CN111867605B - 输液制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种输液制剂，在将长期保存后的该输液制剂的两种液体混合后，不希望的不溶物的产生得以抑制。更具体地，本发明提供一种输液制剂，其包括由可连通地打开的分隔物隔开的两个室，第一室包含第一室输液，其包含脂肪乳剂，并且还包含选自具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的至少一种，第二室包含第二室输液，其包含氨基酸和至少钙作为电解质，其中在第一室输液中具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的总浓度为0.15g/L至0.5g/L，在将分隔物可连通地打开后48小时，测得的第一室输液和第二室输液的混合物的pH为6.53或以下。
Description
技术领域
本发明涉及包含脂肪、氨基酸和电解质的输液制剂。更具体地，本发明提供一种输液制剂，其是容纳在两室容器中的输液制剂，其中第一室含有糖和脂肪乳剂，第二室含有氨基酸和电解质。
背景技术
作为用于肠胃外营养(PN)的输液制剂，提出了一种输液制剂(静脉内营养输液制剂)，其包括由可连通地打开的分隔物隔开的两个室，其中第一室包含含有糖和脂肪乳剂的第一室输液，第二室包含含有氨基酸和电解质的第二室输液(专利文献(PTL)1)。
这些输液制剂用于例如外周肠胃外营养(PPN)和中心肠胃外营养(TPN)方法。
这些输液制剂通过生产后的分销和销售被运送到使用设施，例如医院，并存储在设施中直到将输液制剂在临床上实际使用。从生产到临床使用期间，要求这些输液制剂稳定。通常，通过测试并明晰化可以保证稳定性的时间段，并设定使用输液制剂的有效期限以使其不超过稳定性保证期，来确保输液制剂的稳定性。
引文列表
专利文献
PTL 1：WO2012/073891
发明内容
技术问题
通过本发明人自己的研究，他们发现当将静脉内营养输液制剂在生产后放置一定时间时，在将第一室和第二室之间的分隔物打开以允许连通后，第一室输液和第二室输液的混合物中可能观察到不希望的不溶物。
本发明的目的是提供一种输液制剂，在将长期保存后的该输液制剂的两种液体混合后，不希望的不溶物的产生得以抑制。。
问题的解决方案
通过本发明人的研究，他们阐明了在混合两种液体之后产生这种不希望的不溶物的原因。发明人阐述，在长期储存期间，在第一室输液中形成游离脂肪酸，并且由于存在这些游离脂肪酸，在混合两种液体之后产生了不希望的不溶物。基于该发现，发明人重复试验和试错，并发现当第一室输液包含浓度为0.15g/L或以上的选自具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的至少一种时，则长期储存过程中第一室输液中游离脂肪酸的形成可得以抑制。发明人进一步发现，如果将第一室和第二室之间的分隔物打开以允许连通后形成的第一室输液和第二室输液的混合物的pH值为6.53或以下，则由于混合两种液体后这种游离脂肪酸的存在而将发生的不希望的不溶物的产生可得以抑制。
本发明通过进一步的改进而完成，并且包括以下实施方式。
项1.
一种输液制剂，包括由能够连通地打开的分隔物隔开的两个室，
第一室包含第一室输液，该第一室输液包含脂肪乳剂，并且还包含选自具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的至少一种，
第二室包含第二室输液，该第二室输液包含氨基酸和至少钙作为电解质，其中
在第一室输液中，具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的总浓度为0.15g/L至0.5g/L，并且
在将分隔物可连通地打开后48小时测得的第一室输液和第二室输液的混合物的pH为6.53或以下。
项2.
根据项1的输液制剂，其中脂肪乳剂包含乳化剂，并且第一室输液包含浓度为0.01w/v％至2w/v％的乳化剂。
项3.
根据项1或2的输液制剂，其中在将分隔物可连通地打开后的第一室输液和第二室输液的混合物包含浓度为1mEq/L或以上的Ca2+。
项4.
根据项1至3中任一项的输液制剂，其中第二室输液还包含至少柠檬酸作为电解质，并且在第二室输液中，柠檬酸的浓度(mEq)等于或大于钙的浓度(mEq)。
项5.
根据项1至4中任一项的输液制剂，其中第一室输液包含至少组氨酸作为具有缓冲作用的氨基酸。
项6.
项1至5中任一项的第一室输液和第二室输液的混合物，其通过将分隔物可连通地打开而获得。
发明的有益效果
本发明的输液制剂在长期保存的两种液体混合后，不希望的不溶物的产生得以抑制。因此，可以将输液制剂的可用期限设置得更长。
具体实施方式
下面更详细地描述本发明。
本发明提供一种输液制剂，包括由可连通地打开的分隔物隔开的两个室，第一室包含含有脂肪乳剂的第一室输液，第二室包含含有氨基酸和电解质的第二室输液。
第一室输液
本发明中使用的第一室输液包含脂肪乳剂，并且还包含选自具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的至少一种。
掺入第一室输液中的脂肪乳剂是水包油乳剂，其通过使用乳化剂将油和/或脂肪分散在水中而制得。脂肪乳剂可以按照通常的方法来制备。例如，可以通过向水中添加油和/或脂肪和乳化剂，搅拌混合物以制备粗乳剂，并通过常规方法，例如高压乳化法乳化粗乳剂，来生产脂肪乳剂。
油和/或脂肪优选是食用油。具体的实例包括植物油(例如大豆油、橄榄油、棉籽油、红花油、玉米油、椰子油和紫苏油)、鱼油(例如沙丁鱼油)；中链脂肪酸甘油三酸酯(C8-10脂肪酸甘油三酸酯)(例如，产品名称：PANACET(由NOF公司生产)、ODO(由日新炼油有限公司(Nisshin Oil Mills,Ltd.)生产)、COCONARD(由花王株式会社(Kao Corporation)生产)和Miglyol(由三菱贸易有限公司(Mitsuba Trading Co.,Ltd.)生产))；合成的甘油三酸酯(例如2-亚油酰基-1,3-二辛酰基甘油酯(8L8)和2-亚油酰基-1,3-二癸酰基甘油酯(10L10))；等等。这些油脂可以单独使用或两种或多种组合使用。
乳化剂可以选自例如各种药学上可接受的乳化剂。具体实例包括蛋黄磷脂(蛋黄卵磷脂)、氢化蛋黄磷脂、大豆磷脂(大豆卵磷脂)、氢化大豆磷脂、非离子表面活性剂等。这些乳化剂可以单独使用或两种或多种组合使用。
油和/或脂肪特别优选为大豆油。乳化剂特别优选为蛋黄磷脂(蛋黄卵磷脂)。蛋黄卵磷脂等卵磷脂是优选的，因为如下所述它也可以用作磷源。
就生产水包油型脂肪乳剂而言，用于制备脂肪乳剂的油和/或脂肪和乳化剂的量没有特别限制。油和/或脂肪的使用量优选为在所得到的脂肪乳剂中达到浓度为约0.5w/v％至6w/v％，更优选为约1w/v％至5w/v％。此外，乳化剂的使用量优选为在所得到的脂肪乳剂中达到浓度为约0.01w/v％至2w/v％，更优选约0.1w/v％至1.5w/v％，还更优选约0.2w/v％至1.5w/v％。在该范围内的第一室输液中的乳化剂的浓度，可以与本发明的其它特征一起，在长期保存期间抑制游离脂肪酸的形成，从而抑制长期储存的两种液体混合后的不希望的不溶物的产生。
下面描述根据本发明的用于制备脂肪乳剂的特别优选方法的一个具体实例。具体地，将油和/或脂肪和乳化剂添加至水中，并向其中添加选自甘油和葡萄糖的至少一种。然后将混合物搅拌以制备粗乳剂。随后，通过常规方法如高压乳化方法乳化粗乳剂。高压乳化方法可以例如通过使粗乳剂以20kg/cm2至700kg/cm2的速率通过乳化器，如Manton Gaulin均化器约2至50次，优选3至20次。在该方法中，只要在乳化过程中存在甘油和/或葡萄糖，如何和何时添加并没有限制。例如，可以将甘油和/或葡萄糖添加到通过使用油和/或脂肪和乳化剂制备的粗乳剂中，并且可以乳化所得的粗乳剂。所获得的脂肪乳剂包含的甘油和/或葡萄糖的浓度优选为约5w/v％至70w/v％，并且更优选为约10w/v％至30w/v％。
第一室输液还包含选自具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的至少一种。在第一室输液中，具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的总浓度为0.15g/L至0.5g/L。基于这些氨基酸作为游离氨基酸的量，计算具有缓冲作用的氨基酸的总浓度。不受理论的束缚，本发明人的研究表明，游离脂肪酸是通过在长期储存期间油和/或脂肪或乳化剂的分解而形成的，并且还已经揭示通过分解而形成的程度取决于pH。此外，伴随着游离脂肪酸的形成pH降低，因此更促进了游离脂肪酸的形成。因此，为了抑制两种液体混合后不希望的不溶物的产生，将第一室输液的pH保持在最佳范围内似乎很重要。为了实现这一点，重要的是在最佳范围内的pH下增强第一室输液的缓冲作用，从而将第一室输液的pH保持在该最佳范围内。能够防止油和/或脂肪和乳化剂分解形成游离脂肪酸等的最佳pH范围优选为4.5至6.5，更优选为5.0至6.5，还更优选为5.5至6.5。
对具有缓冲作用的氨基酸没有特别限制，只要它们能够在防止油和/或脂肪和乳化剂分解形成游离脂肪酸等的pH范围内增强第一室输液的缓冲作用即可，从而使第一室输液的pH在上述范围内。实例包括组氨酸、赖氨酸、精氨酸等。具有缓冲作用的氨基酸的存在可以防止油和/或脂肪和乳化剂分解形成游离脂肪酸等，并抑制第二室输液的pH随时间降低。具有缓冲作用的这些氨基酸优选为L-组氨酸和L-赖氨酸，更优选为L-组氨酸。此外，具有缓冲作用的氨基酸优选基本上仅由L-组氨酸组成或仅由L-组氨酸组成。组氨酸也可以作为pH调节剂。
对二价有机酸和三价有机酸没有特别限制，只要它们能够在防止油和/或脂肪和乳化剂分解形成游离脂肪酸等的pH范围内增强第一室输液的缓冲作用即可，从而使第一室输液的pH在上述范围内。实例包括柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸等。二价有机酸或三价有机酸的存在可以防止油和/或脂肪和乳化剂分解形成游离脂肪酸等，并抑制第二室输液的pH随时间降低。柠檬酸、琥珀酸、苹果酸和酒石酸也可作为pH调节剂。
当第一室输液包含总浓度为0.15g/L或以上的选自具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的至少一种时，在长期储存期间，第一室输液中的游离脂肪酸的形成得以抑制，从而在长期储存后将两种液体混合后，不希望的不溶物的产生得以抑制。为了实现该效果，第一室输液优选包含总浓度为0.2g/L或以上的选自具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的至少一种。在第一室输液中，选自具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的至少一种的总浓度的上限例如为0.6g/L，优选为0.5g/L。考虑到实际的作为药物添加剂的情况，并且当掺入还原糖(例如葡萄糖)时防止变色，第一室输液中所含的选自具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的至少一种的总浓度优选在该范围内。综上所述，第一室输液包含选自具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的至少一种，其总浓度优选为0.15g/L至0.6g/L，更优选为0.2g/L至0.3g/L。
此外，还可以任选地掺入可以添加到脂肪乳剂中的各种已知的添加剂。这些添加剂的实例包括pH调节剂。pH调节剂可以是已知用于输液制剂中的那些。例如，除了如盐酸之类的酸以及如氢氧化钠和氢氧化钾之类的碱之外，还可以使用有机酸和氨基酸。有机酸的实例包括乙酸、乳酸等。氨基酸的实例包括L-赖氨酸等。其中，可以将油溶性材料预先与乳剂的油性成分混合，而可以将水溶性材料与注射用水混合，或者可以将其添加至所得脂肪乳剂的水相中。添加剂的量可以适当地确定，并且可以例如与常规已知的量相同。
基于油和脂肪的量，第一室输液包含脂肪乳剂，其浓度为例如0.5w/v％至6w/v％，优选1w/v％至5w/v％，并且更优选2w/v％至5w/v％。在本发明的输液制剂中，基于油和脂肪的量，第一室输液和第二室输液的混合物包含的脂肪乳剂的浓度为例如0.25w/v％至6w/v％，优选0.5w/v％至3w/v％，并且更优选1w/v％至2.5w/v％。
第一室输液的pH优选为4.5至6.5，更优选为5.0至6.5，并且还更优选为5.5至6.5。当pH在该范围内时，可以防止油脂和乳化剂分解形成游离脂肪酸等，并且可以稳定第一室输液中的脂肪乳剂和维生素B1。可以通过使用pH调节剂来调节第一室输液的pH。前面提到的L-组氨酸、L-精氨酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸等可用作pH调节剂。也可以使用盐酸、乙酸、乳酸、氢氧化钠、氢氧化钾等作为pH调节剂。
第一室输液优选包含糖。可以掺入的糖的实例包括如葡萄糖、果糖和麦芽糖的还原糖；如木糖醇、山梨糖醇和甘油的非还原糖；等等。在这些糖中，优选在第一室输液中掺入还原糖，并且从血糖水平管理等观点出发，更优选掺入葡萄糖。这些糖可以单独使用或两种或以上组合使用。
第一室输液包含浓度优选为70g/L至150g/L的糖。此外，通过将分隔物可连通地打开而获得的第一室输液和第二室输液的混合物的糖浓度优选为50g/L至100g/L，更优选为50g/L至75g/L。
为了防止在输液治疗期间发生酸中毒，优选在第一室输液中掺入维生素B1。可以掺入第一室输液中的维生素B1的实例包括盐酸硫胺素(thiamine chloridehydrochloride)、硝酸硫胺素、丙硫硫胺、辛硫胺等。
基于硫胺素的量，第一室输液包含浓度例如为1.5mg/L至10mg/L，优选为2mg/L至8mg/L的维生素B1。在本发明的输液制剂中，基于硫胺素的量，通过将分隔物可连通地打开而获得的第一室输液和第二室输液的混合物的维生素B1浓度优选为1mg/L至6mg/L，更优选为1.5mg/L至4mg/L。
考虑到进一步增强维生素B1的稳定性，第一室输液优选具有10或以下的可滴定酸度。可滴定酸度是指将100ml溶液中和至pH 7.4所需的0.1mol/L氢氧化钠水溶液的量(mL)。
注射用蒸馏水通常可以用作第一室输液的溶剂。
在本发明的输液制剂中，根据例如输液制剂的总流体量或第二室输液的流体量适当地确定第一室输液的流体量。
第一室输液可以基本上不含钾。短语“基本上不含钾”是指不添加含钾化合物。此外，第一室输液优选基本上不含钙。短语“基本上不含钙”是指不添加含钙化合物。
第一室输液的相对渗透压为2.0至4.0，优选约2.0至3.5。如本文所用，相对渗透压是指相对于生理盐水的渗透压的比率(即，将生理盐水的渗透压的相对比率定义为1)。除非另有说明，输液的相对渗透压是指相对于生理盐水的渗透压的比率。
第二室输液
在本发明中使用的第二室输液包含氨基酸和钙作为电解质。
对第二室输液中掺入的氨基酸没有限制，只要它们可以掺入用于人体营养补充的氨基酸输液中即可。在本发明中，氨基酸通常以游离氨基酸的形式使用。但是，也可以使用药学上可接受的盐、酯、N-酰基衍生物或二肽形式的氨基酸。可掺入第二室输液的游离氨基酸的具体实例包括L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-赖氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸、L-酪氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸等。氨基酸盐的具体实例包括如L-精氨酸盐酸盐、L-半胱氨酸盐酸盐、L-谷氨酸盐酸盐、L-组氨酸盐酸盐和L-赖氨酸盐酸盐的无机酸盐；如L-赖氨酸乙酸盐和L-赖氨酸苹果酸盐的有机酸盐；等等。氨基酸酯的具体实例包括L-酪氨酸甲酯、L-甲硫氨酸甲酯、L-甲硫氨酸乙酯等。N-酰基氨基酸的具体实例包括N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-色氨酸、N-乙酰基-L-脯氨酸等。氨基酸二肽的具体实例包括L-酪氨酰基-L酪氨酸、L-丙氨酰基-L-酪氨酸、L-精氨酰基-L酪氨酸、L-酪氨酰基-L-精氨酸等。特别地，考虑到稳定性，L-半胱氨酸优选以乙酰半胱氨酸的形式掺入。这些氨基酸可以单独使用，但是从营养补充的观点出发，优选两种或以上组合使用。例如，优选掺入至少所有必需氨基酸(即9种氨基酸：L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-赖氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸和L-组氨酸)。
基于游离氨基酸的总量，第二室输液包含浓度优选为40g/L至120g/L，更优选为50g/L至100g/L的氨基酸。在本发明的输液制剂中，基于游离氨基酸的总量，第一室输液和第二室输液的混合物的氨基酸浓度优选为10g/L至50g/L，更优选为20g/L至40g/L。
就游离氨基酸而言，第二室输液中的优选的氨基酸组合及其比例例如如下：L-亮氨酸：5g/L至15g/L；L-异亮氨酸：3g/L至9g/L；L-缬氨酸：3g/L至9g/L；L-赖氨酸：3g/L至12g/L；L-苏氨酸：1.2g/L至6g/L；L-色氨酸：0.3g/L至3g/L；L甲硫氨酸：0.6g/L至4.8g/L；L-苯丙氨酸：1.8g/L至9g/L；L-半胱氨酸：0.1g/L至1.8g/L；L-酪氨酸：0.06g/L至1.2g/L；L-精氨酸：3g/L至12g/L；L-组氨酸：1.2g/L至6g/L；L-丙氨酸：3g/L至9g/L；L-脯氨酸：1.2g/L至6g/L；L-丝氨酸：0.6g/L至4.2g/L；甘氨酸：1.2g/L至6g/L；L-天冬氨酸：0.12g/L至1.8g/L；和L-谷氨酸：0.12g/L至1.8g/L。
在本发明的输液制剂中，就游离氨基酸而言，第一室输液和第二室输液的混合物优选包含以下浓度的氨基酸：L-亮氨酸：3g/L至9g/L；L-异亮氨酸：1.5g/L至4.5g/L；L-缬氨酸：1.5g/L至4.5g/L；L-赖氨酸：1.5g/L至5g/L；L-苏氨酸：0.6g/L至3g/L；L-色氨酸：0.15g/L至1.5g/L；L-甲硫氨酸：0.3g/L至2.4g/L；L-苯丙氨酸：0.85g/L至4.5g/L；L-半胱氨酸：0.03g/L至0.9g/L；L-酪氨酸：0.03g/L至0.6g/L；L-精氨酸：1.5g/L至5g/L；L-组氨酸：0.6g/L至3g/L；L-丙氨酸：1.5g/L至4.5g/L；L-脯氨酸：0.6g/L至3g/L；L-丝氨酸：0.3g/L至2.1g/L；甘氨酸：0.6g/L至3g/L；L-天冬氨酸：0.06g/L至0.9g/L；和L-谷氨酸：0.06g/L至0.9g/L。
掺入第二室输液中的电解质是在输液领域中使用的电解质，并且用作活性成分而不是添加剂等。更具体地，电解质是包含在体液(例如，血液或细胞内液)(体液电解质)中的一种，并且可以被称为“生理上重要的电解质”。这些电解质的具体实例包括钾、钙、钠、镁、磷、锌、氯等。在本发明的输液制剂中，第一室输液优选不包含这种电解质。特别是在两室输液制剂的两种输液中通常都掺入钾，以避免施用高浓度钾的风险。然而，在本发明的输液制剂中，仅在第二室输液中掺入钾。
钙源的实例包括钙盐，例如葡萄糖酸钙、氯化钙、甘油磷酸钙、乳酸钙、泛酸钙、乙酸钙等。钙盐可以是水合物(例如葡萄糖酸钙水合物)的形式。第二室输液包含浓度优选为1mEq/L或以上，更优选6mEq/L至12mEq/L的钙。在本发明的输液制剂中，第一室输液和第二室输液的混合物的钙浓度为1mEq/L或以上，优选1mEq/L或以上且9mEq/L或以下，并且更优选3mEq/L至6mEq/L。
钾源的实例包括氯化钾、乙酸钾、柠檬酸钾、甘油磷酸钾、硫酸钾、乳酸钾等。其中，优选甘油磷酸钾，因为它也用作磷源。这些钾源可以是水合物的形式。第二室输液包含浓度优选为40mEq/L或以下(更优选为25mEq/L至40mEq/L)的钾。在本发明的输液制剂中，第一室输液和第二室输液的混合物的钾浓度优选为16mEq/L或以上，更优选为16mEq/L至25mEq/L，还更优选为16mEq/L至20mEq/L。
钠源的实例包括钠盐，例如氯化钠、乳酸钠、乙酸钠、硫酸钠、甘油磷酸钠、柠檬酸钠和乳酸钠。当本发明的输液制剂包含磷和钙和/或镁时，为了防止这些元素的沉淀，优选使用柠檬酸钠作为钠源(的一部分)。钠源可以是水合物的形式。第二室输液包含浓度为例如50mEq/L至100mEq/L，优选40mEq/L至80mEq/L的钠。在本发明的输液制剂中，第一室输液和第二室输液的混合物的钠浓度为例如25mEq/L至50mEq/L，优选为30mEq/L至40mEq/L。
镁源的实例包括硫酸镁、氯化镁、乙酸镁等。镁源可以是水合物的形式。第二室输液包含浓度优选为1mEq/L至20mEq/L，更优选为5mEq/L至15mEq/L的镁。在本发明的输液制剂中，第一室输液和第二室输液的混合物的镁浓度优选为0.5mEq/L至10mEq/L，更优选为2mEq/L至6mEq/L。
磷源的优选实例是有机盐，例如甘油磷酸钠和甘油磷酸钾，因为使用无机盐作为磷源可能导致磷酸钙或磷酸镁的沉淀。当卵磷脂在第一室中用作乳化剂时，卵磷脂还充当磷源。当来自卵磷脂的磷以足够的量存在时，不必向第二室中添加磷，这是优选的，因为不会发生磷酸钙等的沉淀。第二室输液包含浓度为例如0mmol/L至20mmol/L的磷。在本发明的输液制剂中，第一室输液和第二室输液的混合物的磷浓度优选为1mmol/L至20mmol/L，更优选为5mmol/L至10mmol/L。
锌源的实例包括硫酸锌、氯化锌等。锌源可以是水合物的形式。第二室输液包含浓度例如为2.5μmol/L至15μmol/L的锌。在本发明的输液制剂中，第一室输液和第二室输液的混合物的锌浓度优选为1.5μmol/L至9μmol/L。
氯源的实例包括氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙等。第二室输液包含浓度例如为50mEq/L至100mEq/L，优选为40mEq/L至80mEq/L的氯。在本发明的输液制剂中，第一室输液和第二室输液的混合物的氯浓度优选为25mEq/L至60mEq/L，更优选为30mEq/L至40mEq/L。
通过使用pH调节剂，第二室输液的pH可以任选地调节至6.0至6.8，优选6.2至6.7。此处的pH调节剂可以与上述第一室输液的pH调节剂相同。当第二室输液的pH在该范围内时，可以使易发生化学变化的氨基酸例如L-半胱氨酸和L-谷氨酸稳定。此外，通过将第一室输液和第二室输液混合而获得的混合物的pH可以保持在下述最佳范围内。
在第二室输液中掺入至少一种选自柠檬酸、苹果酸和琥珀酸的二质子酸和/或三元酸可以抑制由于磷酸(它是甘油磷酸的杂质或分解产物)的形成而发生的磷酸钙沉淀。特别地，柠檬酸优选作为二质子酸和/或三元酸。第二室输液中的二质子酸和三元酸的总浓度(mEq)优选等于或大于钙浓度(mEq)。
同样作为第二室输液中的溶剂，通常可以使用注射用蒸馏水。
在本发明的输液制剂中，第二室输液的相对渗透压为约2.0至3.5，优选为约2.0至3.0。
此外，本发明的输液制剂可以任选地包含稳定剂。可掺入本发明的输液制剂中的稳定剂的实例包括亚硫酸盐，例如亚硫酸氢钠。为了避免第一室输液中所含的维生素B1分解，在第二室输液中加入了亚硫酸盐。第二室输液包含浓度为例如20mg/L至100mg/L的亚硫酸盐。
除了维生素B1，各种类型的维生素可以添加到本发明的输液制剂中。可以将各种类型的维生素稳定地添加到两室容器中的输液制剂中，而无需将输液制剂置于三室或四室容器中。这是本发明的输液制剂的特征之一。维生素分为水溶性维生素和脂溶性维生素。在本发明的输液制剂中，将脂溶性维生素添加到第一室输液中。此外，可以将水溶性维生素添加到第一室输液或第二室输液中。但是，如上所述，将维生素B1添加到第一室输液中。
添加到本发明的输液制剂中的水溶性维生素的实例包括B-复合维生素和维生素C。除了维生素B1(硫胺素)之外，B-复合维生素的实例包括维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B6、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸)、维生素B12(氰钴胺素)等。此外，脂溶性维生素的实例包括维生素A、维生素D(特别是胆钙化醇)、维生素E、维生素K等。
当使用维生素C(抗坏血酸)时，可以将其添加到第一室输液或第二室输液中，或两者都添加。但是，优选将其添加到第二室输液中。当将维生素C添加至第二室输液时，第二室输液中的维生素C的浓度为例如50mg/L至500mg/L，并且优选为100mg/L至400mg/L。此外，在本发明的输液制剂中，优选将第一室输液和第二室输液的混合物中的维生素C浓度设定为满足以下范围：例如25mg/L至250mg/L，优选50mg/L至200mg/L，更优选40mg/L至100mg/L。
可用的维生素B2包括核黄素、核黄素磷酸钠、黄素单核苷酸等。当使用维生素B2时，可以将其添加到第一室输液或第二室输液中，或两者都添加。但是，优选将维生素B2和叶酸置于不同的室中，以防止由于维生素B2和叶酸之间的反应而引起的叶酸不稳定。例如，当将叶酸添加到第一室输液中时，优选将维生素B2添加到第二室输液中。当将维生素B2添加到第二室输液中时，基于核黄素，第二室输液中的维生素B2的浓度例如为2.5mg/L至15mg/L，并且优选为4mg/L至8mg/L。此外，在本发明的输液制剂中，基于核黄素，优选将第一室输液和第二室输液的混合物中的维生素B2浓度设定为满足以下范围：例如0.5mg/L至10mg/L，并且优选0.5mg/L至3mg/L。
可用的维生素B6包括吡哆醇、吡哆醇的盐，例如吡哆醇盐酸盐等。当使用维生素B6时，可以将其添加到第一室输液或第二室输液中，或两者都添加。但是，当与维生素B2一起存在时，维生素B6对光会变得非常不稳定。因此，优选将维生素B6添加到不添加维生素B2的输液中。当将维生素B6添加到第一室输液中时，基于吡哆醇，第一室输液中的维生素B6的浓度例如为2mg/L至10mg/L，并且优选为2.5mg/L至6mg/L。此外，在本发明的输液制剂中，基于吡哆醇，将第一室输液和第二室输液的混合物中的维生素B6浓度优选设定为满足以下范围：例如1mg/L至10mg/L，并且优选1.5mg/L至4.5mg/L。
当使用叶酸时，可将其添加到第一室输液或第二室输液中，或两者都添加；然而，优选将其添加到第一室输液中。当向第一室输液中添加叶酸时，第一室输液中的叶酸浓度为例如0.1mg/L至0.8mg/L，并且优选为0.2mg/L至0.6mg/L。此外，在本发明的输液制剂中，优选将第一室输液和第二室输液的混合物中的叶酸浓度设定为满足以下范围：例如0.1mg/L至0.7mg/L，并且优选0.2mg/L至0.4mg/L。
可用的维生素B12包括氰钴胺素、乙酸羟钴胺素、甲基钴胺素等。使用维生素B12时，可以将其添加到第一室输液或第二室输液中，或两者都添加；但是，当第二室含有亚硫酸盐时，最好将其添加到第一室中。当将维生素B12添加到第一室输液中时，第一室输液中的维生素B12的浓度为例如2μg/L至10μg/L，并且优选为2.5μg/L至6μg/L。此外，在本发明的输液制剂中，优选将第一室输液和第二室输液的混合物中的维生素B12浓度设定为满足以下范围：例如0.5mg/L至10mg/L，并且优选0.5mg/L至3mg/L。
作为烟酸，例如，优选使用烟酰胺。使用烟酸时，可以将其添加到第一室输液或第二室输液中，或两者都添加；然而，优选将其添加到第二室输液中。当将烟酸添加到第二室输液中时，第二室输液中的烟酸浓度为例如10mg/L至100mg/L，并且优选为20mg/L至50mg/L。此外，在本发明的输液制剂中，优选将第一室输液和第二室输液的混合物中的烟酸浓度设定为满足以下范围：例如5mg/L至50mg/L，并且优选5mg/L至25mg/L。
作为泛酸，优选使用泛醇。当使用泛酸时，可以将其添加到第一室输液或第二室输液中，或两者都添加。当将泛酸添加到第一室输液或第二室输液中时，基于泛醇，泛酸的浓度为例如5mg/L至30mg/L，并且优选为10mg/L至20mg/L。此外，在本发明的输液制剂中，将第一室输液和第二室输液的混合物中的泛醇浓度设定为满足以下范围：例如2.5mg/L至15mg/L，并且优选5mg/L至10mg/L。
当使用生物素时，可以将其添加到第一室输液或第二室输液中，或两者都添加；但是，优选将其添加到第二室输液中。当将生物素添加至第二室输液时，第二室输液中的生物素浓度为例如10μg/L至100μg/L，并且优选为20μg/L至80μg/L。此外，在本发明的输液制剂中，优选将第一室输液和第二室输液的混合物中的生物素浓度设定为满足以下范围：例如1μg/L至50μg/L，并且优选10μg/L至40μg/L。
作为维生素A，优选使用视黄醇棕榈酸酯。此外，还可以使用通过将视黄醇棕榈酸酯溶解在油中形成的维生素A油。将脂溶性维生素A添加到第一室输液中。第一室输液中维生素A的浓度为例如1,000IU/L至5,000IU/L，并且优选2,000IU/L至4,000IU/L。此外，在本发明的输液制剂中，优选将第一室输液和第二室输液的混合物中的维生素A浓度设定为满足以下范围：例如500IU/L至2,500IU/L，并且优选为1,000IU/L至2,000IU/L。“IU”代表国际单位。它也被称为维生素A单位。
作为维生素D，优选使用胆钙化醇(维生素D3)。将脂溶性维生素D添加到第一室输液中。第一室输液中维生素D的浓度为例如2μg/L至10μg/L，并且优选为2.5μg/L至6μg/L。此外，在本发明的输液制剂中，优选将第一室输液和第二室输液的混合物中的维生素D浓度设定为满足以下范围：例如0.5μg/L至10μg/L，优选0.5μg/L至3μg/L。
作为维生素E，优选使用生育酚乙酸酯。将脂溶性维生素E添加到第一室输液中。第一室输液中维生素E的浓度为例如2mg/L至50mg/L，优选5mg/L至20mg/L。此外，在本发明的输液制剂中，优选将第一室输液和第二室输液的混合物中的维生素E浓度设定为满足以下范围：例如1mg/L至25mg/L，并且优选2.5mg/L至10mg/L。
作为维生素K，优选使用植物甲萘醌(维生素K1)。脂溶性维生素K被添加到第一室输液中。第一室输液中维生素K的浓度为例如50μg/L至2,500μg/L，并且优选为80μg/L至2,000μg/L。此外，在本发明的输液制剂中，优选将第一室输液和第二室输液的混合物中的维生素K浓度设定为满足以下范围：例如20μg/L至1200μg/L，并且优选地为30μg/L至1,000μg/L。
第一室输液和第二室输液组合物包含的活性成分的优选实例如下所示。将选自具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的至少一种单独地添加至第一室。
第一室输液
精制大豆油：10-50g/L
葡萄糖：70-150g/L
盐酸硫胺素：3-10mg/L
吡哆醇盐酸盐：3-7mg/L
氰钴胺素：2.5-5μg/L
叶酸：0.2-0.5mg/L
维生素A油：2,000-4,000IU/L
胆钙化醇：2.5-5μg/L
生育酚乙酸酯：5-20mg/L
植物甲萘醌：80-2,000μg/L
泛醇：10-20mg/L
第二室输液
L-亮氨酸：5-15g/L
L-异亮氨酸：3-9g/L
L-缬氨酸：3-9g/L
L-赖氨酸盐酸盐：3.5-15g/L
L-苏氨酸：1.2-6g/L
L-色氨酸：0.3-3g/L
L-甲硫氨酸：0.6-4.8g/L
乙酰半胱氨酸：0.13-2.4g/L
L-苯丙氨酸：1.8-9g/L
L-酪氨酸：0.06-1.2g/L
L-精氨酸：3-12g/L
L-组氨酸：1.2-6g/L
L-丙氨酸：3-9g/L
L-脯氨酸：1.2-6g/L
L-丝氨酸：0.6-4.2g/L
甘氨酸：1.2-6g/L
L-天冬氨酸：0.12-1.8g/L
L-谷氨酸：0.12-1.8g/L
钠：40-80mEq/L
钾：25-40mEq/L
钙：6-12mEq/L
镁：5-15mEq/L
氯：40-80mEq/L
磷：0-20mmoL/L
锌：2.5-15μmol/L
核黄素磷酸钠：5-10mg/L
抗坏血酸：0.1-0.4g/L
生物素：20-80μg/L
烟酰胺：20-50mg/L
第一室输液和第二室输液都可以通过用于产生输液的已知方法来产生。例如，可以通过将上述每种输液成分溶解在注射用蒸馏水中来产生第一室输液和第二室输液。脂溶性组分优选例如在如上所述的乳化过程中使用。
第一室输液和第二室输液的混合物
在使用本发明的输液制剂时，将第一室输液和第二室输液混合。第一室输液和第二室输液的混合物的pH为6.53或以下，优选为6.4或以下。在该范围内的混合物的pH值与本发明的特征一起，可以在长期存储的两种液体混合之后，实现抑制不希望的不溶物的产生。更具体地，首先，本发明的其它特征实现了在长期储存期间在第一室输液中游离脂肪酸的形成的抑制。此外，通过将混合物的pH调节在上述范围内，由于存在游离脂肪酸而在混合物中产生不希望的不溶物得以抑制。
因此，为了最终抑制不希望的不溶物的产生，重要的是有效地组合本发明的其它特征，特别是第一室输液包含总浓度为0.15g/L或以上的选自具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸(如组氨酸)的至少一种的特征；以及混合物的pH为6.53或以下的特征。从这个意义上讲，当第一室输液包含总浓度为0.15g/L的选自具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的至少一种，且混合物的pH值为6.53或以下时，就足够了。优选的是(1)第一室输液包含选自具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的至少一种，其总浓度为0.3g/L或以上，且混合物的pH值为6.53或以下；或(2)第一室输液包含选自具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的至少一种，其总浓度为0.2g/L或以上，且该混合物的pH为6.4或以下。
本发明人发现，特别是当游离脂肪酸与Ca2+形成盐时，游离脂肪酸在混合物中产生不希望的不溶物。因此，为最终抑制不希望的不溶物的产生，优选在第一室输液和第二室输液的混合物中降低Ca2+浓度，且在第一室输液和第二室输液的混合物中Ca2+浓度优选为3mEq/L至6mEq/L。
本发明的输液制剂的可滴定酸度优选为1至10，相对渗透压优选为2至3。
此外，在本发明的输液制剂中，根据例如上述的第一室输液和第二室输液的流体量适当地确定第一室输液和第二室输液之间的体积比。考虑到每种成分的稳定性和每个室中的渗透压设定，体积比(第一室输液：第二室输液)例如为3:2-3:5。
此外，混合物的热值优选为450kcal/L至750kcal/L，更优选为500kcal/L至650kcal/L。在该热值下，脂肪的百分比优选为40％或以下，更优选为20％至40％。此外，在该热值下，糖、脂肪和氨基酸的百分比优选如下：40％至60％的糖，20％至40％的脂肪和10％至30％的氨基酸；更优选为45％至55％的糖，25％至35％的脂肪和15％至25％的氨基酸。
可以通过将糖的量(g)乘以4，将脂肪的量乘以9，将氨基酸的量乘以4来确定每种成分的近似热值。具体地，糖的热值约为4kcal/g，脂肪的热值约为9kcal/g，氨基酸的热值约为4kcal/g。可以基于该信息确定近似的热值。上述混合物的热值基于相应计算的值。
混合物中各成分的组成的优选实例如下所示。
表1
输液制剂使用形式
当患者因口服摄入不足而患有轻度低蛋白血症或轻度营养不良或当患者处于侵入期时，本发明的输液制剂用于管理围手术期患者的营养。特别地，该输液制剂适合用于管理在术后期间或由于消化系统疾病等而难以获得口服营养支持的患者(优选地，已经进行了胃切除手术的患者)的营养。本发明的输液制剂在手术后1至14天，优选在手术后1至3天施用给患者。从而可以将患者的营养状况维持在健康状态。剂量和给药速率可以根据每个患者的症状、年龄等适当确定。特别地，当使用本发明的输液制剂时，该输液制剂可以在给药期间单独地保持健康状态患者的营养状态。
优选将本发明的输液制剂施用于外周静脉中。换句话说，本发明的输液制剂优选是用于外周静脉内给药的输液制剂。通常，向外周静脉内施用渗透压过高的输液会引起血管疼痛或静脉炎。然而，当使用本发明的输液制剂时，没有这种风险。因此，当将输液制剂施用于外周静脉中时，可以适当地证明本发明的输液制剂的效果。
输液容器
其中放置第一室输液和第二室输液的容器没有特别限制，只要该容器具有两个可相互连通的室即可。例如，两室容器(输液袋)中的室由可连通地打开的分隔壁隔开，例如其中的分隔壁由易于剥离的密封件形成(特开平2-4671号公报，实开平5-5138号公报等)、其中的分隔壁通过夹住室之间的空间而形成(特开昭63-309263号公报等)、以及在该分隔壁上设置有能够打开该分隔壁的各种连通装置(特公昭63-20550号公报等)。其中，优选通过易于剥离的密封件形成分隔壁的输液袋，因为其适于批量生产并且可以容易地使室连通。此外，通常用于医疗容器的各种透气性塑料被用作上述容器的材料。实例包括柔性塑料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、交联的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-α-烯烃共聚物，这些聚合物的共混物以及包含这些聚合物的层压体。
第一室输液和第二室输液可以通过常规方法填充并包装在容器中。例如，在惰性气体气氛下用输液填充室，将其密封并通过加热灭菌。
加热杀菌可以通过例如高压蒸汽灭菌或热水淋浴灭菌等公知的方法进行。如果需要，可以在惰性气体气氛如二氧化碳或氮气中进行加热灭菌。本发明的输液制剂即使在116℃至121℃的高压蒸汽中灭菌也不产生不希望的不溶物。
此外，为了可靠地防止变质、氧化等，容纳在容器中的第一室输液和第二室输液在包装同时优选使脱氧剂包装在阻氧性外包装袋中。特别是在其中分隔壁是通过易于剥离的密封件形成的输液袋用作容器时，优选以这样的方式包装输液袋：将输液袋在易于剥离的密封部处折叠成例如一半，以防止分隔壁通过外部压力可连通地打开。此外，例如，填充和包装可任选地用惰性气体进行。
由各种材料形成的通常或广泛使用的膜、片等可以用作适合于包装的阻氧性外包装袋的材料。具体的实例包括乙烯-乙烯醇共聚物、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、聚乙烯醇、聚酰胺、聚酯等。实例还包括由包含这些材料的至少一种的材料形成的膜和片。
可用的脱氧剂包括各种已知的脱氧剂，例如包含作为活性成分的氢氧化铁、氧化铁、碳化铁或其它铁化合物的那些，以及包含低分子量苯酚和活性炭的那些。典型的商业产品的产品名称的示例包括Ageless(由Mitsubishi Gas Chemical生产)、Moduran(由NipponKayaku生产)、Secur(由Nippon Soda生产)、Tamotsu(由Oji Kako生产)、Keepit(由Drency生产)等。
实施例
下面参考实施例更详细地描述本发明。然而，本发明不限于以下实施例。
输液制剂的生产
1.第一室输液1至4的生产
将表2中所示的量的精制大豆油、纯化蛋黄卵磷脂和葡萄糖添加到水中。使用均质混合器对所得混合物进行粗乳化。然后使用高压乳化器(Manton-Gaulin)对所得的粗乳液进行精细乳化。此外，向其中加入表2所示量的L-组氨酸和水以使每种乳液的总体积为300mL。此外，使用盐酸调节pH。如此获得的第一室输液的相对渗透压为2.9，可滴定酸度为1。
表2
2.第二室输液A至D的配制
将表3中所示量的氨基酸、电解质和稳定剂(亚硫酸氢钠)溶解在注射用蒸馏水中以制备氨基酸电解质溶液。此外，用冰醋酸将电解质溶液的pH调节至表3中所示的水平，并且将每种溶液的总体积调节至250mL，得到第二室输液。如此获得的第二室输液的相对渗透压为2.7。第二室输液的柠檬酸浓度为12.68mEq/L，钙浓度为10.00mEq/L。
表3
3.填充与包装
使用两室聚乙烯容器，各室之间通过易于剥离的密封件隔开，将制剂1至4作为第一室输液放置在容器的下室中，将制剂A至C作为第二室输液放置在容器的上室中。用氮气置换各室的闲置空间中的气氛并密封各个容器后，在116℃的温度下进行26分钟的高压蒸汽灭菌。然后将每个容器在易于剥离的密封部分折叠，并在由阻气膜制成的外袋中用脱氧剂密封，从而获得输液制剂。对于每种类型，制备了三种相同输液的制剂。
将上面获得的输液制剂(其包含制剂1至4作为第一室输液和制剂A作为第二室输液)在60℃/75％RH下储存3周，然后混合第一个室输液和第二室输液。混合后立即、混合后26小时和混合后48小时确认是否产生了不希望的不溶物。混合后48小时测量pH。表4示出了结果。
根据以下标准目视评估是否形成游离脂肪酸。
A：在容器的内表面上没有观察到不希望的不溶物。
B：在容器的内表面上观察到白色的不希望的不溶物。
表4
当输液制剂包含含有浓度为0.1g/L的L-组氨酸的制剂1作为第一室输液时，混合26小时后开始在容纳该制剂的容器的内表面上观察到白色的不希望的不溶物。
将上面获得的输液制剂(各自包含制剂1至4中的一种作为第一室输液和包含制剂B作为第二室输液)在60℃/75％RH下储存3周，然后混合第一室输液和第二室输液。混合后立即、混合后26小时和混合后48小时确认是否产生了不希望的不溶物。混合后48小时测量pH。表5示出了结果。
与上述同样方式确认是否形成了游离脂肪酸。
表5
当输液制剂包含含有浓度为0.1g/L的L-组氨酸的制剂1作为第一室输液时，混合26小时后开始在容纳该制剂的容器的内表面上观察到白色的不希望的不溶物。此外，当输液制剂包含制剂2和制剂B并且在混合后pH为6.54或6.55时，混合后26小时，在容纳制剂2和制剂B的混合物的容器的内表面上开始观察到白色的不希望的不溶物。
将以上获得的输液制剂(各自包含制剂1至4中的一种作为第一室输液和制剂C作为第二室输液)在60℃/75％RH下储存3周，然后将第一室输液和第二室输液混合。混合后立即、混合后26小时和混合后48小时确认是否产生了不希望的不溶物。混合后48小时测量pH。表6示出了结果。
与上述同样方式确认是否形成了游离脂肪酸。
表6
混合后四十八小时，无论制剂1至4中的哪一种用作第一室输液，所有含有pH为6.9的制剂C作为第二室输液的输液制剂的pH均高于6.53。此外，混合后26小时，在容器的内表面上开始观察到白色的不希望的不溶物。
Claims (6)
1.输液制剂，包括由可连通地打开的分隔物隔开的两个室，
第一室包含第一室输液，其包含脂肪乳剂，并且还包含选自具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的至少一种，
第二室包含第二室输液，其包含氨基酸和至少钙作为电解质，其中
在所述第一室输液中，所述具有缓冲作用的氨基酸、二价有机酸和三价有机酸的总浓度为0.15g/L至0.5g/L，并且
在将所述分隔物可连通地打开后48小时，测得的所述第一室输液和所述第二室输液的混合物的pH为6.53或以下。
2.根据权利要求1所述的输液制剂，其中所述脂肪乳剂包含乳化剂，并且所述第一室输液包含浓度为0.01w/v％至2w/v％的所述乳化剂。
3.根据权利要求1或2所述的输液制剂，其中在将所述分隔物可连通地打开后的所述第一室输液和第二室输液的混合物含有浓度为1mEq/L或以上的Ca2+。
4.根据权利要求1或2所述的输液制剂，其中所述第二室输液还包含至少柠檬酸作为所述电解质，并且所述第二室输液的柠檬酸浓度(mEq)等于或大于所述钙的浓度(mEq)。
5.根据权利要求1或2所述的输液制剂，其中所述第一室输液包含至少组氨酸作为所述具有缓冲作用的氨基酸。
6.权利要求1至5中任一项所述的输液制剂中的所述第一室输液和所述第二室输液的混合物，其通过将所述分隔物可连通地打开而获得。
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