KR20200131280A

KR20200131280A - 수액 제제

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Publication number: KR20200131280A
Application number: KR1020207029063A
Authority: KR
Inventors: 세이지 다니; 세이지 후지타; 테루 나카이; 야스히로 기우치; 미유키 야마나카; 유이 하야시; 히로시 간노; 유 사루와타리
Original assignee: 가부시키가이샤 오츠까 세이야꾸 고죠
Priority date: 2018-03-13
Filing date: 2019-03-13
Publication date: 2020-11-23
Also published as: AU2019234899A1; EP3766504A4; US20210007975A1; CN111867605B; TW202002993A; JP6647656B1; US11890372B2; WO2019176996A1; EP3766504A1; PH12020551438A1; CA3093800A1; TWI794447B; JPWO2019176996A1; CN111867605A; SG11202008867RA

Abstract

본 발명은, 장기간 보존 시에 있어서의 2액 혼합 후의 불용성 이물의 발생이 억제된 수액 제제를 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명에 의해, 연통 가능한 칸막이에 의해 이격된 2실을 가지고, 제1 실에 지방유제를 포함하며, 또한 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함하는 제1 실 수액이 수용되고, 또한 제2 실에 아미노산 및 전해질로서 적어도 칼슘을 포함하는 제2 실 수액이 수용된 수액 제제로서, 상기 제1 실 수액에 있어서의, 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산의 합계 함유 비율이 0.15 g/L∼0.5 g/L이고, 또한 칸막이 연통 후 48시간 시점에 있어서의 상기 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 혼합액의 pH가 6.53 이하인 수액 제제가 제공된다.

Description

수액 제제

본 발명은 지방, 아미노산 및 전해질을 함유하는 수액 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 2실 용기 들이 수액 제제이며, 제1 실에 당 및 지방유제를 수용하고, 제2 실에 아미노산 및 전해질을 수용한 수액 제제에 관한 것이다.

정맥 영양(PN)을 위한 수액 제제로서, 연통 가능한 칸막이에 의해 이격된 2실을 가지고, 제1 실에 당 및 지방유제를 포함하는 제1 실 수액이 수용되며 또한 제2 실에 아미노산 및 전해질을 포함하는 제2 실 수액이 수용된 수액 제제(경정맥 영양 수액 제제)가 제안되어 있다(특허문헌 1).

이들 수액 제제는 말초정맥 영양법(PPN) 및 중심정맥 영양법(TPN) 등을 위해서 사용된다.

이들 수액 제제는, 제조 후에 유통 및 판매를 거쳐 병원 등의 사용 시설로 수송되고, 또한 실제로 임상에서 사용되기까지의 기간은 그 시설 내에서 보관된다. 이들 수액 제제에는 제조부터 임상 사용까지의 기간 동안의 안정성이 요구된다. 통상 안정성을 담보할 수 있는 기간을 시험에 의해 분명하게 한 다음에, 그 기간을 넘지 않도록 수액 제제의 사용기한을 설정함으로써 수액 제제의 안정성이 확보되고 있다.

[특허문헌 1] 국제공개 제2012/073891호

본 발명자들은, 독자적인 검토에 의해, 제조 후 일정 기간이 경과한 경정맥 영양 수액 제제에 있어서는, 칸막이 연통 후의 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 혼합액에 있어서, 불용성 이물이 관찰되는 경우가 있다는 것을 밝혀냈다.

본 발명은, 장기간 보존 시에 있어서의 2액 혼합 후의 불용성 이물의 발생이 억제된 수액 제제를 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자들은, 독자적인 검토에 의해, 이러한 불용성 이물이 2액 혼합 후에 발생하는 원인을 해명했다. 본 발명자들이 밝힌 바에 의하면, 장기간 보존 시의 제1 수액에 있어서 유리 지방산이 발생하고, 2액 혼합 후에 이 유리 지방산의 존재가 원인이 되어 불용성 이물이 생성된다. 이 지견에 기초하여 시행착오를 거듭하여, 제1 실 수액이 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 0.15 g/L 이상 포함하고 있으면, 장기간 보존 시의 제1 수액에 있어서의 유리 지방산의 발생을 억제할 수 있다는 것을 본 발명자들은 알아냈다. 또한, 칸막이 연통 후의 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 혼합액의 pH가 6.53 이하이면, 2액 혼합 후에 이 유리 지방산의 존재가 원인이 되어 불용성 이물이 생성되는 것을 억제할 수 있다는 것을 본 발명자들은 알아냈다.

즉, 본 발명은 더욱 개량을 거듭하여 완성된 것이며, 이하의 항에 각각 기재한 양태를 포함한다.

[항 1]

연통 가능한 칸막이에 의해 이격된 2실을 가지고,

제1 실에 지방유제를 포함하며, 또한 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함하는 제1 실 수액이 수용되고, 또한

제2 실에 아미노산 및 전해질로서 적어도 칼슘을 포함하는 제2 실 수액이 수용된 수액 제제로서,

상기 제1 실 수액에 있어서의, 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산의 합계 함유 비율이 0.15 g/L∼0.5 g/L이고, 또한

칸막이 연통 후 48시간 시점에 있어서의 상기 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 혼합액의 pH가 6.53 이하인 수액 제제.

[항 2]

상기 지방유제가 유화제를 포함하고, 상기 제1 실 수액이 상기 유화제를 0.01∼2 w/v% 포함하는 항 1에 기재한 수액 제제.

[항 3]

칸막이 연통 후의 상기 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 혼합액이 Ca²⁺를 1 mEq/L 이상 포함하는 항 1 또는 2에 기재한 수액 제제.

[항 4]

제2 실 수액이 전해질로서 추가로 적어도 시트르산을 포함하고, 제2 실 수액에 있어서 시트르산의 농도(mEq)가 칼슘의 농도(mEq) 이상인 항 1∼3의 어느 한 항에 기재한 수액 제제.

[항 5]

제1 실 수액이 상기 완충성을 갖는 아미노산으로서 적어도 히스티딘을 포함하는 항 1∼4의 어느 한 항에 기재한 수액 제제.

[항 6]

칸막이 연통에 의해 얻어지는 항 1∼5의 어느 한 항에 기재한 상기 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 혼합액.

본 발명의 수액 제제는, 장기간 보존 시에 있어서의 2액 혼합 후의 불용성 이물의 발생이 억제되고 있다. 이 때문에, 사용 가능 기간을 보다 장기간으로 설정할 수 있다.

이하, 본 발명에 관해서 더욱 상세히 설명한다.

본 발명은, 제1 실에 지방유제를 포함하는 제1 실 수액이 수납되고, 제2 실에 아미노산 및 전해질을 포함하는 제2 실 수액이 수납되는, 연통 가능한 칸막이에 의해 이격된 2실을 갖는 수액 제제에 관한 것이다.

제1 실 수액

본 발명에서 이용되는 제1 실 수액은, 지방유제를 포함하고, 또한 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함한다.

제1 실 수액에 배합되는 지방유제는, 유지를 유화제를 이용하여 물에 분산시켜 조제된 수중유형(水中油型)의 유제이다. 상기 지방유제는 통상의 방법에 준하여 조제할 수 있다. 예컨대 물에 유지 및 유화제를 가한 후, 교반하여 조유화액(粗乳化液)을 조제하고, 이어서 조유화액을 고압유화법 등의 관용의 방법에 의해 유화함으로써 조제할 수 있다.

유지로서는 식용유를 바람직하게 이용할 수 있다. 예컨대 식물유(대두유, 올리브유, 면실유, 홍화유, 옥수수유, 야자유, 자소유, 들깨유 등), 어유(정어리유 등), 중쇄 지방산 트리글리세리드(탄소수 8∼10의 지방산의 트리글리세리드)[시판품명: 「파나세이트」(닛폰유시사 제조), 「ODO」(닛신제이유사 제조), 「코코나이드」(가오사 제조), 「미글리올」(미츠바보우에키사) 등], 화학 합성 트리글리세리드류[2-리놀레오일-1,3-디옥타노일글리세롤(8L8), 2-리놀레오일-1,3-디데카노일글리세롤(10L10) 등] 등이 예시된다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용하여도 좋다.

유화제로서는 예컨대 제제학적으로 허용되는 각종 유화제를 이용할 수 있다. 예컨대 난황 인지질(난황 레시틴), 수소 첨가 난황 인지질, 대두 인지질(대두 레시틴), 수소 첨가 대두 인지질 등, 또한 비이온성 계면활성제 등이 예시된다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용하여도 좋다.

특히 바람직한 유지로서는 대두유를, 특히 바람직한 유화제로서는 난황 인지질(난황 레시틴)을 각각 들 수 있다. 특히 난황 레시틴 등의 레시틴을 이용하면, 후술하는 것과 같이 인원(phosphorus source)으로도 되어 적합하다.

지방유제의 조제에 이용되는 유지 및 유화제의 사용 비율은, 수중유형 지방유제를 얻을 수 있는 한 특별히 한정되지 않는다. 유지는, 얻어지는 지방유제 중에 바람직하게는 0.5∼6 w/v% 정도, 보다 바람직하게는 1∼5 w/v% 정도가 되는 비율로 이용된다. 또한, 유화제는, 얻어지는 지방유제 중에 바람직하게는 0.01∼2 w/v% 정도, 보다 바람직하게는 0.1∼1.5 w/v% 정도, 더욱 바람직하게는 0.2∼1.5 w/v% 정도가 되는 비율로 이용된다. 제1 실 수액에 있어서의 유화제의 배합 비율이 이 범위 내이면, 본 발명의 다른 특징과도 한데 어울려 장기간 보존 시의 유리 지방산의 발생이 억제된다. 이에 따라, 장기간 보존 시에 있어서의 2액 혼합 후의 불용성 이물의 발생이 억제된다.

본 발명에 특히 적합한 지방유제의 제법의 한 구체예는 다음과 같다. 즉, 물에 유지 및 유화제를 가함과 더불어 글리세린 및 포도당에서 선택되는 적어도 1종을 가하고, 그 후, 교반하여 조유화액을 조제하고, 이어서 조유화액을 고압유화법 등의 관용의 방법에 의해 유화한다. 고압유화법을 채용하는 경우, 이 방법은 예컨대 만톤 고울린 호모게나이저(Manton Gaulin homogenizer) 등의 유화기를 이용하여, 조유화액을 20∼700 Kg/㎠ 정도의 조건 하에서, 2∼50회 정도, 바람직하게는 3∼20회 정도 통과시킴으로써 행할 수 있다. 또한, 이 방법에 있어서, 글리세린 및/또는 포도당은 유화할 때에 존재하면 되며, 예컨대 유지와 유화제를 이용하여 조제한 조유화액에 글리세린 및/또는 포도당을 첨가하여 유화를 행하여도 좋다. 얻어지는 지방유제는, 글리세린 및/또는 포도당을 바람직하게는 5∼70 w/v% 정도, 보다 바람직하게는 10∼30 w/v% 정도 포함한다.

제1 실 수액은, 또한 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함한다. 제1 실 수액에 있어서의, 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산의 합계 함유 비율은 0.15 g/L∼0.5 g/L이다. 또한, 완충성을 갖는 아미노산의 합계 함유 비율은, 유리 아미노산으로서의 이들 아미노산의 양에 기초하여 계산한다. 이론에 얽매이지 않지만, 본 발명자들의 검토에 의하면, 장기간 보존 시에 생성되는 유리 지방산은 유지나 유화제로부터 분해 생성되는 것으로 추찰된다. 이 분해 생성 정도는 pH에 의존하는 것도 알게 되었다. 또한, 유리 지방산 생성에 따른 pH 저하에 의해서 유리 지방산의 생성이 더욱 촉진된다고 생각된다. 이들 점에서, 2액 혼합 후의 불용성 이물의 발생을 억제하기 위해서는, 제1 실 수액의 pH를 최적 범위 내로 유지하는 것이 중요하다고 생각된다. 이를 위해서는, 상기 최적 범위 내의 pH에 있어서의 제1 실 수액의 완충성을 높임으로써, 제1 실 수액의 pH를 상기 최적 범위 내로 유지할 필요가 있다고 생각된다. 유지나 유화제로부터 분해 생성되는 유리 지방산 등의 생성이 억제되는 pH 최적 범위는, 바람직하게는 4.5∼6.5, 보다 바람직하게는 5.0∼6.5, 더욱 바람직하게는 5.5∼6.5이다.

완충성을 갖는 아미노산으로서는, 유지나 유화제로부터 분해 생성되는 유리 지방산 등의 생성이 억제되는 pH 범위에 있어서의 제1 실 수액의 완충성을 높임으로써, 제1 실 수액의 pH를 상기 범위 내로 억제할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 예컨대 히스티딘, 리신 및 아르기닌 등을 들 수 있다. 완충성을 갖는 아미노산에 의해서, 유지나 유화제로부터 분해 생성되는 유리 지방산 등의 생성을 막고, 또한 제2 실 수액의 pH가 시간이 경과함에 따라 저하하는 것을 억제할 수 있다. 이러한 완충성을 갖는 아미노산으로서는, 바람직하게는 L-히스티딘 및 L-리신이며, 보다 바람직하게는 L-히스티딘이고, 더욱 바람직하게는 L-히스티딘만이 실질적으로 포함되거나 혹은 L-히스티딘만이다. 히스티딘은 pH 조정제로서도 기능한다.

2가의 유기산 및 3가의 유기산으로서는, 유지나 유화제로부터 분해 생성되는 유리 지방산 등의 생성이 억제되는 pH 범위에 있어서의 제1 실 수액의 완충성을 높임으로써, 제1 실 수액의 pH를 상기 범위 내로 억제할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않고, 예컨대 시트르산, 숙신산, 사과산 및 타르타르산 등을 들 수 있다. 2가의 유기산 및 3가의 유기산에 의해서, 유지나 유화제로부터 분해 생성되는 유리 지방산 등의 생성을 막고, 또한 제2 실 수액의 pH가 시간이 경과함에 따라 저하하는 것을 억제할 수 있다. 시트르산, 숙신산, 사과산 및 타르타르산은 pH 조정제로서도 기능한다.

제1 실 수액이, 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 총량으로 0.15 g/L 이상 포함함으로써, 제1 실 수액에 있어서의 장기간 보존 시의 유리 지방산의 발생이 억제된다. 이에 따라, 장기간 보존 시에 있어서의 2액 혼합 후의 불용성 이물의 발생이 억제된다. 이 효과의 점에서는, 제1 실 수액이, 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 총량으로 0.2 g/L 이상 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 제1 실 수액에 있어서의, 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 합계 함유 비율의 상한치는 예컨대 0.6 g/L이고, 바람직하게는 0.5 g/L이다. 제1 실 수액에 있어서의, 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 합계 함유 비율이 이 범위 내이면, 의약품 첨가물로서의 사용 실적 및 포도당 등의 환원당을 배합한 경우에 있어서의 착색을 방지한다는 관점에서 바람직하다. 이상을 종합하면, 제1 실 수액에 있어서의, 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 합계 함유 비율로서는, 0.15 g/L∼0.6 g/L가 바람직하고, 0.2 g/L∼0.3 g/L가 보다 바람직하다.

또한, 필요에 따라서 지방유제 중에 첨가 배합할 수 있다는 것이 알려져 있는 각종 첨가제를 추가로 첨가 배합할 수도 있다. 첨가제로서는 예컨대 pH조정제를 들 수 있다. pH조정제로서는, 수액 제제로서 공지된 것을 사용할 수 있으며, 예컨대 염산 등의 산이나 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 외에 유기산이나 아미노산을 이용할 수 있다. 유기산으로서는 아세트산 및 젖산 등이 예시된다. 아미노산으로서는 L-리신 등이 예시된다. 이들 중, 유용성 재료는 유화액을 구성하는 유성 성분 중에 미리 혼합하여 이용할 수 있다. 수용성 재료는, 주사용수에 혼합하거나, 또는 얻어지는 지방유제의 수상 중에 첨가 배합할 수 있다. 이들의 첨가 배합량은 적절하게 설정할 수 있으며, 예컨대 종래 알려져 있는 이들의 첨가 배합량과 같아도 좋다.

제1 실 수액에 있어서의 지방유제의 배합 비율은, 유지량으로 환산하여, 예컨대 0.5∼6 w/v%, 바람직하게는 1∼5 w/v%, 보다 바람직하게는 2∼5 w/v%이다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 지방유제의 양은, 유지량으로 환산하여, 예컨대 0.25∼6 w/v%, 바람직하게는 0.5∼3 w/v%, 보다 바람직하게는 1∼2.5 w/v%이다.

제1 실 수액의 pH는 바람직하게는 4.5∼6.5, 보다 바람직하게는 5.0∼6.5, 더욱 바람직하게는 5.5∼6.5이다. 이러한 pH 범위 내이면, 제1 실 수액에 있어서, 유지나 유화제로부터 분해 생성되는 유리 지방산 등의 생성을 억제하며 또한 지방유제와 비타민 B₁의 안정화를 도모할 수 있다. 제1 실 수액의 pH 조정은 pH조정제를 사용하여 실시할 수 있다. 상술한 L-히스티딘 및 L-아르기닌, 그리고 사과산, 시트르산, 숙신산 및 타르타르산 등을 pH조정제로서 이용할 수도 있고, 염산, 아세트산, 젖산, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등을 pH조정제로서 이용하여도 좋다.

또한, 제1 실 수액에는 당을 배합하는 것이 바람직하다. 배합되는 당으로서는, 포도당, 과당, 맥아당 등의 환원당, 크실리톨, 소르비톨, 글리세린 등의 비환원당 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 혈당치 관리 등의 점에서, 제1 실 수액에는 환원당을 배합하는 것이 바람직하고, 포도당을 배합하는 것이 더욱 바람직하다. 이들 당은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용하여도 좋다.

제1 실 수액에 있어서의 당의 배합 비율은 바람직하게는 70∼150 g/L이다. 또한, 칸막이 연통에 의해 얻어지는 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 당의 농도는 바람직하게는 50∼100 g/L, 보다 바람직하게는 50∼75 g/L이다.

또한, 수액 요법 시행 중의 애시도시스(acidosis) 발증을 예방하기 위해서, 제1 실 수액에는 비타민 B₁을 배합하는 것이 바람직하다. 제1 실 수액에 배합되는 비타민 B₁으로서는, 티아민염화물염산염, 티아민질산염, 프로설티아민, 옥토티아민 등을 사용할 수 있다.

제1 실 수액에 있어서의 비타민 B₁의 배합 비율은, 티아민 환산으로 예컨대 1.5∼10 mg/L이며, 바람직하게는 2∼8 mg/L이다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 칸막이 연통에 의해 얻어지는 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 비타민 B₁의 농도는, 티아민 환산으로 바람직하게는 1∼6 mg/L, 보다 바람직하게는 1.5∼4 mg/L이다.

또한, 제1 실 수액은, 비타민 B₁의 안정성을 한층 더 향상시킨다고 하는 관점에서, 적정 산도를 10 이하로 하는 것이 바람직하다. 또한, 적정 산도는, 용액100 mL를 pH 7.4까지 중화하는 데 필요한 0.1 mol/L 수산화나트륨 용액의 mL량치(量値)이다.

제1 실 수액의 용매로서는 통상 주사용 증류수를 사용할 수 있다.

본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액의 액량에 관해서는, 상기 수액 제제의 총 액량이나 제2 실 수액의 액량 등에 따라서 적절하게 설정된다.

제1 실 수액은 실질적으로 칼륨을 포함하지 않을 수도 있다. 실질적으로 칼륨을 포함하지 않는다는 것은, 칼륨을 포함하는 화합물이 배합되지 않음을 의미한다. 또한, 제1 실 수액은 실질적으로 칼슘을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 실질적으로 칼슘을 포함하지 않는다는 것은, 칼슘을 포함하는 화합물이 배합되지 않음을 의미한다.

제1 실 수액의 침투압비는 2.0∼4.0, 바람직하게는 2.0∼3.5 정도이다. 여기서의 침투압비란, 생리식염수의 침투압에 대한 비(즉, 생리식염수의 침투압을 1로 했을 때의 상대비)이다. 또한, 수액의 침투압비는, 달리 정의하지 않는 한, 생리식염수의 침투압에 대한 비를 말한다.

제2 실 수액

본 발명에서 이용되는 제2 실 수액은 아미노산 및 전해질로서 칼슘을 포함한다.

제2 실 수액에 배합되는 아미노산으로서는, 생체에의 영양 보급을 목적으로 하는 아미노산 수액에 사용되고 있는 것이면 된다. 본 발명에 있어서, 아미노산은 통상 유리 아미노산의 상태로 이용되지만, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르체, N-아실 유도체, 디펩티드의 형태라도 좋다. 제2 실 수액에 배합되는 유리 아미노산의 구체예로서는, L-류신, L-이소류신, L-발린, L-리신, L-트레오닌, L-트립토판, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-시스테인, L-티로신, L-아르기닌, L-히스티딘, L-알라닌, L-프롤린, L-세린, 글리신, L-아스파라긴산, L-글루타민산 등이 예시된다. 또한, 아미노산의 염으로서는, 구체적으로는 L-아르기닌염산염, L-시스테인염산염, L-글루타민산염산염, L-히스티딘염산염, L-리신염산염 등의 무기산염; L-리신아세트산염, L-리신사과산염 등의 유기산염 등이 예시된다. 아미노산의 에스테르체로서는, 구체적으로는 L-티로신메틸에스테르, L-메티오닌메틸에스테르, L-메티오닌에틸에스테르 등이 예시된다. 아미노산의 N-아실체로서는, 구체적으로는 N-아세틸-L-시스테인, N-아세틸-L-트립토판, N-아세틸-L-프롤린 등이 예시된다. 아미노산의 디펩티드로서는, 구체적으로는 L-티로실-L-티로신, L-알라닐-L-티로신, L-아르기닐-L-티로신, L-티로실-L-아르기닌 등이 예시된다. 특히 L-시스테인에 관해서는, 아세틸시스테인으로서 배합되는 것이 안정성의 점에서 적합하다. 이들 아미노산은, 1종 단독으로 사용하여도 좋지만, 영양 보급의 관점에서는 2종 이상을 조합하여 사용하는 것이 좋다. 바람직하게는 적어도 모든 필수 아미노산(즉, L-류신, L-이소류신, L-발린, L-리신, L-트레오닌, L-트립토판, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-히스티딘의 9종의 아미노산)을 포함하는 것이 예시된다.

제2 실 수액에 있어서의 아미노산의 배합 비율은, 유리 아미노산의 총량으로서, 바람직하게는 40∼120 g/L, 보다 바람직하게는 50∼100 g/L이다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 아미노산의 농도는, 유리 아미노산의 총량으로서 바람직하게는 10∼50 g/L, 보다 바람직하게는 20∼40 g/L이다.

또한, 제2 실 수액에 배합되는 아미노산의 조합 및 배합 비율의 적합한 일례는 이하와 같다. 즉, 유리 아미노산 환산으로 L-류신: 5∼15 g/L, L-이소류신: 3∼9 g/L, L-발린: 3∼9 g/L, L-리신: 3∼12 g/L, L-트레오닌: 1.2∼6 g/L, L-트립토판: 0.3∼3 g/L, L-메티오닌: 0.6∼4.8 g/L, L-페닐알라닌: 1.8∼9 g/L, L-시스테인: 0.1∼1.8 g/L, L-티로신: 0.06∼1.2 g/L, L-아르기닌: 3∼12 g/L, L-히스티딘: 1.2∼6 g/L, L-알라닌: 3∼9 g/L, L-프롤린: 1.2∼6 g/L, L-세린: 0.6∼4.2 g/L, 글리신: 1.2∼6 g/L, L-아스파라긴산: 0.12∼1.8 g/L 및 L-글루타민산: 0.12∼1.8 g/L.

또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 아미노산 농도의 적합한 일례는 이하와 같다. 즉, 유리 아미노산 환산으로 L-류신: 3∼9 g/L, L-이소류신: 1.5∼4.5 g/L, L-발린: 1.5∼4.5 g/L, L-리신: 1.5∼5 g/L, L-트레오닌: 0.6∼3 g/L, L-트립토판: 0.15∼1.5 g/L, L-메티오닌: 0.3∼2.4 g/L, L-페닐알라닌: 0.85∼4.5 g/L, L-시스테인: 0.03∼0.9 g/L, L-티로신: 0.03∼0.6 g/L, L-아르기닌: 1.5∼5 g/L, L-히스티딘: 0.6∼3 g/L, L-알라닌: 1.5∼4.5 g/L, L-프롤린: 0.6∼3 g/L, L-세린: 0.3∼2.1 g/L, 글리신: 0.6∼3 g/L, L-아스파라긴산: 0.06∼0.9 g/L 및 L-글루타민산: 0.06∼0.9 g/L.

제2 실 수액에 배합되는 전해질은, 수액 분야에서 이용되는 의미에서의 전해질이며, 첨가제 등이 아니라 유효 성분임을 의미하고, 구체적으로는 체액(예컨대 혈액, 세포내액)에 포함되는 전해질(체액 전해질)이다. 생리학상 중요한 전해질이라고 하여도 좋다. 보다 구체적으로는 칼륨, 칼슘, 나트륨, 마그네슘, 인, 아연, 염소 등이 예시된다. 또한, 본 발명의 수액 제제에서는, 이들 전해질은 바람직하게는 제1 실 수액에는 배합되지 않는다. 특히 칼륨은 고농도 칼륨의 투여에 의한 위험성을 피하기 위해서 2실 수액 제제에서는 통상 쌍방의 수액에 배합되지만, 본 발명의 수액 제제에서는 제2 실 수액에만 배합된다.

칼슘 공급원으로서는, 글루콘산칼슘, 염화칼슘, 글리세로인산칼슘, 젖산칼슘, 판토텐산칼슘, 아세트산칼슘 등의 칼슘염이 예시된다. 또한, 칼슘염은 수화물 형태(예컨대 글루콘산칼슘 수화물 등)라도 좋다. 칼슘은 제2 실 수액에 있어서의 농도가 바람직하게는 1 이상, 보다 바람직하게는 6∼12 mEq/L가 되도록 배합된다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 칼슘의 농도는 1 이상, 바람직하게는 1 이상 9 mEq/L 이하, 보다 바람직하게는 3∼6 mEq/L이다.

칼륨 공급원으로서는, 염화칼륨, 아세트산칼륨, 시트르산칼륨, 글리세로인산칼륨, 황산칼륨, 젖산칼륨 등이 예시된다. 이들 중에서도 글리세로인산칼륨은 인 공급원으로도 되기 때문에 적합하다. 이들 칼륨 공급원은 수화물 형태라도 좋다. 칼륨은 바람직하게는 제2 실 수액에 있어서의 농도가 40 mEq/L 이하(바람직하게는 25∼40 mEq/L)가 되도록 배합된다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 칼륨의 농도는 바람직하게는 16 mEq/L 이상이며, 보다 바람직하게는 16∼25 mEq/L, 더욱 바람직하게는 16∼20 mEq/L이다.

나트륨 공급원으로서는, 염화나트륨, 젖산나트륨, 아세트산나트륨, 황산나트륨, 글리세로인산나트륨, 시트르산나트륨, 젖산나트륨 등의 나트륨염이 예시된다. 또한, 본 발명의 수액 제제에, 인과 칼슘 및/또는 마그네슘을 배합하는 경우, 이들이 침전을 일으키는 것을 방지하기 위해서, 나트륨 공급원(의 일부)으로서 시트르산나트륨을 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 나트륨 공급원은 수화물 형태라도 좋다. 나트륨의 제2 실 수액에의 배합 비율은, 제2 실 수액에 있어서 예컨대 50∼100 mEq/L, 바람직하게는 40∼80 mEq/L이다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 나트륨의 농도는 예컨대 25∼50 mEq/L, 바람직하게는 30∼40 mEq/L이다.

마그네슘 공급원으로서는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 아세트산마그네슘 등이 예시된다. 또한, 마그네슘 공급원은 수화물 형태라도 좋다. 마그네슘의 제2 실 수액에의 배합 비율은, 제2 실 수액에 있어서 바람직하게는 1∼20 mEq/L, 보다 바람직하게는 5∼15 mEq/L이다. 또한, 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 마그네슘의 농도는 바람직하게는 0.5∼10 mEq/L, 보다 바람직하게는 2∼6 mEq/L이다.

인 공급원으로서는, 무기염을 이용하면 인산칼슘이나 인산마그네슘의 침전을 일으키는 경우가 있기 때문에, 예컨대 글리세로인산나트륨, 글리세로인산칼륨 등의 유기염을 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 제1 실에 유화제로서 레시틴을 사용할 때는 그 레시틴도 인 공급원이 된다. 상기 레시틴 유래의 인만으로 필요량의 인을 제공할 수 있는 경우는, 인을 제2 실에 배합할 필요는 없고, 인산칼슘 등의 침전을 일으키는 일이 없기 때문에 적합하다. 인의 제2 실 수액에의 배합 비율은 제2 실 수액에 있어서 예컨대 0∼20 mmol/L이다. 또한, 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 인의 농도는 바람직하게는 1∼20 mmol/L, 보다 바람직하게는 5∼10 mmol/L이다.

아연 공급원으로서는 황산아연, 염화아연 등이 예시된다. 또한, 아연 공급원은 수화물 형태라도 좋다. 아연의 제2 실 수액에의 배합 비율은 제2 실 수액에 있어서 예컨대 2.5∼15μ mol/L이다. 또한, 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 아연의 농도는 바람직하게는 1.5∼9 μmol/L이다.

염소의 공급원으로서는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘 등이 예시된다. 염소의 제2 실 수액에의 배합 비율은, 제2 실 수액에 있어서 예컨대 50∼100 mEq/L, 바람직하게는 40∼80 mEq/L이다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 염소의 농도는 바람직하게는 25∼60 mEq/L, 보다 바람직하게는 30∼40 mEq/L이다.

제2 실 수액은, 필요에 따라서 pH조정제에 의해 pH를 6.0∼6.8, 바람직하게는 6.2∼6.7로 조정할 수 있다. pH조정제로서는, 제1 실 수액에 관해서 기재한 것과 같은 것을 이용할 수 있다. 제2 실 수액이 상기 pH 범위를 만족함으로써, L-시스테인, L-글루타민산 등의 화학 변화를 일으키기 쉬운 아미노산의 안정화를 도모하고, 나아가서는 제1 실 수액과의 혼합 후의 혼합액의 pH를 후술하는 최적 범위로 유지시킬 수 있게 된다.

또한, 제2 실 수액에는, 시트르산, 사과산 및 숙신산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 2염기산 및/또는 3염기산을 배합함으로써, 글리세로인산의 불순물 또는 분해물인 인산이 생성되었을 때의 인산칼슘의 석출을 억제할 수 있다. 2염기산 또는 3염기산으로서는 특히 시트르산이 바람직하다. 제2 실 수액에 포함되는, 2염기산 및 3염기산의 합계 농도(mEq)는, 칼슘 농도(mEq) 이상인 것이 바람직하다.

제2 실 수액의 용매에 관해서도 통상 주사용 증류수를 사용할 수 있다.

본 발명의 수액 제제에 있어서, 제2 실 수액의 침투압비는 2.0∼3.5 정도, 바람직하게는 2.0∼3.0 정도이다.

또한, 필요에 따라서 본 발명의 수액 제제에 안정화제를 배합하여도 좋다. 본 발명의 수액 제제에 배합되는 안정화제로서는, 예컨대 아황산수소나트륨 등의 아황산염이 예시된다. 아황산염은, 제1 실 수액에 포함되는 비타민 B₁의 분해를 피하기 위해서 제2 실 수액에 배합된다. 제2 실 수액에 있어서의 아황산염의 배합량은 예컨대 20∼100 mg/L이다.

본 발명의 수액 제제에는 비타민 B₁ 이외에도 다종의 비타민을 배합할 수 있다.

3실 또는 4실 수액 제제로 하지 않더라도 2실 수액 제제에 있어서 다종의 비타민을 안정적으로 배합할 수 있다는 점도, 본 발명의 수액 제제의 특징의 하나이다. 비타민에는 수용성 비타민과 지용성 비타민이 있다. 본 발명의 수액 제제에서는 지용성 비타민은 제1 실 수액에 배합된다. 또한, 수용성 비타민은 제1 실 수액, 제2 실 수액의 어디에 배합되어도 좋다. 단, 상술한 것과 같이, 비타민 B₁은 제1 실 수액에 배합된다.

본 발명의 수액 제제에 배합되는 수용성 비타민으로서는 비타민 B군, 비타민 C를 들 수 있다. 비타민 B군으로서는, 비타민 B₁(티아민) 외에, 비타민 B2(리보플라빈), 비타민 B₃(나이아신), 비타민 B₅(판토텐산), 비타민 B₆, 비타민 B₇(비오틴), 비타민 B₉(엽산), 비타민 B₁₂(시아노코발라민) 등을 들 수 있다. 또한, 지용성 비타민으로서는, 비타민 A, 비타민 D(특히 콜레칼시페롤), 비타민 E, 비타민 K 등을 들 수 있다.

비타민 C(아스코르빈산)를 배합하는 경우, 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 어느 한쪽 또는 양쪽에 배합할 수 있지만, 제2 실 수액에 배합되는 것이 바람직하다. 비타민 C가 제2 실 수액에 배합되는 경우, 제2 실 수액에 있어서의 비타민 C의 배합 비율은 예컨대 50∼500 mg/L, 바람직하게는 100∼400 mg/L이다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 비타민 C의 농도는 예컨대 25∼250 mg/L, 바람직하게는 50∼200 mg/L, 보다 바람직하게는 40∼100 mg/L이다.

비타민 B₂로서는, 리보플라빈, 리보플라빈인산에스테르나트륨, 플라빈모노뉴클레오티드 등을 사용할 수 있다. 비타민 B₂를 배합하는 경우, 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 어느 한쪽 또는 양쪽에 배합할 수 있다. 단, 비타민 B₂와 엽산과의 반응에 의한 엽산의 불안정화를 피하기 위해, 이들은 분별 수용되는 것이 바람직하다.

예컨대 제1 실 수액에 엽산이 배합되는 경우에는, 비타민 B₂는 제2 실 수액에 배합되는 것이 바람직하다. 비타민 B₂가 제2 실 수액에 배합되는 경우, 제2 실 수액에 있어서의 비타민 B₂의 배합 비율은, 리보플라빈으로서 예컨대 2.5∼15 mg/L, 바람직하게는 4∼8 mg/L이다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 비타민 B₂의 농도는, 리보플라빈으로서 예컨대 0.5∼10 mg/L, 바람직하게는 0.5∼3 mg/L이다.

비타민 B₆로서는, 피리독신, 피리독신염산염 등의 피리독신의 염 등을 사용할 수 있다. 비타민 B₆를 배합하는 경우, 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 어느 한쪽 또는 양쪽에 배합할 수 있지만, 비타민 B₆는 비타민 B₂와 공존함으로써 빛에 대하여 매우 불안정하게 되기 때문에 비타민 B₂와는 다른 쪽에 배합하는 것이 바람직하다.

비타민 B₆를 제1 실 수액에 배합하는 경우, 제1 실 수액에 있어서의 비타민 B₆의 배합 비율은, 피리독신으로서 예컨대 2∼10 mg/L, 바람직하게는 2.5∼6 mg/L이다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 비타민 B₆의 농도는, 피리독신으로서 예컨대 1∼10 mg/L, 바람직하게는 1.5∼4.5 mg/L이다.

엽산을 배합하는 경우, 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 어느 한쪽 또는 양쪽에 배합할 수 있지만, 제1 실 수액에 배합하는 것이 바람직하다. 엽산을 제1 실 수액에 배합하는 경우, 제1 실 수액에 있어서의 엽산의 배합 비율은 예컨대 0.1∼0.8 mg/L, 바람직하게는 0.2∼0.6 mg/L이다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 엽산의 농도는 예컨대 0.1∼0.7 mg/L, 바람직하게는 0.2∼0.4 mg/L이다.

비타민 B₁₂로서는 시아노코발라민, 아세트산히드록소코발라민, 메틸코발라민 등을 사용할 수 있다. 비타민 B₁₂를 배합하는 경우, 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 어느 한쪽 또는 양쪽에 배합할 수 있지만, 제2 실에 아황산염을 배합할 때는 제1 실 수액에 배합되는 것이 바람직하다. 비타민 B₁₂가 제1 실 수액에 배합되는 경우, 제1 실 수액에 있어서의 비타민 B₁₂의 배합 비율은 예컨대 2∼10 ㎍/L, 바람직하게는 2.5∼6 ㎍/L이다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 비타민 B₁₂의 농도는 예컨대 0.5∼10 mg/L, 바람직하게는 0.5∼3 mg/L이다.

나이아신으로서는 예컨대 니코틴산아미드를 바람직하게 이용할 수 있다. 나이아신을 배합하는 경우, 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 어느 한쪽 또는 양쪽에 배합할 수 있지만, 제2 실 수액에 배합되는 것이 바람직하다. 나이아신이 제2 실 수액에 배합되는 경우, 제2 실 수액에 있어서의 나이아신의 배합 비율은 예컨대 10∼100 mg/L, 바람직하게는 20∼50 mg/L이다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 나이아신의 농도는 예컨대 5∼50 mg/L, 바람직하게는 5∼25 mg/L이다.

판토텐산으로서는 판테놀을 바람직하게 이용할 수 있다. 판토텐산을 배합하는 경우, 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 어느 한쪽 또는 양쪽에 배합할 수 있다. 판토텐산이 제1 실 또는 제2 실 수액에 배합되는 경우, 판토텐산의 배합 비율은, 판테놀로서 예컨대 5∼30 mg/L, 바람직하게는 10∼20 mg/L이다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 판테놀의 농도는 예컨대 2.5∼15 mg/L, 바람직하게는 5∼10 mg/L이다.

비오틴을 배합하는 경우, 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 어느 한쪽 또는 양쪽에 배합할 수 있지만, 제2 실 수액에 배합되는 것이 바람직하다. 비오틴이 제2 실 수액에 배합되는 경우, 제2 실 수액에 있어서의 비오틴의 배합 비율은 예컨대 10∼100 ㎍/L, 바람직하게는 20∼80 ㎍/L이다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 비오틴의 농도는 예컨대 1∼50 ㎍/L, 바람직하게는 10∼40 ㎍/L이다.

비타민 A로서는 레티놀팔미틴산에스테르를 바람직하게 이용할 수 있다. 또한, 이것을 오일에 용해시킨 비타민 A 오일을 사용할 수도 있다. 비타민 A는 지용성 비타민이며, 제1 실 수액에 배합된다. 제1 실 수액에 있어서의 비타민 A의 배합 비율은 예컨대 1000∼5000 IU/L, 바람직하게는 2000∼4000 IU/L이다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 비타민 A의 농도는 예컨대 500∼2500 IU/L, 바람직하게는 1000∼2000 IU/L이다. 여기서, IU는 인터내셔날 유닛(국제 단위)이다. 비타민 A 단위라고도 한다.

비타민 D로서는 콜레칼시페롤(비타민 D₃)을 바람직하게 이용할 수 있다. 비타민 D는 지용성 비타민이며, 제1 실 수액에 배합된다. 제1 실 수액에 있어서의 비타민 D의 배합 비율은 예컨대 2∼10 ㎍/L, 바람직하게는 2.5∼6 ㎍/L이다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 비타민 D의 농도는 예컨대 0.5∼10 ㎍/L, 바람직하게는 0.5∼3 ㎍/L이다.

비타민 E로서는 토코페롤아세트산에스테르를 바람직하게 이용할 수 있다. 비타민 E는 지용성 비타민이며, 제1 실 수액에 배합된다. 제1 실 수액에 있어서의 비타민 E의 배합 비율은 예컨대 2∼50 mg/L, 바람직하게는 5∼20 mg/L이다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 비타민 E의 농도는 예컨대 1∼25 mg/L, 바람직하게는 2.5∼10 mg/L이다.

비타민 K로서는 피토나디온(비타민 K₁)을 바람직하게 이용할 수 있다.

비타민 K는 지용성 비타민이며, 제1 실 수액에 배합된다. 제1 실 수액에 있어서의 비타민 K의 배합 비율은 예컨대 50∼2500 ㎍/L, 바람직하게는 80∼2000 ㎍/L이다. 또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 비타민 K의 농도는 예컨대 20∼1200 ㎍/L, 바람직하게는 30∼1000 ㎍/L이다.

또한, 제1 실 수액 조성 및 제2 실 수액 조성에 포함되는 유효 성분의 바람직한 일례로서 이하의 조성을 예시할 수 있다. 또한, 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종은 제1 실에 별도 가해진다.

〔제1 실 수액〕

정제 대두유: 10-50 g/L

포도당: 70-150 g/L

티아민염화물염산염: 3-10 mg/L

피리독신염산염: 3-7 mg/L

시아노코발라민: 2.5-5 ㎍/L

엽산: 0.2-0.5 mg/L

비타민 A 오일: 2000-4000 IU/L

콜레칼시페롤: 2.5-5 ㎍/L

토코페롤아세트산에스테르: 5-20 mg/L

피토나디온: 80-2000 ㎍/L

판테놀: 10-20 mg/L

〔제2 실 수액〕

L-류신: 5-15 g/L

L-이소류신: 3-9 g/L

L-발린: 3-9 g/L

L-리신염산염: 3.5-15 g/L

L-트레오닌: 1.2-6 g/L

L-트립토판: 0.3-3 g/L

L-메티오닌: 0.6-4.8 g/L

아세틸시스테인: 0.13-2.4 g/L

L-페닐알라닌: 1.8-9 g/L

L-티로신: 0.06-1.2 g/L

L-아르기닌: 3-12 g/L

L-히스티딘: 1.2-6 g/L

L-알라닌: 3-9 g/L

L-프롤린: 1.2-6 g/L

L-세린: 0.6-4.2 g/L

글리신: 1.2-6 g/L

L-아스파라긴산: 0.12-1.8 g/L

L-글루타민산: 0.12-1.8 g/L

나트륨: 40-80 mEq/L

칼륨: 25-40 mEq/L

칼슘: 6-12 mEq/L

마그네슘: 5-15 mEq/L

염소: 40-80 mEq/L

인: 0-20 mmoL/L

아연: 2.5-15 μmol/L

리보플라빈인산에스테르나트륨: 5-10 mg/L

아스코르빈산: 0.1-0.4 g/L

비오틴: 20-80 ㎍/L

니코틴산아미드: 20-50 mg/L

또한, 제1 실 수액 및 제2 실 수액 모두 공지된 수액 제조 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예컨대 상기 각 수액 성분을 주사용 증류수에 용해시켜 제조할 수 있다. 지용성 성분은 예컨대 상술한 것과 같이 유화 시에 이용하는 것이 바람직하다.

제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액

본 발명의 수액 제제는 사용 시에 제1 실 수액과 제2 실 수액을 혼합하여 사용된다. 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액은 pH가 6.53 이하이고, 바람직하게는 6.4 이하이다. 혼합액의 pH가 이 범위 내이면, 본 발명의 다른 특징과 한데 어울려 장기간 보존 시에 있어서의 2액 혼합 후의 불용성 이물의 발생이 억제된다. 구체적으로는, 우선 본 발명의 다른 특징에 의해, 장기간 보존 시의 제1 수액에 있어서의 유리 지방산의 발생이 억제된다. 또한, 혼합액의 pH를 상기 범위 내로 함으로써, 유리 지방산을 원인으로 하는 혼합액 내에서의 불용성 이물의 발생이 억제된다.

이와 같이, 최종적으로 불용성 이물의 생성을 억제하기 위해서는, 본 발명의 다른 특징, 특히 제1 실 수액이 히스티딘 등의 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 총량으로 0.15 g/L 이상 포함한다고 하는 특징과, 혼합액의 pH가 6.53 이하라고 하는 특징이 효과적으로 조합되는 것이 중요하다. 이 의미에서는, 제1 실 수액이 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 총량으로 0.15 g/L 이상 포함하며 또한 혼합액의 pH가 6.53 이하이면 되고, 바람직하게는 (1) 제1 실 수액이 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 총량으로 0.3 g/L 이상 포함하며 또한 혼합액의 pH가 6.53 이하이거나, 또는 (2) 제1 실 수액이 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 총량으로 0.2 g/L 이상 포함하며 또한 혼합액의 pH가 6.4 이하이다.

유리 지방산을 원인으로 하는 혼합액 내에서의 불용성 이물의 발생은, 구체적으로는 유리 지방산이 Ca²⁺와 염을 형성함으로써 일어나는 것을 본 발명자들은 밝혀냈다. 이에 따라, 혼합액은, 최종적으로 불용성 이물의 생성을 억제하기 위해서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 Ca²⁺ 함유 비율이 저감된 것이 바람직하고, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 혼합액에 있어서의 Ca²⁺ 함유 비율이 바람직하게는 3∼6 mEq/L인 것이 바람직하다.

본 발명의 수액 제제는 적정 산도가 바람직하게는 1∼10이며, 침투압비가 바람직하게는 2∼3이다.

또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제1 실 수액과 제2 실 수액의 체적비에 관해서는, 상술한 제1 실 수액과 제2 실 수액의 액량 등에 따라서 적절하게 설정되지만, 함유하는 각 성분의 안정성 및 각 실의 침투압의 설정이라는 관점에서, 예컨대 (제1 실 수액:제2 실 수액)의 체적비가 (3:2∼3:5)가 되는 체적비를 들 수 있다.

또한, 상기 혼합액에 있어서의 열량은 바람직하게는 450∼750 kcal/L, 보다 바람직하게는 500∼650 kcal/L이다. 이 열량에 있어서, 지방이 차지하는 비율은 바람직하게는 40% 이하이고, 보다 바람직하게는 20∼40%이다. 또한, 이 열량에 있어서, 당, 지방 및 아미노산이 차지하는 비율은, 당: 40∼60%, 지방: 20∼40%, 아미노산: 10∼30%인 것이 바람직하고, 당: 45∼55%, 지방: 25∼35%, 아미노산: 15∼25%인 것이 보다 바람직하다.

또한, 대략의 열량은, 각 성분의 배합량(g)에 대하여, 당은 4를, 지방은 9를, 아미노산은 4를 각각 곱하여 얻을 수 있다. 즉, 당 1 g의 열량은 약 4 kcal이고, 지질 1 g의 열량은 약 9 kcal이고, 아미노산 1 g의 열량은 약 4 kcal이며, 이것을 기초로 열량을 구할 수 있다. 상기한 「상기 혼합액에 있어서의 열량」의 기재는 이 계산에 의해 산출한 값에 기초한다.

또한, 상기 혼합액에 있어서의 각 성분의 조성의 바람직한 일례로서 이하의 조성을 예시할 수 있다.

수액 제제의 사용 양태

본 발명의 수액 제제는, 경구 섭취가 불충분하고 경도의 저단백혈증 또는 경도의 저영양 상태에 있는 경우나 침습기인 경우, 수술 전후의 환자의 영양 관리의 목적으로 사용되며, 특히 수술 후나 소화기 질환 등에 의한 경구적으로 영양 보급이 곤란한 환자(바람직하게는 소화기 절제 수술을 받은 환자)의 영양 관리의 목적으로 적합하게 사용된다. 본 발명의 수액 제제를, 수술 후 1∼14일간, 바람직하게는 수술 후 1∼3일간 환자에게 투여함으로써 환자의 영양 상태를 건전하게 유지시킬 수 있다. 투여량 및 투여 속도는 각 환자의 증상이나 연령 등을 고려한 다음에 적절하게 설정할 수 있다. 특히 본 발명의 수액 제제는, 상기 투여 기간에 상기 수액 제제만으로 환자의 영양 상태를 건전하게 유지시킬 수 있다.

본 발명의 수액 제제는 바람직하게는 말초정맥으로부터 투여된다. 즉, 본 발명의 수액 제제는 바람직하게는 말초정맥 투여용 수액 제제이다. 통상 말초정맥으로부터 수액을 투여할 때, 수액의 침투압이 지나치게 높으면 혈관통이나 정맥염을 야기할 우려가 있는 바, 본 발명의 수액 제제라면 이러한 우려가 없으므로, 말초정맥으로부터 투여되는 경우에 본 발명의 수액 제제의 상기 효과가 바람직하게 발휘된다.

수액 용기

제1 실 수액과 제2 실 수액을 수용하는 용기로서는, 연통 가능한 2실을 갖는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 박리 용이한 시일에 의해 격벽이 형성된 것(일본 특허공개 평2-4671호 공보, 일본 실용신안공개 평5-5138호 공보 등), 실 사이를 클립으로 끼움으로써 격벽이 형성된 것(일본 특허공개 소63-309263호 공보등), 격벽에 개봉 가능한 여러 가지 연통 수단을 설치한 것(일본 특허공고 소63-20550호 공보 등) 등과 같이 연통 가능한 격벽으로 이격된 2실 용기(수액 백)를 들 수 있다. 이들 중, 격벽이 박리 용이 시일(이지 필 시일)에 의해 형성된 수액 백이 대량 생산에 적합하고, 또한 연통 작업도 용이하기 때문에 바람직하다. 또한, 상기 용기의 재질로서는, 의료용 용기 등에 관용되고 있는 각종 가스 투과성 플라스틱, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 가교 에틸렌·아세트산비닐 공중합체, 에틸렌·α-올레핀 공중합체, 이들 각 폴리머의 블렌드나 적층체 등의 유연성 플라스틱을 들 수 있다.

상기 용기에의 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 충전, 수용은 통상의 방법에 따라서 행할 수 있으며, 예컨대 각 수액을 각 실에 불활성 가스 분위기 하에서 충전한 후, 마개를 하고, 가열 멸균하는 방법을 들 수 있다.

여기서, 가열 멸균은 고압 증기 멸균, 열수 샤워 멸균 등의 공지된 방법을 채용할 수 있으며, 필요에 따라서 이산화탄소, 질소 등의 불활성 가스 분위기 속에서 행할 수 있다. 또한, 본 발명의 수액 제제는, 116℃∼121℃ 온도에 있어서의 고압 증기 멸균을 행했을 때에도 불용성 이물을 생기는 일이 없다.

더욱이, 상기 용기에 수용된 제1 실 수액 및 제2 실 수액은, 변질, 산화 등을 확실히 방지하기 위해서, 용기를 탈산소제와 함께 산소 배리어성 외장 주머니로 포장하는 것이 바람직하다. 특히 용기로서 격벽이 박리 용이 시일에 의해 형성된 수액 백을 채용하는 경우에는, 그 수액 백은 외압에 의해 격벽이 연통되지 않도록 박리 용이 시일 부분에서 접어 포개어진 상태에서, 예컨대 박리 용이 시일 부분에서 둘로 접힌 상태로 포장되어 있는 것이 바람직하다. 또한, 필요에 따라서 불활성 가스 충전 포장 등을 행할 수도 있다.

상기 포장에 알맞은 산소 배리어성 외장 주머니의 재질로서는, 일반적으로 범용되고 있는 각종 재질의 필름, 시트 등을 사용할 수 있다. 그 구체예로서는, 에틸렌·비닐알코올 공중합체, 폴리염화비닐리덴, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐알코올, 폴리아미드, 폴리에스테르 등, 또는 이들의 적어도 1종을 포함하는 재질을 포함하는 필름, 시트 등을 들 수 있다.

또한, 탈산소제로서는, 공지된 각종의 것, 예컨대 수산화철, 산화철, 탄화철 등의 철 화합물을 유효 성분으로 하는 것이나, 저분자 페놀과 활성탄을 이용한 것을 사용할 수 있다. 그 대표적인 시판 제품의 상품명으로서는 「에이지레스」(미쓰비시가스카가쿠사 제조), 「모쥬란」(닛폰가야쿠사 제조), 「세큘」(닛폰소다사 제조), 「타모츠」(오지가코사 제조), 「키피트」(드렌시사 제조) 등을 들 수 있다.

실시예

이하, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기의 예에 한정되는 것은 아니다.

수액 제제의 조제

1. 제1 실 수액 1∼4의 조제

표 2에 나타내는 조성에 따라서, 정제 대두유, 정제 난황 레시틴 및 포도당을 물에 가하고, 호모믹서에 의해 조유화(粗乳化)한 후, 고압유화기(만톤 고울린)로 정유화(精乳化)하고, 또한 L-히스티딘 및 물을 가하여 전량을 300 ml로 조정했다. 추가로 염산을 이용하여 pH를 조정했다. 이와 같이 하여 얻어진 제1 실 수액의 침투압비는 2.9, 적정 산도는 1이었다.

2. 제2 실 수액 A∼D의 조제

표 3에 나타내는 조성에 따라서, 각 아미노산, 전해질 및 안정화제(아황산수소나트륨)를 주사용 증류수에 용해하여, 아미노 전해질액을 조제했다. 또한, 상기 액의 pH를 빙초산으로 조정하여, 전량 250 mL로서 제2 실 수액을 조제했다. 이와 같이 하여 얻어진 제2 실 수액의 침투압비는 2.7이었다. 또한, 제2 실 수액에 있어서의 농도는, 시트르산으로서는 12.68 mEq/L, 칼슘으로서는 10.00 mEq/L였다.

3. 충전·포장

각 실이 박리 용이 시일로 구획된 폴리에틸렌제 2실 용기의 하실에 위에서 얻어진 제1 실 수액으로서 제제 1∼4를, 상실에 제2 실 수액으로서 제제 A∼C를 각각 충전하여, 각 실 공간부의 질소 치환을 행하고, 밀봉한 후, 설정 온도를 116℃, 멸균 시간을 26분으로 하여 고압 증기 멸균을 행했다. 그 후, 용기를 박리 용이 시일부에서 접어 포개고, 탈산소제와 함께 가스 배리어 필름의 외장 주머니에 봉입하여, 수액 제제를 얻었다. 또한, 동일한 수액 제제는 각각 3개 작성했다.

제1 실 수액으로서 제제 1∼4를, 제2 실 수액으로서 제제 A를 충전하여 작성한 상기한 수액 제제에 관해서, 60℃/75% RH의 조건 하에서 3주간 보존하고, 그 후, 제1 실 수액과 제2 실 수액을 혼합하여, 혼합 직후, 혼합 후 26시간 및 혼합 후 48시간 각각의 시점에 있어서의 불용성 이물의 생성 유무를 확인, 그리고 혼합 후 48시간 시점에 있어서의 pH를 측정했다. 결과를 표 4에 나타낸다.

또한, 유리 지방산 유무의 확인은, 눈으로 보아 확인함으로써, 용기 내면에 불용성 이물의 생성이 인정되지 않은 경우에 ○, 용기 내면에 백색의 불용성 이물의 생성이 인정된 경우에 ×로 하여 평가했다.

제1 실 수액으로서 L-히스티딘량이 0.1 g/L인 제제 1을 충전한 수액 제제는, 혼합 후 26시간의 시점에서부터 용기 내면에 백색의 불용성 이물이 생성되었음이 인정되었다.

제1 실 수액으로서 제제 1∼4를, 제2 실 수액으로서 제제 B를 충전하여 작성한 상기한 수액 제제에 관해서, 60℃/75% RH의 조건 하에서 3주간 보존하고, 그 후, 제1 실 수액과 제2 실 수액을 혼합하여, 혼합 직후, 혼합 후 26시간 및 혼합 후 48시간 각각의 시점에 있어서의 불용성 이물의 생성 유무를 확인, 그리고 혼합후 48시간 시점에 있어서의 pH를 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.

또한, 유리 지방산의 유무는 상술한 것과 같은 식으로 확인했다.

제1 실 수액으로서 L-히스티딘량이 0.1 g/L인 제제 1을 충전한 수액 제제는, 혼합 후 26시간의 시점에서부터 용기 내면에 백색의 불용성 이물이 생성되었음이 인정되었다. 또한, 혼합 후의 pH가 6.54 혹은 6.55인 제제 2와 제제 B를 충전한 수액 제제의 혼합액에 있어서도, 혼합후 26시간의 시점에서부터 용기 내면에 백색의 불용성 이물이 생성되었음이 인정되었다.

제1 실 수액으로서 제제 1∼4를, 제2 실 수액으로서 제제 C를 충전하여 작성한 상기한 수액 제제에 관해서, 60℃/75% RH의 조건 하에서 3주간 보존하고, 그 후, 제1 실 수액과 제2 실 수액을 혼합하여, 혼합 직후, 혼합 후 26시간 및 혼합 후 48시간 각각의 시점에 있어서의 불용성 이물의 생성 유무를 확인, 그리고 혼합 후 48시간 시점에 있어서의 pH를 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.

제2 실 수액으로서 pH가 6.9인 제제 C를 충전한 수액 제제에서는, 제1 실 수액으로서 제제 1∼4의 어느 수액을 충전한 경우에나 혼합 후 48시간 시점에 있어서의 pH가 6.53을 웃도는 것이고, 또한 혼합 후 26시간의 시점에서부터 용기 내면에 백색의 불용성 이물이 생성되었음이 인정되었다.

Claims

연통 가능한 칸막이에 의해 이격된 2실을 가지고,
제1 실에 지방유제를 포함하며, 또한 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함하는 제1 실 수액이 수용되고, 또한
제2 실에 아미노산 및 전해질로서 적어도 칼슘을 포함하는 제2 실 수액이 수용된 수액 제제로서,
상기 제1 실 수액에 있어서의, 완충성을 갖는 아미노산, 그리고 2가의 유기산 및 3가의 유기산의 합계 함유 비율이 0.15 g/L∼0.5 g/L이고, 또한
칸막이 연통 후 48시간 시점에 있어서의 상기 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 혼합액의 pH가 6.53 이하인 수액 제제.
제1항에 있어서, 상기 지방유제가 유화제를 포함하고, 상기 제1 실 수액이 상기 유화제를 0.01∼2 w/v% 포함하는 수액 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 칸막이 연통 후의 상기 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 혼합액이 Ca²⁺를 1 mEq/L 이상 포함하는 수액 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 실 수액이 전해질로서 또한 적어도 시트르산을 포함하고, 제2 실 수액에 있어서 시트르산의 농도(mEq)가 칼슘 농도(mEq) 이상인 수액 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 실 수액이 상기 완충성을 갖는 아미노산으로서 적어도 히스티딘을 포함하는 수액 제제.
칸막이 연통에 의해 얻어지는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재한 상기 제1 실 수액 및 제2 실 수액의 혼합액.