosphate decahydrate (7.08 kg), sodium salt sodium (18 kg) and (2R) -2-propyloctanoic acid (4.0 kg) were added to the water for injection, and the water for injection was used. And 2000 L. After making a homogeneous solution, the solution was filtered through a sterile filter (0.22 // m membrane manufactured by Durapore), and the obtained solution (100 mL, 250 mL, and 500 mL) was filled in an infusion bag. The filled container was stoppered and subjected to high-pressure steam sterilization (123 ° C, 15 minutes) to produce an infusion preparation shown in Table 1 below. Each formulation is colorless and transparent, and the pH is 5.0 Values of ⁇ 9,0.
  • Trisodium phosphate / 12-hydrate (14.16 kg) and (2R) -2-propyloctanoic acid (8.0 kg) were added to water for injection and dissolved.
  • Injection water disodium monohydrogen phosphate '12 hydrate (6.4kg), Thorium (18 kg) and (2R) -2-propyloctanoic acid (4.0 kg) were added to make 2000 L using water for injection.
  • the solution was filtered through a sterile filter (0.22; xm membrane, manufactured by Durapore), and the obtained solution (100 mL, 25 OmL and 50 OmL) was filled into an infusion bag.
  • the filled container was stoppered and subjected to high-pressure steam sterilization (123 ° C, 15 minutes) to produce an infusion preparation shown in Table 3 below.
  • the solution of each preparation was colorless and transparent, and the pH value was 5.0 to 9.0.
  • disodium monohydrogen phosphate '12 hydrate (6.4kg), sodium salt sodium (18kg) and sodium (2R) -2-propyloctanoate
  • the salt was added (4.472 kg) and made up to 2000 L using water for injection.
  • the solution was filtered through a sterile filter (0.22 ⁇ membrane made by Duerapore), and the obtained liquid (100 mL, 25 OmL and 50 OmL) was filled in an infusion bag.
  • the filled container was stoppered and subjected to high-pressure steam sterilization (123 ° C, 15 minutes) to produce an infusion preparation shown in Table 6 below.
  • the dissolution of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 5.0 to 9.0.
  • Disodium monohydrogen phosphate decahydrate (6.4 kg), pudose sugar (100 kg) and (2R) _2-propyloctanoic acid (4.0 kg) were added to water for injection, and 2,000 L was added using water for injection.
  • the solution was filtered through a sterile filter (0.22 ⁇ membrane manufactured by Duerapore), and the obtained solution (100 mL, 250 mL, and 500 mL) was filled in an infusion bag.
  • the filled container was stoppered and subjected to high-pressure steam sterilization (123 ° C, 15 minutes) to produce an infusion preparation shown in Table 7 below.
  • the dissolution of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 5.0 to 9.0.
  • disodium monohydrogen phosphate 'decahydrate (12.8 kg) and (2R) -2-propyloctanoic acid (8.0 kg) were added and dissolved.
  • Glucose (100 kg) was added to make up to 2000 L with water for injection.
  • the solution was filtered through a sterile filter (0.22 ⁇ membrane manufactured by Durapore), and the obtained solution (100 mL, 25 OmL and 50 OmL) was filled into an infusion bag.
  • the filled container was stoppered and subjected to high-pressure steam sterilization (123 ° C, 15 minutes) to produce an infusion preparation shown in Table 8 below.
  • the dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 5.0 to 9.0.
  • the present invention provides (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, has a pH suitable for intravenous administration, and has no need for preparation operations such as dissolution and dilution at the time of use. It is an infusion preparation for administration.
  • the infusion preparation of the present invention is resistant to fluctuations in PH, and does not have a possibility of becoming cloudy when used in combination with other drugs or administered to a patient's blood vessels, and is an excellent infusion that can be used with confidence. Because it is a preparation, it can be used as a pharmaceutical.

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Abstract

本発明は、神経変性疾患の治療に有用な(2R)-2-プロピルオクタン酸またはその塩に加え、弱酸の金属塩や金属水酸化物によって供給される塩基性金属イオンを、好ましくは、(2R)-2-プロピルオクタン酸またはその塩1当量に対して、約1～約5当量含有し、その他の輸液成分を含んでいてもよい輸液製剤に関する。本発明の輸液製剤は、静脈内投与に適したpHを有し、用時に溶解、希釈等の調製操作を必要としない静脈内持続投与用として有用である。

Description

明 細 書
( 2 R) — 2—プロピルオクタン酸を有効成分とする輸液製剤 技術分野
本発明は、 脳梗塞をはじめとする神経変性疾患の治療剤および/または予 防剤として有用な （2 R) — 2 _プロピルオクタン酸またはその塩を含有す る静脈内持続投与用の輸液製剤およびその製造方法に関する。 背景技術
一般に脳卒中患者は、 脳梗塞や脳出血等の原因により昏倒し、 病院に搬入 されるケースが多く、 このような脳卒中患者は、 意識不明のままに治療を受 けることを余儀なくされる。 従って、 これらの疾患の治療のために投与され る薬剤は注射剤等の非経口的に投与可能な製剤であることが望ましい。特に、 効果の速やかな発現を期待して、 静脈内投与用の注射剤であることが望まし い。 現に、 脳梗塞の治療薬として用いられているラジカット （エダラボン） や t— P Aはいずれも静脈内投与用の注射剤である。
しかしながら、 バイアルやアンプル、 プレフィルドシリンジ等の形態で提 供される注射剤は、 高濃度の注射液を直接患者の静脈内に注入する場合はと もかく、輸液などの媒体に一旦希釈して点滴による持続注入を行う場合には、 投与量等に応じて複数本のバイアル等を溶解し、 輸液に注入する等の手間を 必要とし、 その行為は医療従事者にとって非常に煩雑となる。 加えて、 これ らの行為は、 投与量を間違え、 病状を悪化させる等の医療過誤を招きかねな レ、。 従って、 点滴で投与する薬剤は、 予め輸液中に溶解した状態、 すなわち 輸液製剤として提供することが望ましい。
一方、脳卒中を含む種々の脳神経疾患の治療または予防薬として有用な（2 R) — 2—プロピルオタタン酸またはその塩を含有する非経口投与のための 注射剤としては、 例えば、 以下の注射剤が報告されている。
脳機能改善剤として有用なペンタン酸誘導体は、 注射剤として、 少なくと も 1種の不活性な水性の希釈剤 （注射用蒸留水、 生理食塩水等） や不活性な 非水性の希釈剤 （プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール等） と混 合して用いられることが開示されている （例えば、 欧州特許第 0632008号明 細書、 欧州特許公開第 1174131号明細書参照） 。 これらの公報にはさらに、 該注射剤は、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤のよ うな捕助剤を含有していてもよいと記載されている。
しかしながら現在まで、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩 を予め輸液中に溶解した状態で含有する静脈内持続投与用の輸液製剤につい て、 具体的に開示するものは無い。 発明の開示
本発明者らは、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸を用いて各種検討を行 つた結果、 該化合物の投与形態としては、 ボーラス投与ではなく希釈した状 態での投与、すなわち点滴による静脈内持続投与が好ましいことを見出した。 従って本発明の目的は、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩 を含有し、 かつ静脈内投与に適した p Hを有する用時に溶解、 希釈等の調製 操作を必要としない静脈内持続投与用の輸液製剤およびその製造方法を提供 することにある。
本発明者らは、 鋭意検討した結果、 脳卒中を含めて種々の脳神経疾患の治 療または予防薬として有用な （2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその 塩は、 単独でも、 その各々の溶解度に応じて水性溶媒に溶解可能であり、 静 脈内持続投与用の輸液製剤として調製することが可能であることを見出した。 し力 しながら、 このような方法で調製した （2 R) —2—プロピルオクタン 酸またはその塩を含有してなる輸液製剤は、 pHの僅かな変動、 例えば、 酸 性側へのシフトによって白濁することが判明した。 このように、 溶液の pH の変化に鋭敏に反応し、 白濁等の変化をきたす輸液製剤は、 実際に患者に使 用するにあたって幾つかの問題点が懸念される。 すなわち、 実際に医療従事 者の手によって、 他剤と併用し、 または患者の血管内に投与する行為中に白 濁することが危惧される。 本発明者らは、 さらに検討を加えた結果、 弱酸の 金属塩、 例えば、 リン酸三ナトリゥムゃ炭酸ナトリゥム等を一定量以上添加 し、塩基性金属ィオンを共存させることで、静脈内投与に適した p Hを有し、 また p Hの変動に耐え得る静脈内持続投与用の輸液製剤として提供可能であ ることを見出し、 この知見に基づいてさらに詳細に研究を行い、 本発明を完 成した。
すなわち、 本発明は、
(1) (2R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩と塩基性金属イオン を含有する輸液製剤、
(2) 塩基性金属イオンの供給源として、 リン酸の金属塩、 炭酸の金属塩、 亜硫酸の金属塩、 有機スルホン酸の金属塩、 および C 2〜6有機カルボン酸 の金属塩から選択される少なくとも一種を含有し、 さらに金属水酸化物を含 有していてもよい前記 （1) 記載の輸液製剤、
(3) さらに、 （1)電解質類、 （2)糖類、 （3) ビタミン類、および（4) 蛋白アミノ酸類から選択される一種または二種以上を含有する前記 （1) 記 載の輸液製剤、
(4) (2R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩 1当量に対し、 約 1 〜約 5当量の塩基性金属イオンを含有する前記 （1) 記載の輸液製剤、
(5) 塩基性金属イオンの供給源として、 リン酸三ナトリウム、 リン酸一水 素ニナトリウム、 リン酸ニ水素ーナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナ トリゥム、 亜硫酸ナトリゥム、 亜硫酸水素ナトリゥム、 リン酸三力リゥム、 リン酸一水素二力リウム、 リン酸ニ水素一力リウム、 炭酸力リウム、 炭酸水 素力リゥム、 亜硫酸力リゥム、 および亜硫酸水素力リゥムから選択される少 なくとも一種を含有し、 さらに水酸化ナトリゥムおよび Zまたは水酸化力リ ゥムを含有していてもよい前記 （2) 記載の輸液製剤、
(6) 塩基性金属イオンの供給源として、 水酸化ナトリゥムおよび Zまたは 水酸化カリウムを含有し、 さらにリン酸一水素ニナトリウム、 リン酸二水素 ーナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 亜硫酸水素ナトリゥム、 リン酸一水素 二カリウム、 リン酸ニ水素一力リウム、 炭酸水素力リウム、 および亜硫酸水 素カリウムから選択される少なくとも一種を含有する前記 （2) 記載の輸液 製剤、
(7) pHが約 5,0〜約 9.0である前記 （1) 記載の輸液製剤、
(8) 11111^ぁたり約0.1〜約20111§の （2R) _ 2—プロピルオクタン酸 またはその塩を含有する前記 （1) 記載の輸液製剤、
(9)前記 （8) 記載の輸液製剤を、 1単位形態あたり、約 5 OmL、約 100 mL、 約 200mL、 約 250mL、 約 500m Lまたは約 1000m L充填してなる 輸液用容器、
(10) (2R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩 1当量に対し、 約 1〜約 5当量の塩基性ナトリウムイオンを含有する輸液製剤であって、 該塩 基性ナトリウムイオンの供給源として、 リン酸のナトリウム塩、 および炭酸 のナトリウム塩から選択される少なくとも一種を含有し、 さらに水酸化ナト リウムを含有していてもよく、 かつ pHが約 5.0〜約 9.0である前記 （1) 記 載の輸液製剤、
(11) さらに 0.9% (w/v) の塩化ナトリウムを含有する前記 （10) 記載 の輸液製剤、
(12) (2 R) —2—プロピルオクタン酸の塩がナトリウム塩または塩基 性天然アミノ酸塩である前記 (1) 記載の輸液製剤、 ( 1 3) 神経変性疾患、 神経障害、 または神経苒生を要する疾患の予防およ ぴ Zまたは治療剤である前記 （1) 記載の輸液製剤、
( 1 4) (2 R) 一 2—プロピルオクタン酸またはその塩と、 リン酸の金属 塩、 炭酸の金属塩、 亜硫酸の金属塩、 有機スルホン酸の金属塩および C 2〜 6有機酸の金属塩から選択される一種または二種以上と、 所望によって金属 水酸ィ匕物を水性溶媒に溶解し、約 2.5〜約 l O Omg/niLの （2 R) — 2— プロピルオタタン酸またはその塩を含有する、 p Hが約 8.4〜約 9.0の溶液を 調製する工程；前記調製溶液の （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはそ の塩の濃度が約 0.1〜約 2 OmgZmLとなるように、 （ 1 )電解質類、 (2) 糖類、 (3) ビタミン類、 および （4) 蛋白アミノ酸類から選択される一種 または二種以上を含有する溶液で希釈する工程；および前記希釈された溶液 を輸液用容器に充填する工程を含むことを特徴とする （2 R) — 2—プロピ ルオクタン酸またはその塩と塩基性金属ィォンを含有する輸液製剤の製造方 法、
(1 5) 前記 （1) 記載の輸液製剤の有効量を哺乳動物に投与することを特 徴とする神経変性疾患、 神経障害、 または神経再生を要する疾患の予防およ ぴ Zまたは治療方法、 および
(1 6) 神経変性疾患、 神経障害、 または神経再生を要する疾患の予防およ び Zまたは治療剤を製造するための前記 （1) 記載の輸液製剤の使用等に関 する。
本発明に用いる （2 R) — 2—プロピルオクタン酸は、 式 （I )
Figure imgf000006_0001
(式中、 は /3配置を表わす。 ） で示される化合物である。
(2 R) — 2—プロピルオクタン酸の塩としては、 薬学的に許容される塩 が好ましい。 薬学的に許容される塩としては、 毒性の無い、 水溶性のものが 好ましい。 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸の適当な塩は、 例えば、 無機 塩基との塩、 有機塩基との塩、 塩基性天然アミノ酸との塩等が挙げられる。 無機塩基との塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリゥム塩、 カリウム塩、 リチウム塩等） 、 アンモニゥム塩 （例えば、 テトラメチルアン モニゥム塩、 テトラプチルアンモニゥム塩等） 等が好ましい。 有機塩基との 塩としては、 例えば、 アルキルァミン (例えば、 メチルァミン、 ジメチルァ ミン、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン等） 、複素環式ァミン（例えば、 ピリジン、 ピコリン、 ピぺリジン等） 、 アルカノールァミン （例えば、 エタ ノールァミン、 ジエタノーノレアミン、 トリエタノールアミン等） 、 ジシクロ へキシルァミン、 N, N ' ージベンジルエチレンジァミン、 シクロペンチル アミン、 ペンジノレアミン、 フエネチルァミン、 トリス (ヒ ドロキシメチノレ) メチルァミン、 N—メチル一D—ダルカミン等との塩が好ましい。 塩基性天 然アミノ酸との塩は、 天然に存在し、 精製することが可能な塩基性アミノ酸 との塩であれば特に限定されないが、 例えば、 アルギニン、 リジン、 オル二 チン、 ヒスチジン等との塩が好ましい。 これらの塩のうち好ましいのは、 例 えば、 アルカリ金属塩または塩基性天然アミノ酸塩等であり、 とりわけナト リゥム塩が好ましレ、。
本発明において、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩は、 実 質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、 医薬品原薬として許容さ れる範囲であれば不純物 （例えば、 製造工程に由来する副生成物、 溶媒、 原 料等、 または分解物等） を含有していてもよい。 医薬品原薬として許容され る不純物の含有量は、 その含有される不純物によって異なるが、 例えば、 重 金属は約 2 0 p p m以下、光学異性体である S体は約 1.49質量％以下、残留 溶媒である 2—プロパノールやへプタンは合計約 5000 p p m以下、水分は約 0.2質量％以下であることが好ましい。 ( 2 R) 一 2—プロピルオクタン酸またはその塩は、それ自体公知の方法、 例えば、 欧州特許第 0632008号明細書、 国際公開第 99/58513号パンフレツ ト、 国際公開第 00/48982号パンフレツト、 特許第 3032447号明細書、 特許 第 3084345号明細書等に記載された方法に従って、 またはそれらの方法を適 宜組み合わせることにより製造することができる。
本発明の輸液製剤は、 血管、 好ましくは静脈から持続的に注入するための 液剤であれば全て包含する。 このような輸液製剤は、 例えば、 媒体が実質的 に水である水性輸液製剤であってもよく、 また、 高カロリー輸液法や完全静 脈栄養法等の静脈栄養法において用いられる脂肪輸液のような水中油型乳濁 輸液製剤であってもよい。 本発明の輸液製剤として好ましいのは、 末梢静脈 からの点滴投与が可能な水性輸液製剤である。
本発明の輸液製剤は、 有効成分である （2 R) — 2—プロピルオクタン酸 またはその塩以外に、 塩基性金属イオンを含有することを特徴とする。
本明細書中、 塩基性金属イオンとは、 水溶液中において金属化合物によつ て供給される金属イオン、 好ましくは、 水溶液中において塩基性を示す金属 化合物によって供給される金属イオンを意味する。 塩基性金属イオンの供給 源となる金属化合物は特に限定されないが、 例えば、 弱酸の金属塩、 金属水 酸化物等が挙げられる。 弱酸の金属塩を構成する弱酸は、 有機酸、 無機酸を 問わず用いることができ、 また、 多価の酸であってもよい。 このような弱酸 としては、 例えば、 リン酸、 炭酸、 ホウ酸、 亜硫酸、 有機スルホン酸、 C 2 〜 6有機カルボン酸 （例えば、 1〜 3価の C 2〜 6有機カルボン酸、 すなわ ち、 炭素数 2〜 6の脂肪族モノカルボン酸、 ジカルボン酸またはトリカルボ ン酸等） 、 またはその他の有機酸等が挙げられる。
本発明における弱酸の金属塩としては、 例えば、 これらの弱酸が、 一価の アルカリ金属 （例えば、 ナトリウム、 カリウム、 リチウム、 ルビジウム、 セ シゥム、 フランシウム等） と塩を形成したもの等が挙げられる。 一価のアル カリ金属としては、例えば、ナトリウム、カリウム、 リチウム等が好ましく、 ナトリウムまたはカリウムがより好ましい。 特に好ましいのは、 ナトリウム である。 本発明における弱酸の金属塩としては、 例えば、 リン酸の金属塩： 好ましくは、 リン酸一水素ニナトリウム、 リン酸二水素一ナトリウム、 リン 酸三ナトリウム、 リン酸一水素二カリウム、 リン酸二水素一カリウム、 リン 酸三力リゥム等；炭酸の金属塩：好ましくは、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナ トリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム等；ホウ酸の金属塩：好ましく は、 ホウ酸ナトリウム、 ホウ酸カリウム等；亜硫酸の金属塩：好ましくは、 亜硫酸ナトリウム、 亜硫酸水素ナトリウム、 亜硫酸力リウム、 亜硫酸水素力 リウム等；有機スルホン酸の金属塩：好ましくは、 カンファースルホン酸ナ トリウム、 メタンスルホン酸ナトリウム、 エタンスルホン酸ナトリウム、 ト リフルォロメタンスルホン酸ナトリウム、 トルエンスルホン酸ナトリウム、 ナフタレンスルホン酸ナトリゥム、 2—ヒ ドロキシエタンスルホン酸ナトリ ゥム、アミノエチルスルホン酸ナトリゥム、カンファースルホン酸力リウム、 メタンスルホン酸カリウム、 エタンスノレホン酸カリウム、 トリフルォロメタ ンスノレホン酸カリウム、 トノレエンスノレホン酸カリウム、 ナフタレンスノレホン 酸カリウム、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸カリウム、 アミノエチルスル ホン酸カリウム等； C 2〜 6有機カルボン酸の金属塩：好ましくは、 酢酸ナ トリウム、 プロピオン酸ナトリウム、 吉草酸ナトリウム、 シユウ酸ナトリウ ム、 ァスコルビン酸ナトリウム、 乳酸ナトリウム、 コハク酸ナトリウム、 ク ェン酸ナトリウム、 クェン酸ニナトリウム、 リンゴ酸ナトリウム、 酒石酸ナ トリウム、 マレイン酸ナトリウム、 フマル酸ナトリウム、 ァミノ酢酸ナトリ ゥム、 酢酸カリウム、 プロピオン酸カリウム、 吉草酸カリウム、 シユウ酸力 リウム、 ァスコルビン酸カリウム、 乳酸カリウム、 コハク酸カリウム、 タエ ン酸カリウム、 クェン酸二カリウム、 リンゴ酸カリウム、 酒石酸カリウム、 マレイン酸カリウム、 フマル酸カリウム、 ァミノ酢酸カリウム等が挙げられ る。 また、 これら以外にも、 例えば、 ァスパラギン酸ナトリウム、 ダルタミ ン酸ナトリウム、 ァセチルトリプトファンナトリウム、 力プリル酸ナトリウ ム、 ダルコン酸ナトリウム、 サリチ ^酸ナトリウム、 ジエチレントリアミン 五酢酸ナトリウム、 チォダリコール酸ナトリウム、 チォシアン酸力リウム、 チォ硫酸ナトリゥム、 デォキシコール酸ナトリゥム、 ピロ亜硫酸力リゥム、 ピロ亜硫酸ナトリゥム、 メタンスルホ安息香酸ナトリゥム、 安息香酸ナトリ ゥム、 ピロリン酸ナトリウム、 ァスパラギン酸カリウム、 グノレタミン酸カリ ゥム、 ァセチルトリプトファンカリウム、 力プリル酸カリウム、 ダルコン酸 カリウム、 サリチル酸カリウム、 ジエチレントリアミン五酢酸カリウム、 チ オダリコール酸カリウム、 チォシアン酸ナトリウム、 チォ硫酸カリウム、 デ ォキシコール酸力リウム、 メタンスルホ安息香酸力リウム、 安息香酸力リゥ ム、 ピロリン酸カリウム等も用いることができる。
本発明における弱酸の金属塩として、 好ましくは、 例えば、 リン酸の金属 塩、 炭酸の金属塩、 亜硫酸の金属塩、 有機スルホン酸の金属塩、 C 2〜6有 機カルボン酸の金属塩等であり、 より好ましくは、例えば、 リン酸の金属塩、 炭酸の金属塩、 または亜硫酸の金属塩等である。 特に、 リン酸の金属塩 （例 えば、 リン酸三ナトリウム、 リン酸一水素ニナトリウム、 リン酸二水素一ナ トリウム、 リン酸三力リウム、 リン酸一水素二力リウム、 リン酸ニ水素一力 リウム等） が好ましい。 とりわけ、 リン酸三ナトリウムまたはリン酸一水素 ニナトリゥムが好ましい。 これらの弱酸の金属塩は、 無水物としてだけでは なく、 水和物等の溶媒和物の形 （例えば、 リン酸の金属塩、 特にリン酸のナ トリゥム塩であれば、 リン酸三ナトリウム · 1 2水和物、 リン酸ニ水素ーナ トリウム . 2水和物、 リン酸一水素ニナトリウム ' 1 2水和物等） で本発明 の輸液製剤に添加することもできる。これらの弱酸の金属塩は、溶液の状態、 または固体の状態で配合される。 また、 これらの弱酸の金属塩は、 所望によ つて、 2以上の成分を組み合わせて用いてもよい。 これらの弱酸の金属塩の 中でも、 好ましいのは、 p K aが塩基性にある金属塩である。 多価の弱酸の 金属塩の場合は、 複数の p K aのうち、 一以上の p K aが塩基性にある金属 塩が好ましい。
本明細書中、 金属水酸化物としては、 例えば、 前記一価のアルカリ金属の 水酸化物等が挙げられる。具体的には、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、 水酸化リチウム、 水酸化ルビジウム、 水酸化セシウム、 水酸化フランシウム 等が挙げられる。 これらの中でも、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥム、 水酸化リチウム等が好ましく、 水酸ィヒナトリウムまたは水酸化力リウ ムがより好ましい。 特に好ましいのは水酸化ナトリウムである。 これらの金 属水酸化物は、 溶液の状態、 または固体の状態で配合される。 また、 これら の金属水酸化物は、 所望によって、 2以上の成分を組み合わせて用いてもよ レ、。
本発明の輸液製剤において、 塩基性金属イオンの供給源として添加する弱 酸の金属塩は、 緩衝剤としても機能する。 これらの弱酸の金属塩は輸液中で 解離し、 また、 金属水酸化物や （2 R) — 2 _プロピルオクタン酸またはそ の塩と相互作用することによって、 p Hの変動に 生がある本発明の輸液製 剤を調製することが可能となる。 具体的には、 例えば、 （2 R) — 2 _プロ ピルオタタン酸とリン酸三ナトリウムを含有する水性輸液製剤の場合、 ( 2 R) 一 2—プロピルオクタン酸は、 リン酸三ナトリウムによって供与される ナトリウムイオンによって、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸 ·ナトリウ ム塩となる。 また、 リン酸三ナトリウムは、 水溶液中でナトリウムイオンを 放出することにより、 リン酸一水素ニナトリウムに、 さらにはリン酸二水素 一ナトリウムになる。 これらの物質が水溶液中で共存し、 平衡化することに よって本発明の輸液製剤は緩衝能を有するに至る。 またもう一つの具体的な 例としては、 例えば、 （ 2 R) — 2—プロピルォクタン酸とリン酸一水素二 ナトリウム、 および水酸化ナトリゥムを含有する水性輸液製剤の場合、 （ 2 R) 一 2—プロピルオクタン酸は、 水酸化ナトリウムおよび/またはリン酸 一水素ニナトリウムによって供与されるナトリウムイオンによって （2 R) 一 2—プロピルオクタン酸 ·ナトリゥム塩となる。 水酸化ナトリゥムおよび /またはリン酸一水素ニナトリゥムは、 水溶液中でナトリゥムイオンの授受 を行うことにより、 前記のリン酸三ナトリウムを添加した状態、 すなわち、 リン酸一水素ニナトリウムとリン酸ニ水素ーナトリウムが、 水溶液中で共存 する状態、 またはこれに近い状態となって平衡化し、 緩衝能を発現するに至 る。 このように、 本発明の輸液製剤においては、 弱酸の金属塩は、 金属水酸 化物や、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩と相互作用し、 リ ン酸第一塩一リン酸第二塩系緩衝剤、 または炭酸—炭酸水素塩系緩衝剤を添 加した場合と同様の効果を発現し、 本発明の輸液製剤は緩衝能を有すること ができる。
本発明の輸液製剤においては、 塩基性金属イオンの供給源として、 前記金 属化合物、 すなわち弱酸の金属塩や金属水酸化物が単独で、 または組み合わ せて用いられるが、少なくとも一種の弱酸の金属塩を用いることが好ましい。 少なくとも一種の弱酸の金属塩を用いることにより、 本発明の輸液製剤は P
Hの変動に対する緩衝能を得ることができる。
本発明の輸液製剤における前記金属化合物 （弱酸の金属塩、 金属水酸化物 等） の含有量は特に限定されないが、 前記金属化合物によって供給される塩 基性金属イオンが （2 R) _ 2—プロピルオクタン酸またはその塩 1当量に 対し、約 1〜約 5当量、 より好ましくは、約 1.2〜約 3.5当量であることが好 ましい。
本発明の輸液製剤は、 有効成分である （2 R) — 2—プロピルオクタン酸 またはその塩と、 塩基性金属イオンの供給源である物質以外に、 電解質類、 糖類、 ビタミン類、 蛋白アミノ酸類、 および脂肪乳剤等から選択される一種 または二種以上を含有していてもよい。 好ましくは、 電解質類、 糖類、 ビタ ミン類、および蛋白アミノ酸類等から選択される一種または二種以上である。 以下に電解質類として例示する成分には、 前記の弱酸の金属塩で例示した成 分と同一の成分が含まれるが、 電解質類として例示する以下の成分および含 有量は、 生体の機能や体液の電解質パランスを維持する上で必要とされるも のであり、 塩基性金属イオンの供給源としての前記の弱酸の金属塩とはその 添加の目的が異なる。 従って、 本発明の輸液製剤には、 前記の弱酸の金属塩 に加え、 これらと同一の成分が、 電解質類として、 さらに含まれていてもよ い。
電解質類としては、 例えば、 塩ィ匕ナトリウム、 塩ィ匕カリウム、 塩化カルシ ゥム、 乳酸ナトリウム、 リン酸二水素ナトリウム、 炭酸マグネシウム等が挙 げられ、 糖類としては、 例えば、 グルコース、 果糖、 ソルビトール、 マンニ トール、デキストラン等が挙げられる。 また、 ビタミン類としては、例えば、 ビタミン B 1、 ビタミン C等が挙げられ、蛋白アミノ酸類としては、例えば、 必須ァミノ酸 (例えば、 イソロイシン、 ロイシン、 リジン、 メチォニン、 フ ェニノレアラニン、 トレオニン、 トリプトファン、 パリン等) 、 非必須ァミノ 酸 （例えば、 アルギニン、 ヒスチジン、 ァミノ酢酸、 ァスパラギン酸、 ダル タミン酸、 ァラニン、 システィン、 プロリン、 セリン、 チロシン等) 等が挙 げられる。 これらの任意の成分は、 単独でまたは組み合わせて任意の濃度で 用いられる。
本発明の輸液製剤において、 有効成分である （2 R) —2—プロピルオタ タン酸またはその塩以外に含有されていてもよい好ましい物質は、 例えば、 塩ィ匕ナトリウム、 グルコース等である。
これらの物質の含有量は、 塩化ナトリウムであれば、 例えば、 生理食塩水 と同等、すなわち、 0.9%重量 Z体積パーセント （％ (w/v) ) 等が好ましく、 また、グルコースであれば、例えば、一般的に使用される輸液用糖液と同等、 すなわち、 5〜7 0 % (w/v) が好ましく、例えば、 5 % (w/v) および 1 0 % (w/v) 等が特に好ましい。
以下に、 電解質類、 糖類、 ビタミン類、 蛋白アミノ酸類についてさらに具 体的に説明する。
電解質としては、 従来より輸液に用いられている各種水溶性塩を用いるこ とができる。 例えば、 生体の機能や体液の電解質バランスを維持するうえで 必要とされる各種無機成分 （例えば、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム、 リン等） の水溶性塩 （例えば、 塩化物、 硫酸塩、 酢酸塩、 グ ルコン酸塩、 乳酸塩等） を用いることができる。 これらの水溶性塩は水和物 等の溶媒和物であってもよい。
前記の無機成分を供給するための水溶性塩としては、例えば、ナトリウム： 例えば、 塩化ナトリゥム、 乳酸ナトリゥム、 酢酸ナトリゥム、 硫酸ナトリウ ム、 ダリセロリン酸ナトリゥム等；カリウム：例えば、 塩化力リゥム、 乳酸 カリウム、 酢酸カリウム、 硫酸カリウム、 グリセ口リン酸カリウム等；カル シゥム：例えば、 塩化カルシウム、 乳酸カルシウム、 酢酸カルシウム、 グリ セロリン酸カルシウム、ダルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム等； マグネシウム：例えば、 硫酸マグネシウム、 塩化マグネシウム、 乳酸マグネ シゥム、 酢酸マグネシウム、 グリセ口リン酸マグネシウム等が挙げられる。 また、リンの供給源としては、糖類のリン酸エステルやその塩が用いられる。 具体的には、 グリセロリン酸、 マンニトール— 1ーリン酸、 ソルビトールー 1—リン酸、 グルコース一 6—リン酸、 フルクトース一 6—リン酸、 マンノ ースー 6—リン酸等が挙げられる。 さらにこれらエステルの塩としては、 ナ トリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩が好ましい。 より具体的には、 グリセ口リン酸のナトリウム塩、 カリウム塩が好ましい。
電解質の含有量は特に限定されないが、 本発明の輸液製剤 1 Lあたり、 例 えば、 ナトリウム：好ましくは、 約 1 5〜約 1 5 4 mE q ；カリウム：好ま しくは、 約 2〜約 3 5 mE q ；カルシウム：好ましくは、 約 2.5〜約 4.5m E q ；マグネシウム：好ましくは、 約 2〜約 5 m E q ； リン酸：好ましくは、 約 3〜約 1 8 m E q等が挙げられる。
糖類としては、 従来より各種の輸液に使用されているものを特に制限なく 用いることができる。 例えば、 グルコース、 フルクトース等の単糖類、 マル トース等の二糖類、 グリセロール等の多価アルコール、 キシリ トール、 ソル ビトール、 マンニトール等の糖アルコール、 デキストラン 4 0、 デキストラ ン 8 0等のデキストラン類等が挙げられる。 これらは単独で用いてもよく、 また二種以上を組み合わせて用いてもよい。 糖類の含有量は特に限定されな いが、 本発明の輸液製剤 1 Lあたり、 例えば、 約 5 0〜約 5 0 0 gが好まし い。
ビタミン類としては、 水溶性/脂溶性を問わず各種ビタミンを特に制限す ることなく用いることができる。 例えば、 ビタミン A、 プロビタミン A、 ビ タミン D、 プロビタミン D、 ビタミン E、 ビタミン 、 ビタミン B 1、 ビタ ミン B 2、 ナイァシン、 ビタミン B 6群、 パントテン酸、 ピオチン、 ミオ一 イノシトール、 コリン、 葉酸、 ビタミン B 1 2、 ビタミン。、 ビタミン P、 ビタミン U等が挙げられる。
これらのビタミン類を添加するために、 各種ビタミンを含有する巿販のビ タミン製剤を用いてもよい。 このような製剤としては、 例えば、 「マルタミ ン」 （登録商標） （商品名、 三共株式会社製） 等が挙げられる。 ビタミン類 の含有量は特に限定されないが、 本発明の輸液製剤 1 Lあたり、 例えば、 ビ タミン A：好ましくは、 約 2300〜約 3300 I U；ビタミン D：好ましくは、 約 1 0 0〜約 4 0 0 I U； ビタミン E ：好ましくは、 約 5〜約 7 0 m g ； ビ タミン K：好ましくは、 約 0.1〜約 3 m g ； ビタミン B 1 ：好ましくは、 約 1.0〜約 5 0 m g ； ビタミン B 2 ：好ましくは、 約 1.0〜約 1 0 m g ；ビタミ ン B 6群：好ましくは、 約 1〜約 1 5 m g ；パントテン酸：好ましくは、 約 4.5〜約 1 5 m g ；ピオチン：好ましくは、 約 2 0〜約 3 0 0 μ g ；葉酸：好 ましくは、 約 1 0 0〜約 1000 g ；ビタミン B 1 2 ：好ましくは、 約 1〜約 5 g ； ビタミン C：好ましくは、 約 2 5〜約 5 0 O m g等が挙げられる。 本発明の輸液製剤はまた、 必要に応じ、 ナイァシン、 ミオーイノシトール、 コリン、 ビタミン P、 ビタミン U等を含んでいてもよい。
蛋白アミノ酸類としては、 栄養補給やチッ素源の供給を目的として従来の アミノ酸輸液に含まれている各種蛋白アミノ酸類 （必須アミノ酸、 非必須ァ ミノ酸） であれば、 特に制限なく使用することができる。
具体的には、 L—イソロイシン、 L—ロイシン、 L—ノ リン、 L一リジン、 L—メチォニン、 L一フエ二ルァラニン、 L—トレオニン、 L一トリプトフ アン、 L—アルギニン、 L—ヒスチジン、 グリシン、 Lーァラニン、 L—プ 口リン、 Lーァスパラギン酸、 L—セリン、 Lーチロシン、 Lーグノレタミン 酸、 L—システィン等が挙げられる。
蛋白アミノ酸類は、 必ずしも遊離アミノ酸の形態で用いる必要はなく、 無 機酸塩 （ L—リジン塩酸塩等） 、 有機酸塩 （ Lーリジン酢酸塩、 L—リジン リンゴ酸塩等） 、 生体内で加水分解可能なエステル体 （L—チロシンメチル エステノレ、 L一メチォニンメチノレエステノレ、 L一メチォニンェチノレエステノレ 等） 、 N—置換体 （N—ァセチルー L一トリプトファン、 N—ァセチルー L 一システィン、 N—ァセチ ^— L—プロリン等） 等の形態で用いてもよい。 さらに、同種または異種のァミノ酸をぺプチド結合させたジぺプチド類（L 一チロシノレ一 Lーチロシン、 L一ァラニノレ一 Lーチロシン、 L—ァノレギニノレ —Lーチロシン、 L—チロシル— L—アルギニン等） 等の形態で用いてもよ レ、。
これらの蛋白アミノ酸類の配合比率は特に限定されなレ、が、 通常、 この技 術分野で既知の指標 （必須アミノ酸必要量に基づく V u j—Ν処方、 F A O 処方、 F A O/WH O処方または血漿中アミノ酸組成のフィッシャー比によ る処方） に従って、 種々の必須アミノ酸と非必須アミノ酸との比率 （いわゆ る E/N比） 、 あるいは全アミノ酸に対する必須アミノ酸の比率 （いわゆる
EZT比） を種々変化させ配合したもの、 あるいは分岐鎖アミノ酸を、 必須 アミノ酸または非必須アミノ酸に対する比率を考慮しつつ、 適宜含有させた もの等が好ましく用いられる。
蛋白アミノ酸類の含有量は、 特に限定されないが、 本発明の輸液製剤 1 L あたり、 例えば、 L—イソロイシン：好ましくは、 約 1.8〜約 12.5 g ； L— ロイシン：好ましくは、 約 2.0〜約 12.5 g ； L—パリン：好ましくは、 約 1.3 〜約 9.6 g ； Lーリジン塩酸塩：好ましくは、 約 2.6〜約 22.3 g ； L—メチォ ニン：好ましくは、約 1.0〜約 11.3 g ； L—フエ二ルァラニン：好ましくは、 約 1.8〜約 12.8 g ； L—トレオニン：好ましくは、 約 1.3〜約 6.5 g ； L—ト リプトフアン：好ましくは、 約 0.5〜約 7.0 g ； L—アルギ ニン塩酸塩：好 ましくは、 約 1.6〜約 14.5 g ； L—ヒスチジン塩酸塩：好ましくは、 約 1.3〜 約 8.1 g ；グリシン：好ましくは、 約 0.2〜約 7.0 g ； L—ァラニン：好まし くは、 約 1.4〜約 8.2 g ； L—プロリン：好ましくは、 約 0.9〜約 10.6 g ； L ーァスパラギン酸：好ましくは、約 0.5〜約 6.3 g ； L—セリン：好ましくは、 約 0.7〜約 5.0 g ； Lーチロシン：好ましくは、 約 0.05〜約 0.6 g ； L—グル タミン酸：好ましくは、 約 0.3〜約 6.5 g ； L—システィン：好ましくは、 約 0.06〜約 1.5 g等が挙げられる。
本発明の輸液製剤は、 さらに電解質類として微量元素を含有していてもよ レ、。 本発明において微量元素とは、 ヒ トに対して輸液療法、 特に高カロリー 輸液療法を施す際に生じ得る各種欠乏症状を改善する元素をいう。
微量元素としては、 例えば、 鉄、 銅、 亜鉛、 マンガン、 ヨウ素、 セレン、 モリブデン、 クロム、 フッ素等が挙げられる。 これらの微量元素は、 患者の 状態に対応して一種類、 または二種類以上を組み合わせて使用してもよレ、。 微量元素の含有量は特に限定されないが、 本発明の輸液製剤 1 Lあたり、 例えば、 鉄：好ましくは、 約 0.9〜約 2 2 4 μ m o 1、 より好ましくは、 約 9 〜約 7 0 μ m o 1 ；銅：好ましくは、 約 0.9〜約 5 5 /z m o 1、 より好ましく は、約 1〜約 1 0 m o 1 ；亜鉛：好ましくは、約 3.85〜約 2 1 0 m o 1、 より好ましくは、 約 38.5〜約 61.5 μ m o 1 ；マンガン：好ましくは、 0〜約 5 1 ^ m o 1、 より好ましくは、 約 1〜約 14.5 μ πι ο 1 ；セレン：好ましく は、 約 0.025〜約 5.0 m ο 1、 より好ましくは、 約 0.25〜約 2.5 μ m o 1 ； ヨウ素：好ましくは、 0〜約 l l / m o l、 より好ましくは、 約 0.6〜約 1.1 μ πι ο 1等が挙げられる。
本発明の輸液製剤は、 また必要に応じ、 クロム、 モリブデン、 コバルトお ょぴフッ素等のその他の元素を含んでいてもよい。 これらの微量元素は、 こ れらの元素を含む水溶性化合物を、 注射用水や他の水性成分に溶解させるこ とにより本発明の輸液製剤に添加される。
各元素の供給源である水溶性化合物としては、例えば、鉄供給源：硫酸鉄、 塩化第一鉄、 塩化第二鉄、 ダルコン酸鉄等；銅供給源：硫酸銅等；亜鉛供給 源：硫酸亜鉛、 塩化亜鉛、 ダルコン酸亜鉛、 乳酸亜鉛、 酢酸亜鉛等；マンガ ン供給源：硫酸マンガン等が挙げられる。 また、 ヨウ素、 セレン、 モリブデ ン、 クロムおよびフッ素等も、 その水溶†生化合物を使用することによって本 発明の輸液製剤に添加することができる。
また、 複数の微量元素が配合された市販の製剤を用いることによつても前 記の微量元素を本発明の輸液製剤に添加することができる。 市販品の具体例 としては、鉄、銅、亜鉛、マンガンおよぴョゥ素を含む「ミネラリン注」 （登 録商標） （商品名、 日本製薬株式会社 Z武田薬品工業株式会社製）および「ェ レメンミック注」 （登録商標） （商品名、 味の素フアルマ社製）や、鉄、銅、 亜鉛およびヨウ素を含む 「パルミリン注」 （登録商標） （商品名、 日本製薬 株式会社 z武田薬品工業株式会社製） および 「エレメート注」 （登録商標） (商品名、 味の素フアルマ社製） が挙げられる。
本発明の輸液製剤には、 さらに脂肪乳剤を含んでいてもよい。 脂肪乳剤と しては、 油脂を乳化剤を用いて水に分散させて調製された水中油型乳剤を用 いることが好ましい。 脂肪乳剤の調製は常法により行うことができる。 油脂 としては、 食用油として公知の油脂を特に制限なく用いることができる。 好ましい油脂としては、 例えば、 植物油 （例えば、 大豆油、 綿実油、 サフ ラヮー油、 トウモロコシ油、 オリープ油、 ヤシ油、 シソ油、 エゴマ油等） 、 魚油 （例えば、 タラ肝油等） 、 中鎖脂肪酸トリグリセリ ド （例えば、 パナセ ート （商品名、 日本油脂社製） 、 O D O (商品名、 日清製油社製） 等） 、 お よび化学合成トリグリセリ ド類 （例えば、 2—リノレオイル一 1， 3—ジォ クタノィルグリセロール ( 8 L 8 ) 、 2—リノレオイル一 1 , 3—ジデカノ ィルグリセロール（ 1 0 L 1 0 )等の既知組成トリグリセリドゃ構造脂質等） からなる群より選ばれる一種または二種以上の油脂が挙げられる。
好ましい乳化剤としては、 医薬製剤に使用される乳化剤であればいずれの 乳化剤も用いることができる。 乳化剤としては、 例えば、 卵黄リン脂質、 水 素添加卵黄リン脂質、 大豆リン脂質、 水素添加大豆リン脂質、 および非ィォ ン性界面活性剤 （例えば、 プル口ニック F 6 8 (旭電化工業社製） 、 H C O - 6 0 (日本ケミカル社製） 等） 力 らなる群より選ばれる一種または二種以 上の乳化剤が挙げられる。
特に好ましい脂肪乳剤としては、 油脂として大豆油、 乳化剤として卵黄リ ン脂質を用いた脂肪乳剤である。脂肪乳剤の含有量は、特に限定されないが、 本発明の輸液製剤 1 Lあたり、 例えば、 油脂が約 1 0〜約 1 0 0 g、 乳化剤 が約 0.5〜約 1 2 gの範囲が好ましい。
本発明の輸液製剤の好適な例として、 例えば、 （ 2 R) — 2—プロピルォ クタン酸またはその塩 1当量に対し、 約 1〜約 5当量の塩基性金属ィオンを 含有してなる輸液製剤であって、 該塩基性金属イオンの供給源として、 リン 酸の金属塩、 炭酸の金属塩、 および亜硫酸の金属塩から選択される少なくと も一種を含有し、 さらに金属水酸化物を含有していてもよい、 p Hが約 3.0 〜約 10.0の輸液製剤等が例示できる。
ここで、 リン酸の金属塩としては、 例えば、 リン酸三ナトリゥム、 リン酸 一水素ニナトリウム、 リン酸二水素一ナトリウム、 またはこれらの水和物等 が好ましく、 炭酸の金属塩としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナ トリウム、 またはこれらの水和物等が好ましく、 亜硫酸の金属塩としては、 例えば、 亜硫酸ナトリゥム、 亜硫酸水素ナトリゥム、 またはこれらの水和物 等が好ましい。 また、 ナトリウムの代わりにカリウムを含むこれらの金属塩 も好ましい。
さらに、 金属水酸化物としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等が 好ましい。 前記したように、 これらの金属水酸化物は混合して使用してもよ レ、。 以下にこれらの好ましい各金属塩の含有量の範囲おょぴ金属水酸化物の 含有量の範囲を、 （2 R) — 2 _プロピルオクタン酸またはその塩のモル数 に対する質量で例示する。 ただし、 これらは、 ナトリウムを含む化合物を用 いた場合の例示であり、 ナトリゥムの代わりに力リゥムを含む化合物を用い た場合は、 その分子量に応じて適宜変更するものとする。 （2 R) —2—プ 口ピルオクタン酸またはその塩 1モルに対する、 リン酸、 炭酸、 または亜硫 酸のナトリウム塩の含有量、 すなわち、 1〜5当量に相当するこれらの塩の 含有量としては、例えば、 （ 1 )約 54.7〜約 273.2 gのリン酸三ナトリウム； ( 2 )約 71.0〜約 354.9 gのリン酸一水素ニナトリウム； （ 3 ) 約 120.0〜約 600.0 gのリン酸ニ水素ーナトリウム； （ 4 ) 約 53.0〜約 265.0 gの炭酸ナト リウム； （ 5 ) 約 84.0〜約 420.0 gの炭酸水素ナトリウム； （ 6 ) 約 53.0〜 約 265.0 gの亜硫酸ナトリウム； （ 7 ) 約 104.0〜約 520.0 gの亜硫酸水素ナ トリウム等が挙げられる。 これらの含有量は、 全て無溶媒和物 （例えば、 無 水物等） としての質量である。 これらの成分を含む任意の溶媒和物（例えば、 水和物等） を用いた場合には、 その添加した質量から溶媒 （例えば、 水等） に相当する質量を減じて、 無溶媒和物の量として前記に示した範囲内となる ものが好ましい。 水酸化ナトリゥムおよび/または水酸化力リゥムを添加す る際には、 緩衝能が損なわれないように、 さらに p Hが好ましい範囲から逸 脱しないように、 弱酸の金属塩の添加量を適宜減じることが好ましい。 水酸 化ナトリゥムおよび Zまたは水酸化力リゥムを添加する輸液製剤の好ましい 例としては、 例えば、 （ 2 R) — 2—プロピルオタタン酸を含有する輸液製 剤の場合、 ( 2 R) —2—プロピルオクタン酸約 1当量に対し、 約 1当量に 相当する水酸ィ匕ナトリウムおよび Zまたは水酸化カリウムと、 約 1〜約 4当 量に相当する弱酸の金属塩、 例えば、 リン酸一水素ニナトリウム、 リン酸ニ 水素ーナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 亜硫酸水素ナトリウム、 リン酸ー 水素二力リウム、 リン酸ニ水素一力リウム、 炭酸水素力リウム、 亜硫酸水素 カリウム等を添加する輸液製剤等が挙げられる。
また、 本発明の輸液製剤は、 これら弱酸の金属塩の代わりに、 例えば、 ト リス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン等の一定量以上を添加することによ つても同様の効果、 すなわち、 p Hの変動に耐性を有する本発明の輸液製剤 を調製することが可能である。
本発明の輸液製剤は、 （ 2 R)— 2—プロピルオクタン酸またはその塩と、 塩基性金属イオン （好ましくは、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸または その塩 1当量に対し、 約 1〜約 5当量の塩基性金属イオン） を含有する輸液 製剤であればこれを全て包含する。 有効成分としての （2 R) — 2—プロピ ルオクタン酸またはその塩の含有量は限定されないが、 例えば、 有効成分と しての （2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩を、 （2 R) —2— プロピルオクタン酸量として、 l m Lあたり、 約 0.01〜約 2 0 m g、 好まし くは、 1 m Lあたり、 約 0.1〜約 2 0 m g含有する輸液製剤が好適である。 本発明の輸液製剤は、 静脈内に投与するための製剤であるので、 その浸透 圧比および p Hは、 生体に対して悪影響を与えない範囲のものが好ましい。 このような浸透圧比の範囲としては、例えば、約 0.8〜約 1 0、 より好ましく は、約 0.9〜約 6、 特に好ましくは、 約 1〜約 2等が挙げられる。 また、 p H の範囲としては、例えば、約 3.0〜約 10.0、 より好ましくは、約 4.0〜約 9.0、 特に好ましくは、 約 5.0〜約 9.0等が挙げられる。
本発明の輸液製剤は、 （ 2 R)— 2—プロピルオクタン酸またはその塩を、 必要に応じて前記の各成分と共に、 水 （例えば、 注射用水等） に溶解するこ とにより得ることができる。 これらの溶解はどのような順序で行つてもよい。 また、 一般に市販されている輸液 （例えば、 総合アミノ酸輸液 （例えば、 ァ ミノレバン （大塚） 、 ァミゼット B (田辺） 、 ァミゼット X B (田辺） 、 ァ ミパレン (大塚) 、 ネオアミユー (味の素フアルマ) 、 プレアミン一 P (扶 桑）、プロテアミン 1 2 X (田辺）、モリプロン— F (味の素フアルマ）等）、 高カロリ一輸液用糖 ·電解質 'アミノ酸液 （例えば、 ピーェヌツイン （味の 素フアルマ） 、 ュニカリック （テルモー田辺） 等） 、 電解質輸液 （例えば、 生理食塩水、 乳酸リンゲル液 （例えば、 ソリタ （清水） 、 ソルラクト （テル モ） 、 ハルトマン (小林製薬工業) 、 ラタテック (大塚) 等） 、 ブドウ糖加 乳酸リンゲル液 （例えば、 ソルラク ト D (テルモ） 、 ハルトマン D (小林製 薬工業） 、 ラタテック D (大塚） 等） 、 ブドウ糖加酢酸リンゲル液 （例えば、 ヴィーン D (日研） 等） 、 ソルビトール加乳酸リンゲル液 （例えば、 ソリタ S (清水） 、 ラタテック G (大塚） 等） 、 マルトース加乳酸リンゲル液 （例 えば、 ソルラクト TMR (テルモ） 、 ポタコール R (大塚） 等） 、 マルトー ス加アセテート液 （例えば、 ァクチット （日研） 等） 、 E L 3号 （成人用維 持液；味の素フアルマ） 、 1 0 % E L 3号 （維持液；味の素フアルマ） 、 E N補液 （1 A、 1B、 2 A、 2 B、 3 A、 3 B、 4 A、 4 B；大塚） 、 ソリタ T ( 1号、 2号、 3号、 3号 G、 4号；清水） 、 フイジォゾール （大塚） 、 ソルデム （1、 2、 3、 4、 5、 6 ；テルモ） 等） 、 高カロリー輸液用糖. 電解質液（例えば、 トリパレン （1号、 2号；大塚） 、 ハイカリック （1号、 N C— L、 2号、 N C— N、 3号、 N C— H ；テルモ） 、 ハイカリ、ソク R F (テルモ） 等） 、 高カロリー輸液用糖.電解質.アミノ酸液 （例えば、 ピー ェヌツイン（一 1号、ー2号、一 3号；味の素フアルマ）、ュニカリック （L、 N ;テルモー田辺） 等） 等） を水性希釈剤として用い、 高濃度の （2R) — 2—プロピルオタタン酸またはその塩を希釈することによっても製造するこ とができる。
本発明の輸液製剤の製造方法としては、 pHの調節等の利便性から、 高濃 度の （2R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩を希釈する方法が好ま しい。 具体的には、 例えば、 （2R) —2—プロピルオクタン酸またはその 塩 1当量に対し、 約 1〜約 5当量に相当する、 前記弱酸の金属塩および所望 によって金属水酸化物を、 水性溶媒 （例えば、 水等） に溶解し、 （2R) - 2—プロピルオクタン酸量として約 2.5〜約 1 0 Omg/mLの（2R) — 2 —プロピルォクタン酸またはその塩を含有する p Hが約 8.4〜約 9.0の溶液を 調製し、ついで該溶液を、 （2R)—2—プロピルオクタン酸量として約 0.01 〜約 20 m g /m L、 好ましくは、 約 0.1〜約 20 m g Zm Lとなるように、 (1) 電解質類、 （2) 糖類、 (3) ビタミン類、 および （4) 蛋白アミノ 酸類から選択される一種または二種以上を含有する溶液に希釈し、 ついで輸 液用容器に充填する方法等が挙げられる。
(1) 電解質類、 （2) 糖類、 (3) ビタミン類、 および （4) 蛋白アミ ノ酸類から選択される一種または二種以上を含有する溶液の具体例としては、 前記に列挙した、 一般に市販されている輸液等が挙げられる。 これら一般に 市販されている輸液のうち、 本発明の輸液製剤用の水性希釈剤として好まし いのは、 例えば、 電解質溶液 （特に、 マグネシウムやカルシウム等の二価金 属を含まないものが好ましい。 ） 、 糖液等であり、 より好ましくは、 塩ィ匕ナ トリウム、 グルコース等の溶液である。 これらの物質の含有量は、 塩化ナト リウムであれば、 例えば、 生理食塩水と同等、 すなわち、 0.9% (w/v) 等が 好ましく、 また、 グルコースであれば、 例えば、 一般的に使用される輸液用 糖液と同等、 すなわち、 5〜70% (w/v) が好ましく、 例えば、 5% (w/v) および 10% (w/v) 等が特に好ましい。
本発明の輸液製剤は、 前記の方法によって調製された輸液用溶液を、 輸液 用容器に充填することによって製造することができる。 輸液用容器への充填 量は特に限定されない。 例えば、 1単位形態、 すなわち、 バッグ、 ボトル等 の 1容器あたり、約 50mL、約 100mL、約 200mL、約 250mL、 約 500 mLまたは約 1000m Lを充填することが好ましく、 1単位形態あたり、 約 100m L、 約 250m L、 約 500m Lまたは約 1000m Lを充填することがより 好ましく、 1単位形態あたり、 約 500m Lまたは約 1000m Lを充填すること が特に好ましい。 輸液用容器への輸液用溶液の充填 ·密封は、 常法に従って 行うことができる。 例えば、 ろ過滅菌、 加熱滅菌等の滅菌操作により予め滅 菌した輸液用溶液を、 別途、 電子線滅菌法、 紫外線滅菌法、 γ線滅菌法、 高 圧蒸気滅菌法、 ガス滅菌法等の滅菌法を用いて滅菌した輸液用容器に、 無菌 的に充填 ·密封する方法や、 輸液用溶液を輸液用容器に充填 ·密封し、 つい で内容物と共に輸液用容器ごと常法 （例えば、 高圧蒸気滅菌法、 熱水浸漬滅 菌法、熱水シャワー滅菌法等）に従って滅菌する方法等が用いられる。また、 所望によってこれらの容器への充填の前に、 防塵フィルター （例えば、 0.45 mメチルセルロースメンブレン等） でろ過等の操作を行ってもよい。 本発 明の輸液製剤の滅菌処理としては高圧蒸気滅菌が好ましい。高圧蒸気滅菌は、 例えば、 100〜 125 °Cの条件で、 5〜 30分間行うことが好ましい。 本発明の輸液製剤を充填する輸液用容器は、 一般的に使用される輸液用容 器であればよい。
具体的には、 前記の様に、 プラスチック製輸液バッグ、 プラスチック製輸 液ボトル、 またはガラス製輸液ボトル等が用いられる。 これらの容器の形状 および大きさに特に制限は無い。 輸液用容器の容量は、 例えば、 50mL、 100mL、 200mL、 250mL、 500mL、 lOOOmL等が挙げられ るが、 5 0 O m Lまたは lOOOm Lが好適である。 輸液用容器の材質は、 輸液 製剤に使用可能なガラス材質、 またはブラスチック材質であることが好まし レ、。
プラスチック材質としては、 従来より輸液容器等に使用されている可撓性 樹脂が好ましい。 より好ましい樹脂としては、 ある程度の耐熱性のある軟質 合成樹脂 （ポリオレフイン類 （ポリエチレン、 ポリプロピレン、 エチレン一 プロピレン共重合体、 ポリプロピレンとポリエチレンまたはポリブテンとの 混合物、前記ポリオレフィンの部分架橋物、エチレン一酢酸ビュル共重合体、 エチレン一 （メタ） アクリル酸エステル共重合体、 エチレン一 (メタ) ァク リル酸共重合体、エチレン—無水マレイン酸共重合体等）、ポリ塩化ビュル、 塩化ビュル一酢酸ビュル共重合体、 フッ化エチレン一塩化ビニリデン共重合 体、 ポリエステル (ポリエチレンテレフタレート、 ポリプチレンテレフタレ ート） 、 ナイロン、 スチレン系エラストマ一 (スチレン一エチレン一ブチレ ン一スチレンブロック共重合体、 水素添加スチレン一エチレン一ブタジエン 共重合体、 水素添加スチレン一イソプレン一スチレン共重合体等） 等） 等が 挙げられる。
本発明の輸液製剤の製造工程等において、 内容物による発泡が激しく澄明 となるのに時間を要する場合には、 シリコンコーティングした輸液用容器を 使用し、 時間の短縮をはかることができる。 コーティングに使用されるシリ コンとしては、 シリコンオイル （例えば、 ジメチルポリシロキサン、 メチル ハイ ドロゲンポリシロキサン等） 、 ワニスシリコン （例えば、 メチルワニス シリコン、 メチルフエニルワニスシリコン等） 等が挙げられ、 好ましいシリ コンの一例としては、 KM— 7 4 0 (信越化学工業 （株） ) が挙げられる。 本発明の輸液製剤のうち、 特にアルカリ性を示す輸液製剤の場合、 ガラス 材質の容器に保存することにより不溶性異物が発生することがある。 このよ うな輸液製剤を前記のガラス材質の輸液用容器に充填する場合には、 これら の容器の内表面をシリコンでコーティングするか、 または二酸化ケイ素で処 理 （例えば、 シリコート等） しておくことで不溶性異物の発生を抑えること ができ、 長期保存下にあっても不溶性異物の生成の問題が無い輸液製剤を提 供することが可能である。 シリコンのコーティングは、 前記のシリコンや、 シリコン系コーティング剤 （例えば、 ジメチルシリコンオイル、 メチルフエ ニルシリコンオイル、 メチルハイドロゲンシリコンオイル等） 等を用いて、 力かる容器の内表面を、 被膜の厚さが約 1 0 O /x m以下、 好ましくは、 約 1 5〜約 5 0 m以下となるように、 公知の方法、 例えば、 加熱蒸着法、 ブラ ズマ強化化学蒸着法、 プラズマパルス化学蒸着法等によって行われる。 二酸 化ケィ素での処理は、 公知の方法、 例えば、 シリコート処理、 波状プラズマ 化学的気相法処理等によって行われる。 また、 プラスチック製の輸液用容器 を用いる場合には不溶性異物の発生の問題はなく、 処理を施さずとも、 長期 保存下にあっても不溶性異物の生成の問題が無い輸液製剤を提供することが 可能である。
前記の輸液用容器等に充填されて供される本発明の輸液製剤は、 全量また はその一部を、 そのまま患者の静脈内に点滴投与することができる。 また、 必要に応じて、 他の薬剤 （例えば、 抗生物質等） を混合して、 または併用し て用いることも可能である。
[医薬品への適用]
本発明の輸液製剤は、 有効成分として ( 2 R) — 2 _プロピルオクタン酸 またはその塩を含有していることから、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 非ヒト動 物、 例えば、 サル、 ヒッジ、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラット、 マ ウス等） において、 例えば、 神経変性疾患等の治療および zまたは予防に有 用である。 神経変性疾患としては、 例えば、 アルツハイマー病、 パーキンソ ン病、 筋萎縮性側索硬化症、 進行性核上麻痺、 ォリーブ橋小脳萎縮症、 脳卒 中 （例えば、 脳梗塞、 脳出血等） や脳脊髄外傷後の神経機能障害 （例えば、 脱髄疾患 （多発性硬化症等） 、 脳腫瘍 （星状膠細胞腫等） 、 感染症に伴う脳 脊髄疾患 （髄膜炎、 脳膿瘍、 クロッツフェルド一ヤコブ病、 エイズ痴呆等） ） 等が挙げられる。 また、 該輸液製剤は、 神経再生促進剤、 S 100 ]3増加抑 制剤、 または神経障害改善剤としても有用である。 本発明の輸液製剤は、 前 記の疾患の治療および/または予防等を目的として、 静脈内に点滴投与され る。
一日の投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重；投与の時期、 間隔；有効成分の種類などによって異なり、 特に限定されないが、 例えば、 脳梗塞をはじめとする神経変性疾患治療剤として静脈内に点滴投与する場合、 (2R) —2—プロピルオクタン酸を有効成分とするものでは、 1日用量と して、 患者の体重 1 k gあたり、 約 2〜約 12 m gが好ましい。 より好まし い投与量としては、 1日用量として、 患者の体重 l k gあたり、 約 2mg、 約 4mg、 約 6mg、 約 8mg、 約 10mg、 または約 12 m g等が挙げら れる。 特に好ましくは、 1 Θ用量として、 患者の体重 l k gあたり、 約 4 m g、約 6 m g、約 8 m g、または約 10 m gであり、特に、 1日用量として、 患者の体重 l k gあたり、 約 4mg、 または約 8mgが好適である。 また、 (2R) —2—プロピルオクタン酸の塩を有効成分とするものでは、 （2R) 一 2—プロピルオクタン酸の量として前記に示した 1日用量が好適である。 本発明の輸液製剤は、 他の薬剤、 例えば、 抗てんかん薬 （例えば、 フヱノ ノ ノレビタール、 メホバルビタール、 メタルビタール、 プリミ ドン、 フエニト イン、 エトトイン、 トリメタジオン、 エトスクシミド、 ァセチルフエネトラ ィド、 カルバマゼピン、 ァセタゾラミド、 ジァゼパム、 バルプロ酸ナトリウ ム等） 、 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 （例えば、 塩酸ドネべジル、 T AK— 147、 リバスチグミン、ガランタミン等） 、神経栄養因子（例えば、 ABS— 205等） 、 アルドース還元酵素阻害薬、 抗血栓薬 （例えば、 t— PA、 へパリン、 経口抗凝固薬 （例えば、 ヮーフアリン等） 、 合成抗トロン ビン薬 （例えば、 メシル酸ガべキサート、 メシル酸ナファモスタツト、 アル ガトロバン等） 、 抗血小板薬 （例えば、 アスピリン、 ジピリダモール、 塩酸 チクロビジン、 ベラプロストナトリウム、 シロスタゾーノレ、 ォザグレノレナト リウム等） 、 血栓溶解薬 （例えば、 ゥロキナーゼ、 チソキナーゼ、 アルテプ ラーゼ等） 、 ファクター X a阻害薬、 ファクタ一 VII a阻害薬、 脳循環代翻す改 善薬 （例えば、 イデべノン、 ホパンテン酸カルシウム、 塩酸アマンタジン、 塩酸メクロフエノキサート、 メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、 塩酸ピリチ ォキシン、 γ—ァミノ酪酸、 塩酸ビフエメラン、 マレイン酸リスリ ド、 塩酸 インデロキサジン、 ニセルゴリン、 プロペントフイリン等） 、 抗酸化薬 （例 えば、 エダラボン等） 、 グリセリン製剤 （例えば、 グリセオール等） 、 βセ クレターゼ阻害薬 （例えば、 6— ( 4—ビフエ二リル） メ トキシー 2— [ 2 一 (Ν, Ν—ジメチルァミノ） ェチル] テトラリン、 6一 ( 4—ビフエユリ ル） メ トキシ一 2— (Ν, Ν—ジメチルァミノ） メチルテトラリン、 6— （4 —ビフエ二リル） メ トキシー 2— (Ν, Ν—ジプロピルァミノ） メチルテト ラリン、 2— (Ν, Ν—ジメチルァミノ） メチル— 6 - ( 4， ーメ トキシビ フエニル一 4一ィル） メ トキシテトラリン、 6— ( 4—ビフエ二リル） メ ト キシ一 2— [ 2— (Ν, Ν—ジェチルァミノ） ェチル] テトラリン、 2— [ 2 一 （Ν, Ν—ジメチルァミノ） ェチル] - 6 - ( 4， ーメチルビフエニノレー 4—ィル） メ トキシテトラリン、 2— [ 2 - (Ν, Ν—ジメチルァミノ） ェ チル]—6— ( 4， 一メ トキシビフエニル一 4—ィル） メ トキシテトラリン、 6― ( 2， ， 4， 一ジメ トキシビフエ二ルー 4—ィル） メ トキシ一 2— [ 2 一 (Ν, Ν—ジメチルァミノ） ェチル] テトラリン、 6— [ 4 - ( 1， 3— ベンゾジォキソール一 5—ィル） フエニル] メ トキシ一 2— [ 2 - (Ν, Ν ージメチルァミノ） ェチル] テトラリン、 6— ( 3 ' ， 4， 一ジメ トキシビ フエニル一 4一ィル） メ トキシ一 2— [ 2 - (Ν, Ν—ジメチルァミノ） ェ チル] テトラリン、 その光学活性体、 その塩およびその水和物、 ΟΜ 9 9— 2 (WOOl/00663)等）、 j3アミロイド蛋白凝集阻害作用薬（例えば、 ΡΤΙ·00703、 ALZHEMED (NC-531) 、 PPI-368 (特表平 11-514333) 、 PPI-558 (特表 2001-500852) 、 SKF-74652 (Biochem. J., 340 (1) 卷， 283—289, 1999 年） 等） 、 脳機能賦活薬 （例えば、 ァ-ラセタム、 ニセルゴリン等） 、 ドー パミン受容体作動薬 （例えば、 L—ドーパ、 プロモクリブチン、 パーゴラィ ド、 タリぺキソール、 プラミぺキソール、 力べルゴリン、 ァマンタジン等） 、 モノアミン酸化酵素 （MAO) 阻害薬 （例えば、 サフラジン、 デプレニル、 セノレジリン (セレギリン)、レマセミ ド (remacemide)、 リノレゾーノレ (riluzole) 等） 、 抗コリン薬 （例えば、 トリへキシフエ二ジル、 ビペリデン等） 、 C O MT阻害薬 （例えば、 ェンタカポン等） 、 筋萎縮性側索硬化症治療薬 （例え ば、 リルゾール等、神経栄養因子等）、スタチン系高脂血症治療薬 (例えば、 プラパスタチンナトリゥム、 アトロノ スタチン、 シン/くスタチン、 ロスノ ス タチン等）、フィブラート系高脂血症治療薬（例えば、クロフイブラート等）、 アポトーシス阻害薬 （例えば、 CPI-1189、 IDN-6556, CEP-1347等） 、 神 経分ィ匕 '再生促進薬 （例えば、 レテプリニム （Leteprinim) 、 キサリプロ一 デン （Xaliproden ； SR-57746-A) 、 SB-216763等） 、 非ステロイド性抗炎 症薬 （例えば、 メロキシカム、 テノキシカム、 インドメタシン、 イブプロフ ェン、 セレコキシブ、 口フエコキシブ、 アスピリン、 インドメタシン等） 、 ステロイ ド薬 （例えば、 デキサメサゾン、 へキセス トローノレ、 酢酸コルチゾ ン等） 、 性ホルモンまたはその誘導体 （例えば、 プロゲステロン、 エストラ ジオール、 安息香酸ェストラジオール等） 等を併用してもよい。
また、 ニコチン受容体調節薬、 γセクレターゼ阻害作用薬、 アミロイド ワクチン、 /3アミロイド分解酵素、 スクワレン合成酵阻害薬、 痴呆の進行に 伴う異常行動や徘徊等の治療薬、 降圧薬、 糖尿病治療薬、 抗うつ薬、 抗不安 薬、 疾患修飾性抗リウマチ薬、 抗サイト力イン薬 （例えば、 T N F阻害薬、 MA Pキナーゼ阻害薬等） 、 副甲状腺ホルモン （P T H) 、 カルシウム受容 体拮抗薬等を併用してもよい。 以上の併用薬剤は例示であって、 これらに限 定されるものではない。 他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与し てもよい。 また、 併用する薬剤には、 上記したメカニズムに基づいて、 現在 までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
[毒性]
( 2 R) — 2—プロピルオタタン酸またはその塩の毒性は非常に低いもの であり、 医薬として使用するために十分安全であると判断できる。 例えば、 ィヌを用いた単回静脈内投与では、 （2R) —2—プロピルオクタン酸は 1 0 Omg/k gで死亡例が見られなかった。
[発明の効果]
本発明によって、 （2R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩を含有 し、 かつ静脈内投与に適した pHを有する、 用時に溶解、 希釈等の調製操作 を必要としなレ、静脈内持続投与用の輸液製剤およびその製造方法を提供する ことができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例を挙げて本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定され るものではない。また、本発明の範囲を逸脱しなレ、範囲で変化させてもよい。 実施例 1一 1 ：
注射用水に、 リン酸三ナトリウム · 12水和物 （7.08 k g) 、 塩ィ匕ナトリ ゥム （18 k g) および （2R) —2—プロピルオクタン酸 （4.0k g) を加 え、注射用水を用いて 2000 Lとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター (デユラポア製 0.22//mメンブレン） でろ過し、 得られた液 （100mL、 250mLおよび 500mL) を輸液バッグに充填した。 この充填した容器 に栓を施し、 高圧蒸気滅菌 （123°C、 15分間） することにより、 以下の 表 1の輸液製剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であり、 pHは 5.0 〜9,0の値を示した。
表 1
Figure imgf000031_0001
実施例 1— 2 ：
注射用水に、 リン酸三ナトリゥム · 12水和物 (14.16k g) および（2R) —2—プロピルオクタン酸 （8.0k g) を加え、 溶解させた。 塩化ナトリウム
(18 k g)を加え、注射用水を用いて 2000Lとした。均一な溶液とした後、 無菌フィルター （デユラポア製 0.22μΐηメンブレン） でろ過し、 得られた液
(100mL、 25 OmLおよび 50 OmL) を輸液バッグに充填した。 こ の充填した容器に栓を施し、 高圧蒸気滅菌 （123°C、 15分間） すること により、 以下の表 2の輸液製剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であ り、 p Hは 5.0〜9.0の値を示した。
表 2
Figure imgf000031_0002
実施例 2—1 ：
注射用水に、 リン酸一水素ニナトリウム ' 12水和物 （6.4k g) 、 塩ィ匕ナ トリウム （18 k g) および （2R) — 2—プロピルオクタン酸 （4.0k g) を加え、 注射用水を用いて 2000Lとした。 均一な溶液とした後、 無菌フィル ター （デユラポア製 0.22 ;xmメンプレン） でろ過し、 得られた液 （100m L、 25 OmLおよび 50 OmL) を輸液バッグに充填した。 この充填した 容器に栓を施し、 高圧蒸気滅菌 （1 23°C、 1 5分間） することにより、 以 下の表 3の輸液製剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であり、 pHは 5.0〜9.0の値を示した。
表 3
Figure imgf000032_0001
実施例 2— 2 ：
注射用水に、 リン酸一水素ニナトリウム · 12水和物 (12.8 k g) および (2R) —2—プロピルオクタン酸 （8.0k g) を加え、 溶解させた。 塩ィ匕ナ トリウム （18 k g) を加え、 注射用水を用いて 2000Lとした。 均一な溶液 とした後、 無菌フィルター （デユラポア製 0·22μπιメンブレン） でろ過し、 得られた液 （100mL、 25 OmLおよび 50 OmL) を輸液バッグに充 填した。 この充填した容器に栓を施し、 高圧蒸気滅菌 （1 23° (：、 15分間） することにより、 以下の表 4の輸液製剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色 透明であり、 pHは 5.0〜9.0の値を示した。 表 4
Figure imgf000033_0001
実施例 3— 1 ：
注射用水に、 リン酸一水素ニナトリウム ' 12水和物 （12.8 k g) 、 塩化 ナトリウム （18 k g) および （2R) — 2—プロピルオクタン酸 'ナトリ ゥム塩 （8.944k g) を加え、 注射用水を用いて 2000Lとした。 均一な溶液 とした後、 無菌フィルター （デユラポア製 0.22 μιηメンプレン） でろ過し、 得られた液 （10 OmL、 25 OmLおよび 50 OmL) を輸液バッグに充 填した。 この充填した容器に栓を施し、 高圧蒸気滅菌 （123° (：、 15分間） することにより、 以下の表 5の輸液製剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色 透明であり、 P Hは 5,0〜9.0の値を示した。
表 5
Figure imgf000033_0002
実施例 3 - 2 ：
注射用水に、 リン酸一水素ニナトリウム ' 12水和物 （6.4k g) 、 塩ィ匕ナ トリウム （18 k g) および （2R) — 2—プロピルオクタン酸'ナトリウ ム塩 （4.472k g) を加え、 注射用水を用いて 2000Lとした。 均一な溶液と した後、 無菌フィルター （デユラポア製 0.22 μπιメンブレン） でろ過し、 得 られた液 （100mL、 25 OmLおよび 50 OmL) を輸液バッグに充填 した。 この充填した容器に栓を施し、 高圧蒸気滅菌 （123°C、 15分間） することにより、 以下の表 6の輸液製剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色 透明であり、 p Hは 5.0〜9.0の値を示した。
表 6
Figure imgf000034_0001
実施例 4—1 ：
注射用水に、 リン酸一水素ニナトリウム · 12水和物 （6.4k g) 、 プドウ 糖 （100k g) および （2R) _ 2—プロピルオクタン酸 （4.0k g) を加 え、 注射用水を用いて 2000Lとした。 均一な溶液とした後、 無菌フィルター (デユラポア製 0.22 μπιメンブレン） でろ過し、 得られた液 （100mL、 250mLおよび 500mL) を輸液バッグに充填した。 この充填した容器 に栓を施し、 高圧蒸気滅菌 （123°C、 15分間） することにより、 以下の 表 7の輸液製剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であり、 pHは 5.0 〜9.0の値を示した。 表 7
Figure imgf000035_0001
実施例 4一 2 ：
注射用水に、 リン酸一水素ニナトリウム ' 12水和物 （12.8k g) および (2R) —2—プロピルオクタン酸 （8.0k g) を加え、 溶解させた。 ブドウ 糖 （100 k g) を加え、 注射用水を用いて 2000Lとした。 均一な溶液とし た後、 無菌フィルター （デユラポア製 0.22μιηメンプレン） でろ過し、 得ら れた液 （100mL、 25 OmLおよび 50 OmL) を輸液バッグに充填し た。 この充填した容器に栓を施し、 高圧蒸気滅菌 （1 23°C、 15分間） す ることにより、 以下の表 8の輸液製剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透 明であり、 pHは 5.0〜9.0の値を示した。
表 8
Figure imgf000035_0002
産業上の利用可能性 本発明は、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、 か つ静脈内投与に適した p Hを有する、 用時に溶解、 希釈等の調製操作を必要 としない静脈内持続投与用の輸液製剤である。 本発明の輸液製剤は P Hの変 動に耐性があり、 他剤と併用したり、 患者の血管内に投与したりする際にも 白濁する虞がなく、 安心して使用することができる優れた輸液製剤であるた め、 医薬品としての利用が可能である。

Claims

請求 の範囲
1 . ( 2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩と塩基性金属イオン を含有する輸液製剤。
2 . 塩基性金属イオンの供給源として、 リン酸の金属塩、 炭酸の金属塩、 亜硫酸の金属塩、 有機スルホン酸の金属塩、 および C 2〜 6有機カルボン酸 の金属塩から選択される少なくとも一種を含有し、 さらに金属水酸化物を含 有していてもよい請求の範囲 1記載の輸液製剤。
3 . さらに、 （1 )電解質類、 （2 )糖類、 （3 ) ビタミン類、および（4 ) 蛋白アミノ酸類から選択される一種または二種以上を含有する請求の範囲 1 記載の輸液製剤。
4 . ( 2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩 1当量に対し、 約 1 〜約 5当量の塩基性金属イオンを含有する請求の範囲 1記載の輸液製剤。
5 . 塩基性金属イオンの供給源として、 リン酸三ナトリウム、 リン酸一水 素ニナトリゥム、 リン酸ニ水素ーナトリゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナ トリゥム、 亜硫酸ナトリゥム、 亜硫酸水素ナトリゥム、 リン酸三力リゥム、 リン酸一水素二力リウム、 リン酸ニ水素一力リウム、 炭酸力リウム、 炭酸水 素力リゥム、 亜硫酸力リゥム、 および亜硫酸水素力リゥムから選択される少 なくとも一種を含有し、 さらに水酸化ナトリゥムおよび/ /または水酸化力リ ゥムを含有していてもよレ、請求の範囲 2記載の輸液製剤。
6 . 塩基性金属イオンの供給源として、 水酸化ナトリゥムおよび Zまたは 水酸化カリウムを含有し、 さらにリン酸一水素ニナトリウム、 リン酸二水素 ーナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 亜硫酸水素ナトリゥム、 リン酸一水素 二カリウム、 リン酸ニ水素一力リウム、 炭酸水素力リウム、 および亜硫酸水 素カリウムから選択される少なくとも一種を含有する請求の範囲 2記載の輸 液製剤 D
7. p Hが約 5.0〜約 9.0である請求の範囲 1記載の輸液製剤。
8. lmLあたり約 O.lmg〜約 2 Omgの （2R) —2—プロピルォクタ ン酸またはその塩を含有する請求の範囲 1記載の輸液製剤。
9. 請求の範囲 8記載の輸液製剤を、 1単位形態あたり、 約 50 m L、 約 100m L、 約 200m L、 約 250m L、 約 500m Lまたは約 1000m L充填して なる輸液用容器。
10. (2R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩 1当量に対し、 約 1〜約 5当量の塩基性ナトリゥムイオンを含有する輸液製剤であって、 該塩 基性ナトリウムイオンの供給源として、 リン酸のナトリウム塩、 および炭酸 のナトリウム塩から選択される少なくとも一種を含有し、 さらに水酸化ナト リゥムを含有していてもよく、かつ pHが約 5.0〜約 9.0である請求の範囲 1 記載の輸液製剤。
1 1. さらに 0.9% (w/v) の塩化ナトリゥムを含有する請求の範囲 10記 載の輸液製剤。
12. (2R) — 2—プロピルオクタン酸の塩がナトリウム塩または塩基 性天然ァミノ酸塩である請求の範囲 1記載の輸液製剤,
13. 神経変性疾患、 神経障害、 または神経再生を要する疾患の予防およ び/または治療剤である請求の範囲 1記載の輸液製剤。
14. (2 R) 一 2—プロピルオクタン酸またはその塩と、 リン酸の金属 塩、 炭酸の金属塩、 亜硫酸の金属塩、 有機スルホン酸の金属塩および C 2〜
6有機酸の金属塩から選択される一種または二種以上と、 所望によつて金属 水酸化物を水性溶媒に溶解し、約 2.5〜約 l O OmgZmLの （2R) — 2— プロピルオタタン酸またはその塩を含有する、 p Hが約 8.4〜約 9.0の溶液を 調製する工程；前記調製溶液の （2R) — 2 _プロピルオクタン酸またはそ の塩の濃度が約 0.1〜約 20 m g /m Lとなるように、 （ 1 )電解質類、 ( 2 ) 糖類、 (3) ビタミン類、 および （4) 蛋白アミノ酸類から選択される一種 または二種以上を含有する溶液で希釈する工程；および前記希釈された溶液 を輸液用容器に充填する工程を含むことを特徴とする （2R) — 2—プロピ ルォクタン酸またはその塩と塩基性金属ィオンを含有する輸液製剤の製造方 法。
15. 請求の範囲 1記載の輸液製剤の有効量を、 哺乳動物に投与すること を特徴とする、 神経変性疾患、 神経障害、 または神経再生を要する疾患の予 防および/または治療方法。
16. 神経変性疾患、 神経障害、 または神経再生を要する疾患の予防およ び/または治療剤を製造するための請求の範囲 1記載の輸液製剤の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7980168B2 (en) * 2007-06-26 2011-07-19 Maurer Scott D Hot beverage maker with filter deforming member
US20100130619A1 (en) * 2008-11-24 2010-05-27 Joseph Schwarz Pharmaceutical composition for parenteral administration of idebenone
RU2549448C1 (ru) * 2014-05-20 2015-04-27 Екофарм Патент Менеджмент Аг Сбалансированный инфузионный раствор
CN104931424A (zh) * 2015-05-06 2015-09-23 山东师范大学 一种改进的z扫描非线性测量的实验装置及方法
CN109593676B (zh) * 2018-12-21 2023-04-07 江苏大学 一种用于酸菜发酵液中微生物分离的培养基及其制备方法
EP3923719A4 (en) * 2019-02-14 2022-11-30 North Grove Investments, Inc. COMPOSITIONS FOR MAINTAINING THE VIABILITY OF LIVING AND STATIC BIOLOGICAL MATERIALS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USES
RU2699222C1 (ru) * 2019-04-29 2019-09-04 Алексей Владимирович Воронов Солевой электролитный раствор для проведения энтеральных инфузий

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0782146A (ja) * 1993-07-23 1995-03-28 Sagami Chem Res Center 抗痴呆薬
JPH07285911A (ja) * 1994-04-20 1995-10-31 New Japan Chem Co Ltd 脂肪族モノカルボン酸組成物
JPH07316092A (ja) * 1993-06-01 1995-12-05 Ono Pharmaceut Co Ltd ペンタン酸誘導体、その製造方法およびそれらを含有する薬剤
JPH0853351A (ja) * 1994-08-11 1996-02-27 Sagami Chem Res Center 酵素阻害剤、血管新生抑制剤、および癌転移抑制剤
JP2002097158A (ja) * 2000-07-18 2002-04-02 Ono Pharmaceut Co Ltd アストロサイト機能改善剤を有効成分として含有するパーキンソン病治療剤
WO2003007992A1 (fr) * 2001-07-18 2003-01-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre des maladies ischemiques cerebrales

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6043223A (en) * 1997-11-12 2000-03-28 The Regents Of The University Of California Enhanced opening of abnormal brain tissue capillaries
TWI268921B (en) * 1999-02-18 2006-12-21 Ono Pharmaceutical Co A process for preparing (2R)-2-propyloctanoic acid
EP1295893A4 (en) * 2000-05-31 2005-10-26 Japan Science & Tech Agency GINSENOSIDES FOR PROMOTING SKIN WEBERENEGENERATION
KR100759771B1 (ko) * 2000-07-18 2007-10-04 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 성상세포 기능 개선제를 유효 성분으로 함유하는 파킨슨병치료제

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07316092A (ja) * 1993-06-01 1995-12-05 Ono Pharmaceut Co Ltd ペンタン酸誘導体、その製造方法およびそれらを含有する薬剤
JPH0782146A (ja) * 1993-07-23 1995-03-28 Sagami Chem Res Center 抗痴呆薬
JPH07285911A (ja) * 1994-04-20 1995-10-31 New Japan Chem Co Ltd 脂肪族モノカルボン酸組成物
JPH0853351A (ja) * 1994-08-11 1996-02-27 Sagami Chem Res Center 酵素阻害剤、血管新生抑制剤、および癌転移抑制剤
JP2002097158A (ja) * 2000-07-18 2002-04-02 Ono Pharmaceut Co Ltd アストロサイト機能改善剤を有効成分として含有するパーキンソン病治療剤
WO2003007992A1 (fr) * 2001-07-18 2003-01-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre des maladies ischemiques cerebrales

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
OKANO S.: "Shin yakuzaigaku soron kaitei dai 3 ban", 10 April 1987, NANZANDO CO.,LTD., pages: 322 - 331, XP002987086 *
See also references of EP1669066A4 *

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