JPH0136804B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は脳卒中予防剤に関する。 高血圧性疾患である脳卒中は日本人の主要死因
の一つである。脳卒中は一度発症すると致死率が
高く、たとえ死に至らなくても完治が困難で所謂
“寝たきり”状態になるという最も多い難病であ
る。この疾患を克服するには、発症前に適当な予
防的処置をする以外に適確な方法がない。 高血圧は遺伝因子と環境因子の相互作用によつ
て発症するが、SHR系ラツト（自然に重症高血
圧症を100％発症し、その90％以上は脳卒中を発
症して死亡するラツト；JPN circul.J.41 259
（1977））を用いて高血圧と脳卒中に関係する遺伝
因子を検索した結果、高血圧と脳卒中に関係した
遺伝因子は別個に存在しており、これらが各々密
接に関係していると考えられている。即ち、高血
圧と脳卒中遺伝因子を合わせ持てば当然脳卒中を
発症しやすくなるが、高血圧の遺伝因子の寄与が
それほど強くなくても（重症高血圧症でなくて
も）脳卒中に関係した遺伝因子の寄与が強けれ
ば、軽症の高血圧症でさえ脳卒中は発症する。 現在、高血圧性疾患に対する薬物は降圧剤が主
流である。しかし、前述のSHR系ラツトを用い
た実験結果から考察すると、脳卒中を予防するた
めには、降圧剤のみでは十分でなく、全く異つた
側面から作用する薬剤が必要である。その一つと
して、血圧に係わりなく脳血管障害を少なくする
血管補強作用を持つ脳卒中予防剤が考えられる。
何故ならば、高血圧状態になると、血管系（主に
動脈系）に著しい負荷がかかり、また、血管壁細
胞の透過性亢進など膜の障害が生じ、その結果、
血管が壊死に陥り、血管が破裂し出血をおこした
り（脳出血）、血管の壊死部などで血栓を生じた
りする（脳梗塞）からである。 現在知られている血管補強作用を持つ薬物剤と
しては、ルチン、ヘスペリジン、エリオシトリン
のビタミンＰ群がある。しかしながら之等は、腸
管からの吸収が悪く、また注射後の排泄も速く、
更に過敏症、消化器障害等の副作用を有してお
り、満足すべきものではない。かかる現状におい
て本発明者らは、新規な脳卒中予防剤を開発すべ
く鋭意研究を重ねた結果、パルミトオレイン酸が
高血圧性疾患における血管障害を防護する作用を
有し、血管補強作用を有し、脳卒中予防に有効で
あることを見い出した。本発明は斯かる知見に基
づき完成されたものである。 即ち本発明は、パルミトオレイン酸を有効成分
として含有することを特徴とする脳卒中予防剤に
係る。 本発明の脳卒中予防剤は、血管の脆弱性、異状
な透過性の回復作用、血管強化、血管老化防止作
用を有し、人及び動物の各種の血管障害、例えば
血管脆弱に起因する各種出血の予防及び治療に優
れた効果を奏し得る。殊に本発明薬剤は、脳血管
障害に奏効し、脳卒中の予防及び治療に適したも
のである。本発明の上記有効成分は、腸管からの
吸収性がよく、また血中において安定であり、従
つて効果の持続時間が長く、しかも低毒性であ
り、長期間の服用が可能である。 本発明において、有効成分であるパルミトオレ
イン酸は、代表的にはミルク脂肪、魚油、鯨油、
りんご等にかなり含有されるものであり、之等よ
り通常の方法例えば分子蒸留法、向流分配法、ク
ロマトグラフ法等により単離可能であり、標準体
として一部市販されている。しかし実用的には、
これは特に単離精製された純品である必要はな
く、他の脂肪酸等を若干含有する粗製品であつて
もよい。また上記化合物は適当な出発原料を用い
て有機合成されたものであつてもよい。本発明に
おいてはまた上記化合物の薬理的に許容される塩
を上記化合物と同様に有効成分として利用でき
る。該薬理的に許容される塩としては、代表的に
はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、ア
ルミニウム塩等のアルカリ金属、アルカリ土類金
属、その他の金属塩、アンモニウム塩、モルホリ
ン、ピペラジン、トリメチルアミン、ジエチルア
ミン等のアミン塩等を例示できる。本発明の脳卒
中予防剤は、有効成分化合物を単独でも投与し得
るが通常製剤的担体と共に製剤組成物の形態で投
与される。担体としては使用形態に応じた薬剤を
調製するのに通常使用される充填剤、増量剤、結
合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の
稀釈剤あるいは賦形剤を例示できる。製剤組成物
の投与単位形態としては各種の形態を目的に応じ
て選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸
剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等を例示
できる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体
として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖液、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオ
リン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、
エタノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ
糖、グリコール、グリセリン、デンプン液、ゼラ
チン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラツ
ク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビ
ニルピロリドン等の結合剤、デンプン、アルギン
酸ナトリウム、カンテン末、ラミナリア末、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ツウイン、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカ
オバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸
収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイ
ド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン
酸塩、ホウ酸末、マクロゴール、固体ポリエチレ
ングリコール等の滑沢剤等を使用できる。丸剤の
形態に成形するに際しては、担体として例えばブ
ドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結
合剤、ラミナリア、カンテン等の崩壊剤等を使用
できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施し
た錠剤例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、多
層錠とすることができる。坐剤の形態に成形する
に際しては、担体として例えばポリエチレングリ
コール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライ
ド等を使用できる。注射剤として調製される場合
には液剤及び懸濁剤は殺菌され且つ血液と等張で
あるのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤
の形態に成形するのに際しては、稀釈剤として例
えば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビツト、ソルビタンエステル等を使
用できる。なおこの場合等張性の溶液を調製する
に充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリン
を製剤中に含有せしめてもよい。またペースト、
クリーム及びゲルの形態に成形するに際しては、
稀釈剤として例えば白色ワセリン、パラフイン、
グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコン、ベントナイト等を使用でき
る。更に本発明の脳卒中予防剤中には、抗酸化剤
として例えばブチレート化ヒドロキシトルエン、
プロピルガレート、キノン、α−トコフエロール
等を、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤、保存剤、着色剤、香料、風味剤、甘味剤等や
他の医薬品例えば血小板凝集抑制剤等を含有させ
ることができる。 製剤組成物中に含有させるべき有効成分化合物
の量は特に限定されず広範囲に適宜選択される
が、通常全組成物中0.01重量％以上とされ、錠剤
を例にとれば遊離酸換算重量基準で１錠当りほぼ
0.01〜１ｇの有効成分化合物を含有される。 また本発明の脳卒中予防剤は、その使用に際し
特に制限はなく各種形態に応じた方法で投与され
る。列えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与され、注
射剤の場合は単独であるいはブドウ糖、アミノ酸
等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さら
に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しく
は腹腔内投与され、坐剤の場合には直腸内投与さ
れ、更に婦人の場合は膣内投与され得る。製剤の
投与量は、投与方法、患者の症状等に応じて適宜
に選択され、一般的には有効成分化合物を遊離酸
換算重量で１〜200mg／Kg・day程度好ましくは
40〜150mg／Kg・day程度となるようにされ、こ
れは通常１日に３〜４回に分けて投与される。 更に本発明の上記有効成分化合物は、之をグリ
セライドの形態でマーガリン、バター、料理用油
または脂肪等として患者にその必要量を摂取させ
ることも可能であり、従つて本発明はかかる特異
な油脂を含む食品形態の脳卒中予防剤をも提供す
るものである。 かくして本発明によれば、従来例を見ない脳卒
中予防剤が提供される。 本発明において有効成分とされるパルミトオレ
イン酸が脳卒中予防作用を有していることは、下
記の実験結果より明らかである。 全ての実験は生後２ケ月の雄性SHR系ラツト
を用いた。最初の実験はSHR系ラツトを第１表
に示した２種類の飼料（飼料、）で飼育し
（SHR系ラツトを飼料については９匹、飼料
については８匹使用）、約10ケ月間、血圧と脳卒
中の発症率を観察した。

【表】

【表】

【表】 第１図は、血圧に及ぼす飼料、の影響を示
すもので、SHR系ラツトの令（日）と血圧との
関係を示すグラフである。第１図から飼料の場
合には血圧の上昇が初期に若干抑制される傾向の
あることがわかる。また生後220日までの脳卒中
発症率は飼料では60％であるのに対し、飼料
では０％であつた。最終的な自然死での観察でも
脳卒中発症率は飼料94％、飼料13％で有意の
差があつた。 飼料の軽度の昇圧抑制作用は、まず飼料と
との蛋白質組成の差によるものと考えられる。
そこで次の実験を行なつた。即ち１群８匹からな
るSHR系ラツトに飼料を与える際、飼料に
メチオニンを1.5wt％添加しておき、メチオニン
による慣性投与による令（日）と血圧との関係を
調べた。結果を第２図に示す。第２図には、コン
トロールとしてメチオニン無添加の飼料を
SHR系ラツト（１群10匹）に与えた場合の結果
をも示した。第２図に示した如く、蛋白質構成ア
ミノ酸のうち含硫アミノ酸（メチオニン）は血圧
上昇を有意に抑制し、脳卒中の発症を約1/3に減
少した。しかし、この時飼料に添加したメチオニ
ン量は1.5％（Ｗ／Ｗ）であり、飼料とのメ
チオニン含量の差（0.13ｇ／100ｇ飼料）よりは
るかに多量である。このことから飼料による脳
卒中減少作用が蛋白質含量の差のみに起因すると
は考えられないことが明らかになつた。 次に、飼料、について脂肪の構成成分の分
析を行なつたところ、下記第２表に示す通りであ
つた。

【表】 上記第２表において、含量の著しく異なるのは
POAであり、飼料（脂肪含量6.2％）は飼料
（脂肪含量4.5％）の約15倍以上多くPOAを含有
していた。 次に、本発明者らはPOAが脳卒中発症抑制作
用を有するか否かを明らかにするため、飼料に
類似した飼料（飼料）を作製した。この飼料は
アミノ酸含量は飼料と同じにし、脂肪含量も飼
料とほぼ同じ4.1％にしたが、POA含量は飼料
の3.3％から0.7％へ約1/6に減少させたもので
ある。飼料中の各種成分含有量を第３表に示
す。また飼料中の脂肪の構成成分の分析結果を
第４表に示す。

【表】

【表】

【表】

【表】 この実験は実験期間を短縮する目的で飲料水と
して１％食塩水を使用した。即ち、SHR系ラツ
トを１％食塩水で飼育する（１群10匹ずつ）と、
血圧は急激に上昇し、脳卒中の発症が早まり、発
症頻度が高くなる。得られた結果は次の通りであ
つた。飼育６週間後の脳卒中発症率は、飼料、
、の順に高く、それぞれ63％、39％、０％で
あつた。さらに、10週間後では脳卒中発症率が上
昇し、飼料、、それぞれ79％、77％、61％
であつた。これらの結果を脳卒中発症率と生存日
数との関係で表わしたのが第３図である。脳卒中
発症のピークは飼料で一番早く、次いで飼料
、飼料の順であつた。このことはPOAが降
圧作用に関係なく脳血管障害を抑制することを示
している。 このことをさらに確めるためPOA含量の高い
乳脂肪（約３％含有）を飼料に脂肪含量が20％
（POA含量は飼料の約44倍）になるよう添加し
た飼料を作製し、この飼料が脳血管障害に有効
か否かを検討した。この実験は飲料水として水道
水を用いた。またSHR系ラツト飼料について
は14匹、飼料については20匹を使用した。結果
を第４図ａ及びｂに示す。血圧の上昇は飼料、
ともに差異はなかつた。また脳卒中の発症は飼
料では全自然死の観察で約83％であつたのにく
らべ、飼料では非常に少なく約５％であり、生
存寿命も平均306日に対し325日と明らかに延長し
ていた。 以上の実験結果より、POAは今までにない高
血圧性血管障害を有効に防護する作用を有する物
質であることが確認された。 製剤例 各１錠が下記組成を有する錠剤を作成する。 パルミトオレイン酸 140mg スターチ 31.4mg 乳 糖 125 ポリビニルピロリドン 1.8mgステアリン酸マグネシウム 1.8mg 計 300mg

【図面の簡単な説明】

第１図は、飼料、を与えたときのSHR系
ラツトの令（日）と血圧との関係を示すグラフで
ある。第２図はメチオニンによる慢性投与による
令（日）と血圧との関係を示すグラフである。第
３図は脳卒中発症率と生存日数との関係を示すグ
ラフである。第４図ａは飼料、の血圧に及ぼ
す影響を示すグラフであり、また同ｂは飼料、
の脳卒中発症に及ぼす影響を示すグラフであ
る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ パルミトオレイン酸を有効成分として含有す
   ることを特徴とする脳卒中予防剤。