JP4831540B2 - 経口催眠剤及び催眠性飲食物 - Google Patents
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Description
本発明は、経口催眠剤及び催眠性飲食物に関し、詳しくは、グルタチオン又はその塩を有効成分とする、経口の催眠剤、飲食物に関する。
ヒトを含む哺乳動物と鳥には覚醒、レム睡眠、ノンレム睡眠の３つの異なる状態が出現し、レム睡眠は大脳を活性化する眠りと捉えられ、脳の後方にある脳幹部、特に中脳橋被蓋部が重要であると考えられている。一方、ノンレム睡眠は大脳を沈静化するための眠りと考えられ、脳の前方にある前脳基底部や視索前野が重要であると考えられている。これら２種類の眠りが巧みに組み合わされ、それぞれが異なる役割を分担しながら、覚醒中の脳活動による脳のオーバーヒートを防ぐため、脳を休息させていると考えられており、睡眠が不足すると、集中力、記憶力、思考力などの高次機能の低下や身体疲労が起こる。従って、正常な睡眠および覚醒の維持が、心身の健康に重要であることは日常的にも経験していることである。
睡眠の異常は、一般に、入眠あるいは睡眠の持続に影響を与える睡眠障害、その結果としての睡眠に関連した異常挙動をいい、ストレスからくる過緊張、不規則な生活習慣から引き起こされる睡眠リズムのズレ、加齢によるもの、などの種々の原因が指摘されている。正常な睡眠を容易にし、かつ、睡眠の異常を治療するために、例えば、鎮静剤、催眠剤、トランキライザー、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン誘導体などの、多くの化合物が報告されている。しかしながら、これらは、合成された化合物であり、副作用を伴うとともに、日中の機能にも影響が残ったり、記憶不全、レム反跳、悪夢の出現などを含めた多くの問題を有しており、より生理学的な睡眠を強化するものが望まれている。
睡眠物質は、睡眠欲求の高い動物の脳内あるいは体液中に出現し、生理的睡眠を誘発あるいは維持させる内因性物質の総称であり、現在までに、数十の睡眠物質あるいはその候補が見いだされている。これら睡眠物質は、体内に存在する化合物であり、副作用がなく、自然な眠りをもたらすことが期待されている。しかしながら、脳内で作用するためには、血液脳関門を通過する必要があり、これら睡眠物質を利用する経口の催眠剤等についての報告はほとんどない。
グルタチオンは酵母及び動物の肝臓等に広く分布しているトリペプチドであり、その形態として還元型グルタチオン（以下、ＧＳＨと略称する。）と、２つの還元型グルタチオンがシステイン残基でジスルフィド結合した酸化型グルタチオン（以下、ＧＳＳＧと略称する。）が存在する。両者とも生体内で生合成されており、酸化還元反応において重要な働きをしている。グルタチオンは、また、睡眠物質としても知られており、脳内へ直接投与した場合は睡眠促進効果が強く認められ（特許文献１）、また、投与経路としてグルタチオンを含有した点眼組成物が、抗健忘効果を発揮すること、レム睡眠を誘発して健忘を改善するものと考えられること、が報告（特許文献２）されている。しかしながら、ペプチドであり、かつ、内因性であるため生体内で容易に代謝を受けるグルタチオンが、経口投与によって睡眠促進作用を呈することは知られていない。
特開平４−９３３６号公報
特開平４−７４１３５号公報
本発明は、かかる従来の問題点を解決することにあり、睡眠物質であるグルタチオン又はその塩を有効成分とする、副作用のない、生理的睡眠を誘発あるいは維持させる、経口の催眠剤あるいは催眠性飲食物を提供することにある。
本発明者らは、各種睡眠物質の作用機作、投与経路等を検討中、グルタチオンを経口投与しても、睡眠促進作用を呈し、有意に睡眠量を増加させることを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
（１）グルタチオン又はその塩を有効成分として含有した経口催眠剤、
（２）グルタチオン又はその塩を有効成分として含有した催眠性飲食物、
を提供するものである。
すなわち本発明は、
（１）グルタチオン又はその塩を有効成分として含有した経口催眠剤、
（２）グルタチオン又はその塩を有効成分として含有した催眠性飲食物、
を提供するものである。
本発明が提供する経口催眠剤あるいは催眠性飲食物は、睡眠物質であるグルタチオン又はその塩を有効成分とするため、副作用はなく、かつ、グルタメート作動性ニューロンの神経伝達活動をシナプスレベルで抑制し、生理的睡眠を誘発あるいは維持させ、特に、全睡眠量（ノンレム睡眠＋レム睡眠）及びノンレム睡眠量を有意に増加させることができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の有効成分であるグルタチオンは、還元型のＧＳＨ、酸化型のＧＳＳＧ、あるいはこれらの混合物であり、その由来は特に制限はないが、精製ＧＳＨ、精製ＧＳＳＧ、ＧＳＨあるいはＧＳＳＧを含有した酵母エキスが好ましく、ＧＳＳＧを含有した酵母エキスは、例えば、特開２００４−２８３１２５号公報に記載の方法により容易に製造することができる。
また、グルタチオンは、医薬的に許容される塩としても使用することができる。これら塩の種類は特に制限されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機塩や、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機塩、あるいはアルカリ金属塩（例えばナトリウム、カリウム等）等を例示することができる。
本発明の有効成分であるグルタチオンは、還元型のＧＳＨ、酸化型のＧＳＳＧ、あるいはこれらの混合物であり、その由来は特に制限はないが、精製ＧＳＨ、精製ＧＳＳＧ、ＧＳＨあるいはＧＳＳＧを含有した酵母エキスが好ましく、ＧＳＳＧを含有した酵母エキスは、例えば、特開２００４−２８３１２５号公報に記載の方法により容易に製造することができる。
また、グルタチオンは、医薬的に許容される塩としても使用することができる。これら塩の種類は特に制限されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機塩や、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機塩、あるいはアルカリ金属塩（例えばナトリウム、カリウム等）等を例示することができる。
本発明の経口催眠剤は、固体剤形、あるいは液体剤形のいずれでもよく、公知の方法により調製することができる。
例えば、固体剤形としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等が挙げられ、有効成分は、医薬上許容し得る不活性担体、例えばラクトース、スターチ等と混合される。さらに、通常に使用される他の物質、例えば潤滑剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤等を添加することもできる。
また、液体剤形としては、医薬上許容し得る不活性希釈剤を含み、潤滑剤、保存剤等を添加することもできる。
例えば、固体剤形としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等が挙げられ、有効成分は、医薬上許容し得る不活性担体、例えばラクトース、スターチ等と混合される。さらに、通常に使用される他の物質、例えば潤滑剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤等を添加することもできる。
また、液体剤形としては、医薬上許容し得る不活性希釈剤を含み、潤滑剤、保存剤等を添加することもできる。
製剤中の有効成分は、投与対象、所望の催眠効果などにより適宜変更されるが、一般的には、成人の場合、一回当たりの投与量がグルタチオンとして１０ｍｇ〜２０ｇ、好ましくは５０ｍｇ〜５ｇ、となるように選択することが望ましい。
本発明の催眠性飲食物は、経口で摂取できる形態に調製されたものであればよく、有効成分の催眠作用を損なわないものであれば組成は任意である。
飲食物の種類としては、パン類、クッキー、ゼリー等の菓子類、ヨーグルト等の食品、飲料水、牛乳などの飲料を例示することができる。
調製方法も任意であり、例えば、食品・飲料組成物中に有効成分を配合してパン類、菓子類、飲料水等の飲食物を調製したり、ヨーグルト、飲料水、牛乳等の飲食物に添加剤として有効成分を添加・配合して調製することもできるが、グルタチオンの融点以上の温度で処理することは好ましくない。
また、栄養補助食品としてもよく、有効成分の他、ビタミン類、ミネラル、酸化防止剤、フレーバー、生理学的に許容し得る担体、あるいは他の栄養補助食品等を添加することができる。
飲食物の種類としては、パン類、クッキー、ゼリー等の菓子類、ヨーグルト等の食品、飲料水、牛乳などの飲料を例示することができる。
調製方法も任意であり、例えば、食品・飲料組成物中に有効成分を配合してパン類、菓子類、飲料水等の飲食物を調製したり、ヨーグルト、飲料水、牛乳等の飲食物に添加剤として有効成分を添加・配合して調製することもできるが、グルタチオンの融点以上の温度で処理することは好ましくない。
また、栄養補助食品としてもよく、有効成分の他、ビタミン類、ミネラル、酸化防止剤、フレーバー、生理学的に許容し得る担体、あるいは他の栄養補助食品等を添加することができる。
本発明の催眠性飲食物中の有効成分の量は、１回当たりグルタチオンとして１０ｍｇ〜２０ｇ程度、好ましくは５０ｍｇ〜５ｇ程度、摂取できるよう、調製することが望ましい。
本発明の経口催眠剤あるいは催眠性飲食物は、通常、１日１回もしくは２回、就寝の１時間〜３０分前に服用または摂取することが望ましい。
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
実施例１
脳波及び筋電図用電極を装着したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄ラット（体重３００ｇ、６０−７０日令）５匹を用い、睡眠データ記録用飼育ゲージ（幅２５ｃｍ、高さ３６ｃｍ、奥行き３５ｃｍ）に移し６日間飼育環境に馴らした後、ＧＳＨあるいは対照としてＶｅｈｉｃｌｅ（蒸留水）を経口投与した。飼育環境は、明期を０６：００−１８：００、暗期を１８：００−０６：００、室温を２５±１℃、湿度を６０±６％とした。
ＧＳＨ（５０ｍｇ／ｍｌ／ｒａｔ）あるいはＶｅｈｉｃｌｅ（１ｍｌ）は、暗期の始まる２０分前に経口投与し、暗期の始まる１８：００から暗期の終わる０６：００まで１２時間にわたり脳波、筋電図、行動量を連続記録した。
睡眠状態の判定は、覚醒（Ｗ）、ノンレム睡眠（ＮＲＥＭ）及びレム睡眠（ＲＥＭ）の３状態を脳波、筋電図の連続記録から自動判定した後、さらに視察判定した。
その結果、ＧＳＨ投与群ではＶｅｈｉｃｌｅに比べて統計的有意（Ｐ＜０．０５）な全睡眠量（ＮＲＥＭ＋ＲＥＭ）及びノンレム睡眠量の増加を示した。
図１に、暗期１２時間の全睡眠量（ａ）、ノンレム睡眠量（ｂ）、レム睡眠量（ｃ）を示す。
実施例１
脳波及び筋電図用電極を装着したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄ラット（体重３００ｇ、６０−７０日令）５匹を用い、睡眠データ記録用飼育ゲージ（幅２５ｃｍ、高さ３６ｃｍ、奥行き３５ｃｍ）に移し６日間飼育環境に馴らした後、ＧＳＨあるいは対照としてＶｅｈｉｃｌｅ（蒸留水）を経口投与した。飼育環境は、明期を０６：００−１８：００、暗期を１８：００−０６：００、室温を２５±１℃、湿度を６０±６％とした。
ＧＳＨ（５０ｍｇ／ｍｌ／ｒａｔ）あるいはＶｅｈｉｃｌｅ（１ｍｌ）は、暗期の始まる２０分前に経口投与し、暗期の始まる１８：００から暗期の終わる０６：００まで１２時間にわたり脳波、筋電図、行動量を連続記録した。
睡眠状態の判定は、覚醒（Ｗ）、ノンレム睡眠（ＮＲＥＭ）及びレム睡眠（ＲＥＭ）の３状態を脳波、筋電図の連続記録から自動判定した後、さらに視察判定した。
その結果、ＧＳＨ投与群ではＶｅｈｉｃｌｅに比べて統計的有意（Ｐ＜０．０５）な全睡眠量（ＮＲＥＭ＋ＲＥＭ）及びノンレム睡眠量の増加を示した。
図１に、暗期１２時間の全睡眠量（ａ）、ノンレム睡眠量（ｂ）、レム睡眠量（ｃ）を示す。
実施例２
実施例１において、ＧＳＨにかえて、ＧＳＳＧ、ＧＳＨ含有酵母エキス（興人製、ハイチオンエキスＹＨ−１５、ＧＳＨ含有量１５％、ＧＳＳＧ含有量１％）、ＧＳＳＧ含有酵母エキス（特開２００４−２８３１２５号公報実施例２に準じて製造したもの、ＧＳＳＧ含有量１５％、ＧＳＨ含有量１０％）を用いた以外、実施例１と同様に実施した（投与量、いずれも５０ｍｇ／ｍｌ／ｒａｔ）。なお、対照となるＶｅｈｉｃｌｅは、全実験工程の最初（Ｖｅｈｉｃｌｅ１）、中間（Ｖｅｈｉｃｌｅ２）及び全ての試料投与を終えた後（Ｖｅｈｉｃｌｅ３）の３回投与した。
図２に、暗期１２時間の全睡眠量（ａ）、ノンレム睡眠量（ｂ）、レム睡眠量（ｃ）を示す。
実施例１において、ＧＳＨにかえて、ＧＳＳＧ、ＧＳＨ含有酵母エキス（興人製、ハイチオンエキスＹＨ−１５、ＧＳＨ含有量１５％、ＧＳＳＧ含有量１％）、ＧＳＳＧ含有酵母エキス（特開２００４−２８３１２５号公報実施例２に準じて製造したもの、ＧＳＳＧ含有量１５％、ＧＳＨ含有量１０％）を用いた以外、実施例１と同様に実施した（投与量、いずれも５０ｍｇ／ｍｌ／ｒａｔ）。なお、対照となるＶｅｈｉｃｌｅは、全実験工程の最初（Ｖｅｈｉｃｌｅ１）、中間（Ｖｅｈｉｃｌｅ２）及び全ての試料投与を終えた後（Ｖｅｈｉｃｌｅ３）の３回投与した。
図２に、暗期１２時間の全睡眠量（ａ）、ノンレム睡眠量（ｂ）、レム睡眠量（ｃ）を示す。
実施例３
澱粉２５重量部、粉糖１０重量部、ステアリン酸マグネシウム４重量部及びＧＳＨ５０重量部を均一に混合し、次いで澱粉シロップ（１７％）を適量添加し、顆粒化、乾燥して、本発明の経口催眠剤（顆粒剤）（活性成分：ＧＳＨ）を得た。
澱粉２５重量部、粉糖１０重量部、ステアリン酸マグネシウム４重量部及びＧＳＨ５０重量部を均一に混合し、次いで澱粉シロップ（１７％）を適量添加し、顆粒化、乾燥して、本発明の経口催眠剤（顆粒剤）（活性成分：ＧＳＨ）を得た。
実施例４
微結晶性セルロース６９．５重量部、ステアリン酸マグネシウム０．４重量部及びＧＳＳＧ２５重量部を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、これにカルボキシメチルセルロースカルシウム５重量部及びステアリン酸マグネシウム０．１重量部を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの本発明の経口催眠剤（錠剤）（活性成分：ＧＳＳＧ）を得た。
微結晶性セルロース６９．５重量部、ステアリン酸マグネシウム０．４重量部及びＧＳＳＧ２５重量部を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、これにカルボキシメチルセルロースカルシウム５重量部及びステアリン酸マグネシウム０．１重量部を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの本発明の経口催眠剤（錠剤）（活性成分：ＧＳＳＧ）を得た。
実施例５
果糖ブドウ糖液糖５．０重量部、クエン酸ナトリウム０．６重量部、Ｌ−アスコルビン酸３．０重量部、ＧＳＳＧ含有酵母エキス５重量部を水８６．４重量部に溶解し、本発明の清涼飲料水を得た。
果糖ブドウ糖液糖５．０重量部、クエン酸ナトリウム０．６重量部、Ｌ−アスコルビン酸３．０重量部、ＧＳＳＧ含有酵母エキス５重量部を水８６．４重量部に溶解し、本発明の清涼飲料水を得た。
以上説明してきたように、本発明によると、副作用がなく、生理的な睡眠を誘発あるいは維持させ、有意に全睡眠量及びノンレム睡眠量を増加させる、経口催眠剤あるいは催眠性飲食物が提供される。
Claims (1)
- グルタチオン又はその塩を有効成分として含有した経口催眠剤。
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