JPH0782146A - 抗痴呆薬 - Google Patents
抗痴呆薬Info
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- JPH0782146A JPH0782146A JP11575094A JP11575094A JPH0782146A JP H0782146 A JPH0782146 A JP H0782146A JP 11575094 A JP11575094 A JP 11575094A JP 11575094 A JP11575094 A JP 11575094A JP H0782146 A JPH0782146 A JP H0782146A
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- JP
- Japan
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- agent
- dementia
- brain
- docosahexaenoic acid
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、脳虚血により生じる脳機能障害、
例えば、脳の遅発性神経細胞壊死を抑制し、また空間認
知障害を速やかに改善する副作用のない抗痴呆薬を提供
することにある。 【構成】 ドコサヘキサエン酸を有効成分として含有す
ることを特徴とする抗痴呆薬。
例えば、脳の遅発性神経細胞壊死を抑制し、また空間認
知障害を速やかに改善する副作用のない抗痴呆薬を提供
することにある。 【構成】 ドコサヘキサエン酸を有効成分として含有す
ることを特徴とする抗痴呆薬。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は脳虚血による脳機能障害
を抑制し、それに伴う痴呆症状を改善する抗痴呆薬に関
し、更に詳しくは、ドコサヘキサエン酸を有効成分とし
て含有することを特徴とする抗痴呆薬に関するものであ
る。
を抑制し、それに伴う痴呆症状を改善する抗痴呆薬に関
し、更に詳しくは、ドコサヘキサエン酸を有効成分とし
て含有することを特徴とする抗痴呆薬に関するものであ
る。
【０００２】
【従来技術】近年の人口の高齢化に伴い、痴呆症に対す
る薬剤の開発は医学的にも社会的にもますます重要な課
題となっている。従来種々の薬剤が抗痴呆薬として開発
されてきたが、より優れた抗痴呆薬に対する期待は大き
い。ドコサヘキサエン酸は脳や網膜の興奮性膜に多く含
まれている不飽和脂肪酸で、アラキドン酸カスケードを
阻害する作用を有していることが知られている。脳虚血
による細胞障害に、このアラキドン酸カスケードの代謝
物も関与していると考えられているが、まだ明らかには
されてない。また上記のほかに、ドコサヘキサエン酸は
幾つかの有用な生理作用を有することが知られており、
例えば、脳機能改善組成物、学習能力増強剤、記憶力増
強剤、痴呆予防剤、痴呆治療剤、または脳機能改善効果
を有する機能性食品（特開平２−４９７２３号）、コリ
ン作動性薬剤（特開平１−２７９８３０号）、血栓症治
療剤（特開昭５７−３５５１２号）等の特許出願がなさ
れている。これらの中で、特開平２−４９７２３号はド
コサヘキサエン酸による学習能力や記憶力の増強及び血
小板凝集の抑制作用を明らかにしているにすぎない。ま
た、特開平１−２７９８３０号はドコサヘキサエン酸に
よりコリンエステラーゼ阻害剤であるフイゾスチグミン
の脳への送達量が増加することに関するものである。
る薬剤の開発は医学的にも社会的にもますます重要な課
題となっている。従来種々の薬剤が抗痴呆薬として開発
されてきたが、より優れた抗痴呆薬に対する期待は大き
い。ドコサヘキサエン酸は脳や網膜の興奮性膜に多く含
まれている不飽和脂肪酸で、アラキドン酸カスケードを
阻害する作用を有していることが知られている。脳虚血
による細胞障害に、このアラキドン酸カスケードの代謝
物も関与していると考えられているが、まだ明らかには
されてない。また上記のほかに、ドコサヘキサエン酸は
幾つかの有用な生理作用を有することが知られており、
例えば、脳機能改善組成物、学習能力増強剤、記憶力増
強剤、痴呆予防剤、痴呆治療剤、または脳機能改善効果
を有する機能性食品（特開平２−４９７２３号）、コリ
ン作動性薬剤（特開平１−２７９８３０号）、血栓症治
療剤（特開昭５７−３５５１２号）等の特許出願がなさ
れている。これらの中で、特開平２−４９７２３号はド
コサヘキサエン酸による学習能力や記憶力の増強及び血
小板凝集の抑制作用を明らかにしているにすぎない。ま
た、特開平１−２７９８３０号はドコサヘキサエン酸に
よりコリンエステラーゼ阻害剤であるフイゾスチグミン
の脳への送達量が増加することに関するものである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、脳虚血によ
り生じる脳機能障害、例えば、脳の遅発性神経細胞壊死
を抑制し、また空間認知障害を速やかに改善する副作用
のない抗痴呆薬を提供することにある。
り生じる脳機能障害、例えば、脳の遅発性神経細胞壊死
を抑制し、また空間認知障害を速やかに改善する副作用
のない抗痴呆薬を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らはラットの一
過性の前脳虚血によって誘発される空間認知障害につい
て、Pulsinelli & Brierlyらの４血管結紮を用い鋭意検
討を重ねた結果、ドコサヘキサエン酸の慢性投与が海馬
と線状体、特に海馬の低酸素による細胞障害を予防する
という新たな知見に基づき、本発明を完成した。すなわ
ち、本発明の抗痴呆薬は脳虚血によって生じる痴呆症、
多発梗塞性痴呆、脳血管性痴呆、脳機能障害による痴
呆、ならびにこれらの痴呆に随伴する症候に適用され
る。
過性の前脳虚血によって誘発される空間認知障害につい
て、Pulsinelli & Brierlyらの４血管結紮を用い鋭意検
討を重ねた結果、ドコサヘキサエン酸の慢性投与が海馬
と線状体、特に海馬の低酸素による細胞障害を予防する
という新たな知見に基づき、本発明を完成した。すなわ
ち、本発明の抗痴呆薬は脳虚血によって生じる痴呆症、
多発梗塞性痴呆、脳血管性痴呆、脳機能障害による痴
呆、ならびにこれらの痴呆に随伴する症候に適用され
る。
【０００５】本発明に用いるドコサヘキサエン酸とは、
遊離酸をはじめ、その塩、エステル、グリセリド、リン
脂質、コリン化合物、アスコルビン酸化合物、アミノ酸
化合物等を意味するものである。このドコサヘキサエン
酸を含む油としては、好ましくは総脂肪酸中のドコサヘ
キサエン酸（遊離酸として）の占める割合が１０％以上
のものが良く、このようなものの例を上げるとイワシ、
サバ、アジ、サケ、サンマなどの青背魚より抽出した魚
油、マグロやカツオなどの大型海産魚の眼窩脂肪由来の
魚油、微生物由来の油脂、オキアミ油、タラやイカ肝臓
より抽出した海産物由来の油脂などが好ましい例として
挙げられる。
遊離酸をはじめ、その塩、エステル、グリセリド、リン
脂質、コリン化合物、アスコルビン酸化合物、アミノ酸
化合物等を意味するものである。このドコサヘキサエン
酸を含む油としては、好ましくは総脂肪酸中のドコサヘ
キサエン酸（遊離酸として）の占める割合が１０％以上
のものが良く、このようなものの例を上げるとイワシ、
サバ、アジ、サケ、サンマなどの青背魚より抽出した魚
油、マグロやカツオなどの大型海産魚の眼窩脂肪由来の
魚油、微生物由来の油脂、オキアミ油、タラやイカ肝臓
より抽出した海産物由来の油脂などが好ましい例として
挙げられる。
【０００６】本発明の抗痴呆薬は治療のために経口的あ
るいは非経口的に投与することができる。経口投与剤と
ては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製剤あ
るいはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤とする
ことができる。また、非経口投与剤として注射剤とする
ことができる。これらの製剤は活性成分に薬理学的、製
剤学的に認容される製造助剤を加えることにより常法に
従って製造される。更に公知の技術により持続性製剤と
することも可能である。当該製造助剤を用いる場合は、
本発明の抗痴呆薬中のドコサヘキサエン酸（遊離酸とし
て）の配合量は通常は１０〜１００重量％、好ましくは
５０〜１００重量％である。
るいは非経口的に投与することができる。経口投与剤と
ては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製剤あ
るいはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤とする
ことができる。また、非経口投与剤として注射剤とする
ことができる。これらの製剤は活性成分に薬理学的、製
剤学的に認容される製造助剤を加えることにより常法に
従って製造される。更に公知の技術により持続性製剤と
することも可能である。当該製造助剤を用いる場合は、
本発明の抗痴呆薬中のドコサヘキサエン酸（遊離酸とし
て）の配合量は通常は１０〜１００重量％、好ましくは
５０〜１００重量％である。
【０００７】上記製造助剤としては、内服用製剤（経口
剤）、注射用製材（注射剤）、粘膜投与剤（バッカル、
トロ−チ、坐剤等）、外用剤（軟膏、貼付剤等）などの
投与経路に応じた適当な製剤用成分から使用される。
剤）、注射用製材（注射剤）、粘膜投与剤（バッカル、
トロ−チ、坐剤等）、外用剤（軟膏、貼付剤等）などの
投与経路に応じた適当な製剤用成分から使用される。
【０００８】例えば、経口剤および粘膜投与剤にあって
は、賦形剤（例：澱粉、乳糖、結晶セルロース、乳糖カ
ルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケ
イ酸）、崩壊剤（例：カルボキシメチルセルロ−ス、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム）、滑沢剤（例：
ステアリン酸マグネシム、タルク）、コ−テング剤
（例：ヒドロキシエチルセルロ−ス、白糖、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、矯味剤
などの製剤用成分が使用される。顆粒剤を製造するには
湿式又は乾式造粒し、錠剤を製造するにはこれらの散剤
及び顆粒剤をそのままあるいはステアリン酸マグネシウ
ム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すればよい。これ
らの顆粒又は錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル
コポリマーなどの腸溶性基剤で被覆して腸溶性製剤、あ
るいはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油など
で被覆して持続性製剤とすることもできる。また、カプ
セル剤を製造するには散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充
填するか、活性成分をグリセリン、ポリエチレングリコ
ール、ゴマ油、オリーブ油などに溶解したのちゼラチン
膜で被覆し軟カプセル剤とすることができる。経口投与
用の液状製剤を製造するには活性成分と白糖、ソルビト
ール、グリセリンなどの甘味剤とを水に溶解して透明な
シロップ剤、更に精油、エタノールなどを加えてエリキ
シル剤とするか、アラビアゴム、トラガント、ポリソル
ベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウムな
どを加えて乳剤又は懸濁剤としてもよい。これらの液状
製剤には所望により矯味剤、着色剤、保存剤などを加え
てもよい。
は、賦形剤（例：澱粉、乳糖、結晶セルロース、乳糖カ
ルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケ
イ酸）、崩壊剤（例：カルボキシメチルセルロ−ス、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム）、滑沢剤（例：
ステアリン酸マグネシム、タルク）、コ−テング剤
（例：ヒドロキシエチルセルロ−ス、白糖、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、矯味剤
などの製剤用成分が使用される。顆粒剤を製造するには
湿式又は乾式造粒し、錠剤を製造するにはこれらの散剤
及び顆粒剤をそのままあるいはステアリン酸マグネシウ
ム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すればよい。これ
らの顆粒又は錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル
コポリマーなどの腸溶性基剤で被覆して腸溶性製剤、あ
るいはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油など
で被覆して持続性製剤とすることもできる。また、カプ
セル剤を製造するには散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充
填するか、活性成分をグリセリン、ポリエチレングリコ
ール、ゴマ油、オリーブ油などに溶解したのちゼラチン
膜で被覆し軟カプセル剤とすることができる。経口投与
用の液状製剤を製造するには活性成分と白糖、ソルビト
ール、グリセリンなどの甘味剤とを水に溶解して透明な
シロップ剤、更に精油、エタノールなどを加えてエリキ
シル剤とするか、アラビアゴム、トラガント、ポリソル
ベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウムな
どを加えて乳剤又は懸濁剤としてもよい。これらの液状
製剤には所望により矯味剤、着色剤、保存剤などを加え
てもよい。
【０００９】また注射剤にあっては、水性注射剤を構成
し得る溶解剤ないし溶解補助剤（例：注射用蒸留水、生
理食塩水、プロピレングリコ−ル）、懸濁化剤（例：ポ
リソルベ−ト８０などの界面活性剤）、ｐＨ調整剤
（例：有機酸またはその金属塩）、安定剤などの製剤用
成分が使用される。注射剤を製造するには活性成分を必
要に応じ塩酸、水酸化ナトリウム、乳剤、乳酸ナトリウ
ム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム
などのｐＨ調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等
張化剤とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してア
ンプルに充填するか、更にマンニトール、デキストリ
ン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空下
凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤としてもよいし、活性
成分にレシチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射用
乳剤とすることもできる。
し得る溶解剤ないし溶解補助剤（例：注射用蒸留水、生
理食塩水、プロピレングリコ−ル）、懸濁化剤（例：ポ
リソルベ−ト８０などの界面活性剤）、ｐＨ調整剤
（例：有機酸またはその金属塩）、安定剤などの製剤用
成分が使用される。注射剤を製造するには活性成分を必
要に応じ塩酸、水酸化ナトリウム、乳剤、乳酸ナトリウ
ム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム
などのｐＨ調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等
張化剤とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してア
ンプルに充填するか、更にマンニトール、デキストリ
ン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空下
凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤としてもよいし、活性
成分にレシチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射用
乳剤とすることもできる。
【００１０】さらに外用剤にあっては、水性ないし油性
の溶解剤ないし溶解補助剤（例：アルコ−ル、脂肪酸エ
ステル類）、粘着剤（例：カルボキシビニルポリマ−、
多糖類）、乳化剤（例：界面活性剤）などの製剤用成分
が使用される。直腸投与剤を製造するには活性成分及び
カカオ脂、脂肪酸のトリ、ジ及びモノグリセリド、ポリ
エチレングリコールなどの坐剤用基剤とを加湿して溶融
し型に流しこんで冷却するか、活性成分をポリエチレン
グリコール、大豆油などに溶解したのちゼラチン膜で被
覆すればよい。皮膚外用剤を製造するには活性成分を白
色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレン
グリコールなどに加えて必要ならば加湿して練合し軟膏
剤とするか、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合
体などの粘着剤と練合したのちポリエチレンなどの不織
布に展延してテープ剤とする。吸入剤を製造するには活
性成分をフロンガスなどの噴射剤に溶解又は分散して耐
圧容器に充填しエアゾール剤とする。
の溶解剤ないし溶解補助剤（例：アルコ−ル、脂肪酸エ
ステル類）、粘着剤（例：カルボキシビニルポリマ−、
多糖類）、乳化剤（例：界面活性剤）などの製剤用成分
が使用される。直腸投与剤を製造するには活性成分及び
カカオ脂、脂肪酸のトリ、ジ及びモノグリセリド、ポリ
エチレングリコールなどの坐剤用基剤とを加湿して溶融
し型に流しこんで冷却するか、活性成分をポリエチレン
グリコール、大豆油などに溶解したのちゼラチン膜で被
覆すればよい。皮膚外用剤を製造するには活性成分を白
色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレン
グリコールなどに加えて必要ならば加湿して練合し軟膏
剤とするか、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合
体などの粘着剤と練合したのちポリエチレンなどの不織
布に展延してテープ剤とする。吸入剤を製造するには活
性成分をフロンガスなどの噴射剤に溶解又は分散して耐
圧容器に充填しエアゾール剤とする。
【００１１】その他、上記構成を有する本発明の抗痴呆
薬は、公知の製造法、例えば日本薬局方第１０版製剤総
則記載の方法ないし適当な改良を加えた方法によっても
製造することができる。以下、本発明を実施例により詳
細に説明する。
薬は、公知の製造法、例えば日本薬局方第１０版製剤総
則記載の方法ないし適当な改良を加えた方法によっても
製造することができる。以下、本発明を実施例により詳
細に説明する。
【００１２】
試験例１ 試験には７週齢Wistar系雄性ラット（体重280-300g）を
用い、空間認知獲得のための訓練には高架式８方向放射
状迷路を用いた。８方向への入口を閉じた中央プラット
ホームにラットを入れ、入口を開放し測定を行った。ラ
ットが８方向の先端にある餌を全部の取り終えるか、測
定開始後１０分を経過した時点を試行終了とし、１日１
試行を行った。８方向に初めて訪れた数を正選択数及び
一度訪れた方向に２回以上訪れた時の総数を誤選択数と
した。空間認知獲得の認定は、ラットの訓練の最後の３
試行を連続して正選択数が７以上を示し誤選択数が１以
下示したもの、あるいは最後の訓練前の５試行内におい
て正選択数が７以上を示し誤選択数が４以下を４試行示
し、かつ最後の試行で正選択数が７以上で誤選択数が１
以下を示したものとした。このラットを空間認知獲得ラ
ットとしてPulsinelli & Brierlyらの方法に従い、椎骨
動脈を両側性に電気焼灼切断した。ラットが椎骨動脈焼
灼手術の影響から回復したことを確認後、両側総頚動脈
を結紮用クリップを用いて１０分間結紮した。結紮後、
正向反射の消失しなかったラットは実験から除外した。
再生試行の実験は血流再開から２４時間後から７日間１
日１試行行った。試験中のドコサヘキサエン酸〔エチル
エステル、純度９７％〕の投与量はラットの体重当たり
１mg/kg とし、ドコサヘキサエン酸〔エチルエステル、
純度９７％〕は精製水で使用直前に希釈して使用した。
総頚動脈結紮前に２１日間および結紮後７日間は食餌を
与えて１−２時間後に希釈調整した溶液を経口投与し、
結紮当日のみ総頚動脈結紮１時間前に経口投与した。誤
選択数および正選択数の結紮後５日間の試験結果を表１
（図１）、表２（図２）に示す。試験結果はｎ＝５の平
均値により示した。
用い、空間認知獲得のための訓練には高架式８方向放射
状迷路を用いた。８方向への入口を閉じた中央プラット
ホームにラットを入れ、入口を開放し測定を行った。ラ
ットが８方向の先端にある餌を全部の取り終えるか、測
定開始後１０分を経過した時点を試行終了とし、１日１
試行を行った。８方向に初めて訪れた数を正選択数及び
一度訪れた方向に２回以上訪れた時の総数を誤選択数と
した。空間認知獲得の認定は、ラットの訓練の最後の３
試行を連続して正選択数が７以上を示し誤選択数が１以
下示したもの、あるいは最後の訓練前の５試行内におい
て正選択数が７以上を示し誤選択数が４以下を４試行示
し、かつ最後の試行で正選択数が７以上で誤選択数が１
以下を示したものとした。このラットを空間認知獲得ラ
ットとしてPulsinelli & Brierlyらの方法に従い、椎骨
動脈を両側性に電気焼灼切断した。ラットが椎骨動脈焼
灼手術の影響から回復したことを確認後、両側総頚動脈
を結紮用クリップを用いて１０分間結紮した。結紮後、
正向反射の消失しなかったラットは実験から除外した。
再生試行の実験は血流再開から２４時間後から７日間１
日１試行行った。試験中のドコサヘキサエン酸〔エチル
エステル、純度９７％〕の投与量はラットの体重当たり
１mg/kg とし、ドコサヘキサエン酸〔エチルエステル、
純度９７％〕は精製水で使用直前に希釈して使用した。
総頚動脈結紮前に２１日間および結紮後７日間は食餌を
与えて１−２時間後に希釈調整した溶液を経口投与し、
結紮当日のみ総頚動脈結紮１時間前に経口投与した。誤
選択数および正選択数の結紮後５日間の試験結果を表１
（図１）、表２（図２）に示す。試験結果はｎ＝５の平
均値により示した。
【００１３】
【表１】
【００１４】
【表２】
【００１５】総頚動脈結紮前にドコサヘキサエン酸を１
mg/kg ２１回投与では、誤選択については対照との有意
な差が認められないが、正選択において改善の傾向が認
められた。
mg/kg ２１回投与では、誤選択については対照との有意
な差が認められないが、正選択において改善の傾向が認
められた。
【００１６】試験例２ ドコサヘキサエン酸〔エチルエステル、純度９７％〕の
投与量をラットの体重当たり１０mg/kg とした他は、試
験例１と同様に行った。その結果を図３、図４に示し
た。ドコサヘキサエン酸１０mg/kg ２１回投与では改善
の傾向が認められた。
投与量をラットの体重当たり１０mg/kg とした他は、試
験例１と同様に行った。その結果を図３、図４に示し
た。ドコサヘキサエン酸１０mg/kg ２１回投与では改善
の傾向が認められた。
【００１７】試験例３ ドコサヘキサエン酸〔エチルエステル、純度９７％〕の
投与量をラットの体重当たり１００mg/kg とした他は、
試験例１と同様に行った。その結果を図５、図６に示し
た。ドコサヘキサエン酸〔エチルエステル、純度９７
％〕を１００mg/kg ２１回投与では虚血２４時間後の空
間認知障害に対して改善効果は認められなかったがその
後の空間認知障害の回復過程は正選択においても、誤選
択においても有意に早かった。
投与量をラットの体重当たり１００mg/kg とした他は、
試験例１と同様に行った。その結果を図５、図６に示し
た。ドコサヘキサエン酸〔エチルエステル、純度９７
％〕を１００mg/kg ２１回投与では虚血２４時間後の空
間認知障害に対して改善効果は認められなかったがその
後の空間認知障害の回復過程は正選択においても、誤選
択においても有意に早かった。
【００１８】試験例４ ドコサヘキサエン酸〔エチルエステル、純度９７％〕の
投与量をラットの体重当たり２００mg/kg とした他は、
試験例１と同様に行った。その結果を図７、図８に示し
た。ドコサヘキサエン酸〔エチルエステル、純度９７
％〕を２００mg/kg ２１回投与では１００mg/kg ２１回
投与の場合と同様に虚血２４時間後の空間認知障害に対
して改善効果は認められなかったがその後の空間認知障
害の回復過程は正選択においても、誤選択においても有
意に早かった。
投与量をラットの体重当たり２００mg/kg とした他は、
試験例１と同様に行った。その結果を図７、図８に示し
た。ドコサヘキサエン酸〔エチルエステル、純度９７
％〕を２００mg/kg ２１回投与では１００mg/kg ２１回
投与の場合と同様に虚血２４時間後の空間認知障害に対
して改善効果は認められなかったがその後の空間認知障
害の回復過程は正選択においても、誤選択においても有
意に早かった。
【００１９】試験例５ 血清中での乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の変動はある特定
の疾患を反映するとは限らないが、この値の上昇は、例
えば急性心筋梗塞や脳血栓等の疾患を予想するとができ
るとされており、一般に無酸素状態での細胞障害の目安
となる。試験には７週齢Wistar系雄性ラット（体重280-
300g）を用い、酸素圧低下中、ラットの両側総頚動脈を
結紮用クリップを用いて結紮し、０〜３０分間、３０〜
６０分間、及び再潅流後０〜３０分間の海馬のＬＤＨ活
性を測定した。試験中のドコサヘキサエン酸〔エチルエ
ステル、純度９７％〕の投与量はラットの体重当たり１
００mg/kg とし、ドコサヘキサエン酸〔エチルエステ
ル、純度９７％〕は精製水で使用直前に希釈して使用し
た。総頚動脈結紮前に２１日間食餌を与えて１−２時間
後に希釈調整した溶液を経口投与し、結紮当日のみ総頚
動脈結紮１時間前に経口投与した。ＬＤＨの測定はドイ
ツ臨床化学会（ＧＳＣＣ）の勧告案に基づく、ＬＤＨモ
ノテスト（和光純薬製、製品番号1087 592）を用いて行
い、ＬＤＨ活性は酸素圧低下直前の１０分間のＬＤＨ活
性を１００として、図９に示した。総頚動脈結紮前にド
コサヘキサエン酸を１００mg/kg ２１回投与では、比較
対照との間に結紮後０〜３０分における海馬ＬＤＨ活性
に差はないが、結紮後３０〜６０分において、また再潅
流後０〜３０分後において、対照群と比較してＤＨＡ投
与群では有意な海馬ＬＤＨ活性の低下が見られた。この
ことは、低酸素圧下での結紮による海馬の細胞障害をＤ
ＨＡは有意に抑制していることを示し、また空間認知障
害の回復を早める改善作用を有することを示している。
の疾患を反映するとは限らないが、この値の上昇は、例
えば急性心筋梗塞や脳血栓等の疾患を予想するとができ
るとされており、一般に無酸素状態での細胞障害の目安
となる。試験には７週齢Wistar系雄性ラット（体重280-
300g）を用い、酸素圧低下中、ラットの両側総頚動脈を
結紮用クリップを用いて結紮し、０〜３０分間、３０〜
６０分間、及び再潅流後０〜３０分間の海馬のＬＤＨ活
性を測定した。試験中のドコサヘキサエン酸〔エチルエ
ステル、純度９７％〕の投与量はラットの体重当たり１
００mg/kg とし、ドコサヘキサエン酸〔エチルエステ
ル、純度９７％〕は精製水で使用直前に希釈して使用し
た。総頚動脈結紮前に２１日間食餌を与えて１−２時間
後に希釈調整した溶液を経口投与し、結紮当日のみ総頚
動脈結紮１時間前に経口投与した。ＬＤＨの測定はドイ
ツ臨床化学会（ＧＳＣＣ）の勧告案に基づく、ＬＤＨモ
ノテスト（和光純薬製、製品番号1087 592）を用いて行
い、ＬＤＨ活性は酸素圧低下直前の１０分間のＬＤＨ活
性を１００として、図９に示した。総頚動脈結紮前にド
コサヘキサエン酸を１００mg/kg ２１回投与では、比較
対照との間に結紮後０〜３０分における海馬ＬＤＨ活性
に差はないが、結紮後３０〜６０分において、また再潅
流後０〜３０分後において、対照群と比較してＤＨＡ投
与群では有意な海馬ＬＤＨ活性の低下が見られた。この
ことは、低酸素圧下での結紮による海馬の細胞障害をＤ
ＨＡは有意に抑制していることを示し、また空間認知障
害の回復を早める改善作用を有することを示している。
【００２０】
【図１】は、ドコサヘキサエン酸〔エチルエステル、純
度９７％〕の経口投与量をラットの体重当たり１mg/kg
とし場合の結紮後５日間の誤選択数を示す。なお、棒グ
ラフは訓練最後の３試行の誤選択数（０．４）を示す。
度９７％〕の経口投与量をラットの体重当たり１mg/kg
とし場合の結紮後５日間の誤選択数を示す。なお、棒グ
ラフは訓練最後の３試行の誤選択数（０．４）を示す。
【図２】は、ドコサヘキサエン酸〔エチルエステル、純
度９７％〕の経口投与量をラットの体重当たり１mg/kg
とし場合の結紮後５日間の正選択数を示す。なお、棒グ
ラフは訓練最後の３試行の正選択数（７．８）を示す。
度９７％〕の経口投与量をラットの体重当たり１mg/kg
とし場合の結紮後５日間の正選択数を示す。なお、棒グ
ラフは訓練最後の３試行の正選択数（７．８）を示す。
【図３】は、ドコサヘキサエン酸〔エチルエステル、純
度９７％〕の経口投与量をラットの体重当たり１０mg/k
g とし場合の結紮後５日間の誤選択数を示す。なお、棒
グラフは訓練最後の３試行の誤選択数（０．８）を示
す。
度９７％〕の経口投与量をラットの体重当たり１０mg/k
g とし場合の結紮後５日間の誤選択数を示す。なお、棒
グラフは訓練最後の３試行の誤選択数（０．８）を示
す。
【図４】は、ドコサヘキサエン酸〔エチルエステル、純
度９７％〕の経口投与量をラットの体重当たり１０mg/k
g とし場合の結紮後５日間の正選択数を示す。なお、棒
グラフは訓練最後の３試行の正選択数（７．６）を示
す。
度９７％〕の経口投与量をラットの体重当たり１０mg/k
g とし場合の結紮後５日間の正選択数を示す。なお、棒
グラフは訓練最後の３試行の正選択数（７．６）を示
す。
【図５】は、ドコサヘキサエン酸〔エチルエステル、純
度９７％〕の経口投与量をラットの体重当たり１００mg
/kg とし場合の結紮後５日間の誤選択数を示す。なお、
棒グラフは訓練最後の３試行の誤選択数（０．６）を示
す。
度９７％〕の経口投与量をラットの体重当たり１００mg
/kg とし場合の結紮後５日間の誤選択数を示す。なお、
棒グラフは訓練最後の３試行の誤選択数（０．６）を示
す。
【図６】は、ドコサヘキサエン酸〔エチルエステル、純
度９７％〕の経口投与量をラットの体重当たり１００mg
/kg とし場合の結紮後５日間の正選択数を示す。なお、
棒グラフは訓練最後の３試行の正選択数（７．４）を示
す。
度９７％〕の経口投与量をラットの体重当たり１００mg
/kg とし場合の結紮後５日間の正選択数を示す。なお、
棒グラフは訓練最後の３試行の正選択数（７．４）を示
す。
【図７】は、ドコサヘキサエン酸〔エチルエステル、純
度９７％〕の経口投与量をラットの体重当たり２００mg
/kg とし場合の結紮後５日間の誤選択数を示す。なお、
棒グラフは訓練最後の３試行の誤選択数（０．５）を示
す。
度９７％〕の経口投与量をラットの体重当たり２００mg
/kg とし場合の結紮後５日間の誤選択数を示す。なお、
棒グラフは訓練最後の３試行の誤選択数（０．５）を示
す。
【図８】は、ドコサヘキサエン酸〔エチルエステル、純
度９７％〕の経口投与量をラットの体重当たり２００mg
/kg とし場合の結紮後５日間の正選択数を示す。なお、
棒グラフは訓練最後の３試行の正選択数（７．７）を示
す。
度９７％〕の経口投与量をラットの体重当たり２００mg
/kg とし場合の結紮後５日間の正選択数を示す。なお、
棒グラフは訓練最後の３試行の正選択数（７．７）を示
す。
【図９】は、酸素圧低下直前の１０分間のＬＤＨ活性を
１００として、酸素圧低下、０〜３０分間、３０〜６０
分間、及び再潅流、０〜３０分間の背側海馬のＬＤＨ活
性を示す。
１００として、酸素圧低下、０〜３０分間、３０〜６０
分間、及び再潅流、０〜３０分間の背側海馬のＬＤＨ活
性を示す。
Claims (5)
- 【請求項１】 ドコサヘキサエン酸を有効成分として含
有することを特徴とする抗痴呆薬。 - 【請求項２】 抗痴呆薬が脳機能障害予防及び改善薬で
ある請求項１に記載の抗痴呆薬。 - 【請求項３】 脳機能障害予防及び改善薬が脳虚血によ
る脳機能障害予防及び改善薬である請求項２に記載の抗
痴呆薬。 - 【請求項４】 脳機能障害予防及び改善薬が脳の遅発性
神経細胞壊死予防及び改善薬である請求項２に記載の抗
痴呆薬。 - 【請求項５】 脳の遅発性神経細胞壊死予防及び改善薬
が脳虚血による遅発性神経細胞壊死予防及び改善薬であ
る請求項４に記載の抗痴呆薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11575094A JPH0782146A (ja) | 1993-07-23 | 1994-05-30 | 抗痴呆薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20196793 | 1993-07-23 | ||
| JP5-201967 | 1993-07-23 | ||
| JP11575094A JPH0782146A (ja) | 1993-07-23 | 1994-05-30 | 抗痴呆薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0782146A true JPH0782146A (ja) | 1995-03-28 |
Family
ID=26454202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11575094A Pending JPH0782146A (ja) | 1993-07-23 | 1994-05-30 | 抗痴呆薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0782146A (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5955459A (en) * | 1997-11-26 | 1999-09-21 | Neuromedica, Inc. | Fatty acid-antipsychotic compositions and uses thereof |
| US5977174A (en) * | 1997-11-26 | 1999-11-02 | Neuromedica, Inc. | Cholinergic compositions and uses thereof |
| US6107499A (en) * | 1988-02-26 | 2000-08-22 | Neuromedica, Inc. | Dopamine analog amide |
| US6153653A (en) * | 1997-11-26 | 2000-11-28 | Protarga, Inc. | Choline compositions and uses thereof |
| US6197764B1 (en) | 1997-11-26 | 2001-03-06 | Protarga, Inc. | Clozapine compositions and uses thereof |
| US6225444B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-05-01 | Protarga, Inc. | Neuroprotective peptides and uses thereof |
| WO2005032538A1 (ja) * | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | (２ｒ)−２−プロピルオクタン酸を有効成分とする輸液製剤 |
| WO2005032536A1 (ja) * | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | (２ｒ)−２−プロピルオクタン酸を有効成分とする薬剤 |
| US7235583B1 (en) | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
| US9107891B2 (en) | 2011-06-29 | 2015-08-18 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Method for alleviating fear memory |
-
1994
- 1994-05-30 JP JP11575094A patent/JPH0782146A/ja active Pending
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| US6627601B2 (en) | 1998-02-10 | 2003-09-30 | Protarga, Inc. | Neuroprotective peptides and uses thereof |
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| WO2005032536A1 (ja) * | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | (２ｒ)−２−プロピルオクタン酸を有効成分とする薬剤 |
| JPWO2005032536A1 (ja) * | 2003-10-03 | 2006-12-14 | 小野薬品工業株式会社 | （２ｒ）−２−プロピルオクタン酸を有効成分とする薬剤 |
| JPWO2005032538A1 (ja) * | 2003-10-03 | 2006-12-14 | 小野薬品工業株式会社 | （２ｒ）−２−プロピルオクタン酸を有効成分とする輸液製剤 |
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| JP4715516B2 (ja) * | 2003-10-03 | 2011-07-06 | 小野薬品工業株式会社 | （２ｒ）−２−プロピルオクタン酸を有効成分とする輸液製剤 |
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| US8053599B2 (en) | 2003-10-03 | 2011-11-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug containing (2R)-2-propyloctanoic acid as the active ingredient |
| KR101144553B1 (ko) * | 2003-10-03 | 2012-05-11 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | (2ｒ)-2-프로필옥탄산을 유효 성분으로 함유하는 약제 |
| US9107891B2 (en) | 2011-06-29 | 2015-08-18 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Method for alleviating fear memory |
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