RU2558792C2 - Композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии - Google Patents
Композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2558792C2 RU2558792C2 RU2012146985/15A RU2012146985A RU2558792C2 RU 2558792 C2 RU2558792 C2 RU 2558792C2 RU 2012146985/15 A RU2012146985/15 A RU 2012146985/15A RU 2012146985 A RU2012146985 A RU 2012146985A RU 2558792 C2 RU2558792 C2 RU 2558792C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- hypoalbuminemia
- albumin
- improving
- isoleucine
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 97
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 title claims abstract description 73
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 47
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims abstract description 44
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims abstract description 35
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims abstract description 29
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 22
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 50
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 49
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 49
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 35
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 30
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 21
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 19
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101000988834 Homo sapiens Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 12
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 101000896557 Homo sapiens Eukaryotic translation initiation factor 3 subunit B Proteins 0.000 description 11
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 11
- OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N (2s)-2-amino-3-methylbutanoic acid;(2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M valinate Chemical compound CC(C)C(N)C([O-])=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 7
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 6
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 6
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 3
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030840 AT-rich interactive domain-containing protein 4B Human genes 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000792935 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 4B Proteins 0.000 description 2
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 2
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 2
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 2
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000003087 glucogenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 2
- -1 leucine Chemical compound 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KWSUGULOZFMUDH-RITPCOANSA-N (2s,3r)-2-amino-3-methylhexanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O KWSUGULOZFMUDH-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexanoic acid Chemical compound CCCCC(N)C(O)=O LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSCCDBFHNMXNME-DSDZBIDZSA-N 4-Hydroxy-L-isoleucine Chemical compound CC(O)[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O OSCCDBFHNMXNME-DSDZBIDZSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 239000001879 Curdlan Substances 0.000 description 1
- 229920002558 Curdlan Polymers 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 244000239659 Eucalyptus pulverulenta Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049645 Hypercatabolism Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-leucine Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTWZSUNGHMMJM-UHFFFAOYSA-N N-acetylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(C)=O JDTWZSUNGHMMJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000019316 curdlan Nutrition 0.000 description 1
- 229940078035 curdlan Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024829 digestive system symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- OSCCDBFHNMXNME-UHFFFAOYSA-N gamma-hydroxyisoleucine Natural products CC(O)C(C)C(N)C(O)=O OSCCDBFHNMXNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 102000027419 nuclear receptor subfamilies Human genes 0.000 description 1
- 108091008607 nuclear receptor subfamilies Proteins 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003245 working effect Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
- A23L2/52—Adding ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/175—Amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Mycology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для улучшения состояния гипоальбуминемии, где композиция содержит лейцин и изолейцин и не содержит валин. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств, улучшающих состояние гипоальбуминемии. 4 з.п. ф-лы. 4 табл., 1 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композиции для улучшения состояния при гипоальбуминемии, и, конкретно, относится к композиции для улучшения состояния при гипоальбуминемии, для предпочтительного применения в формах, таких как инфузионная готовая лекарственная форма, пероральная готовая лекарственная форма и пища или питье.
Предшествующий уровень техники
Обычно аминокислотные препараты, содержащие аминокислоты с разветвленной цепью, широко применяются с целью улучшения состояния при гипоальбуминемии и т.п., вызываемого болезнью печени и т.д. Требуется, чтобы такие аминокислотные препараты для улучшения состояния при гипоальбуминемии, содержащие аминокислоты с разветвленной цепью, обладали промоторным эффектом на выработку альбумина в качестве показателя эффективности действия и снижением побочных эффектов в качестве показателя безопасности. Три аминокислоты, валин, лейцин и изолейцин, представляют собой аминокислоты с разветвленной цепью. Например, Livact (зарегистрированный товарный знак) представляет собой пример аминокислотных препаратов, содержащих все из валина, лейцина и изолейцина в качестве активных ингредиентов, и широко применяется.
Такие обычно применяемые аминокислотные препараты, содержащие все из трех аминокислот с разветвленной цепью, все еще не соответствуют требованию клинической практики к эффекту улучшения состояния при гипоальбуминемии у пациента с болезнью печени. С точки зрения вышеуказанной эффективности действия, необходимой является разработка нового медицинского лекарственного средства и пищи для дополнительного улучшения состояния при гипоальбуминемии.
Кроме того, обычно применяемые аминокислотные препараты, содержащие все из трех аминокислот с разветвленной цепью, могут проявлять побочные эффекты, такие как тошнота, ощущение переполнения желудка, диарея, запор, дискомфорт в животе, боль в животе, рвота, отсутствие аппетита и изжога. Эти побочные эффекты обусловлены тяжелой белковой нагрузкой на организм. Следовательно, обычно применяемые аминокислотные препараты, содержащие большое количество белка, могут снизить степень соблюдения режима лечения. Конкретно, также с учетом вышеуказанной позиции безопасности, было решено разработать лекарственное средство и пищу для улучшения состояния при гипоальбуминемии, обладающие незначительными побочными эффектами и обеспечивающие хорошее соблюдение режима лечения.
Затем, с позиций вышеуказанных эффективности действия и безопасности, была предложена технология с учетом взаимодействий, таких как аддитивное действие, синергистическое действие и антагонистическое действие, между активными ингредиентами, такими как валин, лейцин и изолейцин в указанном выше аминокислотном препарате. Например, Патент Японии № 3712539 раскрывает композицию, содержащую только один L-валин в качестве активного ингредиента, для улучшения состояния или лечения гипоальбуминемии, ассоциированной с ухудшением функции печени. Такая композиция характеризуется как не содержащая аминокислот, за исключением L-валина в качестве активного ингредиента, и утверждают, что она имеет незначительные побочные эффекты и обладает способностью, например, улучшать состояние при болезни печени и т.д.
Однако указанные выше обычно используемые аминокислотный препарат и композиция, раскрытые в Патенте Японии № 3712539, не могут в достаточной степени проявлять эффективность действия, которой, как ожидают, должен обладать аминокислотный препарат, особенно, промоторный эффект на выработку альбумина. Другими словами, высокобезопасный аминокислотный препарат, и т.д. имеющий меньше побочных эффектов, в то же время проявляющий высокий промоторный эффект на выработку альбумина пока еще не был предоставлен.
Документ предшествующего уровня
Патентный документ
Патентный документ 1: патент Японии № 3712539
Сущность изобретения
Задача, решаемая изобретением
Настоящее изобретение было создано с учетом этих недостатков и направлено на предоставление высоко безопасной композиции для улучшения состояния при гипоальбуминемии, проявляющей высокий промоторный эффект на выработку альбумина, а также имеющей меньше побочных эффектов.
Средства для решения задачи
Авторы настоящего изобретения предположили, что валин среди аминокислот с разветвленной цепью, т.е. валина, лейцина и изолейцина, может обладать антагонистическим действием (ингибиторным действием) против промоторного эффекта на выработку альбумина лейцина и изолейцина в человеческих гепатоцитах, и, вследствие этого, обнаружили, что композиция, содержащая лейцин и/или изолейцин за исключением валина в качестве активного ингредиента имеет особенно высокий промоторный эффект на выработку альбумина на уровне человеческих гепатоцитов.
В результате, изобретение, созданное для решения указанных выше проблем, направлено на композицию для улучшения состояния при гипоальбуминемии, содержащую аминокислоту с разветвленной цепью в качестве активного ингредиента, где композиция содержит лейцин и/или изолейцин и не содержит валин в качестве активного ингредиента.
Поскольку композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии, по существу, не содержит валин, антагонистическое действие валина против промоторного эффекта на выработку альбумина от других активных ингредиентов, т.е. лейцина и/или изолейцина, исключается. В результате, другие активные ингредиенты за исключением валина могут эффективно проявлять высокий промоторный эффект на выработку альбумина. Кроме того, поскольку композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии, по существу, не содержит валин в качестве активного ингредиента, белковая нагрузка может быть снижена как раз за счет количества валина, с тем результатом, что побочный эффект может быть снижен и безопасность может быть улучшена. В особенности, композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии, которая не содержит валин в количестве, соответствующем количеству активного ингредиента, может значительно снижать существенную нагрузку от глюкозы на пациента с болезнью печени, который находится в состоянии нарушенной переносимости глюкозы, и является также применимой при контроле глюкозы в крови.
Композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии предпочтительно содержит лейцин и изолейцин в качестве аминокислоты с разветвленной цепью. Как описано, поскольку композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии содержит как лейцин, так и изолейцин в качестве аминокислоты с разветвленной цепью, промоторные эффекты на выработку альбумина, которые раздельно имеют лейцин и изолейцин, могут быть оказаны аддитивным образом.
Как описано, в случае, где лейцин и изолейцин содержатся в качестве аминокислот с разветвленной цепью, массовое отношение лейцина к изолейцину составляет предпочтительно от 0,1 к 10. Посредством установления, таким образом, массового отношения лейцина к изолейцину в указанном выше интервале, вышеуказанный промоторный эффект на выработку альбумина, улучшенный аддитивным образом, может эффективно проявляться.
Кроме того, композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии может содержать либо лейцин, либо изолейцин в качестве аминокислоты с разветвленной цепью. Посредством получения, таким образом, композиции, содержащей либо лейцин, либо изолейцин по отдельности, белковая нагрузка in vivo может быть дополнительно более снижена, и баланс между эффективностью действия и безопасностью может поддерживаться, например, в зависимости от состояния пациента с болезнью печени.
Композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии предпочтительно применяется в виде инфузионной готовой лекарственной формы. Посредством получения, таким образом, композиции для улучшения состояния при гипоальбуминемии в виде инфузионной готовой лекарственной формы, композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии может быстро и эффективно вводиться внутрисосудисто.
Композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии предпочтительно применяется в виде пероральной лекарственной готовой формы. Посредством получения, таким образом, композиции для улучшения состояния при гипоальбуминемии в виде пероральной готовой лекарственной формы, композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии может легко и просто вводиться неинвазивным образом в живой организм.
Композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии может применяться в виде пищи или питья. Посредством получения, таким образом, композиции для улучшения состояния при гипоальбуминемии в виде пищи или питья, композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии может дополнительно более легко и просто вводиться по сравнению с пероральной готовой лекарственной формой и, особенно, может способствовать улучшению КЖ (Качества Жизни).
В данном описании, термин "аминокислота с разветвленной цепью", который относится к трем незаменимым аминокислотам, лейцину, изолейцину и валину, представляет собой понятие, включающее также их соли, пептиды или производные. "Активный ингредиент" относится к компоненту, содержащемуся в количестве, достаточном, чтобы самому по себе проявлять промоторный эффект на выработку альбумина.
Эффект изобретения
Как объясняется в вышесказанном, композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии настоящего изобретения содержит аминокислоту с разветвленной цепью в качестве активного ингредиента. Поскольку валин не содержится, по существу, в качестве аминокислоты с разветвленной цепью, если композиция применяется в форме, например, препарата, проявляется высокий промоторный эффект на выработку альбумина; в то же время, показана высокая безопасность вследствие меньших побочных эффектов. В особенности, поскольку существенная нагрузка глюкозой на пациента с болезнью печени, который находится в состоянии нарушенной переносимости глюкозы, может быть значительно снижена, вышеуказанные традиционные проблемы могут быть решены в достаточной степени.
Конкретно, композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии может предотвратить или улучшить состояние гипоальбуминемии, вызванное снижением экзогенного ввода питания при несварении и недостаточном питании, условиями низкого питания после хирургических операций, снижением выработки белка при болезнях печени, таких как гепатит и цирроз; утечкой белков in vivo из организма, наблюдаемой, например, при нефротическом синдроме и гастроэнтеропатии с потерей белка и ожоге; гиперкатаболизмом белков in vivo, наблюдаемой при заболеваниях, таких как серьезная инфекция, лихорадка, гипертиреоз и злокачественные опухоли; и большим количеством плевральной эффузии и накоплением асцитной жидкости, водянкой и ожогом. Кроме того, композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии может предотвратить или улучшить симптомы, такие как судорога в ногах, отек легких, асцитный выпот и отек, вызываемые гипоальбуминовым состоянием, как указано выше.
Краткое описание чертежа
Фигура 1 представляет собой график, показывающий результаты Эксперимента 1.
Способ осуществления изобретения
Теперь, варианты осуществления изобретения будут описаны подробно ниже.
Композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии
Композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии содержит аминокислоту с разветвленной цепью в качестве активного ингредиента, где композиция содержит лейцин и/или изолейцин и не содержит валин в качестве активного ингредиента.
Как описано выше, поскольку композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии, по существу, не содержит валин в качестве активного ингредиента, несмотря на то, что подробности механизма являются неизвестными, считается, что композиция имеет следующие рабочие эффекты (A) и (B).
(A) Валин представляет собой ингибирующий фактор других веществ, служащих в качестве активных ингредиентов, таких как лейцин, и предполагают, что он имеет антагонистическое действие против промоторного эффекта на выработку альбумина, проявляемого активными ингредиентами, такими как лейцин, in vivo. Соответственно, композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии не содержит валин, по существу, в качестве активного ингредиента, посредством чего полностью устраняется антагонистическое действие валина против промоторного эффекта на выработку альбумина лейцина и/или изолейцина. В результате считают, что активный ингредиент, за исключением валина, такой как лейцин, может эффективно проявлять высокий промоторный эффект на выработку альбумина in vivo.
(B) Поскольку композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии не содержит валин, по существу, белковая нагрузка может быть снижена как раз за счет содержания валина, особенно когда он применяется в форме препарата. Вследствие этого, композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии может снижать побочные эффекты, такие как симптомы пищеварительной системы и симптомы почечной системы, которые проявляются, когда обычно применяемый аминокислотный препарат, содержащий все из трех аминокислот с разветвленной цепью, вводят in vivo, и улучшать безопасность. Конкретно, валин из трех аминокислот с разветвленной цепью представляет собой одну глюкогенную аминокислоту, увеличивающую уровень глюкозы в крови при его приеме. Когда пациент с болезнью печени принимает обычно применяемый аминокислотный препарат, содержащий такую глюкогенную аминокислоту, валин, у пациента с болезнью печени может проявиться побочный эффект дальнейшего увеличения уровня глюкозы после приема пищи. Напротив, поскольку композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии не содержит валин, по существу, в качестве активного ингредиента, существенная нагрузка глюкозой на пациента с болезнью печени, который находится в состоянии нарушенной переносимости глюкозы, может быть значительно снижена. Этот эффект является также применимым при контроле глюкозы в крови.
Примеры изомеров вышеуказанной аминокислоты с разветвленной цепью включают, но конкретно не ограничены ими, L-форму, D-форму и DL-форму. Из них, L-форма изомера аминокислоты с разветвленной цепью, которая имеет отношение к синтезу белка альбумина in vivo, применяется предпочтительно.
Формы аминокислот с разветвленной цепью, как указано выше, конкретно не ограничены и включают, например, свободную чистую кристаллическую аминокислоту, соль, пептид или их производное. Примеры солевой формы аминокислоты с разветвленной цепью включают фармакологически приемлемые солевые формы, такие как натриевая соль, калиевая соль, гидрохлорид и ацетат. Кроме того, примеры пептидной формы аминокислот с разветвленной цепью включают пептид из аминокислот с разветвленной цепью, такой как их дипептид и трипептид. Как описано, если указанные выше аминокислоты с разветвленной цепью преобразуются в пептиды, эти пептиды гидролизуются под действием пептидазы in vivo до свободных аминокислот, которые могут эффективно применяться. Кроме того, примеры производных аминокислот с разветвленной цепью включают N-ацетил-DL-лейцин, DL-норлейцин, N-ацетил-DL-изолейцин, 4-гидрокси-L-изолейцин и β-метилнорлейцин. Эти производные разлагаются под действием ацилазы in vivo и т.д. в свободные аминокислоты, которые могут эффективно применяться.
Композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии предпочтительно содержит как лейцин, так и изолейцин в качестве аминокислоты с разветвленной цепью. Как описано, поскольку как лейцин, так и изолейцин содержатся в качестве аминокислоты с разветвленной цепью, особенно, когда композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии применяется в форме препарата, действия лейцина и изолейцина на выработку альбумина взаимно не антагонизируются, и промоторный эффект на выработку альбумина in vivo может быть улучшен аддитивным образом.
Композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии может содержать либо лейцин, либо изолейцин по отдельности в качестве аминокислоты с разветвленной цепью. Посредством получения, таким образом, композиции для улучшения состояния при гипоальбуминемии, содержащей либо лейцин, либо изолейцин по отдельности, композиция, особенно, когда она применяется в форме препарата, может дополнительно снизить белковую нагрузку in vivo и эффективно уменьшить побочные эффекты.
Соответственно, композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии, если особенно важна ее эффективность действия, когда ее вводят, например, пациенту с болезнью печени, может предпочтительно содержать как лейцин, так и изолейцин с намерением улучшить вышеуказанный промоторный эффект на выработку альбумина аддитивным образом. Напротив, если особое внимание уделяется безопасности, когда композицию вводят, например, пациенту с болезнью печени, композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии может содержать только либо лейцин, либо изолейцин по отдельности с намерением эффективно снизить побочные эффекты посредством уменьшения вышеуказанной белковой нагрузки. Вкратце, композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии может поддерживать баланс между эффективностью действия и безопасностью в зависимости от состояния пациента с болезнью печени.
Массовое отношение лейцина к изолейцину предпочтительно составляет от 0,1 до 10, и более предпочтительно, от 0,5 до 3,0. Посредством установления таким образом массового отношения лейцина к изолейцину в указанном выше интервале, композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии сможет обязательно проявлять эффект улучшения вышеуказанного промоторного эффекта на выработку альбумина аддитивным образом.
Необязательные компоненты
Композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии может содержать добавки, отличные от вышеуказанной аминокислоты с разветвленной цепью, по необходимости, при условии, что они не наносят вред эффекту изобретения. Примеры добавок включают фармацевтически или с позиций гигиены пищи приемлемые аминокислоты, стабилизатор, консервант, солюбилизатор, регулятор pH, загуститель, антиоксидант, краситель, ароматизатор и искусственный подсластитель. Содержание этих добавок может подходящим образом устанавливаться в соответствии с содержанием вышеуказанной аминокислоты с разветвленной цепью.
Форма препарата
Композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии предпочтительно применяется в форме препарата. Примеры формы такого препарата включают, но конкретно не ограничены ими, инфузионную готовую лекарственную форму, пероральную готовую лекарственную форму, препарат для трансдермального всасывания, суппозиторий, адгезивный кожный пластырь, мазь, припарку и примочку.
Конкретно, композицию для улучшения состояния при гипоальбуминемии предпочтительно получают в виде инфузионной готовой лекарственной формы. Посредством получения, таким образом, композиции для улучшения состояния при гипоальбуминемии в виде инфузионной готовой лекарственной формы, композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии может быстро и эффективно вводится внутрисосудисто и промоторный эффект на выработку альбумина in vivo может быть оказан на наиболее высоком уровне.
Примеры типов инфузионной готовой лекарственной формы включают, например, жидкость для инъекций и внутривенного введения. Когда композицию для улучшения состояния при гипоальбуминемии получают в форме жидкости для инъекций или внутривенного введения, их предпочтительно стерилизуют и регулируют, чтобы они были изотоническими по отношению к крови. Кроме того, при получении композиции для улучшения состояния при гипоальбуминемии в форме жидкости для инъекций или внутривенного введения, в качестве разбавителя могут применяться, например, вода, этиловый спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиизостеариловый спирт и жирнокислотный сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана. Кроме того, может содержаться достаточное количество соли, глюкозы или глицерина для регуляции изотоничности раствора по отношению к жидкой среде организма. Следует отметить, что вышеуказанная инфузионная готовая лекарственная форма может быть криоконсервирована или ее можно также сохранять после удаления содержания влаги посредством лиофилизации или т.п. Когда применяют такую лиофилизированную и сохраненную инфузионную готовую лекарственную форму, дистиллированную воду, стерилизованную воду или т.п. для инъекции добавляют для повторного ее растворения и затем вводят в действие.
Композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии может также быть получена в виде пероральной лекарственной готовой формы. Посредством получения, таким образом, композиции для улучшения состояния при гипоальбуминемии в виде пероральной лекарственной готовой формы, композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии может легко и просто вводиться без инвазивного воздействия на живой организм, и промоторный эффект на выработку альбумина может в достаточной степени оказываться in vivo.
Примеры типов пероральной готовой лекарственной формы включают, но конкретно не ограничены ими, таблетку, порошок, зернышко, мелкое зернышко, пилюлю, капсулу, пастилку, жевательное средство и сироп. Когда препарат применяется в форме таблетки, применяют разнообразные типы носителей, известных в области улучшения состояния при гипоальбуминемии. Примеры носителя включают эксципиенты, такие как лактоза, белый сахар, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза и силикат; связующие вещества, такие как вода, этанол, пропанол, простой сироп, декстроза в воде, крахмальная жидкость, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат калия и поливинилпирролидон; дезинтеграторы, такие как сухой крахмал, альгинат натрия, порошкообразный агар, порошкообразный ламинаран, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, жирнокислотный сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана, лаурилсульфат натрия, стеарат моноглицерида, крахмал и лактоза; подавители разрушения, такие как белый сахар, стеарин, масло какао и гидрированное масло; промоторы всасывания, такие как четвертичное аммониевое основание и лаурилсульфат натрия; увлажнители, такие как глицерин и крахмал; адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидный силикат; и смазывающие вещества, такие как очищенный тальк, стеарат, порошкообразная борная кислота и полиэтиленгликоль. Кроме того, эти таблетки могут быть получены, если необходимо, в форме таблеток с общим покрытием, таких как таблетка с сахарным покрытием, таблетка с желатиновым покрытием, таблетка с энтеросолюбильным покрытием, таблетка с пленочным покрытием, таблетка с двойным покрытием и таблетка с множественным покрытием.
Кроме того, когда препарат применяется в форме пилюли, применяются разнообразные типы носителей, известных в области улучшения состояния при гипоальбуминемии. Примеры носителей включают эксципиенты, такие как глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, гидрированное растительное масло, каолин и тальк; связующие вещества, такие как порошкообразная аравийская камедь, порошкообразный трагакант, желатин и этанол; ламинаран и агар.
Вышеуказанная пероральная готовая лекарственная форма может дополнительно содержать добавки. Примеры таких добавок включают поверхностно-активное вещество, промотор всасывания, наполнитель, разжижающее средство, увлажнитель, консервант, стабилизатор, эмульгатор, солюбилизатор и соль, регулирующая осмотическое давление. Они могут быть подходящим образом выбраны в зависимости от стандартной лекарственной формы пероральной готовой лекарственной формы и введены в действие.
Форма пищи или питья
Композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии предпочтительно применяется в виде пищи или питья. Посредством использования композиции для улучшения состояния при гипоальбуминемии в виде пищи или питья, композиция может дополнительно более легко и просто вводиться, чем вышеуказанная пероральная готовая лекарственная форма, и промоторный эффект на выработку альбумина in vivo может быть оказан в достаточной степени. Кроме того, посредством получения композиции для улучшения состояния при гипоальбуминемии в виде пищи или питья, композиция может особенно просто и легко приниматься в повседневной жизни, способствуя улучшению КЖ (Качества Жизни).
Примеры вышеуказанной пищи или питья включают, но конкретно не ограничены ими, добавку, пищу с заявленной питательной функцией, пищу для установленного применения для здоровья и пищу для больного. Кроме того, примеры формы вышеуказанных пищи или питья включают порошок, зерно и напитки, такие как питье, капсула, таблетка, включающая жевательное средство, и съедобная пленка. Следует отметить, что способ получения этих пищи и питья конкретно не ограничивается, поскольку он не может нанести вред Эффекту Изобретения, и может использоваться способ, используемый квалифицированными специалистами в области при каждом применении.
Из вышеуказанных пищи и питья, в случае гранулированной пищи, размер зерна составляет предпочтительно приблизительно 20 мкм или более и 2000 мкм или менее, более предпочтительно, приблизительно 100 мкм или более и 1500 мкм или менее и особенно предпочтительно, приблизительно 500 мкм или более и 1000 мкм или менее. Такая гранулированная пища может приниматься в гранулированном состоянии вместе с напитком, таким как вода, чай и сок, и также приниматься посредством растворения ее в напитке.
Следует обратить внимание, что композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии настоящего изобретения не ограничивается вышеуказанным вариантом осуществления. Например, если форма композиции для улучшения состояния при гипоальбуминемии настоящего изобретения представляет собой пероральную готовую лекарственную форму или пищу, или питье, при необходимости, адгезив (загуститель, желатинизирующий компонент) может быть добавлен для получения композиции в форме желатина или форме желе. Посредством получения, таким образом, композиции для улучшения состояния при гипоальбуминемии настоящего изобретения в форме желатина или форме желе, пероральное введение может просто осуществляться, и всасывание в желудочно-кишечном тракте становится удовлетворительным. Примеры типа адгезива включают, но конкретно не ограничены ими, агар, желатин, каррагинан, аравийскую камедь, гуаровую камедь, камедь бобов рожкового дерева, камедь тары, геллановую камедь, курдлан, ксантановую камедь, пуллулан, пектин, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, и другие, такие как полисахарид, который может обычно применяться в качестве адгезива.
Эти вещества могут применяться по отдельности или в комбинации двух или более. Следует обратить внимание, что в качестве соотношения компонентов в смеси такого адгезива, отношение, равное 5 или менее массовых частей относительно композиции для улучшения состояния при гипоальбуминемии (100 массовых частей), полученной в форме желатина или форме желе.
Примеры
Теперь, настоящее изобретение будет описано более конкретно на основании Примеров; однако, настоящее изобретение не должно интерпретироваться ограничительно на основании описания этих Примеров.
Эффект на экспрессию мРНК альбумина и уровень секреции альбумина в культивированных человеческих гепатоцитах
В данном тесте, человеческие первичные культивированные гепатоциты культивировали с каждым тестовым раствором для проверки изменения экспрессионной эффективности мРНК альбумина и изменения уровня секреции альбумина. Тест проводили следующим образом.
Измерямый параметр
(1) мРНК альбумина и мРНК гипоксантинфосфорибозилтрансферазы 1 (далее здесь обозначаемой сокращенно "HPRT1")
Измеряли мРНК альбумина и мРНК HPRT1. Нуклеотидные последовательности альбумина и HPRT1 регистрируют в GenBank следующим образом, и каждая нуклеотидная последовательность соответствует регистрируемой последовательности.
Альбумин; Инвентарный номер в GenBank XM 031322.
HPRT1; Инвентарный номер в GenBank NM 000194.
Следует обратить внимание, что HPRT1, который представляет собой конститутивный ген, служащий в качестве контроля, измеряли в том же тесте. Последовательности праймеров и зондов, применяемые при измерении альбумина, сделаны общеизвестными в Nishimura M., Yoshitsugu H., Yokoi T., Tateno C., Kataoka M., Horie T., Yoshizato K. and Naito S.: Evaluation of mRNA expression of human drug-metabolizing enzymes и transporters in chimeric mouse with humanized liver. Xenobiotica, 35: 877-890 (2005). Кроме того, последовательности праймеров и зондов, применяемые при измерении HPRT1, сделаны общеизвестными в Nishimura M., Naito S. and Yokoi T.: Tissue-specific mRNA expression profiles of human nuclear receptor subfamilies. Drug Metab. Pharmacokinet., 19: 135-149 (2004).
(2) Концентрация альбумина в среде
Концентрацию альбумина в среде измеряли посредством набора Human Albumin EIA (производство Takara Bio Inc.).
Вещества, подвергаемые тестированию
Применяли следующие вещества.
Изолейцин (Ile): ММ 131,17
Лейцин (Leu): ММ 131,17
Валин (Val): ММ 117,5
Гепатоциты, подвергаемые тестированию
В качестве гепатоцитов применяли человеческие нормальные гепатоциты (Human Normal Hepatocytes, Лот.100, LMP, ONQ и VUA, производство In Vitro Technologies, Inc.).
Реагенты
Применяли следующие реагенты и инструменты.
Набор специфичной среды для нормальных гепатоцитов: Cambrex Corporation (Takara Bio Inc.)
Модифицированный сбалансированный солевой раствор Хэнкса: Sigma (компания), 500 мл
HEPES Буфер (1 M): 100 мл
Раствор пирувата натрия (100 мМ): 100 мл
Шприцевые фильтры Acrodisc: Pall Corporation, номер продукта 4187, 50 фильтров на набор
Мини-набор Rneasy (50): QIAGEN
QIAshredder (50): QIAGEN
Дрожжевая тРНК: GIBCO BRL
Набор реагентов TaqMan Master Mix для одностадийной ОТ-ПЦР: Applied Biosystems
Быстрый 96-луночный реакционный планшет (0,1 мл): Applied Biosystems
Оптические адгезивные покрытия: Applied Biosystems
24-луночный плоскодонный планшет (покрытие Коллаген типа I): AGC Techno Glass Co., Ltd.
15 мл коническая пробирка: Falcon
Трипановый синий: Flow Laboratories LTD., 0,4% раствор в 0,85% физрастворе
β-меркаптоэтанол: Sigma (компания)
Набор Human Albumin EIA: Takara Bio Inc.
Кроме того, мРНК количественно определяли посредством применения пар праймеров и зонда, представленных индивидуальными последовательностями (инициаторный кодон следует за каждой зарегистрированной нуклеотидной последовательностью), показанной в следующей Таблице 1 и в соответствии с ОТ-ПЦР (количественная с обратной транскрипцией - полимеразная реакция в реальном масштабе времени). Каждый из праймеров и зонд получали посредством автоматизированного синтезатора ДНК.
Получение раствора
(1) Препарат 50 мкг/мл раствор дрожжевой тРНК
Дрожжевую тРНК разбавляли водой, не содержащей РНКазы, до концентрации 50 мкг/мл.
(2) Получение разнообразных типов тестовых растворов, каждый из которых содержит тестируемое вещество.
(2-1) Буфер A
В качестве Буфера A, модифицированный сбалансированный солевой раствор Хэнкса, буфер HEPES (1 M) и раствор пирувата натрия (100 мМ) смешивали при соотношении 100:1:2.
(2-2) Буфер B
В качестве Буфера B, Буфер А и среду смешивали при соотношении 9:1.
(2-3) Тестовый раствор композиции Livact
В качестве тестового раствора композиции Livact, композицию Livact растворяли таким образом, чтобы концентрации Ile, Leu и Val стали равными 13,8 мМ, 27,7 мМ и 18,5 мМ соответственно, после смешивания (60 мМ в качестве концентрации тестового раствора композиции Livact). Следует обратить внимание, что в методике растворения композицию Livact растворяли в Буфере А и затем добавляли среду в количестве 1/10, таком же, как количество Буфера A.
(2-4) Раствор Ile, Leu или Val
В качестве раствора Ile, Leu или Val, Ile, Leu или Val растворяли таким образом, чтобы иметь концентрацию, равную 60 мМ. Следует обратить внимание, что в методике растворения, Ile, Leu или Val растворяли в Буфере А и затем добавляли среду в количестве 1/10 таком же, как количество Буфера A.
(2-5) Контроль
Тестовый раствор композиции Livact, полученный в Разделе (2-3) и раствор Ile, Leu или Val, полученный в Разделе (2-4) разбавляли в 3 раза Буфером B для получения раствора с концентрацией 20 мМ.
Первичная культура человеческих нормальных гепатоцитов
В соответствии со способом Nishimura et al. (Nishimura M., Yoshitsugu H., Naito S. и Hiraoka I.: Evaluation of gene induction of drug-metabolizing enzymes and transporters in primary culture of human hepatocytes using high-sensitivity real-time reverse transcription PCR. Yakugaku Zasshi, 122: 339-361 (2002)), 1×105 клеток/400 мкл распределяли в каждую лунку 24-луночного планшета и культивировали в инкубаторе с CO2. Через 3 часа осуществляли обмен среды. Дополнительно через 21 час (24 часа после инокуляции) осуществляли обмен среды. Затем, среду заменяли каждые 24 часа. Следует обратить внимание, что количество жидкой среды, подлежащей обмену, было установлено при 400 мкл/лунку. Кроме того, обмен на каждый тестовый раствор осуществляли через 48 часов, после осуществления обмена среды.
Эксперимент 1
После того как человеческие гепатоциты (1×105 жизнеспособных клеток/0,4 мл/лунку) инокулировали, осуществляли обмен среды через 3 часа и 24 часа после инокуляции. Следует обратить внимание, что жизнеспособность на время инокуляции составляла 90,4% (Лот 100). Затем, через 48 часов после инокуляции, добавляли тестируемое вещество и через 24 часа после начала добавления тестируемого вещества, экстрагировали Общую РНК (с использованием набора Rneasy Mini). Количественную оценку мРНК альбумина и HPRT1 осуществляли посредством ОТ-ПЦР в реальном масштабе времени. Следует обратить внимание, что HPRT1, который представляет собой конститутивный ген, применяли в качестве внутреннего стандарта.
Эксперимент 2
После того как человеческие гепатоциты (1×105 жизнеспособных клеток/0,4 мл/лунку) инокулировали, осуществляли обмен среды через 3 часа и 24 часа после инокуляции. Следует обратить внимание, что жизнеспособность на время инокуляции составляла, 93,6% (Лот 100), 84,2% (Лот LMP), 90,0% (Лот QNQ) и 84,3% (Лот VUA). Затем, через 48 часов после инокуляции, добавляли тестируемое вещество и через 24 часа после начала добавления тестируемого вещества среду отбирали и измеряли уровень секреции альбумина.
Получение общей РНК
После отбора среды аспирацией, общую РНК экстрагировали посредством использования шредера QIA и набора Rneasy Mini. Теперь, способ получения с использованием Набора будет описан ниже. В моменты времени, составляющие 3, 24, 48 и 72 часа после инициации культивирования, среду удаляли аспирацией из каждой лунки 24-луночного планшета. Однако при нулевой отметке, т.е. инициации культивирования, гепатоциты отбирали в коническую пробирку объемом 15 мл, так, чтобы она содержала 2×105 клеток/пробирку. После центрифугирования, среду удаляли аспирацией. Далее, β-меркаптоэтанолсодержащий раствор RLT (раствор RLT: β-меркаптоэтанол = 1:100) добавляли в количестве 400 мкл для каждого и пипетировали. Далее, общее количество переносили в колонку шредера QIA и центрифугировали при 15000 об/мин в течение 2 минут. Отбирали элюат (350 мкл) и добавляли эквивалентное количество раствора 70% этанола. После того, как перемешивание в течение 10 секунд повторяли три раза, общее количество добавляли в центрифужную пробирку Rneasy Mini и центрифугировали при 12000 об/мин в течение 30 секунд, и элюат в Пробирке для сбора образцов удаляли аспирацией. Раствор RW1 (700 мкл) добавляли и центрифугировали при 12000 об/мин в течение 30 секунд и затем пробирку для сбора образцов заменяли. Добавляли раствор RPE (500 мкл) и центрифугировали при 12000 об/мин в течение 30 секунд, и затем элюат в пробирке для сбора образцов удаляли аспирацией. Добавляли раствор RPE (500 мкл) и центрифугировали при 15000 об/мин в течение 2 минут. Затем, пробирку для сбора образцов заменяли на пробирку для сбора образцов (1,5 мл). Добавляли воду, не содержащую РНКазы (50 мкл), и центрифугировали при 10000 об/мин в течение 1 минуты для элюирования общей РНК. Элюат разбавляли раствором 50 мкг/мл дрожжевой тРНК 5-кратно для получения раствора общей РНК для измерения. Следует обратить внимание, что все операции по экстракции осуществляли при комнатной температуре. Кроме того, раствор дрожжевой тРНК с концентрацией 50 мкг/мл получали посредством разбавления дрожжевой тРНК дистиллированной водой, не содержащей РНКазы.
Измерение мРНК
Систему быстрого обнаружения последовательности Applied Biosystems 7500 (Applied Biosystems) применяли для количественной оценки мРНК конститутивного гена (HPRT1) и альбумина, следующим образом.
ОТ-ПЦР осуществляли, используя набор реагентов TaqMan One-Step RT-PCR Master Mix, содержащий 300 нМ прямого праймера, 900 нМ обратного праймера и 200 нМ зонда TaqMan, в системе из 20 мкл/пробирку. Применяли раствор общей РНК (3 мкл). Что касается условий ОТ-ПЦР, то реакционную смесь поддерживали при 48°C в течение 30 минут и затем при 95°C в течение 10 минут, и затем цикл, состоящий из реакции при 95°C в течение 15 секунд и реакции при 60°C в течение 1 минуты, повторяли 40 раз. Интенсивность флуоресценции измеряли в каждом цикле. Следует обратить внимание, что в качестве реакционного контейнера применяли 96-луночный планшет для быстрых реакций (0,1 мл) и в качестве покрытия применяли оптические адгезивные покрытия.
Количественное определение уровня секреции альбумина
Концентрацию альбумина в среде измеряли посредством набора Human Albumin EIA (Takara Bio Inc.).
Метод расчета и статистической обработки результатов
(1) Количественное определение мРНК
МРНК HPRT1 применяли в качестве эндогенного контроля. Количественные значения мРНК рассчитывали по методу ΔCt (Nishimura M., Yaguri H., Yoshitsugu H., Naito S. & Satoh, T., (2003); Yakugaku Zasshi, 123, 369-375) и тест осуществляли при трех повторах. Уровень экспрессии мРНК альбумина выражали посредством отношения, основанного на уровне экспрессии мРНК HPRT1 (считали как 1). Среднее значение (среднее арифметическое) ± среднеквадратическое отклонение (SD) показано в Таблице 2 и на Фигуре 1.
Количественное определение уровня секреции альбумина
Результаты показаны в виде значений для каждого Лота и как среднее значение (среднее арифметическое) ± среднеквадратическое отклонение (SD)
Результаты и обсуждение
Полученные результаты показаны в Таблице 2, Таблице 3 и на Фигуре 1.
При анализе каждой таблицы и графиков Фигуры 1, показывающих результаты Таблицы 2, обнаруживаются следующие факты. А именно, как показано в Таблице 2 и на Фигуре 1, с использованием человеческих гепатоцитов, эффекты однократного применения Ile, Leu и Val, независимо от того, используют ли комбинацию Ile и Leu, комбинацию Ile и Val, и комбинацию Leu и Val, взаимно продуцируют аддитивный эффект, синергистический эффект или взаимно антагонизируют, что исследовали на основании увеличения уровня экспрессии мРНК альбумина в качестве показателя. Проводили сравнение единичной аминокислоты из Ile, Leu и Val, комбинаций Ile и Leu, Leu и Val, Ile и Val и композиции Livact (Ile:Leu:Val=1:2:1,35, 20 мМ, 60 мМ). В результате, было подтверждено, что в случаях единичных аминокислот из Ile и Leu и комбинации Ile и Leu, уровень экспрессии мРНК альбумина увеличивается аддитивным образом. Было обнаружено, что комбинация Ile и Leu обладает аддитивным эффектом на уровень экспрессии мРНК альбумина. Кроме того, было подтверждено, что в случаях комбинации с Val эффект увеличения уровня экспрессии мРНК альбумина является обратимым.
Кроме того, Эксперимент 2 показывает результаты 4 Лотов человеческих гепатоцитов. Если содержался Val, уровень секреции снижался таким же образом, как в Эксперименте 1 (см. Таблицу 3).
Как описано выше, обнаружено, что эффективным является применение композиции для улучшения состояния при гипоальбуминемии для увеличения синтетической способности альбумина.
Исследование эффектов плазменной концентрации альбумина у мышей с гипоальбуминемией
В данном тесте измеряли эффекты каждого тестируемого вещества на плазменную концентрацию альбумина у мышей, у которых наступала гипоальбуминемия. Тест осуществляли следующим образом.
Эксперимент 3
У BALB/c, мышиных самок, индуцировали гипоальбуминемию посредством голодания в течение 3 дней. Каждое тестируемое вещество перорально вводили в течение 7 дней и измеряли плазменную концентрацию альбумина. Подробности Эксперимента будут показаны ниже.
Получение тестируемого вещества
Val (+):
L-лейцин (0,214 г), L-изолейцин (0,107 г) и L-валин (0,129 г) (все полученные из пептидной лаборатории) взвешивали и помещали вместе с соответствующим количеством дистиллированной воды для инъекции (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) в 15 мл онической пробирке (Japan, Beeton, Dickinson and Company) и смешивали. Они полностью растворялись в воде с получением 15 мл.
Val (-):
L-лейцин (0,214 г) и L-изолейцин (0,107 г) (все полученные из пептидной лаборатории) взвешивали и помещали вместе с соответствующим количеством дистиллированной воды для инъекции (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) в 15 мл оническую пробирку (Japan, Becton, Dickinson and Company) и смешивали. Они полностью растворялись в воде с получением 15 мл.
Используемые животные
В этом Эксперименте, использовали мышей, BALB/cCr Slc, самки, в возрасте 7 недель (масса тела по прибытии: от 18 г до 20 г) (Japan SLC, Inc.).
Способ введения
Указанных выше мышей разделяли на следующие три группы. Следующие группу валина (+) и группу Val (-) подвергали голоданию в течение 3 дней, и каждое тестируемое вещество, полученное выше, перорально вводили при дозе, равной 10 мл/кг/день, непрерывно в течение 7 дней. Следует обратить внимание, что группу Val (+) и группу Val (-) кормили во время периода введения каждого тестируемого вещества. Кроме того, контрольную группу только кормили во время всего периода тестирования.
Группа Val (+)
Группу мышей подвергали голоданию в течение 3 дней и затем перорально вводили Val (+), n=3
изолейцин: 0,071 г/кг/день,
лейцин: 0,143 г/кг/день,
валин: 0,086 г/кг/день
Группа Val (-)
Группу мышей подвергали голоданию в течение 3 дней и затем перорально вводили Val (-), n=5
изолейцин: 0,071 г/кг/день,
лейцин: 0,143 г/кг/день
Контрольная группа
Группу мышей кормили во время всего периода тестирования, n=5
Отбор образцов
На 3-ий день после начала голодания и 1-ый, 3-ий и 7-ой дни после начала введения тестируемого вещества, вышеуказанным мышам царапали глазное дно обработанной гепарином капиллярной пробиркой Terumo Hematocrit (Terumo Corporation) без анестезии для забора крови (приблизительно 20 мкл). Собранную кровь охлаждали льдом и центрифугировали при 12000 об/мин в течение 10 минут для отделения плазмы и подвергали измерению плазменного альбумина.
Метод измерения плазменного альбумина
Плазменную концентрацию альбумина измеряли посредством использования предметного стекла Fuji dry-chem ALB-P (FUJIFILM Medical, Inc.) в автоматизированном анализаторе DRI-CHEM 7000 (FUJIFILM Medical, Inc.). Плазменные концентрации альбумина для мышей на 7-ой день после введение тестируемого вещества показаны в Таблице 4.
Метод анализа
По отношению к значениям каждого измеряемого параметра получали среднее значение (среднее арифметическое) ± среднеквадратическое отклонение (S.D.) каждой группы. Кроме того, статистический анализ между группой Val (+) и группой Val (-) осуществляли посредством t-теста Стьюдента и анализа дисперсии времязависимых изменений. Следует обратить внимание, что уровень достоверности теста составлял 5% (обе стороны). Подсчет данных осуществляли посредством Microsoft Excel 2003 (Microsoft Co., Ltd.). В качестве программного обеспечения для статистического анализа применяли EXSAS 7.6 (Arm Systex Co., Ltd.).
Результаты и обсуждение
Как показано в Таблице 4, тестируемое вещество давали в течение 7 дней мышам, подвергаемым голоданию, при вышеуказанных условиях, и наблюдали, что группа Val (-) показывает тенденцию к возрастанию альбумина (р=0,0531) по сравнению с группой Val (+) на 7-ой день. Кроме того, в соответствии с анализом дисперсии дополнительно проводимых зависимых от времени изменений, между группами и периодами времени наблюдали достоверное различие. Предполагали, что Val (-) может увеличивать концентрацию альбумина в плазме со временем по сравнению с Val (+). По результатам данного теста, считали, что в результате удаления Val из BCAA (Val (-)) может ожидаться эффект на увеличение концентрации альбумина в крови, превышающий эффект от препарата BCAA (Val (+)), такого как Livact (зарегистрированный товарный знак), в настоящее время применяемого в клинической практике.
Промышленная применимость
Как упомянуто выше, композицию для улучшения состояния при гипоальбуминемии настоящего изобретения предпочтительно применяют, например, в форме препарата, такого как инфузионная готовая лекарственная форма, пероральная готовая лекарственная форма и пища или питье.
Claims (5)
1. Композиция для улучшения состояния гипоальбуминемии, где композиция содержит лейцин и изолейцин и не содержит валин.
2. Композиция по п. 1, где массовое отношение лейцина к изолейцину составляет от 0,1 до 10.
3. Композиция по п. 1, в виде инфузионной готовой лекарственной формы.
4. Композиция по п. 1, в виде пероральной готовой лекарственной формы.
5. Композиция по п. 1, в виде пищи или питья.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010089077 | 2010-04-07 | ||
| JP2010-089077 | 2010-04-07 | ||
| PCT/JP2011/058365 WO2011125916A1 (ja) | 2010-04-07 | 2011-03-31 | 低アルブミン血症改善用組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012146985A RU2012146985A (ru) | 2014-05-20 |
| RU2558792C2 true RU2558792C2 (ru) | 2015-08-10 |
Family
ID=44762854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012146985/15A RU2558792C2 (ru) | 2010-04-07 | 2011-03-31 | Композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20130059913A1 (ru) |
| EP (1) | EP2556828B1 (ru) |
| JP (1) | JP5483775B2 (ru) |
| KR (2) | KR101956528B1 (ru) |
| CN (1) | CN102858334B (ru) |
| AU (1) | AU2011236979B2 (ru) |
| CA (1) | CA2793951C (ru) |
| HK (1) | HK1177432A1 (ru) |
| MY (1) | MY160626A (ru) |
| NZ (1) | NZ602642A (ru) |
| RU (1) | RU2558792C2 (ru) |
| SG (1) | SG184451A1 (ru) |
| TW (1) | TWI499413B (ru) |
| WO (1) | WO2011125916A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017101002A (ja) * | 2015-12-04 | 2017-06-08 | イーエヌ大塚製薬株式会社 | 腹水貯留改善用栄養組成物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1358877A1 (en) * | 2000-12-26 | 2003-11-05 | Koga, Keiko | Compositions for oral use |
| RU2372900C2 (ru) * | 2004-07-14 | 2009-11-20 | Адзиномото Ко., Инк. | Ингибитор возникновения и развития рака печени для применения у пациентов-людей с циррозом печени, положительных по вирусу гепатита с |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2013026C3 (de) * | 1970-03-19 | 1981-01-29 | Wagner, Karl-Heinz, Prof. Dr.Med.Habil., 6300 Giessen | Mittel zur Behandlung und Verhütung von Leberkrankheiten und muskulärer Insuffizienz |
| CH580058A5 (ru) * | 1974-01-21 | 1976-09-30 | Maggi Ag | |
| JPS62135420A (ja) * | 1985-12-09 | 1987-06-18 | Morio Kasai | アミノ酸輸液 |
| JPH06312923A (ja) | 1993-04-30 | 1994-11-08 | Green Cross Corp:The | 末梢静脈投与用栄養輸液 |
| JP3712539B2 (ja) | 1997-09-30 | 2005-11-02 | 中外製薬株式会社 | 肝疾患治療剤 |
| US6713501B1 (en) * | 1998-03-13 | 2004-03-30 | The Johns Hopkins University | Supplement for dialysis patients |
| US6203820B1 (en) * | 1998-05-28 | 2001-03-20 | Brice E. Vickery | Compositions and methods for enhancing protein anabolism and detoxification |
| US7311925B2 (en) * | 2001-01-22 | 2007-12-25 | Michael A Zasloff | Methods and compositions for blocking microbial adherence to eukaryotic cells |
| ITMI20011732A1 (it) | 2001-08-07 | 2003-02-07 | Indena Spa | Composizioni farmaceutiche e/o cosmetiche orali per il trattamento e la prevenzione di disturbi del cuoio capelluto |
| ATE390142T1 (de) | 2003-05-14 | 2008-04-15 | Indus Biotech Pvt Ltd | Synergistische zusammensetzung zur behandlung von diabetes mellitus |
| US20060115556A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-01 | Foulger Sidney W | Nutritional supplement drink containing xanthone extracts |
| KR20080041675A (ko) * | 2005-08-04 | 2008-05-13 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 산화형 알부민 저하제 |
| JP2008088113A (ja) * | 2006-10-03 | 2008-04-17 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 美白組成物 |
-
2011
- 2011-03-31 US US13/638,358 patent/US20130059913A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-31 NZ NZ602642A patent/NZ602642A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-03-31 KR KR1020127028016A patent/KR101956528B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-31 KR KR1020177018747A patent/KR20170083160A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-31 SG SG2012073953A patent/SG184451A1/en unknown
- 2011-03-31 CN CN201180016591.6A patent/CN102858334B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-31 RU RU2012146985/15A patent/RU2558792C2/ru active
- 2011-03-31 EP EP11765816.1A patent/EP2556828B1/en not_active Not-in-force
- 2011-03-31 WO PCT/JP2011/058365 patent/WO2011125916A1/ja active Application Filing
- 2011-03-31 CA CA2793951A patent/CA2793951C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-31 AU AU2011236979A patent/AU2011236979B2/en not_active Ceased
- 2011-03-31 MY MYPI2012700722A patent/MY160626A/en unknown
- 2011-03-31 JP JP2012509620A patent/JP5483775B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-07 TW TW100112031A patent/TWI499413B/zh not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-04-16 HK HK13104619.8A patent/HK1177432A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-05-27 US US14/287,954 patent/US9693982B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1358877A1 (en) * | 2000-12-26 | 2003-11-05 | Koga, Keiko | Compositions for oral use |
| RU2372900C2 (ru) * | 2004-07-14 | 2009-11-20 | Адзиномото Ко., Инк. | Ингибитор возникновения и развития рака печени для применения у пациентов-людей с циррозом печени, положительных по вирусу гепатита с |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Chiori Ijichi et. al. "Branched-chain amino acids promote albumin synthesis in rat primary hepatocytes through the mTOR signal transduction system", Biochem Biophys Res Commun. 2003 Mar 28;303(1), фиг.2. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY160626A (en) | 2017-03-15 |
| NZ602642A (en) | 2014-07-25 |
| KR20170083160A (ko) | 2017-07-17 |
| SG184451A1 (en) | 2012-11-29 |
| US20140309306A1 (en) | 2014-10-16 |
| CA2793951C (en) | 2017-04-04 |
| EP2556828A4 (en) | 2016-01-06 |
| HK1177432A1 (zh) | 2013-08-23 |
| KR101956528B1 (ko) | 2019-03-13 |
| AU2011236979A1 (en) | 2012-10-18 |
| TW201204348A (en) | 2012-02-01 |
| CN102858334B (zh) | 2016-04-13 |
| WO2011125916A1 (ja) | 2011-10-13 |
| JPWO2011125916A1 (ja) | 2013-07-11 |
| AU2011236979A2 (en) | 2012-12-06 |
| JP5483775B2 (ja) | 2014-05-07 |
| CN102858334A (zh) | 2013-01-02 |
| RU2012146985A (ru) | 2014-05-20 |
| CA2793951A1 (en) | 2011-10-13 |
| AU2011236979B2 (en) | 2016-05-19 |
| US20130059913A1 (en) | 2013-03-07 |
| EP2556828A1 (en) | 2013-02-13 |
| EP2556828B1 (en) | 2017-08-02 |
| TWI499413B (zh) | 2015-09-11 |
| KR20130038849A (ko) | 2013-04-18 |
| US9693982B2 (en) | 2017-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5812565B2 (ja) | アミノ酸組成物 | |
| US20080038321A1 (en) | Prophylactic/therapeutic compositions for liver diseases | |
| CN112839712A (zh) | 用于减少或治疗发炎的组合物和方法 | |
| CN1717184A (zh) | 用于提供谷氨酰胺的方法和组合物 | |
| JP2021527669A (ja) | 線維症の軽減又は治療のための組成物及び方法 | |
| RU2558792C2 (ru) | Композиция для улучшения состояния при гипоальбуминемии | |
| CN103446166B (zh) | 肝功能改善剂 | |
| JP2012072136A (ja) | 細胞内代謝促進用組成物、その組成物を含有する糖代謝又は脂質代謝疾患の予防及び／又は治療用医薬製剤、機能性食品及び健康食品 | |
| US20110318333A1 (en) | Novel non-toxic composition and method of using such for treating a degenerative or an immune system-related disease | |
| Panda et al. | Dietary supplementation with sulforaphane attenuates liver damage and heme overload in a sickle cell disease murine model | |
| WO2018084224A1 (ja) | 非アルコール性脂肪性肝疾患治療又は予防剤及び非アルコール性脂肪性肝疾患予防用食品 | |
| TW202000209A (zh) | 新穿心蓮內酯之組成物用於血糖調降之應用 | |
| Orita et al. | Skim soy protein enhances GFR as much as beefsteak protein in healthy human subjects | |
| TW201225953A (en) | Pharmaceutical composition and health food for liver fibrosis, cirrhosis and hepatitis | |
| RU2780097C1 (ru) | Композиция для лечения инфекционного перитонита кошек | |
| JP2003252756A (ja) | ドーパミン遊離抑制組成物 | |
| US20240024262A1 (en) | Use of valeric acid in preparation of drug for preventing and treating diabetes | |
| Ottosson et al. | [PP. 05.18] POSTPRANDIAL LEVELS OF BRANCH CHAINED AND AROMATIC AMINO ACIDS ASSOCIATED WITH FASTING GLYCAEMIA | |
| CN117398372A (zh) | Ostarine在抑制NLRP3炎症小体活化中的应用 | |
| WO2020029221A1 (zh) | 具有抑制脂肪形成及抗氧化活性的组合物及其用途 | |
| Medvedev et al. | [PP. 05.20] BLOOD PRESSURE PHENOTYPES IN PATIENTS WITH TYPE 1 DIABETES MELLITUS | |
| JP2008056566A (ja) | 低酸素応答促進剤 | |
| Nigam | Accuracy of Various Estimated Creatinine Clearance Methods in Estimating Glomerular Filtration Rate in Indians. | |
| JPWO2013038740A1 (ja) | 筋肥大を促進する物質又は因子のスクリーニング方法 | |
| JP2008195719A (ja) | 血糖値上昇抑制剤 |