JPH06312923A

JPH06312923A - 末梢静脈投与用栄養輸液

Info

Publication number: JPH06312923A
Application number: JP5127864A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Kikuchi; 雅裕菊地; Takahiko Okuya; 能彦奥谷; Tadaaki Inoue; 忠昭井上; Ryoichiro Murashima; 良一郎村島; Shunichi Abe; 俊一阿部; Hiroshi Koshiba; 博小柴; Hiroshi Shibata; 博柴田; Shunichiro Ishii; 俊一郎石井; Yoshiyasu Kawabata; 好之康川畑; Kazumasa Yokoyama; 和正横山
Original assignee: Green Cross Corp Japan
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1993-04-30
Filing date: 1993-04-30
Publication date: 1994-11-08
Also published as: CA2160898C; KR100374436B1; EP0700681A4; US5993863A; KR960701628A; EP0700681A1; WO1994025059A1; CA2160898A1

Abstract

(57)【要約】【目的】安定性、保存性が改善された栄養輸液であっ
て、末梢静脈から投与することができる栄養輸液を提供
することを目的とする。【構成】本発明の栄養輸液は、糖、アミノ酸、電解質
及び脂肪乳剤を特定の組成で含有するとともに特定のｐ
Ｈ及び滴定酸度を有することからなる。本発明の栄養輸
液は、上記の各成分を含有する輸液であっても、沈殿、
変質などを生ずることがなく、良好な保存性を有し、ま
た特定のｐＨに調整され、滴定酸度が低くなっているの
で、末梢静脈に投与しても血管痛などの問題が解消され
ている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は末梢静脈投与用栄養輸液
に関する。より詳細には、糖、アミノ酸、電解質及び脂
肪乳剤を含有する高カロリー栄養輸液であって、安定性
に優れるとともに投与時に血管痛などの障害を伴わない
末梢静脈投与用栄養輸液に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、患者の生命の維持において、経口
栄養、経管栄養が不可能であったり、あるいは不十分な
状態であったり、又はそれらが可能ではあっても患者の
消化吸収機能が著しく不良であったり、更には食物が消
化管を通過するのが原疾患の悪化につながるような病態
の場合には、栄養補給のために、経静脈的に輸液の投与
が行われている。このような輸液製剤としては、還元糖
等を含有する糖輸液、必須アミノ酸等を含有するアミノ
酸輸液、ミネラル類を含有する電解質輸液、植物油乳剤
等を含有する脂肪乳剤、混合ビタミン剤等が市販されて
おり、これらの輸液製剤を患者の症状等に合わせて使用
時に適宜混合して用いられている。しかし、輸液製剤の
使用時における混合は作業従事者にとって煩雑な操作で
あり、なによりも混合時に菌汚染の問題がある。このよ
うな問題から、上記の各種輸液を事前に混合した輸液製
剤が提案されており、特に患者への栄養補給に必要な成
分である糖、アミノ酸、電解質及び脂肪乳剤を含有する
栄養輸液は、臨床上、極めて有用である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、糖輸
液、アミノ酸輸液、電解質輸液及び脂肪乳剤は安定に存
在し得る条件がそれぞれ異なり、これらを混合すると種
々の問題を生じ、輸液として使用できなくなる。例え
ば、脂肪乳剤は不安定な製剤であり、他の輸液と混合す
ると、油脂粒子の粗大化、相分離（クリーミング）を生
じやすい。特に、電解質輸液に含有されている２価金属
イオンは脂肪乳剤の凝集や粒子の崩壊を起こす。また、
電解質輸液は、電解質バランスを維持するために必要な
成分であるカルシウム及びリン酸を含んでいるが、リン
酸とカルシウムとが反応してリン酸カルシウムを形成
し、濁りや沈殿を生じやすい。この濁りや沈殿生成を防
止するため、電解質輸液は通常低ｐＨ（ｐＨ５未満）に
調整されている。この電解質輸液とアミノ酸輸液とを混
合すると、アミノ酸の強い緩衝作用によりアミノ酸側に
ｐＨが支配され、輸液を低ｐＨとするには多量の酸剤
（例えば、塩酸、酢酸等）が必要となる。しかし、多量
の酸剤の使用は輸液成分のバランスを崩すので、酸剤の
使用量には制限があり、輸液を低ｐＨにすることができ
ず、電解質輸液とアミノ酸輸液とを混合すると、加熱滅
菌の際、濁りや沈殿を生じやすい。更に、アミノ酸輸液
と糖輸液を混合し、加熱滅菌すると、メイラード反応に
より、著しい着色を生ずることが知られている。上記の
ように、各種輸液を混合すると、沈殿生成、相分離、変
質、着色など種々の問題を生ずるため、糖、アミノ酸、
電解質及び脂肪乳剤を含有する輸液を事前に調製し、保
存することは困難である。そのため、従来は脂肪乳剤、
糖輸液、アミノ酸輸液及び電解質輸液を使用時に混合し
て用いており、糖、アミノ酸、電解質及び脂肪乳剤を含
有し且つ安定に保存できる栄養輸液が切望されている。

【０００４】また、完全静脈栄養をあまり施さない施設
では、簡便な末梢静脈からの完全栄養補給が望まれてお
り、また一時的な経口栄養摂取中止患者などに対する短
期間の完全栄養補給を行う場合等においても、末梢静脈
からの栄養補給が好ましい。しかし、従来の末梢静脈投
与用栄養輸液はカロリー量が低いので、この栄養輸液で
完全栄養補給を行うには投与量を増加させる必要がある
が、投与量を増加させると血管痛や静脈炎などの障害が
生ずるので投与量が制限され、患者に十分なカロリーを
補給することができない。そのため、患者が低栄養状態
となり、そのままの状態で推移すると予後不良をもたら
すおそれがある。また、通常の大静脈投与用栄養輸液を
末梢静脈から注入すると、血管痛などの副作用の問題を
生ずるので、事実上、かかる輸液は使用することができ
ない。このような問題から、末梢静脈から投与でき且つ
完全栄養補給可能な高カロリー栄養輸液が切望されてい
る。

【０００５】本発明者らは上記事情に鑑み、糖、アミノ
酸、電解質及び脂肪乳剤を含む安定な栄養輸液であり、
末梢静脈から投与可能な栄養輸液を鋭意検討した結果、
上記の各成分を含有する輸液であっても、各成分の性
状、組成、液性等の改善を行うことにより、沈殿生成、
相分離、変質、着色など種々の問題を解消でき、更に末
梢静脈から投与しても障害を生じないことを見出して、
本発明を完成した。即ち、本発明は、糖、アミノ酸、電
解質及び脂肪乳剤を含有する高カロリーの栄養輸液であ
って、安定性及び保存性に優れ、且つ末梢静脈から投与
可能な栄養輸液を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
めになされた本発明の末梢静脈投与用栄養輸液は、糖、
アミノ酸、電解質及び脂肪乳剤からなり、下記の成分を
含有し、ｐＨが６．３〜７．３であり、滴定酸度が８．
５ｍＥｑ／ｌ以下であることからなる。油脂３０〜４０ｇ／ｌ乳化剤４〜６ｇ／ｌ糖６０〜９０ｇ／ｌＬ−イソロイシン１〜３ｇ／ｌＬ−ロイシン２．５〜４．５ｇ／ｌＬ−バリン１〜３ｇ／ｌＬ−リジン１〜３ｇ／ｌＬ−メチオニン０．５〜１．５ｇ／ｌＬ−フェニルアラニン１〜３ｇ／ｌＬ−トレオニン０．５〜２．５ｇ／ｌＬ−トリプトファン０．１〜１ｇ／ｌＬ−アルギニン１．５〜３．５ｇ／ｌＬ−ヒスチジン０．５〜２．５ｇ／ｌグリシン０．５〜２．５ｇ／ｌＬ−アラニン１〜３ｇ／ｌＬ−プロリン０．５〜２．５ｇ／ｌＬ−アスパラギン酸０．１〜１ｇ／ｌＬ−セリン０．１〜２ｇ／ｌＬ−チロシン０．０５〜０．２５ｇ／ｌＬ−グルタミン酸０．３〜０．６ｇ／ｌＬ−システイン０．０１〜０．５ｇ／ｌナトリウム３０〜４０ｍＥｑ／ｌカリウム１５〜２５ｍＥｑ／ｌカルシウム１〜５ｍＥｑ／ｌマグネシウム１〜５ｍＥｑ／ｌ塩素２５〜３０ｍＥｑ／ｌリン５〜１５ｍｍｏｌ／ｌ亜鉛１〜１０ μｍｏｌ／ｌ酢酸１５〜３５ｍＥｑ／ｌ特に、脂肪乳剤はその平均粒子径が0.17μm以下のもの
を用いるのが好ましく、また電解質のリンの供給源とし
て、多価アルコール又は糖のリン酸エステル又はその塩
を用いるのが好ましい。

【０００７】上記の構成からなる本発明において、糖と
しては、各種糖類を配合することができるが、還元糖が
好適に用いられる。還元糖としては、例えば、ブドウ
糖、果糖、マルトースなどが挙げられ、これらの還元糖
は２種以上を混合して用いてもよい。更に、これらの還
元糖にソルビトール、キシリトール、グリセリン等を加
えた混合物を用いてもよい。

【０００８】アミノ酸としては、従来から生体への栄養
補給を目的とするアミノ酸輸液に含有されている各種ア
ミノ酸（必須アミノ酸、非必須アミノ酸）が挙げられ、
例えば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリ
ン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニ
ン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アルギ
ニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−
プロリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チロ
シン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システインなどが例示さ
れる。これらのアミノ酸は、必ずしも遊離アミノ酸の形
態で用いられる必要はなく、無機酸塩(例えば、Ｌ−リ
ジン塩酸塩等）、有機酸塩（例えば、Ｌ−リジン酢酸
塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩等）、生体内で加水分解可能
なエステル体（例えば、Ｌ−チロシンメチルエステル、
Ｌ−メチオニンメチルエステル、Ｌ−メチオニンエチル
エステル等）、Ｎ−置換体（例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ
−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ
−アセチル−Ｌ−プロリン等）、同種又は異種のアミノ
酸をペプチド結合させたジペプチド類（例えば、Ｌ−チ
ロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、
Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−ア
ルギニン等）などの形態で用いてもよい。

【０００９】電解質としては、従来から輸液に用いられ
ている各種水溶性塩が挙げられ、例えば、生体の機能や
体液の電解質バランスを維持する上で必要とされる各種
無機成分（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、亜鉛、鉄、銅、マンガン、ヨウ素、
リン等）の水溶性塩（例えば、塩化物、硫酸塩、酢酸
塩、グルコン酸塩、乳酸塩等）が挙げられる。これらの
水溶性塩は、水和物を配合してもよい。

【００１０】上記の電解質成分において、リンの供給源
としては、多価アルコール又は糖のリン酸エステル又は
その塩が好適に用いられる。多価アルコールのリン酸エ
ルテルとしては、グリセロリン酸、マンニトール−１−
リン酸、ソルビトール−１−リン酸等が挙げられる。ま
た、糖のリン酸エステルとしてはグルコース−６−リン
酸、フルクトース−６−リン酸、マンノース−６−リン
酸等が挙げられる。これらのリン酸エステルの塩として
は、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が好
適に用いられる。好ましいリン酸エステル塩としては、
グリセロリン酸のナトリウム塩又はカリウム塩が挙げら
れる。

【００１１】電解質成分の好ましい態様としては、下記
の化合物が挙げられる。ナトリウム：塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウム、硫酸ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウムカリウム：塩化カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫
酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カリウムカルシウム：グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、
グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、パントテ
ン酸カルシウム、酢酸カルシウムマグネシウム：硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、
グリセロリン酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、乳酸
マグネシウムリン：グリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸ナトリ
ウム、グリセロリン酸マグネシウム、グリセロリン酸カ
ルシウム亜鉛：硫酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳酸亜
鉛、酢酸亜鉛

【００１２】脂肪乳剤としては、油脂を乳化剤を用いて
水に分散させて調製された水中油型乳剤が用いられる。
脂肪乳剤の調製は常法に準じて行うことができ、例え
ば、水に油脂及び乳化剤を加えた後、撹拌して粗乳化液
を調製し、次いで粗乳化液を高圧乳化法等の慣用の方法
により乳化することにより行うことができる。上記の油
脂としては食用油であればいずれの油脂も使用でき、例
えば、植物油（例えば、大豆油、綿実油、サフラワー
油、トウモロコシ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油等）、
魚油（例えば、タラ肝油等）、中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド［例えば、パナセート(商品名)、ＯＤＯ（商品名）
等］及び化学合成トリグリセリド類［例えば、2-リノレ
オイル-1,3-ジオクタノイルグリセロール(8L8)、2-リノ
レオイル-1,3-ジデカノイルグリセロール(10L10)等のCh
emically defined triglycerides］から選ばれた１種又
は２種以上の油脂が好適に用いられる。また、乳化剤と
しては医薬製剤に使用される乳化剤であればいずれの乳
化剤も用いることができ、例えば、卵黄リン脂質、水素
添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂
質及び非イオン性界面活性剤［例えば、プルロニックF6
8、HCO-60（いずれも商品名）等］から選ばれた１種又
は２種以上の乳化剤が好適に用いられる。特に好ましく
は、油脂として大豆油、乳化剤として卵黄リン脂質を用
いた脂肪乳剤が挙げられる。

【００１３】本発明において、脂肪乳剤の平均粒子径は
0.17μm以下に調製するのが好ましい。この粒子径とす
ることにより、従来の脂肪乳剤（平均粒子径0.2〜0.3μ
m）に比べ、安定性が高められ、特に比重の相違に起因
する脂肪乳剤の相分離を効果的に抑制できる。平均粒子
径が0.17μm以下である脂肪乳剤は、脂肪乳剤の調製時
にグリセリン及びブドウ糖から選ばれた１種又は２種を
添加して乳化することにより得ることができる。従来か
ら脂肪乳剤の調製には、水に油脂及び乳化剤を加えた
後、撹拌して粗乳化液を調製し、次いで粗乳化液を高圧
乳化法等により乳化する方法が用いられているが、この
方法では平均粒子径が0.2μm以下の乳剤を容易に得るこ
とは困難である。しかしながら、発明者らはグリセリン
及びブドウ糖に微粒子化を促進する特異的な作用がある
ことを見出しており、上記の製造法によれば平均粒子径
が0.17μm以下である脂肪乳剤を容易に調製することが
できる。

【００１４】上記の脂肪乳剤の製法をより具体的に説明
するため、その一例を挙げると、水に油脂及び乳化剤を
加えると共にグリセリン及びブドウ糖から選ばれた１種
又は２種を加えた後、撹拌して粗乳化液を調製し、次い
で粗乳化液を高圧乳化法等の慣用の方法により乳化する
ことにより脂肪乳剤を調製することができる。上記の乳
化を高圧乳化法で行なう場合、例えば、マントンゴーリ
ンホモジナイザー等の乳化機を用い、粗乳化液を20〜70
0Kg/cm²程度の条件下、5〜50回程度通過させることによ
り行われる。なお、この方法において、グリセリン及び
／又はブドウ糖は乳化する際に存在すればよく、例え
ば、油脂と乳化剤とで調製した粗乳化液にグリセリン及
び／又はブドウ糖を添加して乳化を行なってもよい。な
お、得られた乳剤の平均粒子径の測定は、光散乱法など
の慣用の測定法を用いることにより行なうことができ
る。

【００１５】上記の製造法において、油脂、乳化剤並び
にグリセリン及び／又はブドウ糖の使用量としては、得
られた脂肪乳剤が、油脂0.1〜30W/V%(以下、特別な明示
のない限り、%はW/V%を示す)程度、好ましくは1〜20%程
度、乳化剤0.01〜10%程度、好ましくは0.05〜5%程度、
グリセリン及び／又はブドウ糖30〜70%程度、好ましく
は40〜60%程度及び適量の水とから構成されるように調
整して使用される。

【００１６】本発明の栄養輸液における糖、アミノ酸、
電解質及び脂肪乳剤の種類、配合割合及び濃度は、前記
の組成範囲内であれば、用途、投与する患者の疾患、症
状などに応じて適宜調整することができる。

【００１７】本発明の栄養輸液は、精製水（例えば、注
射用水等）に上記の各成分を溶解・分散させることによ
り得られるが、好ましくは、糖輸液、アミノ酸輸液、電
解質輸液及び脂肪乳剤を個別に調製し、加熱滅菌などで
滅菌した後、各成分が所望する濃度となるように、各輸
液の適当量を無菌的に混合することにより得られる。上
記の糖輸液、アミノ酸輸液、電解質輸液は常法に準じて
調製することができ、また脂肪乳剤は前記の方法にて調
製することができる。かくして調製された各輸液は、ガ
ラス容器やプラスチック（例えば、ポリプロピレン、ポ
リエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化
ビニル等）容器（例えば、バッグ、ボトル等）に充填
し、次いで不活性ガス（例えば、窒素ガス、ヘリウムガ
ス等）で置換し、密封した後、滅菌工程に付すことによ
り滅菌される。滅菌工程は常法に準じて行なうことがで
き、例えば、高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャワ
ー滅菌等の加熱滅菌法により行なうことができる。な
お、プラスチック容器を用いる場合には、実質的に酸素
を含まない雰囲気下で滅菌するのが好ましい。

【００１８】また、本発明の栄養輸液を調製する他の態
様としては、剥離可能な状態で熱融着された仕切帯部に
より隔離された２つの個室を有する密閉容器を用い、そ
の第１室には脂肪乳剤と糖を含有する輸液を封入し、第
２室にはアミノ酸と電解質を含有する輸液を封入した
後、加熱滅菌し、次いで用時に仕切帯部を剥離させて第
１室と第２室を連通させ、両液を混合することにより、
輸液を調製する方法が挙げられる。より具体的に説明す
ると、図１は上記方法の実施に用いられる容器の概略図
である。同図において、プラスチックフィルムなどの柔
軟性材料からなる容器１は、容器１を構成するフィルム
を熱融着して形成された仕切帯部２で隔離することによ
り、第１室３及び第２室４の２つの個室が形成されてお
り、仕切帯部２は外力（例えば、何れかの個室に押圧を
加える方法；仕切帯部を引き離す方法等）を加えること
により剥離可能に形成されている。第１室３には脂肪乳
剤及び糖を含有する輸液５が収容されており、また第２
室４にはアミノ酸及び電解質を含有する輸液６が収容さ
れているが、仕切帯部２で第１室３及び第２室４は隔離
されているので、第１室３に収容されている輸液５と第
２室４に収容されている輸液６が混合することはない。
また、容器１には、第１室３に輸液５を注入するための
ポート７、及び第２室４に輸液６を注入するためのポー
ト８が設けられている。容器１を構成するプラスチック
材料としては、従来から輸液用容器の材料として用いら
れている各種プラスチック材料、例えば、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、
ポリアミド、ポリウレタン、エチレン−酢酸ビニル共重
合体などが例示される。特に、好適には、上記の材料か
らなる積層フィルム又はシートが用いられる。

【００１９】次に、図１に示される輸液入り容器１の製
造方法を説明すると、容器１に熱融着により仕切帯部２
を設け、仕切帯部２で隔離された第１室３及び第２室４
の何れかにポートを介して輸液を充填後、ポートを封止
する。その後、容器１を反転し、他室にポートを介して
輸液を充填した後、ポートを封止する。なお、この際、
輸液が充填された各室は、空間部を不活性ガス（例え
ば、窒素ガス等）で置換するのが好ましく、更に好まし
くは各室への輸液の充填を不活性ガス（例えば、窒素ガ
ス等）気流下に行う。次いで、輸液が充填された容器１
を常法に準じて加熱滅菌することにより、輸液入り容器
１を得ることができる。

【００２０】図１に示した輸液入り容器は、その使用に
際して、外力を加えて仕切帯部２を剥離させ、開放する
ことにより第１室３及び第２室４に収容されている輸液
を混合する。次いで、混合輸液はポート７からチューブ
（図示せず）を介して無菌的に生体に投与される。この
際、必要に応じて、ポート７又は８から他の薬剤を混入
してもよい。なお、加熱滅菌された輸液入り容器１は、
保存時の変質を防止するため、脱酸素剤、例えば、エー
ジレス（三菱ガス化学社製）とともに酸素非透過性のプ
ラスチック材料からなる外袋に密封収容した二重包装体
としてもよい。外袋による包装は、不活性ガス（例え
ば、窒素ガス等）充填包装、真空包装としてもよい。

【００２１】上記の方法において、第１室２に収容され
る脂肪乳剤と糖を含有する輸液の調製は種々の方法によ
り行うことができ、例えば、前記の方法により調製した
脂肪乳剤に糖を添加してもよく、脂肪乳剤の調製時に糖
を予め添加しておいてもよい。脂肪乳剤と糖を含有する
輸液の組成は、第２室３に収容される輸液（即ち、アミ
ノ酸と電解質を含有する輸液）の濃度、第１室２と第２
室３に注入する輸液の容量比などにより適宜調整される
が、例えば、油脂0.1〜30%程度、好ましくは1〜20%程
度、より好ましくは2〜10%程度、乳化剤0.01〜10%程
度、好ましくは0.05〜5%程度、より好ましくは0.1〜1%
程度、糖5〜60%程度、好ましくは7〜40%程度、より好ま
しくは10〜30%程度、及び適量の水とからなる輸液が例
示される。

【００２２】また、第２室３に収容されるアミノ酸と電
解質を含有する輸液の調製は種々の方法により行うこと
ができ、例えば、注射用水などの精製水に、配合する各
種アミノ酸及び電解質を溶解することにより調製され
る。アミノ酸と電解質を含有する輸液の組成は、第１室
２に収容される輸液（即ち、脂肪乳剤と糖を含有する輸
液）の濃度、第１室２と第２室３に注入する輸液の容量
比などにより適宜調整されるが、例えば、アミノ酸総量
1〜15%程度、好ましくは2〜13%程度、より好ましくは3
〜12%程度、電解質として、ナトリウム80〜120mEq/l程
度、カリウム40〜80mEq/l程度、カルシウム2〜20mEq/l
程度、マグネシウム2〜20mEq/l程度、塩素70〜100mEq/l
程度、リン10〜50mmol/l程度、亜鉛2〜40μmol/l程度、
酢酸40〜120mEq/l程度、並びに適量の水とからなる輸液
が例示される。

【００２３】本発明の栄養輸液は、生体に対する刺激を
低減するため、ｐＨが６．３〜７．３に調整されてお
り、好ましくはｐＨ６．５〜７．０程度に調整されてい
る。特に、リンの供給源として、多価アルコール又は糖
のリン酸エステル又はその塩を用いた場合、比較的高い
ｐＨにおいても沈殿生成を効果的に抑制することができ
る。輸液のｐＨ調整に用いられるｐＨ調整剤としては、
生理的に許容できるものであれば特に限定されず、各種
の酸剤を使用できるが、好適には有機酸が用いられる。
有機酸としては、例えば、クエン酸、グルコン酸、乳
酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸等が挙げられ、特
に２価金属イオンに対してキレート力を有する有機酸が
好ましく、好適にはクエン酸が使用される。上記のｐＨ
調整剤は適宜な時期に輸液に添加できるが、好ましく
は、事前に必要量を糖輸液などの各種輸液の１又は２種
以上に添加しておく方法が用いられる。例えば、図１の
輸液入り容器においては、第１室の輸液若しくは第２室
の輸液又はその両方にｐＨ調整剤を添加すればよく、特
に第１室のｐＨを５．５〜６．５に、第２室のｐＨを
６．５〜７．５に調整するのが好ましい。

【００２４】本発明の栄養輸液は、滴定酸度が８．５ｍ
Ｅｑ／ｌ以下、好ましくは２．０ｍＥｑ／ｌ以下とされ
る。ここで、滴定酸度とは、輸液をｐＨ７．０にするの
に必要な酸又は塩基の量（単位：ｍＥｑ／ｌ）をいう。
なお、滴定酸度は、輸液を構成する成分の有無、濃度な
どにより、結果として定まるものであり、調整するもの
ではない。本発明においては、滴定酸度が小さくなって
いるので、生体に投与した際に、迅速に血液のｐＨと平
衡化するので、血管痛などの障害を防止することができ
る。

【００２５】なお、本発明の栄養輸液は、滅菌時及び保
存時の着色を防止するために着色防止剤(例えば、チオ
グリセロール、ジチオスレイトール等)を添加してもよ
く、着色防止剤の添加量は、通常、1%程度以下とされ
る。着色防止剤の添加時期は特に限定されないが、好ま
しくは、事前に必要量を糖輸液などの各種輸液の１又は
２種以上に添加しておく方法が用いられる。例えば、図
１の容器においては、第１室の輸液若しくは第２室の輸
液又はその両方に着色防止剤を添加すればよい。更に、
本発明の栄養輸液には、ビタミン類(例えば、ビタミン
Ａ、ビタミンＢ類、ビタミンＣ、ビタミンＤ類、ビタミ
ンＥ類、ビタミンＫ類等)などを添加してもよい。ま
た、第１室に収容される輸液には、Ｌ−ヒスチジン、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等の緩衝剤を添
加してもよく、これらの添加量は、通常、1%程度以下と
される。また、所望により、安定化剤として、亜硫酸水
素ナトリウム等の亜硫酸塩、重亜硫酸塩などを添加する
ことができる。安定化剤の添加量は、通常、０．０５％
程度以下とされる。

【００２６】かくして得られた本発明の栄養輸液は良好
な保存性を有し、沈殿生成、相分離、変質、着色などを
生ずることなく、長期間保存することができる。本発明
の栄養輸液は、そのままで若しくは水で希釈して、又単
独で若しくは必要に応じて薬剤等と混合されて患者に経
末梢静脈投与される。本発明の栄養輸液の適用として
は、例えば、内科領域において、短期の栄養補給を目的
として使用され、特に末期癌患者、経口摂取不良患者、
一時的経口摂取中止患者などの栄養補給に有用である。
また、外科領域において、手術前後の栄養補給などにも
有用である。

【００２７】

【実施例】以下、実施例及び試験例に基づいて本発明を
より詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定され
るものではない。実施例１(1)脂肪乳剤及び糖を含有する輸液の調製大豆油266.7g及び卵黄リン脂質38.4g及び60%ブドウ糖水
溶液1000mlを水に加え、ホモミキサーにより粗乳化した
後、水を加えて全量を1333mlとし、粗乳化液を得た。得
られた粗乳化液を、マントンゴーリンホモジナイザー
（ゴーリン社製、15M-8TA型)により、平均粒子径が0.17
μm以下になるまで乳化して乳剤を得た。得られた乳剤4
03.8mlに2%L-ヒスチジン水溶液8ml及び水を加えて全量
を1600mlとした。得られた輸液の組成を表１に示す。

【００２８】

【００２９】(2)アミノ酸及び電解質を含有する輸液の調製約80℃に加温した注射用水に、窒素気流下、表２及び表
３に示されるアミノ酸及び電解質を各濃度となるように
添加し溶解させ、クエン酸を用いてｐＨを7.0に調整し
た。

【００３０】

【表２】

【００３１】

【表３】

【００３２】(3)滅菌及び本発明の栄養輸液の調製図１に示される形状をしたポリエチレン製の容器を用い
た。剥離可能な仕切帯部２を有する容器１の第１室３に
前記(1)で得られた脂肪乳剤及び糖を含有する輸液660ml
を窒素ガスを充填しながらポート７から注入し、注入
後、ポート７を封止した。一方、第２室４には、上記で
得られたアミノ酸及び電解質を含有する輸液340mlを窒
素ガスを充填しながらポート８から注入し、注入後、ポ
ート８を封止した。各輸液を収容した容器１に、高圧蒸
気滅菌（110℃、30分間)を施し、次いで室温まで冷却し
た。滅菌終了後、仕切帯部２を剥離させ、第１室３の輸
液と第２室４の輸液とを十分に混合して、本発明の栄養
輸液を得た。かくして得られた栄養輸液の組成を表４に
示す。

【００３３】

【表４】

【００３４】(4)本発明の栄養輸液の安定性試験上記(3)で得られた本発明の栄養輸液を25℃で48時間保
存し、その間の外観、脂肪乳剤の平均粒子径及び濁度の
変化を測定した。その結果を表５に示す。なお、脂肪乳
剤の平均粒子径は光散乱法により、また濁度は620nm(1c
mセル)の吸光度により測定した。

【００３５】

【００３６】表５に示されるように、外観、粒子径及び
濁度に変化は認められず、本発明の輸液製剤は安定性が
高いことが明らかとなった。

【００３７】薬理試験例１実施例１で得られた輸液について、ウサギを用いた血管
刺激性試験で試験した。試験条件及び試験方法は下記の
通りである。なお、対照として、市販リンゲル液を用い
た。 (1)試験条件投与経路右側耳介辺縁部の後耳介静脈内投与投与速度１ｍｌ／ｋｇ／分投与量４０ｍｌ／ｋｇ投与方法１日１回５日間連続点滴投与供試数３匹

【００３８】(2)試験方法投与部位の観察全例について、初回投与の２４時間後、それ以後は投与
前及び解剖前に投与部位の血管及びその周辺組織の状態
を肉眼的及び触診により観察し、血栓及び炎症の状況に
ついて、以下に示す基準に基づいて障害の程度を４段階
で判定した。

【００３９】病理組織学的検査全例について、最終投与の翌日にチオペンタール・ナト
リウム麻酔下で投与部位の写真撮影を行った後、放血致
死させ、耳介を摘出した。耳介は１０％中性ホルマリン
緩衝液に固定し、投与部位血管と周辺組織を注射針挿入
到達部位より耳根部側（心臓側）へ約２０ｍｍを切り出
した後、常法に従って、ヘマトキシリン・エオシン染色
を施して光顕観察した。刺激性の評価に際しては、観察
領域を静脈、血管周囲組織及び皮膚の３領域に分け、各
々について病理所見を取得した。なお、変化の程度につ
いては軽微（±）、軽度（＋）、中等度（＋＋）、強度
（＋＋＋）の４段階で判定した。

【００４０】上記試験の試験結果は、以下のとおりであ
る。市販リンゲル液は血栓は認められなかったものの、軽度
の炎症が認められた。一方、本発明輸液は血栓・炎症い
ずれも認められなかった。

【００４１】本発明輸液は組織学的検査においても血管刺激性の問題
が解消された輸液であることが判明した。

【００４２】

【発明の効果】以上のように、本発明の栄養輸液は糖、
アミノ酸、電解質及び脂肪乳剤を含有する輸液であり、
これらの各成分を含有するにもかかわらず、沈殿、相分
離、変質、着色などを生ずることがない。また、特定の
ｐＨに調整され、滴定酸度が低くなっているので、末梢
静脈に投与しても血管痛などの問題が解消されている。
従って、本発明によれば、末梢静脈から、糖、アミノ
酸、電解質及び脂肪乳剤を含む高カロリー栄養輸液を投
与することができ、従来の末梢静脈投与用輸液に比べて
多くのカロリーを補給することができ、しかも、糖、ア
ミノ酸、電解質及び脂肪乳剤を用時に混合する操作を必
要としないので、操作が簡便化されると共に混合時の菌
汚染を防止できるという効果を奏する。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の栄養輸液の調製に際して使用される容
器の概略図である。

【符号の説明】

１容器２仕切帯部３第１室４第２室５第１室輸液６第２室輸液７、８ポート

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 37/22 8314−4Ｃ (72)発明者村島良一郎枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者阿部俊一枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者小柴博兵庫県神崎郡福崎町山崎214番地の１株式会社ミドリ十字安全性研究所内 (72)発明者柴田博兵庫県神崎郡福崎町山崎214番地の１株式会社ミドリ十字安全性研究所内 (72)発明者石井俊一郎兵庫県神崎郡福崎町山崎214番地の１株式会社ミドリ十字安全性研究所内 (72)発明者川畑好之康兵庫県神崎郡福崎町山崎214番地の１株式会社ミドリ十字安全性研究所内 (72)発明者横山和正枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】糖、アミノ酸、電解質及び脂肪乳剤
からなり、下記の成分を含有し、ｐＨが６．３〜７．３
であり、滴定酸度が８．５ｍＥｑ／ｌ以下であることを
特徴とする末梢静脈投与用栄養輸液。油脂３０〜４０ｇ／ｌ乳化剤４〜６ｇ／ｌ糖６０〜９０ｇ／ｌＬ−イソロイシン１〜３ｇ／ｌＬ−ロイシン２．５〜４．５ｇ／ｌＬ−バリン１〜３ｇ／ｌＬ−リジン１〜３ｇ／ｌＬ−メチオニン０．５〜１．５ｇ／ｌＬ−フェニルアラニン１〜３ｇ／ｌＬ−トレオニン０．５〜２．５ｇ／ｌＬ−トリプトファン０．１〜１ｇ／ｌＬ−アルギニン１．５〜３．５ｇ／ｌＬ−ヒスチジン０．５〜２．５ｇ／ｌグリシン０．５〜２．５ｇ／ｌＬ−アラニン１〜３ｇ／ｌＬ−プロリン０．５〜２．５ｇ／ｌＬ−アスパラギン酸０．１〜１ｇ／ｌＬ−セリン０．１〜２ｇ／ｌＬ−チロシン０．０５〜０．２５ｇ／ｌＬ−グルタミン酸０．３〜０．６ｇ／ｌＬ−システイン０．０１〜０．５ｇ／ｌナトリウム３０〜４０ｍＥｑ／ｌカリウム１５〜２５ｍＥｑ／ｌカルシウム１〜５ｍＥｑ／ｌマグネシウム１〜５ｍＥｑ／ｌ塩素２５〜３０ｍＥｑ／ｌリン５〜１５ｍｍｏｌ／ｌ亜鉛１〜１０ μｍｏｌ／ｌ酢酸１５〜３５ｍＥｑ／ｌ
【請求項２】脂肪乳剤の平均粒子径が0.17μm以
下である請求項１記載の栄養輸液。
【請求項３】リンが多価アルコール又は糖のリン
酸エステル又はその塩として配合されている請求項１又
は２記載の栄養輸液。
【請求項４】クエン酸を用いてｐＨが調整されて
いる請求項１から３のいずれかに記載の栄養輸液。