JPH0920650A - 末梢静脈投与用総合輸液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 末梢静脈から充分な栄養源を投与でき、しか
も該末梢静脈投与に由来する静脈炎等の発生を未然に防
止できる安全性の高い末梢静脈投与用総合輸液を提供す
る。 【解決手段】 糖、少なくとも８種の必須アミノ酸、電
解質及び脂肪からなり、ｐＨが６．５〜７．４に調整さ
れており、１日投与量が１０００〜１５００kcalであ
り、末梢静脈より投与され、且つ下式（１）で示される
１日持続投与時間と浸透圧比との関係を満たす浸透圧比
を有することを特徴とする末梢静脈投与用総合輸液を提
供する。 浸透圧比≦０．８＋（６／√１日の持続投与時間）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、末梢静脈から投与
される総合輸液に関し、より詳しくは、経口摂取不可能
な患者の栄養補給用であって、末梢静脈からの投与によ
っても、輸液投与に起因する静脈炎が実質的に起こらな
い、安全な総合輸液に関する。

【０００２】

【従来の技術】消化器手術の術後患者等は経口摂取が不
可能な場合が多いので、このような患者の栄養管理は、
一般に中心静脈からの高カロリー輸液（ＩＶＨ）により
行なわれている。該ＩＶＨは、上記患者の栄養状態を改
善し且つ良好に保つことにより患者の回復、治癒を促進
し、その効果は絶大なものであり、今や外科治療の分野
で広く普及している。

【０００３】ところが、ＩＶＨには上記の多大なメリッ
トがある反面、デメリットもある。例えば、最も大きな
欠点としては、中心静脈にカテーテルを設置するため
に、手術を必要とし、繁雑で厳重な２４時間管理も必要
とされるので、入院期間が延びることに加え、カテーテ
ル設置部位からの感染、血栓、カテーテル塞栓などの危
険性が伴なわれる点が挙げられる。また、ＩＶＨでは高
血糖、浸透圧利尿等の代謝的合併症が起こることも心配
される。

【０００４】これらの点より最近、ＩＶＨの多用を見直
しする動きがでてきている。例えば、出血傾向や凝固障
害のある患者、広範な熱傷患者等は、従来よりＩＶＨは
禁忌とされてきており、それ以外の患者でも、例えば術
前の栄養状態が良好で侵襲度も比較的軽度な患者や経口
摂取不能な期間があまり長期でない患者等に対しては、
できるだけＩＶＨを行なわず、代わりに末梢静脈から栄
養補給を行なおうとする傾向にある。

【０００５】しかるに、上記ＩＶＨに替わる末梢静脈栄
養においては、静脈炎の発生が最も大きな問題となる。
該静脈炎発生の原因は、主に輸液製剤自身にあり、その
浸透圧、ｐＨ、滴定酸度等が関与しているといわれてい
る。特に、末梢静脈栄養においては、より多くのエネル
ギーを投与しようとすればするほど、輸液製剤の浸透圧
が増し、静脈炎惹起傾向も増大する。

【０００６】従来より、かかる静脈炎発生の危険を回避
するために、できるだけ浸透圧を高くせずに必要量のエ
ネルギーを投与できるように、エネルギー源の一部に脂
肪乳剤を用いた末梢静脈投与用総合輸液製剤も検討され
てきている（例えば、特開平６−２７９２９０号公報や
特開平６−３１２９２３号公報参照）。

【０００７】上記提案された総合輸液は、脂肪乳剤を用
いて浸透圧を一定の範囲内とし、更にｐＨや滴定酸度を
規定したものであり、これらによれば、投与時の静脈炎
発生はある程度抑制されるが、いずれも尚静脈炎を完全
に回避できるわけではなく、特に幼児や老人、血流量の
少ない患者等においては、かなりの頻度で静脈炎が惹起
される欠点があった。また、通常の患者でも、投与条件
（例えば持続投与時間）によれば、重度ではないにして
も、静脈炎発生は免れ得ず、必ずしも安全に投与できる
ものとはいえない現状にある。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、末梢静脈から充分な栄養源を投与でき、且つ輸液投
与に起因する静脈炎の比較的発症し易いといわれている
患者にあっても、静脈炎発生の危険が実質的にない新し
い末梢静脈投与用総合輸液を提供することにある。

【０００９】本発明者らは、上記目的より鋭意研究を重
ね、多種の輸液製剤サンプルを調製して、これらについ
てその性状と静脈炎発生との関係を精査し直した結果、
以下の知見を得るに至った。

【００１０】（１）輸液ｐＨをある一定範囲にしておけ
ば滴定酸度に関係なく静脈炎の発生を見ない。

【００１１】（２）投与カロリー量を増やす場合には、
水分量も増やして希釈することにより浸透圧比を一定限
度にしておけば、静脈炎の発生が抑えられる。

【００１２】（３）静脈炎の発生を防ぐためには、１日
に持続投与される時間に見合った浸透圧比を設定する必
要がある。

【００１３】本発明者らは、上記知見を基礎として更に
鋭意研究を重ねた結果、前記目的に合致する新しい末梢
静脈投与用総合輸液を得るに成功し、ここに本発明を完
成するに至った。

【００１４】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明によれば、
糖、少なくとも８種の必須アミノ酸、電解質及び脂肪か
らなり、ｐＨが６．５〜７．４に調整されており、１日
投与量が１０００〜１５００kcalであり、末梢静脈より
投与され、且つ下式（１）で示される１日持続投与時間
と浸透圧比との関係を満たす浸透圧比を有することを特
徴とする末梢静脈投与用総合輸液が提供される。

【００１５】 浸透圧比≦０．８＋（６／√１日の持続投与時間） （１） 上記において、１日投与量は、成人安静時の１日に必要
な最低カロリーを意味し、本発明ではこの１日投与量を
１０００〜１５００kcalの範囲とし、これを持続投与す
る。また、本発明における浸透圧比とは、血漿の浸透
圧、通常約２８０〜２９０ｍＯｓｍ、を基準（１）とし
て、これに対する本発明輸液の浸透圧の比率をいう。

【００１６】本発明により提供される輸液は、上記浸透
圧比と１日に持続投与される時間との関係が上式（１）
を満たすものであることを必須とし、これによって、本
発明所期の末梢静脈投与の際の静脈炎発生の危険を見事
に回避できたのである。しかるに、上記式（１）の関係
を満たさない浸透圧比を有する輸液の場合は、他の構成
を全て本発明と同じとする場合ですら、上記静脈炎発症
の危険を確実に回避することはできず、その安全性は尚
満足できないものとなる。

【００１７】

【発明の実施の態様】本発明輸液は、上記式（１）の関
係を満たす浸透圧比を維持しつつ、１日投与量である１
０００〜１５００kcalが２０００〜２５００ｍｌの液量
になるように設定されるのが好適である。

【００１８】上記式（１）の浸透圧比を満たし（高くな
りすぎない）且つ栄養補給のために充分なカロリーを必
要量配合するには、エネルギー源として質量当りの熱量
ができるだけ高い脂肪の利用が考えられるが、あまりに
多量の脂肪の添加配合は、栄養的な利用効率や安全性の
面で問題がある。本発明輸液においては、上記脂肪の添
加配合量は全カロリー量の５０％未満とするのが好まし
く、特に２０〜４０％とするのがより好ましい。

【００１９】上記脂肪は、通常水中油型乳剤の形態で本
発明に利用することができる。この乳剤は、例えば卵黄
レシチン、水素添加卵黄レシチン、大豆レシチン、水素
添加大豆レシチン等のリン脂質や合成界面活性剤（例え
ばツイーン８０、ＨＣＯ−６０、プルロニックＦ６８等
の市販品）などの、一般によく用いられている乳化剤を
使用して、常法に準じて調整できる。上記乳剤に用いら
れる脂肪としては、通常栄養補給等を目的として熱源
（エネルギー源）として用いられている各種のもののい
ずれでもよく、その具体例としては例えば大豆油、綿実
油、サフラワー油、トウモロコシ油、ヤシ油、シソ油、
エゴマ油、アマニ油等の植物油や、イワシ油、タラ肝油
等の魚油、ガマ油などの、必須脂肪酸源としての長鎖脂
肪酸トリグリセリド（ＬＣＴ）及び易吸収性、易燃焼
性、難蓄積性を特徴とする、例えば商品名パナセート
（日本油脂社製）、商品名ＯＤＯ（日清製油社製）等の
通常炭素数８〜１０のトリグリセリドである中鎖脂肪酸
トリグリセリド（ＭＣＴ）を挙げることができる。之等
はその１種を単独で用いてもよく２種以上を併用するこ
ともできる。尚、上記脂肪は、本発明輸液中に最終的に
１５〜３５ｇ／ｌ、好ましくは２０〜３０ｇ／ｌの濃度
となるように配合されるのが好ましい。

【００２０】また、本発明輸液において、もう一つのエ
ネルギー源とする糖としては、通常この種輸液分野で汎
用されている各種のもの、例えばブドウ糖、フルクトー
ス、マルトース、キシリトール、ソルビトール、グリセ
リンなどが挙げられ、これらもその１種を単独で用いて
もよく２種以上を用いることができる。これらの内、血
糖管理の面などの点からは、ブドウ糖の利用が好まし
く、その場合ブドウ糖は本発明輸液中に４０〜９０ｇ／
ｌの濃度範囲で配合されるのがよく、特に４５〜８０ｇ
／ｌの濃度範囲で配合されるのが好ましい。他の糖類の
配合量も上記ブドウ糖に準じて、当業者に適宜決定する
ことができる。

【００２１】次に、本発明輸液を構成するアミノ酸は、
少なくとも８種の必須アミノ酸を含んでいることを前提
として、従来より医療分野で栄養補給を主目的として利
用されてきている各種のアミノ酸製剤と同様の組成のも
のでよい。その具体例としては、必須アミノ酸であるＬ
−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジ
ン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−メチオ
ニン及びＬ−フェニルアラニンの８種を含有し、之等に
更にＬ−システイン又はＬ−シスチン、Ｌ−チロジン、
Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−
プロリン、Ｌ−セリン、グリシン、Ｌ−アスパラギン
酸、Ｌ−グルタミン酸等の準必須アミノ酸や非必須アミ
ノ酸の１種以上を必要に応じて配合したものを例示でき
る。これらのアミノ酸は、本発明輸液中に遊離アミノ酸
換算で全アミノ酸量として２０〜４５ｇ／ｌ、好ましく
は２５〜３５ｇ／ｌの濃度範囲で配合されるのがよい。

【００２２】上記アミノ酸のより好ましい組成として
は、最終投与形態で、以下に示した範囲のものを挙げる
ことができる。

【００２３】 Ｌ−ロイシン ３．０〜５．０（ｇ／ｌ） Ｌ−イソロイシン １．５〜３．０ Ｌ−バリン １．５〜３．０ Ｌ−リジン ２．０〜３．８ Ｌ−トレオニン １．０〜２．０ Ｌ−トリプトファン ０．３〜１．０ Ｌ−メチオニン ０．６〜１．５ Ｌ−フェニルアラニン １．２〜２．５ Ｌ−システイン又はＬ−シスチン ０ 〜０．５ Ｌ−チロジン ０ 〜０．４ Ｌ−アルギニン ２．０〜３．８ Ｌ−ヒスチジン １．０〜２．０ Ｌ−アラニン １．５〜３．０ Ｌ−プロリン １．０〜２．０ Ｌ−セリン ０．５〜１．３ グリシン １．０〜２．３ Ｌ−アスパラギン酸 ０ 〜０．５ Ｌ−グルタミン酸 ０ 〜０．５ また、上記アミノ酸の一層好ましい組成としては、最終
投与形態で、以下に示した範囲のものを挙げることがで
きる。

【００２４】 Ｌ−ロイシン ３．１〜４．７（ｇ／ｌ） Ｌ−イソロイシン １．８〜２．７ Ｌ−バリン １．８〜２．７ Ｌ−リジン ２．３〜３．５ Ｌ−トレオニン １．２〜１．９ Ｌ−トリプトファン ０．４〜０．７ Ｌ−メチオニン ０．８〜１．３ Ｌ−フェニルアラニン １．５〜２．４ Ｌ−システイン又はＬ−シスチン ０．２〜０．４ Ｌ−チロジン ０．１〜０．２ Ｌ−アルギニン ２．３〜３．５ Ｌ−ヒスチジン １．１〜１．７ Ｌ−アラニン １．８〜２．７ Ｌ−プロリン １．１〜１．７ Ｌ−セリン ０．６〜１．０ グリシン １．３〜２．０ Ｌ−アスパラギン酸 ０．２〜０．４ Ｌ−グルタミン酸 ０．２〜０．４ 上記各アミノ酸は、純粋結晶状アミノ酸であるのが好ま
しく、之等は通常遊離アミノ酸形態で用いられるが、特
に遊離形態である必要はなく、水溶性の各種形態、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等の金属塩、塩酸塩、硫酸
塩等の鉱酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩等の有機酸
塩等の薬理学的に許容される塩の形態でも、また生体内
で加水分解されて遊離アミノ酸に変換されるエステルの
形態でもよい。

【００２５】更に上記各アミノ酸はそれらの一部又は全
部を、例えばＮ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−
アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリ
ン等のＮ−アシル誘導体の形態としてもよく、また、例
えばＬ−アルギニン・Ｌ−グルタミン酸塩、Ｌ−リジン
・Ｌ−アスパラギン酸塩等や、Ｌ−チロジル−Ｌ−チロ
ジン、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン、Ｌ−アラニル−
Ｌ−チロジン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロジン、Ｌ−チ
ロジル−Ｌ−アルギニン、Ｌ−グリシル−Ｌ−チロジン
等の２種又はそれ以上のアミノ酸の塩形態やペブチド形
態として利用することもできる。

【００２６】電解質としても、従来よりこの種輸液に慣
用されている各種の電解質、例えばナトリウム（Ｎ
ａ）、カリウム（Ｋ）、カルシウム（Ｃａ）、マグネシ
ウム（Ｍｇ）、塩素（Ｃｌ）、リン（Ｐ）、亜鉛（Ｚ
ｎ）などを例示できる。これら各電解質源としては、こ
れらの水溶性塩類を使用できる。その具体例としては、
例えば塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウ
ム、硫酸ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、リン
酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等のナトリ
ウム源；塩化カリウム、グリセロリン酸カリウム、酢酸
カリウム、乳酸カリウム、硫酸カリウム、リン酸二水素
カリウム、リン酸二カリウム等のカリウム源；グルコン
酸カルシウム、塩化カルシウム、グリセロリン酸カルシ
ウム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、酢酸
カルシウム等のカルシウム源；硫酸マグネシウム、塩化
マグネシウム、グリセロリン酸マグネシウム、酢酸マグ
ネシウム、乳酸マグネシウム等のマグネシウム源；グリ
セロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カリウム、グリ
セロリン酸マグネシウム、グリセロリン酸カルシウム、
リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リ
ン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等のリン
源；硫酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳酸亜鉛、
酢酸亜鉛等の亜鉛源等をそれぞれ例示できる。

【００２７】上記電解質の本発明輸液中への配合量は、
通常のそれらと同様でよく、これを投与される患者の要
求量に応じて適宣決定することができる。該電解質の具
体的配合量としては、例えば、１リットル中にナトリウ
ム：２５〜４５ｍＥｑ、カリウム：１０〜３０ｍＥｑ、
カルシウム：２〜８ｍＥｑ、マグネシウム：２〜８ｍＥ
ｑ、塩素：１０〜２０ｍＥｑ、リン：０〜１５ｍｍｏ
ｌ、亜鉛：０〜１０μｍｏｌ程度が好ましい例として示
される。

【００２８】本発明輸液は、上記した各成分の所定量を
単に混合し、得られる混合物を必要に応じてｐＨ調整
し、適当な容器に充填し、滅菌などを行なうことによっ
て、所望の製剤製品とされ、実用される。

【００２９】上記必要に応じて調整されるｐＨ調整のた
めの薬剤としては、通常の輸液と同様でよく、例えば塩
酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等が包含される。また、本発明輸液
には、通常の輸液と同様に、例えば亜硫酸ナトリウム、
亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫
酸ナトリウム糖の安定化剤も必要に応じて添加すること
ができる。

【００３０】特に好ましい本発明輸液の一実施態様によ
れば、本発明輸液は、その褐変のおそれを確実に回避す
るために、複数の室を有する容器に糖とアミノ酸を別個
に収容される。上記において、容器の室は、使用時に開
放して連通することのできる隔壁より区切られたもので
あるのがよく、また連通後の混合液が上記した浸透圧比
や好適処方範囲を満たすようにされるのが適当である。

【００３１】上記容器の材質は、従来より医療用容器等
に慣用されている各種のプラスチックでよく、その具体
例としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポ
リ塩化ビニル、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、エ
チレン・α−オレフィン共重合体、之等各ポリマーのブ
レンド、之等各ポリマーの積層体などのいずれであって
もよい。

【００３２】上記本発明の一実施態様において用いられ
る容器の具体例としては、例えば容器材質がガス易透過
性可撓性プラスチック容器を例示でき、また、使用時に
解放して連通することのできる隔壁及びその形成手段の
具体例としては、例えば隔壁が易剥離性溶着により形
成されたもの（特開平２−４６７１号公報、実開平５−
５１３８号公報等参照）、室間をクリップで挟むこと
により隔壁を形成させたもの（特開昭６３−３０９２６
３号公報等参照）、隔壁に開封可能な種々の連通手段
を設けたもの（特公昭６３−２０５５０号公報等参照）
などを例示することができる。これらの内、のものは
大量生産に適しておりまた連通作業も容易であるので好
ましい。

【００３３】更に、本発明の他の好ましい実施態様によ
れば、上記容器に収容された本発明輸液は、その変質、
酸化等をより確実に防止するために、該容器を脱酸素剤
と共にガス難透過性外装容器に包装されているのがよ
く、とりわけ容器として上記のタイプのものを採用す
る場合には、更に、形成された隔壁が外圧により連通し
ないように、容器が該隔壁部にて折り畳まれた状態で、
該容器を上記外装容器にて包装するのが好ましい。また
この場合は必要に応じて、不活性ガス充填包装等を行な
うこともできる。

【００３４】上記包装に適したガス難透過性外装容器の
材質としては、一般に汎用されている各種材質（フィル
ム乃至シート形態）を使用できる。その具体例として
は、例えばエチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ
塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルア
ルコール、ポリアミド、ポリエステル等及び之等の少な
くとも１種を含むフィルム乃至シートを例示できる。

【００３５】また、上記した脱酸素剤としては、公知の
各種のもの、例えば水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化
合物を有効成分とするものを利用できる。かかる脱酸素
剤は種々市販されており、市販品の代表的商品名を挙げ
ると、例えば「エージレス」（三菱瓦斯化学社製）、
「モジュラン」（日本化薬社製）、「セキュール」（日
本曹達社製）等を示すことができる。

【００３６】本発明輸液を、複数の室を有する容器に収
容する場合に、糖とアミノ酸とを別個の室に収容するの
が望ましいことは上記した通りであるが、これに加えて
更に脂肪乳剤を利用する本発明輸液の場合は、該脂肪乳
剤を、電解質の内の少なくとも２価陽イオンとは別個に
収容することも、本発明輸液中の上記脂肪乳剤の乳化破
壊を防ぐ意味で重要であり且つ望ましい。かかる場合の
本発明輸液の好ましい収容の実施態様としては、２室を
有する容器の第１室に脂肪（脂肪乳剤）と糖又はアミノ
酸との混合液を収容するが、２価陽イオンを含む電解質
は同室には収容しない態様の採用が好ましい。その具体
例としては、例えば、第１室に脂肪（脂肪乳剤）と糖と
を収容し、第２室にアミノ酸と電解質を収容する態様
や、第１室に糖と電解質を収容し、第２室にアミノ酸と
脂肪（脂肪乳剤）を収容する態様などを例示することが
できる。

【００３７】本発明輸液は、またこれを３室を有する容
器に収容することもできる。この場合、糖、アミノ酸、
脂肪をそれぞれ別個の室に収容し、電解質を糖とアミノ
酸とのどちらか一方又は両方の室に収容する方法を示す
ことができる。

【００３８】尚、電解質の内、リン源としてリン酸水素
塩やリン酸二水素塩を用いる場合は、これらをカルシウ
ム源とは別個に収容することが、難溶性沈殿の生成を防
ぐ意味で望ましい。

【００３９】いずれにしても、各室への各成分の充填、
収容は、常法に従い行ない得る。その代表例としては、
例えば無菌的に調整された液を各室に充填する方法、各
液を各室に不活性ガス雰囲気下で充填後、施栓し、加熱
減菌する方法などを挙げることができる。

【００４０】以上のようにして、本発明輸液製品を製造
することができる。かくして得られる本発明輸液製品
は、その１日投与分（１０００〜１５００kcal分）を１
つの容器に収容してもよいし、複数の容器に分けて収容
してもよい。また、例えば１日投与分を２つに分け、前
半の投与分を高めの濃度に設定し、後半の投与分を低め
の濃度とすることもできる。尚、この場合どちらの投与
液も、上記したような本発明輸液としての条件を備える
必要があることは言うまでもない。

【００４１】本発明輸液は、その実際の投与に際して、
更に必要に応じて、この種輸液に用いられることのよく
知られている他の配合薬、例えば各種ビタミン類、微量
元素（ミネラル）等を任意に添加配合することができ
る。該ビタミン類としては、水溶性及び脂溶性を問わず
各種のもの、例えばパルミチン酸レチノール、塩酸チア
ミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラ
ミン、アスコルビン酸、コレカシフェロール、酢酸トコ
フェロール、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウ
ム、葉酸、ビオチン、フィトナジオン等を例示できる。
微量元素は、この種輸液に慣用されるいずれのものでも
よい。

【００４２】上記したように、本発明輸液は１０００〜
１５００kcalが１日投与量として末梢静脈より投与され
るものであり、その１日の持続投与時間は、患者の病態
や栄養状態等に応じて適宣決定される。例えば、２４時
間持続点滴してもよいし、１日数時間の間欠投与でもよ
い。特に、その投与に当たっては、患者の代謝能力に限
度があることを考慮して、過度に短時間で急速投与する
ようなことは避けるのが望ましい。好ましい本発明輸液
の１日持続投与時間としては、例えば６〜１８時間程
度、より好ましくは８〜１２時間程度を採用するのが妥
当である。

【００４３】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明総合輸液の調製例を実施例として挙げ、次いで薬理
試験例を挙げる。

【００４４】

【実施例１】 ＜工程１＞注射用水に下記各アミノ酸、電解質及び亜硫
酸水素ナトリウムを添加して溶解し、更に酢酸でｐＨを
６．７に 調整して、下記組成の水溶液を得た。

【００４５】 アミノ酸 Ｌ−ロイシン １４．０（ｇ／ｌ） Ｌ−イソロイシン ８．０ Ｌ−バリン ８．０ Ｌ−リジン塩酸塩 １３．１ Ｌ−トレオニン ５．７ Ｌ−トリプトファン ２．０ Ｌ−メチオニン ３．９ Ｌ−フェニルアラニン ７．０ Ｌ−システイン １．０ Ｌ−チロジン ０．５ Ｌ−アルギニン １０．５ Ｌ−ヒスチジン ５．０ Ｌ−アラニン ８．０ Ｌ−プロリン ５．０ Ｌ−セリン ３．３ グリシン ５．９ Ｌ−アスパラギン酸 １．０ Ｌ−グルタミン酸 １．０ 電解質 塩化ナトリウム ２．６６（ｇ／ｌ） グルコン酸カルシウム・１水塩 ３．７３（ｇ／ｌ） 硫酸亜鉛・７水素 ４．６７（ｍｇ／ｌ） グリセロリン酸カリウム（５０ｗ／ｗ％水溶液） １６．５５（ｇ／ｌ） 乳酸ナトリウム ７．６３（ｇ／ｌ） 硫酸マグネシウム・７水塩 ２．０８（ｇ／ｌ） 亜硫酸水素ナトリウム ０．２ （ｇ／ｌ） ＜工程２＞精製大豆油１００ｇに精製卵黄レシチン１４
ｇを加えて、加温しながらホモミクサーを用いて分散し
た。この液にブドウ糖３７５ｇ及び注射用水１ｌを加
え、６５〜７５℃の温度でホモミクサーを用いて粗乳化
を行なった。この液をマントンゴウリンホモジナイザー
（ゴウリン社製、１５Ｍ−８ＴＡ型）を用いて、５６０
ｋｇ／ｃｍ²の圧力下で２０回通過させ精乳化した。得
られた乳化液に注射用水を加えて全量を３．５ｌとし
た。

【００４６】＜工程３＞外層がポリエチレン、内層がポ
リエチレンとポリプロピレンの混合樹脂からなる２層フ
ィルムより製造され、易剥離シールで隔てられた２室を
有する容器の第１室に、工程１で調整した水溶液３００
ｍｌを無菌的に窒素置換充填した。次に、工程２で調整
した乳剤７００ｍｌを上記容器の第２室に無菌条件で充
填した。

【００４７】各液を充填後の容器を、脱酸素剤（「エー
ジレス」三菱瓦斯化学社製）と共にポリ塩化ビニリデン
製外装袋に収容し、最終製品形態とした。

【００４８】尚、上記で得られた製品は、使用時に外装
袋から取り出し、易剥離シール部を連通することによ
り、全液量１０００ｍｌ、全カロリー量６００kcal、浸
透圧比３．０及びｐＨ６．７の混合液が得られる。従っ
て、上記製品は、その２袋を１日で投与し、その持続投
与時間を７時間程度として実用される。

【００４９】

【実施例２】精製大豆油１３３ｇに精製卵黄レシチン１
９ｇを加えて、加温しながらホモミクサーを用いて分散
した。この液にブドウ糖３００ｇ及び注射用水１ｌを加
え、以下実施例１の工程２と同様に処理し、得られた乳
化液に注射用水を加えて全量を３．５ｌとした。

【００５０】この乳化液７００ｍｌと及び実施例１の工
程１で調整した水溶液３００ｍｌを用い、実施例１の工
程３と同様にして本発明輸液を得た。

【００５１】得られた輸液は混合投与時の全液量が１０
００ｍｌ、全カロリー量が６００kcal、浸透圧比が２．
７，ｐＨが６．７となる。この製品は、その２袋を１日
で投与し、その持続投与時間を１０時間程度として実用
できる。

【００５２】

【実施例３】注射用水に下記各アミノ酸、電解質及び亜
硫酸水素ナトリウムを添加して溶解し、下記組成の水溶
液を調製した。

【００５３】 アミノ酸 Ｌ−ロイシン ８．４（ｇ／ｌ） Ｌ−イソロイシン ４．８ Ｌ−バリン ４．８ Ｌ−リジン塩酸塩 ７．８６ Ｌ−トレオニン ３．４２ Ｌ−トリプトファン １．２ Ｌ−メチオニン ２．３４ Ｌ−フェニルアラニン ４．２ Ｌ−システイン ０．６ Ｌ−チロジン ０．３ Ｌ−アルギニン ６．３ Ｌ−ヒスチジン ３．０ Ｌ−アラニン ４．８ Ｌ−プロリン ３．０ Ｌ−セリン １．８ グリシン ３．５４ Ｌ−アスパラギン酸 ０．６ Ｌ−グルタミン酸 ０．６ 電解質 塩化ナトリウム １．５９６（ｇ／ｌ） グルコン酸カルシウム・１水塩 ２．２４０（ｇ／ｌ） 硫酸亜鉛・７水塩 ２．８００（ｍｇ／ｌ） グリセロリン酸カリウム（５０ｗ／ｗ％水溶液） ９．９３ （ｇ／ｌ） 乳酸ナトリウム ４．５７８（ｇ／ｌ） 硫酸マグネシウム・７水塩 １．２４６（ｇ／ｌ） 亜硫酸水素ナトリウム ０．１２ （ｇ／ｌ） 次に、上記水溶液５００ｍｌ及び実施例２で調製した乳
剤７００ｍｌを用い、実施例１の工程３と同様にして本
発明輸液を得た。

【００５４】得られた輸液は、混合投与時の全液量が１
２００ｍｌ、全カロリー量が６００kcal、浸透圧比が約
２．３、ｐＨが６．７となる。この製品は、その２袋を
１日で投与し、その持続投与時間の上限は約１６時間と
して実用できる。

【００５５】

【比較例１】精製大豆油１６７ｇに精製卵黄レシチン２
３ｇを加えて、加温しながらホモミクサーを用いて分散
した。この液にブドウ糖２２５ｇ及び注射用水１ｌを加
え、以下、実施例１の工程２と同様に処理し、得られた
乳化液に注射用水を加えて全量を３．５ｌとした。この
乳化液７００ｍｌ及び実施例１の工程１で調製した水溶
液３００ｍｌを用い、実施例１の工程３と同様にして本
発明輸液を得た。

【００５６】得られた輸液のカロリー量は６００kcal／
ｌであり、そのうち脂肪のカロリー量は全カロリー量の
５０％である。

【００５７】

【薬理試験例１】日本白色種雄性ウサギ（約１５週齢；
体重２．５〜３．５ｋｇ）１群６匹の耳介静脈に、実施
例２及び実施例３で得られた各輸液１２０ｍｌ／ｋｇ
（ヒト換算で約３倍の投与量）を持続投与した。

【００５８】投与終了２４時間後、ウサギを過麻酔によ
り屠殺し、耳介の留置針先端部より心臓側に３〜１０ｍ
ｍ（近位部）及び２０〜３０ｍｍ（遠位部）の投与静脈
を含む組織を採取し、１０％中性緩衡ホルマリン液で固
定した。これからＨＥ染色標本を作成し、下記表１に示
す評価基準に従って、病理組織学的検査を実施した。

【００５９】

【表１】

【００６０】結果を下表２に示す。

【００６１】

【表２】

【００６２】上記結果より、実施例２で調製した本発明
輸液は、本発明において規定する浸透圧比と１日の持続
投与時間との関係が前記式（１）を満たすものである１
０時間の持続投与では、実質的に静脈炎の発生は認めら
れなかったが、前記式（１）の関係を満たさない持続投
与時間となる１４時間の持続投与によれば、軽度（グレ
ード１又は２）の静脈炎が認められた。

【００６３】同様に、実施例３で調製した本発明輸液
は、前記式（１）の関係を満たす１６時間の持続投与で
は、静脈炎の発生は全く認められなかったが、 同式
（１）の関係を満たさない２４時間の持続投与では、軽
度の静脈炎が数例認められた。

【００６４】また、実施例３で調製した輸液について、
投与を３日間繰り返し行なった所、上記と同様に、前記
式（１）の関係を満たす１６時間／日の投与群では、静
脈炎の発生は全くみられなかった。

【００６５】以上のことから、本発明輸液は、末梢静脈
投与用総合輸液として、非常に安全性の高いものである
ことが明らかである。

【００６６】

【薬理試験例２】ＳＤ系雄性ラット（１０週齢）を用
い、ネンブタール麻酔下、外頸静脈にシリコンカテーテ
ルを挿入留置し、無拘束下にマイクロチューブポンブに
より輸注できるようにした後、実施例１〜２及び比較例
１でそれぞれ調製した被験輸液２５０ｍｌ／ｋｇ／日
（総投与エネルギーとして１５０ｋｃａｌ／ｋｇ／日）
を一日９時間で７日間にわたり間欠的に投与した（各群
８匹）。

【００６７】各被験輸液投与後のラットの体重増加量、
累積窒素出納、血中トリグリセライド（ＴＧ）濃度、血
中総ビリルビン（ＴＢ）濃度及び肝臓中ＴＧ含量を、そ
れぞれ測定した。

【００６８】結果を下表３に示す。

【００６９】

【表３】

【００７０】上記結果より、本発明輸液投与群は、体重
増加量及び累積窒素出納のいずれにおいても、比較例１
の輸液投与群と比べて、有意に高値を示し、このことか
ら栄養効果の優れたものであることが判った。

【００７１】また、血中ＴＧ濃度、血中ＴＢ濃度及び肝
臓中ＴＧ含量については、比較例１の輸液投与群は、正
常値（同週齢の自由摂餌ラットの測定値）に比し高値を
示し、更に肝臓中ＴＧ含量は、本発明輸液投与群より有
意に高値となった。

【００７２】これに対し、本発明輸液投与群のこれら各
値は、いずれもほぼ正常値の範囲内にあり、このことか
ら本発明輸液の安全性及び有効性が確認できた。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成８年６月２１日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１９】上記脂肪は、通常水中油型乳剤の形態で本
発明に利用することができる。この乳剤は、例えば卵黄
レシチン、水素添加卵黄レシチン、大豆レシチン、水素
添加大豆レシチン等のリン脂質や合成界面活性剤（例え
ばツイーン８０、ＨＣＯ−６０、プルロニックＦ６８等
の市販品）などの、一般によく用いられている乳化剤を
使用して、常法に準じて調整できる。上記乳剤に用いら
れる脂肪としては、通常栄養補給等を目的として熱源
（エネルギー源）として用いられている各種のもののい
ずれでもよく、その具体例としては例えば大豆油、綿実
油、サフラワー油、トウモロコシ油、ヤシ油、シソ油、
エゴマ油、アマニ油等の植物油や、イワシ油、タラ肝油
等の魚油などの、必須脂肪酸源としての長鎖脂肪酸トリ
グリセリド（ＬＣＴ）及び易吸収性、易燃焼性、難蓄積
性を特徴とする、例えば商品名パナセート（日本油脂社
製）、商品名ＯＤＯ（日清製油社製）等の通常炭素数８
〜１０のトリグリセリドである中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド（ＭＣＴ）を挙げることができる。之等はその１種を
単独で用いてもよく２種以上を併用することもできる。
尚、上記脂肪は、本発明輸液中に最終的に１５〜３５ｇ
／ｌ、好ましくは２０〜３０ｇ／ｌの濃度となるように
配合されるのが好ましい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/405 Ａ６１Ｋ 31/415 31/415 31/70 31/70 33/00 33/00 33/06 33/06 33/14 33/14 33/30 33/30 33/42 33/42 Ａ６１Ｊ 1/00 ３５１Ａ 38/00 Ａ６１Ｋ 37/22 //(Ａ６１Ｋ 31/195 31:23 31:70 33:00） (72)発明者 朝波 省吾 徳島県板野郡藍住町勝瑞字幸島19−22

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 糖、少なくとも８種の必須アミノ酸、電
   解質及び脂肪からなり、ｐＨが６．５〜７．４に調整さ
   れており、１日投与量が１０００〜１５００kcalであ
   り、末梢静脈より投与され、且つ下式（１）で示される
   １日持続投与時間と浸透圧比との関係を満たす浸透圧比
   を有することを特徴とする末梢静脈投与用総合輸液。 浸透圧比≦０．８＋（６／√１日の持続投与時間） （１）
2. 【請求項２】 １日投与量が２０００〜２５００ｍｌで
   ある請求項１に記載の末梢静脈投与用総合輸液。
3. 【請求項３】 １日投与量が１日に６〜１８時間かけて
   持続投与される請求項１又は２に記載の末梢静脈投与用
   総合輸液。
4. 【請求項４】 脂肪のカロリー量が全カロリー量の５０
   ％未満である請求項１〜３のいずれかに記載の末梢静脈
   投与用総合輸液。
5. 【請求項５】 最終投与形態が下記の組成範囲からなる
   請求項１〜４のいずれかに記載の末梢静脈投与用総合輸
   液。 ブドウ糖 ４０〜９０（ｇ／ｌ） 脂肪 １５〜３５（ｇ／ｌ） 全アミノ酸 ２０〜４５（ｇ／ｌ） 各アミノ酸（ｇ／ｌ；遊離換算） Ｌ−ロイシン ３．０〜５．０ Ｌ−イソロイシン １．５〜３．０ Ｌ−バリン １．５〜３．０ Ｌ−リジン ２．０〜３．８ Ｌ−トレオニン １．０〜２．０ Ｌ−トリプトファン ０．３〜１．０ Ｌ−メチオニン ０．６〜１．５ Ｌ−フェニルアラニン １．２〜２．５ Ｌ−システイン又はＬ−シスチン ０ 〜０．５ Ｌ−チロジン ０ 〜０．４ Ｌ−アルギニン ２．０〜３．８ Ｌ−ヒスチジン １．０〜２．０ Ｌ−アラニン １．５〜３．０ Ｌ−プロリン １．０〜２．０ Ｌ−セリン ０．５〜１．３ グリシン １．０〜２．３ Ｌ−アスパラギン酸 ０ 〜０．５ Ｌ−グルタミン酸 ０ 〜０．５ 電解質（１ｌ中） Ｎａ ２５〜４５（ｍＥｑ） Ｋ １０〜３０（ｍＥｑ） Ｃａ ２〜 ８（ｍＥｑ） Ｍｇ ２〜 ８（ｍＥｑ） Ｃｌ １０〜２０（ｍＥｑ） Ｐ ０〜１５（ｍｍｏｌ） Ｚｎ ０〜１０（μｍｏｌ）
6. 【請求項６】 １日投与量が１日に８〜１２時間かけて
   持続投与される請求項１〜５のいずれかに記載の末梢静
   脈投与用総合輸液。
7. 【請求項７】 使用時に解放して連通することのできる
   隔壁により隔てられた複数の室を有する容器に、糖とア
   ミノ酸が少なくとも別個に収容されている請求項１〜６
   のいずれかに記載の末梢静脈投与用総合輸液。
8. 【請求項８】 ２室を有する容器の第１室に脂肪と糖又
   はアミノ酸との混合液が収容されるが２価陽イオンを含
   む電解質は収容されない請求項７に記載の末梢静脈投与
   用総合輸液。
9. 【請求項９】 ３室を有する容器の第１室に糖が収容さ
   れ、該容器の第２室にアミノ酸が収容され、該容器の第
   ３室に脂肪が収容され、電解質が該容器の第１室及び／
   又は第２室に収容されている請求項７に記載の末梢静脈
   投与用総合輸液。
10. 【請求項１０】 収容容器がガス易透過性可撓性プラス
    チック容器であって、使用時に解放して連通することの
    できる隔壁が易剥離性溶着により形成されたものであ
    り、該収容容器は該隔壁部にて折り畳まれた状態で脱酸
    素剤と共にガス難透過性外装容器に包装されている請求
    項７〜９のいずれかに記載の末梢静脈投与用総合輸液。