JP3430965B2 - 安定化された脂肪乳剤含有溶液 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は脂肪乳剤含有溶液及びそ
の製造方法に関し、より詳細には、脂肪乳剤と２価金属
イオンを含む溶液であって、脂肪乳剤が安定化されてい
る脂肪乳剤含有溶液及びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、患者の生命の維持において、経口
栄養、経管栄養が不可能であったり、あるいは不十分な
状態であったり、又はそれらが可能ではあっても患者の
消化吸収機能が著しく不良であったり、更には食物が消
化管を通過するのが原疾患の悪化につながるような病態
の場合には、栄養補給のために、経静脈的に輸液の投与
が行われている。このような輸液製剤としては、還元糖
等を含有する糖輸液、必須アミノ酸等を含有するアミノ
酸輸液、ミネラル類を含有する電解質輸液、植物油乳剤
等を含有する脂肪乳剤、混合ビタミン剤等が市販されて
おり、これらの輸液製剤を患者の症状等に合わせて使用
時に適宜混合して用いられており、脂肪乳剤に電解質輸
液を配合することも行われている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、電解質輸液
は、通常、２価金属イオン（例えば、カルシウムイオ
ン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン等）を含んでお
り、脂肪乳剤に電解質輸液を配合すると、電解質輸液に
含まれている２価金属イオンにより、脂肪乳剤の脂肪粒
子が凝集して粗大化し、粒子の崩壊を招き、輸液として
の安全性に問題を生じ易い。特に、脂肪乳剤の安定化を
図るために脂肪粒子の粒子径を小さくすると、２価金属
イオンの影響を受け易くなり、脂肪粒子の凝集は顕著に
なる。このように、脂肪乳剤に２価金属イオンを含む電
解質輸液を配合した輸液は不安定で、凝集の問題を生じ
易いため、安定性の改善が切望されている。本発明者ら
は上記事情に鑑み、２価金属イオンに対する脂肪乳剤の
安定化を鋭意検討した結果、脂肪乳剤と２価金属イオン
含有溶液を混合する際に特定の有機酸類又はその塩を共
存させることにより、脂肪粒子の凝集を抑制でき、また
長期間安定な脂肪乳剤含有溶液が得られることを見出し
て本発明を完成した。即ち、本発明は、脂肪乳剤と２価
金属イオンを含む溶液であって、脂肪乳剤の安定性が向
上した脂肪乳剤含有溶液及びその製造方法を提供するこ
とを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
めになされた本発明は、脂肪乳剤と２価金属イオンを含
む溶液であって、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、マ
レイン酸及びマロン酸から選ばれた１種若しくは２種以
上の有機酸又は当該有機酸のアルカリ金属塩、エタノー
ルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩若しくはアミノ酸
との塩を終濃度として１０〜４０ｍＥｑ／ｌ存在させる
ことにより、脂肪乳剤が安定化されていることからなる
脂肪乳剤含有溶液及び脂肪乳剤と２価金属イオンを含む
溶液の製造方法であって、終濃度として１０〜４０ｍＥ
ｑ／ｌの、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、マレイン
酸及びマロン酸から選ばれた１種若しくは２種以上の有
機酸又は当該有機酸のアルカリ金属塩、エタノールアミ
ン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩若しくはアミノ酸との塩
の存在下、脂肪乳剤と２価金属イオン含有溶液を混合す
ることからなり、脂肪乳剤が安定化されていることから
なる脂肪乳剤含有溶液の製造方法である。上記の２価金
属イオン含有液として、電解質輸液を用いた場合に顕著
な効果を奏する。

【０００５】上記の構成からなる本発明において、脂肪
乳剤としては、輸液用として用いられている各種の脂肪
乳剤が使用でき、例えば、油脂を乳化剤で乳化して脂肪
粒子の平均粒子径を１μm以下、好ましくは0.5μm以
下、より好ましくは0.3μm以下に乳化させた水中油型脂
肪乳剤が挙げられる。より具体的には、乳化剤を水に分
散させた溶液に油脂を加えた後、撹拌して粗乳化液を調
製し、次いで粗乳化液を高圧乳化法等の慣用の方法によ
り乳化することにより脂肪乳剤を調製することができ
る。上記の乳化を高圧乳化法で行なう場合、例えば、マ
ントンゴーリンホモジナイザー等の乳化機を用い、粗乳
化液を20〜700Kg/cm 程度の条件下、5〜50回程度通過さ
せることにより行われる。乳化に際して、安定且つ微粒
子状の乳剤を得るために、ブドウ糖及び/又はグリセリ
ンの存在下に乳化を行うのが好ましく、この方法によれ
ば平均粒子径が0.17μm以下の乳剤を容易に調製するこ
とができる。又、必要に応じて、乳化補助剤などを添加
して乳化を行ってもよい。

【０００６】上記の油脂としては食用油であればいずれ
の油脂も使用でき、例えば、植物油（例えば、大豆油、
綿実油、サフラワー油、トウモロコシ油、ヤシ油、シソ
油、エゴマ油等）、魚油（例えば、タラ肝油等）、中鎖
脂肪酸トリグリセリド［例えば、パナセート(商品名)、
ＯＤＯ（商品名）等］及び化学合成トリグリセリド類
［例えば、2-リノレオイル-1,3-ジオクタノイルグリセ
ロール(8L8)、2-リノレオイル-1,3-ジデカノイルグリセ
ロール(10L10)等のChemically defined triglyceride
s］から選ばれた１種又は２種以上の油脂が好適に用い
られる。また、乳化剤としては医薬製剤に使用される乳
化剤であればいずれの乳化剤も用いることができ、例え
ば、卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂
質、水素添加大豆リン脂質及び非イオン性界面活性剤
［例えば、プルロニックF68、HCO-60（いずれも商品
名）等］から選ばれた１種又は２種以上の乳化剤が好適
に用いられる。

【０００７】特に好ましくは、油脂として大豆油、乳化
剤として卵黄リン脂質を用い、脂肪粒子の平均粒子径を
0.3μm以下、より好ましくは0.17μm以下に調整した脂
肪乳剤が挙げられる。脂肪乳剤の組成は特に限定されな
いが、好ましい例としては、油脂0.1〜30W/V%(以下、特
別な明示のない限り、%はW/V%を示す)程度、好ましくは
1〜20%程度、より好ましくは2〜10%程度、乳化剤0.01〜
10%程度、好ましくは0.05〜5%程度、より好ましくは0.1
〜1%程度、及び適量の水からなる脂肪乳剤が挙げられ
る。

【０００８】上記の脂肪乳剤は、還元糖等の糖類を含有
していてもよい。還元糖としては、例えば、ブドウ糖、
果糖、マルトース等が挙げられ、これらの還元糖は２種
以上を混合して用いてもよい。更に、これらの還元糖に
ソルビトール、キシリトール及び/又はグリセリンを加
えた混合物を用いてもよい。これらの糖類の添加は、乳
剤を調製した後に行ってもよいし、乳剤を調製する際に
行ってもよい。これらの糖類を含有する脂肪乳剤の好ま
しい例としては、油脂0.1〜30%程度、好ましくは1〜20%
程度、より好ましくは2〜10%程度、乳化剤0.01〜10%程
度、好ましくは0.05〜5%程度、より好ましくは0.1〜1%
程度、糖類1〜60%程度、好ましくは5〜40%程度、より好
ましくは10〜30%程度、及び適量の水とからなる脂肪乳
剤が挙げられる。

【０００９】なお、脂肪乳剤には、滅菌時及び保存時の
脂肪乳剤の着色を防止するために着色防止剤(例えば、
チオグリセロール、ジチオスレイトール等)を添加して
もよく、またｐＨの安定化を図るために緩衝剤［例え
ば、Ｌ−ヒスチジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン等］を添加してもよい。これら着色防止剤及び
緩衝剤の添加量は、通常、それぞれ1%程度以下とされ
る。更に、本発明においては、脂肪乳剤に、ビタミン類
(例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ類、ビタミンＣ、ビ
タミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類等)などを添
加してもよい。これらの添加剤は、乳剤を調製した後に
添加してもよいし、乳剤を調製する際に添加してもよ
い。

【００１０】本発明の方法において、２価金属イオン含
有溶液とは、少なくとも２価金属イオンの１種を含む溶
液を意味する。本発明の方法は、２価金属イオン含有溶
液として、当該イオンを含む電解質輸液を用いた場合に
特に顕著な効果を奏する。２価金属イオンを含む電解質
輸液としては、例えば、カルシウムイオン（例えば、グ
ルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウ
ム、パントテン酸カルシウム等）、マグネシウムイオン
（例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸
マグネシウム、乳酸マグネシウム等）、亜鉛イオン（例
えば、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳酸亜
鉛、酢酸亜鉛等）などの少なくとも１種を含み、さらに
ナトリウムイオン（例えば、塩化ナトリウム、酢酸ナト
リウム、乳酸ナトリウム、硫酸ナトリウム等）、カリウ
ムイオン（例えば、塩化カリウム、酢酸カリウム、乳酸
カリウム、硫酸カリウム等）、リン源（例えば、リン酸
二水素カリウム、リン酸一水素カリウム、グリセロリン
酸カリウム、グリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン
酸カルシウム、グリセロリン酸マグネシウム等）、所謂
トレースエレメント（例えば、ヨウ素、鉄、銅、マンガ
ン等）などを含んでいてもよい輸液が挙げられる。

【００１１】上記の電解質輸液はアミノ酸輸液との合剤
でもよく、アミノ酸輸液としては栄養補給を目的として
用いられている各種アミノ酸輸液のいずれも用いること
ができる。アミノ酸輸液に含有されるアミノ酸として
は、例えば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バ
リン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラ
ニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アル
ギニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ
−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チ
ロシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システインなどが例示
される。これらのアミノ酸は、必ずしも遊離アミノ酸の
形態で用いられる必要はなく、無機酸塩(例えば、Ｌ−
リジン塩酸塩等）、有機酸塩（例えば、Ｌ−リジン酢酸
塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩等）、生体内で加水分解可能
なエステル体（例えば、Ｌ−チロシンメチルエステル、
Ｌ−メチオニンメチルエステル、Ｌ−メチオニンエチル
エステル等）、Ｎ−置換体（例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ
−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ
−アセチル−Ｌ−プロリン等）、同種又は異種のアミノ
酸をペプチド結合させたジペプチド類（例えば、Ｌ−チ
ロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、
Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−ア
ルギニン等）などの形態で用いられていてもよい。

【００１２】本発明においては、安定化剤として終濃度
として１０〜４０ｍＥｑ／ｌの、クエン酸、リンゴ酸、
グルコン酸、マレイン酸及びマロン酸から選ばれた１種
若しくは２種以上の有機酸（以下、有機酸類という）が
用いられ、好適にはクエン酸が用いられる。これらの有
機酸類は塩の形態であってもよく、有機酸類とその塩と
を併用してもよい。有機酸類の塩としては、当該有機酸
のアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩
等）、エタノールアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩若
しくはアミノ酸との塩が挙げられる。これらの有機酸類
及び／又はその塩は、脂肪乳剤と２価金属イオン含有溶
液とを混合する際に存在すればよい。すなわち、有機酸
類及び／又はその塩は、予め脂肪乳剤に添加しておいて
もよく、また２価金属イオン含有溶液、例えば上記の電
解質輸液に添加しておいてもよく、さらに混合時に添加
してもよい。有機酸類及び／又はその塩の使用量は、２
価金属イオン含有溶液中の当該金属イオン量、脂肪乳剤
中の脂肪粒子の粒子径、濃度等に応じて適宜調整される
が、通常、混合後、5〜80mEq/l程度、好ましくは10〜40
mEq/l程度の濃度となるよう使用される。

【００１３】本発明の方法は種々の態様で実施すること
ができるが、好ましくは、２価金属イオン含有溶液（例
えば、前記のアミノ酸類を含んでいてもよい電解質輸
液）に予め所定量の有機酸類及び／又はその塩を添加し
ておき、この溶液と前記の脂肪乳剤とを混合する方法に
より行われる。本発明においては、有機酸類及びその塩
の安定化作用により、脂肪乳剤と２価金属イオン含有溶
液とを混合しても凝集を生ずることがなく、長期間安定
な状態を維持できる。

【００１４】本発明において、２価金属イオン含有溶液
として電解質輸液を用いる場合、得られた脂肪乳剤と電
解質輸液との混合輸液（糖類及び／又はアミノ酸類を含
有していてもよい）は輸液として好適に使用することが
できる。かかる混合輸液は、予め滅菌された脂肪乳剤
（糖類を含有していてもよい）及び電解質輸液（アミノ
酸類を含有していてもよい）を無菌的に混合することに
より得られる。これらの脂肪乳剤及び電解質輸液の一方
又は両方には有機酸類及び／又はその塩が添加されてい
る。脂肪乳剤及び電解質輸液の滅菌は常法に準じて行う
ことができ、例えば、当該輸液をガラス容器やプラスチ
ック（例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、エチレ
ン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等）容器（例
えば、バッグ、ボトル等）に充填し、次いで不活性ガス
（例えば、窒素ガス、ヘリウムガス等）で置換し、密封
した後、滅菌工程に付すことにより行われる。滅菌工程
は常法に準じて行なうことができ、例えば、高圧蒸気滅
菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャワー滅菌等の方法により行
なうことができる。なお、プラスチック容器を用いる場
合には、実質的に酸素を含まない雰囲気下で滅菌するの
が好ましい。かくして滅菌された脂肪乳剤及び電解質輸
液は、滅菌されたチューブなどを介して無菌的に混合す
ることにより、混合輸液を調製することができる。かく
して調製された混合輸液は、そのままで若しくは水で希
釈して、又単独で若しくは必要に応じて他の輸液製剤、
薬剤等と混合されて患者に経静脈投与される。更に経
口、経腸等の投与形態での投与にも用いることができ
る。

【００１５】

【実施例】以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。 実施例１ 大豆油79.2g、卵黄リン脂質9.5g及びブドウ糖600gに水
を加えて1000mlとし、マントンゴーリンホモジナイザー
（ゴーリン社製、15M-8TA型)により乳化した。得られた
乳剤を水で2.4倍希釈した後、濾過し、50mlガラス瓶に
分注し、次いで窒素ガス置換し密栓した。これに、115
℃、30分間の高圧蒸気滅菌を施した(以下、糖添加脂肪
乳剤という)。一方、表１に示される組成からなるアミ
ノ酸及び電解質を含む溶液を調製し、これにクエン酸０
〜80mEq/lを添加した後、濾過した。濾液を、50mlガラ
ス瓶に分注し、次いで窒素ガス置換し密栓した。これ
に、115℃、30分間の高圧蒸気滅菌を施した（以下、ア
ミノ酸＋電解質溶液という）。なお、この溶液のpHは6.
3から6.4に調製した。まず、アミノ酸＋電解質溶液を無
菌的に2ml抜き取り、滅菌してある15ml容のポリスチレ
ン製チューブに入れた。次いで、糖添加脂肪乳剤を無菌
的に4ml抜き取り、このポリスチレン製チューブに加
え、アミノ酸＋電解質溶液と糖添加脂肪乳剤とを混合し
た後、密栓した。この混合物の濁度、平均粒子径及び外
観の変化を、１週間にわたって測定した。アミノ酸＋電
解質溶液中のクエン酸濃度に対する濁度、平均粒子径及
び外観の変化を表２に示す。脂肪乳剤の平均粒子径は光
散乱法により、濁度は620nm(1cmセル)の吸光度により測
定した。

【００１６】

【表１】

【００１７】

【表２】

【００１８】表２に示されるように、クエン酸を添加す
ることにより、濁度及び平均粒子径の上昇が抑制され、
外観の変化も軽度となった。

【００１９】

【発明の効果】本発明においては、安定化剤として有機
酸類及び／又はその塩が用いられており、脂肪乳剤と２
価金属イオンを含む溶液であっても脂肪粒子の凝集を抑
制することができ、脂肪乳剤が長期間安定化される。従
って、本発明によれば、安全性に優れた脂肪乳剤含有溶
液を得ることができるという効果を奏する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村島 良一郎 枚方市招提大谷二丁目25番１号 吉富製 薬株式会社創薬研究所内 (72)発明者 阿部 俊一 兵庫県神崎郡福崎町山崎214番地の１ 吉富製薬株式会社安全性研究所内 (72)発明者 横山 和正 大阪府豊中市寺内２−７−２ (56)参考文献 ＪＪＰＥＮ．，1987年，９（５）, 705−711 新薬と臨床，1983年，第32巻第12号, 2024−31 Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕ ｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ ｉｃａｌｓ，1991年，70（３），251− 60 医療薬 日本医薬品集 1988，1988 年，98−99 618−619 1190−1191 1286−1287 月刊 薬事，1979年，21（１），100 −５ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/107 A61K 47/12

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 脂肪乳剤と２価金属イオンを含む溶液
   であって、終濃度として１０〜４０ｍＥｑ／ｌの、クエ
   ン酸、リンゴ酸、グルコン酸、マレイン酸及びマロン酸
   から選ばれた１種若しくは２種以上の有機酸又は当該有
   機酸のアルカリ金属塩、エタノールアミン塩、Ｎ−メチ
   ルグルカミン塩若しくはアミノ酸との塩を存在させるこ
   とにより、脂肪乳剤が安定化されていることを特徴とす
   る脂肪乳剤含有溶液。
2. 【請求項２】 脂肪乳剤が、植物油、魚油、中鎖脂肪
   酸トリグリセリド及び化学合成トリグリセリドから選ば
   れた１種又は２種以上の油脂を、卵黄リン脂質、水素添
   加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂質
   及び非イオン性界面活性剤から選ばれた１種又は２種以
   上の乳化剤を用いて乳化させた水中油型脂肪乳剤である
   請求項１記載の脂肪乳剤含有溶液。
3. 【請求項３】 脂肪乳剤が、ブドウ糖、果糖及びマル
   トースから選ばれた１種又は２種以上の還元糖、又は当
   該還元糖とソルビトール、キシリトール及びグリセリン
   から選ばれた１種又は２種以上との混合物を配合した脂
   肪乳剤である請求項１又は２記載の脂肪乳剤含有溶液。
4. 【請求項４】 脂肪乳剤が、油脂0.1〜30W/V%、乳化
   剤0.01〜10W/V%、還元糖1〜60W/V%及び適量の水とから
   なる請求項３記載の脂肪乳剤含有溶液。
5. 【請求項５】 脂肪乳剤の脂肪粒子の平均粒子径が0.
   17μm以下である請求項１から４のいずれかに記載の脂
   肪乳剤含有溶液。
6. 【請求項６】 有機酸類がクエン酸である請求項１か
   ら５のいずれかに記載の脂肪乳剤含有溶液。
7. 【請求項７】 脂肪乳剤と２価金属イオンを含む溶液
   の製造方法であって、終濃度として１０〜４０ｍＥｑ／ｌの、 クエン酸、リン
   ゴ酸、グルコン酸、マレイン酸及びマロン酸から選ばれ
   た１種若しくは２種以上の有機酸又は当該有機酸のアル
   カリ金属塩、エタノールアミン塩、Ｎ−メチルグルカミ
   ン塩若しくはアミノ酸との塩の存在下、脂肪乳剤と２価
   金属イオン含有溶液を混合することからなり、脂肪乳剤
   が安定化されていることを特徴とする脂肪乳剤含有溶液
   の製造方法。
8. 【請求項８】 ２価金属イオン含有溶液が電解質輸液
   である請求項７記載の脂肪乳剤含有溶液の製造方法。