KR101956528B1 - 저알부민혈증 개선용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 분기사슬 아미노산을 유효성분으로서 함유하는 저알부민혈증 개선용 조성물에 관한 것으로, 유효성분으로서 로이신 및/또는 이소로이신을 함유하고, 발린을 함유하지 않은 것을 특징으로 한다. 상기 분기사슬 아미노산으로서 로이신 및 이소로이신을 함유하면 좋다. 상기 이소로이신에 대한 로이신의 질량비로서는 0.1 이상 10 이하가 바람직하다. 상기 분기사슬 아미노산으로서 로이신 또는 이소로이신만을 함유하여도 좋다. 본 발명은 수액제제, 경구제제 또는 음식품의 형태로 호적하게 사용된다.

Description

저알부민혈증 개선용 조성물{COMPOSITION FOR AMELIORATION OF HYPOALBUMINEMIA}
본 발명은 저알부민혈증 개선용 조성물에 관한 것으로서, 상세하게는 수액제제, 경구제제, 음식품 등의 형태로 호적하게 사용되는 저알부민혈증 개선용 조성물에 관한 것이다.
간질환 등을 원인으로 하는 저알부민혈증의 개선 등을 목적으로, 종래, 분기사슬 아미노산을 함유하는 아미노산 제제가 널리 사용되고 있다. 이러한 분기사슬 아미노산을 함유하는 저알부민혈증 개선용의 아미노산 제제에는, 유효성의 지표로서의 알부민 산생 촉진효과와, 안전성의 지표로서의 부작용의 저감이 요구되고 있다. 이 분기사슬 아미노산으로는 발린, 로이신 및 이소로이신의 3종류를 들 수 있고, 이들 발린, 로이신 및 이소로이신 모두를 유효성분으로서 함유하는 아미노산 제제의 일례로서, 예를 들면 리박트(등록상표)가 널리 사용되고 있다.
이러한 3종류 모두의 분기사슬 아미노산을 함유하는 종래의 아미노산 제제는, 간질환 환자에서의 저알부민혈증 개선작용에 관하여, 임상현장의 요구를 만족시키기에 미흡하고, 상술한 유효성의 관점에서 저알부민혈증을 한층 개선하는 새로운 의약품이나 식품이 요망되고 있다.
또, 상기 3종류 모두의 분기사슬 아미노산을 함유하는 종래의 아미노산 제제는 구역질, 복부 팽만감, 설사, 변비, 복부 불쾌감, 복통, 구토, 식욕부진, 속쓰림 등의 부작용을 초래할 우려가 있다. 이들 부작용은 생체내에서의 단백질량 부하가 큰 것에 기인하는 점에서, 단백질량이 많은 종래의 아미노산 제제는 컴플라이언스가 저하할 우려가 있다. 즉, 상술한 안전성의 관점에서도, 부작용이 적고, 컴플라이언스가 양호한 저알부민혈증 개선용의 의약품이나 식품도 요망되고 있다.
여기서, 상술한 유효성 및 안전성의 관점에서 상기 아미노산 제제에서의 발린, 로이신, 이소로이신 등의 유효성분끼리의 상가, 상승작용이나 대항작용 등의 상호작용을 고려한 기술이 제안되고 있다. 예를 들면, 특허 제3712539호 공보에는 L-발린만을 유효성분으로서 함유하고, 간기능 저하에 따른 저알부민혈증을 개선 또는 치료하기 위한 조성물이 개시되고 있다. 이러한 조성물은 L-발린 이외의 아미노산을 유효성분으로서 전혀 함유하지 않은 것을 특징으로 하고, 부작용이 적으며, 간질환 등을 개선할 수 있다고 되어있다.
그러나, 상기 종래의 아미노산 제제나 특허 제 3712539호 공보에 명시된 조성물은 아미노산 제제에 기대되는 유효성, 특히 알부민 산생(産生) 촉진효과를 충분히 발휘할 수 있는 것은 아니다. 즉, 높은 알부민 산생 촉진효과를 발휘하면서, 부작용을 저감시킨, 안전성이 높은 아미노산 제제 등은 아직 제공되어 있지 않다고 말할 수 있다.
일본국 특개 특허 제 3712539호 공보
본 발명은 이러한 사정을 감안한 것으로서, 높은 알부민 산생 촉진효과를 발휘함과 동시에 부작용을 저감시킨 안전성 높은 저알부민혈증 개선용 조성물의 제공을 목적으로 한다.
본 발명자들은 분기사슬 아미노산인 발린, 로이신 및 이소로이신 중 발린이 인간 간세포에서 로이신 및 이소로이신의 알부민 산생 촉진작용에 대한 길항작용(저해작용)을 갖는다고 짐작되어, 그 결과, 발린을 제외한 로이신 및/또는 이소로이신을 유효성분으로 하는 조성물이 인간 간세포 레벨에서 현격히 높은 알부민 산생 촉진효과를 갖는다는 지견을 얻었다.
그 결과, 상기 과제를 해결하기 위하여 이루어진 발명은,
분기사슬 아미노산을 유효성분으로서 함유하는 저알부민혈증 개선용 조성물이며,
유효성분으로서 로이신 및/또는 이소로이신을 함유하고, 발린을 함유하지 않은 것을 특징으로 한다.
당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 발린을 실질적으로 함유하지 않기 때문에, 다른 유효성분인 로이신 및/또는 이소로이신의 알부민 산생 촉진작용에 대한 발린에 의한 길항작용이 배제되어, 그 결과, 발린 이외의 유효성분이 생체 내에서 높은 알부민 산생 촉진작용을 효과적으로 발휘할 수 있다. 또, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 유효성분으로서 발린을 실질적으로 함유하지 않은 점에서, 발린의 분량만큼 단백질량 부하를 저감할 수 있고, 그 결과, 부작용을 저감하여 안전성을 향상할 수 있다. 특히, 유효성분량의 발린을 함유하지 않은 당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 내당능(耐糖能) 이상상태인 간질환 환자의 실질적인 당분부하를 크게 저감할 수 있어 혈당관리면에서도 유용하다.
당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 분기사슬 아미노산으로서 로이신 및 이소로이신을 함유하면 좋다. 이와 같이, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물이 분기사슬 아미노산으로서 로이신 및 이소로이신의 쌍방을 함유하는 것으로, 로이신 및 이소로이신이 각각 가지는 알부민의 산생 촉진작용을 상가적으로 발휘할 수 있다.
이와 같이 분기사슬 아미노산으로서 로이신 및 이소로이신을 함유하는 경우, 이소로이신에 대한 로이신의 질량비로서는 0.1 이상 10 이하가 바람직하다. 이와 같이, 이소로이신에 대한 로이신의 질량비를 상기 범위로 함으로써, 상술한 알부민 산생 촉진작용의 상가적 향상작용을 효과적으로 발휘할 수 있다.
또, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 분기사슬 아미노산으로서 로이신 또는 이소로이신만을 함유하여도 좋다. 이와 같이, 로이신 또는 이소로이신만을 각각 단독으로 함유함으로써, 생체내에서의 단백질량 부하를 한층 더 저감할 수 있어, 예를 들면 간질환의 환자의 용태에 따라 유효성과 안전성과의 밸런스를 도모할 수 있다.
당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 수액제제의 형태로 호적하게 사용된다.이와 같이, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물을 수액제제의 형태로 함으로써, 혈관내를 통하여 당해 저알부민혈증 개선용 조성물을 신속하면서 또한 효과적으로 투여할 수 있다.
당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 경구제제의 형태로도 호적하게 사용된다. 이와 같이, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물을 경구제제의 형태로 함으로써, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물을 생체에 대한 침습을 수반하는 일없이 용이하면서 또한 간편하게 투여할 수 있다.
당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 음식품의 형태로도 사용할 수 있다. 이와 같이, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물을 음식품의 형태로 함으로써, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물을 상기 경구제제의 경우와 비교하여, 보다 더 용이하면서 또한 간편하게 투여할 수 있어, 특히 QOL(Quality　Of　Life)의 향상을 도모할 수 있다.
여기서 「분기사슬 아미노산」이란 로이신, 이소로이신 및 발린의 3종류의 필수 아미노산이며, 이들의 염, 펩티드 또는 유도체의 형태도 포함한 개념이다.「유효성분」이란 단독으로 알부민 산생 촉진작용을 불러오는 정도로 함유하는 성분을 의미한다.
이상 설명한 것처럼, 본 발명의 저알부민혈증 개선용 조성물은 유효성분으로서 분기사슬 아미노산을 함유하지만, 이 분기사슬 아미노산 중 발린을 실질적으로 함유하지 않기 때문에, 제제 등으로서 사용했을 경우에 높은 알부민 산생 촉진효과를 발휘함과 동시에, 부작용의 저감에 의하여 안전성이 높고, 특히 내당능 이상상태인 간질환 환자에의 실질상 당분부하를 크게 저감할 수 있는 점에서, 상기 종래의 과제를 충분히 해결할 수 있다.
구체적으로는, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 소화불량이나 영양실조에 의한 체외로부터의 영양소 섭취저하, 수술 후의 저영양상태, 간염이나 간경변 등의 간질환의 경우의 단백질 생성저하；네프로제 증후군, 단백누출성 위장증, 화상 등에서 볼 수 있는 생체 내 단백질의 체외누출；위중한 감염증, 발열, 갑상선 기능 항진증, 악성종양 등의 질환시에 보여지는 생체내 단백질의 이화항진(異化亢進)；다량의 흉수나 복수의 저장시, 전신부종, 화상의 발증 등에 기인하는 저알부민혈증을 예방 또는 개선할 수 있다. 또한, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 상기 저알부민 상태에 기인하는 근육경련, 폐수종, 복수, 부종 등의 증상의 발증을 예방 또는 개선할 수 있다.
[도 1] 실험 1의 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명의 실시의 형태를 상세히 설명한다.
(저알부민혈증 개선용 조성물)
당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 분기사슬 아미노산을 유효성분으로서 함유하는 것이고, 유효성분으로서 로이신 및/또는 이소로이신을 함유하며 발린을 함유하지 않는다.
이와 같이, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 유효성분으로서 발린을 실질적으로 함유하지 않은 점에서 매커니즘의 상세함은 불명확하지만, 하기 (A) 및 (B)의 작용효과를 가진다고 생각할 수 있다.
(A) 발린은 로이신 등의 다른 유효성분의 저해 요인이고, 생체내에서 로이신 등의 유효성분이 발휘하는 알부민 산생 촉진작용에 대한 길항작용을 가지고 있다고 추정된다. 따라서, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 유효성분으로서 실질적으로 발린을 함유하지 않는다는 점에서 로이신 및/또는 이소로이신의 알부민 산생 촉진작용에 대한 발린에 의한 길항작용을 완전히 배제할 수 있어 그 결과, 발린 이외의 로이신 등의 유효성분이 생체내에서 높은 알부민 산생 촉진작용을 효과적으로 발휘할 수 있다고 생각할 수 있다.
(B) 당해 저알부민혈증 개선용 조성물이 발린을 실질적으로 함유하지 않은 점에서, 특히 제제로서 사용하였을 경우 발린의 분량만큼 단백질량 부하를 저감할 수 있기 때문에 3종 모두의 분기사슬 아미노산을 함유하는 종래의 아미노산 제제를 생체내에 투여했을 경우의 소화기계 증상이나 신장계 증상 등의 부작용을 저감하고, 안전성을 향상할 수 있다. 특히, 발린은 3종류의 분기사슬 아미노산 중에서도 복용에 의하여 혈당치를 높이는 유일한 당원성 아미노산이다. 이러한 당원성 아미노산인 발린이 배합된 종래의 아미노산 제제를 간질환 환자가 복용하면 간질환 환자는 식후의 혈당치를 더 상승시키는 부작용을 초래할 우려가 있다. 한편, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 유효성분으로서 실질적으로 발린을 함유하지 않은 점에서 내당능 이상상태인 간질환 환자에의 실질상 당분부하를 크게 저감 할 수 있어 혈당 관리상도 유용하다.
상기 분기사슬 아미노산의 이성체로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 L체, D체, DL체 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 생체 내에서의 알부민 단백질의 합성에 친화성을 나타내는 L체의 분기사슬 아미노산 이성체를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 분기사슬 아미노산의 형태로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 유리형태의 순수 결정상 아미노산, 그 염, 펩티드 또는 유도체의 형태를 들 수 있다.이 분기사슬 아미노산의 염의 형태로서는 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 염산염, 초산염 등의 약리학적으로 허용되는 염의 형태를 들 수 있다. 또, 분기사슬 아미노산의 펩티드의 형태로서는 분기사슬 아미노산을 디펩티드, 트리펩티드 등으로서 펩티드화한 것을 들 수 있다. 이와 같이, 상기 분기사슬 아미노산을 펩티드화함으로써 이들 펩티드는 생체내의 펩티다아제의 작용에 의하여 유리 아미노산에 가수분해되어 유효하게 이용될 수 있다. 또한, 분기사슬 아미노산의 유도체로서 N-아세틸 DL-로이신, DL-노르로이신, N-아세틸-DL-이소로이신, 4-히드록시-L-이소로이신, β-메틸노르로이신 등을 들 수 있다. 이들 유도체는 생체 내의 아시라아제 등의 작용에 의하여 유리 아미노산이 되어 유효하게 이용될 수 있다.
당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 분기사슬 아미노산으로서 로이신 및 이소로이신을 함께 함유하면 좋다. 이와 같이, 분기사슬 아미노산으로서 로이신 및 이소로이신 쌍방을 함유함으로써 당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 특별히 제제로서 이용했을 경우, 로이신 및 이소로이신이 서로의 알부민 산생작용에 대한 길항작용을 불러일으키는 일 없이, 생체내에서의 알부민의 산생촉진효과를 상가효과적으로 향상할 수 있다.
당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 분기사슬 아미노산으로서 로이신 또는 이소로이신만을 단독으로 함유하여도 좋다. 이와 같이 로이신 또는 이소로이신을 단독으로 함유함으로써, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 특히 제제로서 사용했을 경우, 생체내에서의 단백질량 부하를 보다 더 저감시켜, 부작용을 효과적으로 저감시킬 수 있다.
따라서, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 예를 들면 간질환 환자에의 투여에서 유효성을 중시한다면, 상술한 알부민 산생 촉진효과의 상가효과적인 향상을 의도하여 로이신 및 이소로이신을 함께 함유하면 좋다. 한편, 간질환 환자에의 투여에 대하여 안전성을 중시한다면, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 상술한 단백질량 부하의 저감에 의한 부작용의 효과적인 저감을 의도하여 로이신 또는 이소로이신만을 단독으로 함유하면 좋다. 즉, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 간질환의 환자의 용태에 따라 유효성과 안전성의 밸런스를 도모할 수 있다.
상기 이소로이신에 대한 로이신의 질량비로서는 0.1 이상 10 이하가 바람직하고, 0.5 이상 3.0 이하가 보다 바람직하다. 이와 같이, 이소로이신에 대한 로이신의 질량비를 상기 범위로 함으로써, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 상술한 알부민 산생 촉진작용의 상가적인 향상효과를 확실하게 발휘할 수 있다.
(임의 성분 등)
당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위에서 필요에 따라 상기 분기사슬 아미노산 이외에 첨가제를 함유할 수 있다. 이 첨가제로서는, 약학적 또는 식품위생학적으로 허용할 수 있는 아미노산, 안정화제, 방부제, 가용화제, pH조정제, 증점제, 산화 방지제, 착색료, 향료, 인공 감미료 등을 들 수 있다. 이들 첨가제의 배합량은 상기 분기사슬 아미노산의 배합량에 따라서 적의 설정할 수 있다.
(제제의 형태)
당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 제제의 형태로 호적하게 사용된다. 이러한 제제의 형태로서는, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 수액제제, 경구제제, 경피흡수형제제, 좌제, 첨부제, 연고제, 습포제, 로션제 등의 형태를 들 수 있다.
특히, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 수액제제의 형태로 호적하게 이용된다. 이와 같이 당해 저알부민혈증 개선용 조성물을 수액제제의 형태로 하는 것으로, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물을 혈관내를 통하여 신속하면서 또한 효과적으로 투여할 수 있어 생체 내에서의 알부민 산생 촉진 효과를 가장 높게 발휘시킬 수 있다.
상기 수액제제의 종류로서는, 예를 들면 주사제, 점적제 등을 들 수 있다. 이와 같이, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물을 주사제 또는 점적제의 형태로 사용하는 경우, 이들은 살균된 것이면서 혈액과 삼투압이 같으면 좋다. 또, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물을 주사제 또는 점적제로서 조제할 때, 희석제로서 예를 들면 물, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있고, 더욱 체액과 삼투압이 같은 용액으로의 조정에 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 함유시켜도 좋다. 또한, 상기 수액제제는 동결 보존할 수 있고 또 동결건조 등에 의하여 수분을 제거하여 보존할 수도 있다. 이러한 동결건조에 의하여 보존된 상기 수액제제는 사용시에 주사용 증류수, 멸균수 등을 더하여 재차 용해하여 사용할 수 있다.
당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 경구제제의 형태로도 호적하게 이용된다. 이와 같이 당해 저알부민혈증 개선용 조성물을 경구제제의 형태로 함으로써, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물을 생체에 대한 침습을 수반하는 일 없이, 용이하고도 간편하게 투여할 수 있어, 생체내에서의 알부민 산생 촉진효과를 충분히 발휘시킬 수 있다.
상기 경구제제의 종류로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 정제, 산제(散劑), 과립제, 세립제, 환제, 캡슐제, 트로치제, 츄어블제, 시럽제 등을 들 수 있다. 이 정제로서 사용하는 경우, 저알부민혈증개선 분야에서 공지의 각종 담체가 사용된다. 이 담체로서는, 예를 들면 유당, 백설탕, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정셀룰로오스, 규산 등의 부형제；물, 에탄올, 프로판올, 단(單)시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카복시메틸 셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제；건조전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴 황산나트륨, 스테아린산 모노글리세리드, 전분, 유당 등의 붕괴제；백설탕, 스테아린, 카카오버터, 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제；제4급 암모늄 염기, 라우릴 황산나트륨 등의 흡수 촉진제；글리세린, 전분 등의 보습제；전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제；정제 탈크, 스테아린산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 들 수 있다. 또, 이러한 정제는 필요에 따라 통상의 제피(劑皮)를 씌운 정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름코팅정, 이중정, 다층정으로 할 수 있다.
또, 환제로서 사용하는 경우 저알부민혈증개선 분야에서 공지의 각종 담체가 사용된다. 이 담체로서는, 예를 들면 포도당, 유당, 전분, 카카오지방, 경화식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제；아라비아고무 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제；라미나란, 한천 등을 들 수 있다.
상기 경구제제에는 첨가제를 더 함유할 수 있다. 이러한 첨가제로서는, 예를 들면 계면활성제, 흡수촉진제, 충전제, 증량제, 부습제, 방부제, 안정제, 유화제, 가용화제, 침투압을 조절하는 염 등을 들 수 있고, 경구제제의 투여단위 형태에 따라 적의 선택하여 사용할 수 있다.
(음식품의 형태)
당해 저알부민혈증 개선용 조성물은 음식품의 형태로도 호적하게 사용된다. 이와 같이 당해 저알부민혈증 개선용 조성물을 음식품의 형태로서 이용함으로써, 상기 경구제제의 경우와 비교하여 보다 더 용이하면서 또한 간편하게 투여할 수 있어, 생체 내에서의 알부민 산생 촉진효과를 충분히 발휘시킬 수 있다. 또한, 당해 저알부민혈증 개선용 조성물을 음식품의 형태로 함으로써, 일상생활 중에서 특히 용이하면서 또한 간편하게 섭취할 수 있다는 점에서 QOL(Quality　Of　Life)의 향상을 도모할 수 있다.
상기 음식품으로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 서플리먼트, 영양기능식품, 특정 보건용 식품, 병자용 식품 등을 들 수 있다. 또, 상기 음식품의 형태로서는, 예를 들면 분말, 과립, 드링크제 등의 음료, 캡슐, 츄어블제 등을 포함하는 정제, 가식성(可食性) 필름 등을 들 수 있다. 또한, 이들 음식품의 제조방법으로서는 본 발명의 효과를 해치지 않으면 특별히 한정되지 않고, 각 용도로 당업자가 사용되고 있는 방법을 사용할 수 있다.
상기 음식품 중 과립상 식품의 경우, 이러한 입도로서는 20μm이상 2000μm이하가 바람직하고, 100μm이상 1500μm이하 정도가 보다 바람직하며, 500μm이상 1000μm이하 정도가 특히 바람직하다. 이러한 과립상 식품은 과립상태로 물, 차, 쥬스 등의 음료와 함께 섭취할 수 있고, 또 음료에 녹여 섭취할 수도 있다.
또한, 본 발명의 저알부민혈증 개선용 조성물은 상기 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 예를 들면 본 발명의 저알부민혈증 개선용 조성물의 형태가 경구제제 또는 음식품인 경우, 필요에 따라서 호료(증점제, 젤화제)를 첨가하여 젤상 또는 젤리상으로 조제할 수도 있다. 이와 같이, 본 발명의 저알부민혈증 개선용 조성물을 젤상 또는 젤리상에 조정함으로써 경구투여가 용이해지고, 위장내에서의 흡수도 양호하게 된다. 이 호료의 종류로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 한천, 젤라틴, 카라기난, 아라비아검, 구아검, 로카스트빈 검, 타라검, 젤란감, 커드란, 크산탄검, 풀루란, 펙틴, 알긴산나트륨, 카복시메틸셀룰로오스, 그 외 호료로서 통상 사용할 수 있는 다당류 등을 들 수 있고, 이들을 1종 단독 또는 2종 이상을 병용하여 사용할 수 있다. 또한, 이러한 호료의 배합 비율로서는 젤상 또는 젤리상으로 조제한 저알부민혈증 개선용 조성물 100질량부에 대하여 5질량부 이하의 비율이 바람직하다.
실시예
이하, 실시예에 근거하여 본 발명을 상술하지만, 이 실시예의 기재에 근거하여 본 발명이 한정적으로 해석되는 것은 아니다.
＜인간 배양 간세포의 알부민 mRNA 발현 및 알부민 분비량에의 영향＞
이 시험은 인간 초대 배양 간세포계에서 각 피험액으로 배양하는 것에 의한 알부민 mRNA의 발현능의 변화와 분비되는 알부민량의 변화를 조사한 것이고, 이하와 같이 실시하였다.
＜측정 항목＞
(1) 알부민 mRNA 및 hypoxanthine　phosphoribosyltransferase　1(이하 「HPRT1」라고 약칭한다)
mRNA
알부민 mRNA 및 HPRT1mRNA를 측정하였다. 알부민과 HPRT1의 염기서열은 이하와 같이 GenBank에 등록되어 있고, 이들 각 염기서열은 등록된 서열에 따르는 것이다.
알부민；GenBank　accession　number　XM　031322
HPRT1；GenBank　accession　number　NM　000194
또한, HPRT1은 대조로서의 하우스키핑 유전자로서 동일시험으로 측정하였다. 알부민의 측정에 이용한 각 프라이머와 프로브의 서열은 Nishimura, M., Yoshitsugu, H., Yokoi, T., Tateno, C., Kataoka, M., Horie, T., Yoshizato, K.and　Naito,S.：Eｖaluation　of　mRNA　expression　of　human　drugmetabolizing　enzymes　and　transporters　in　chimeric　mouse　with　humanized　liｖer.Xenobiotica, 35：877-890(2005)에 공개되어 있다. 또, HPRT1의 측정에 이용한 각 프라이머와 프로브의 서열은 Nishimura, M., Naito, S.and　Yokoi, T.：Tissuespecific　mRNA　expression　profilesof　human　nuclear　receptor　subfamilies.Drug　Metab.Pharmacokinet., 19：135-149(2004)에서 공개되어 있다.
(2) 배지중의 알부민 농도
배지중의 알부민 농도는 Human　Albumin　EIA　Kit(다카라 바이오 주식회사제)에 의하여 측정하였다.
＜공시험용 물질＞
이하의 물질을 이용하였다.
이소로이신(Ile)：MW131.17
로이신(Leu)：MW131.17
발린(Val)：MW117.15
＜공시 간세포＞
간세포로서는 인간 정상 간세포(Human　Normal　Hepatocytes, Lot.100, LMP, ONQ 및 VUA,　In　Vitro　Technologies, Inc.사제)를 이용하였다.
＜시약＞
이하의 시약 및 기기를 이용하였다.
정상 간세포 전용 배지키트：Cambrex사(다카라 바이오 주식회사)
Hank＇s　Balanced　Salt　solution　Modified：시그마사, 500 mL
HEPES　버퍼(1 M)：100mL
Sodium　Pyrｖate　Solution(100 mM)：100mL
Acrodisc　Syringe　Filters：Pall　Corpration, 제품번호 4187, 50개 들이
Rneasy　Mini　Kit(50)：키아겐 주식회사
QIAshredder(50)：키아겐 주식회사
Yeast　tRNA：GIBCO　BRL
TaqMan　One-Step　RT-PCR　Master　Mix　Reagents　Kit：Applied　Biosystems Fast　96WellReaction　Plate(0.1 mL)：Applied　Biosystems
Optical　Adhesiｖe　Coｖers：Applied　Biosystems
24웰 평저 플레이트(콜라겐 타입 I코트)：아사히 테크노 글라스 주식회사
15mL　Conical　Tube：Falcon
Trypan　blue：Flow　Laboratories　LTD., 0.4%　solution　in　0.85%　saline
β-멜캅토에탄올：시그마사　
Human　Albumin　EIA　Kit：다카라 바이오 주식회사
또, mRNA의 정량은 하기 표 1에 나타내는 각 서열의 프라이머 및 프로브(개시 코돈의 위치는 등록된 각 염기서열에 따르는 것이다)를 이용하고, RT-PCR(Realtime　quantitatiｖe　reｖerse 　transcriptionpolymerase 　reaction) 에 의하여 실시하였다. 각 프라이머 및 프로브는 자동 DNA 합성기를 이용하여 작성하였다.
Figure 112012087475187-pct00001
＜용액의 조제＞
(1) 50μg/mL의 Yeast　tRNA액의 조제
　Yeast　tRNA는 RNase프리의 물로 희석하고 50μg/mL로 하였다.
(2) 각종 피험물질을 포함하는 피험액의 조제
(2-1) 버퍼 A
버퍼 A로서 Hank＇s　Balanced　Salt　solution　Modified：HEPES　버퍼(1M)：Sodium　Pyrｖate　Solution(100mM)를 100：1：2의 비율로 혼합하였다.
(2-2) 버퍼 B
버퍼 B로서 버퍼 A：배지를 9：1의 비율로 혼합하였다.
(2-3) 리박트 조성의 피험액
리박트 조성의 피험액으로서 Ile, Leu, Val의 혼합 후의 농도가 각각 13.8 mM, 27.7mM, 18.5mM(리박트 조성의 피험액의 농도로서 60mM)가 되도록 용해하였다. 또한, 용해의 순서는 버퍼 A에 용해 후, 버퍼 A의 1/10량의 배지를 첨가하였다.
(2-4) Ile, Leu 또는 Val 용액
Ile, Leu 또는 Val 용액으로서 Ile, Leu 또는 Val의 농도가 60mM가 되도록 용해하였다. 또한, 용해의 순서는 버퍼 A에 용해 후, 버퍼 A의 1/10량의 배지를 첨가하였다.
(2-5) 조정
(2-3)에서 조제한 리박트 조성의 피험액 및 (2-4)에서 조정한 Ile, Leu 또는 Val 용액을 버퍼 B를 이용하여 3배 희석하고, 20mM의 용액으로 하였다.
＜인간 정상 간세포의 초대 배양＞
Nishimura 등의 방법(Nishimura, M., Yoshitsugu, H., Naito, S.and　Hiraoka, I.：Eｖaluation　of　gene　induction　of　drugmetabolizingenzymes　and　transporters　in　primary　culture　of　human　hepatocytes　using　highsensitiｖity　realtime　reｖerse　transcription　PCR.Yakugaku　Zasshi, 122：339-361(2002))에 따라, 24well의 플레이트에 1×105cells/400μL/well씩 분주하고, CO2 인큐베이터로 배양하여 3시간 후에 배지교환을 하였다. 그 21시간 후(파종 개시시점으로부터 24시간 후)에 배지교환하였다. 이후, 24시간마다 배지교환을 실시하였다. 또한, 교환하는 배지의 액량은 400μL/well로 하였다. 또, 각 피험액으로의 교환은 48시간 후의 배지 교환시점에서 실시하였다.
＜실험 1＞
인간 간세포를 파종(1×105ｖiable　cells/0.4mL/well) 한 후, 파종개시시점으로부터 3시간 후 및 24시간 후에 배지교환을 실시하였다. 또한, 이러한 파종시에 서의 생존률은 90.4%(Lot　100)이었다. 이어서, 파종개시로부터 48시간 후에 공시험용 물질을 첨가하고, 이 시험물질의 첨가개시로부터 24시간 후에 Total　RNA를 추출하고(Rneasy　Mini　Kit 사용), 리얼타임 RT-PCR에 의하여 알부민 및 HPRT1의 mRNA의 정량을 실시하였다. 또한, HPRT1는 하우스키핑 유전자이고, 내부표준으로서 이용하였다.
＜실험 2＞
인간 간세포를 파종(1×105ｖiable　cells/0.4mL/well) 한 후, 파종개시시점으로부터 3시간 후 및 24시간 후에 배지교환을 실시하였다. 또한, 이러한 파종시에 서의 생존률은 93.6%(Lot　100), 84.2%(Lot　LMP), 90.0%(Lot　QNQ), 84.3%(Lot　VUA)이었다. 이어서, 파종개시로부터 48시간 후에 공시험용 물질을 첨가하고, 이 시험물질의 첨가개시로부터 24시간 후에 배지를 채취하고, 분비된 알부민량을 정량 하였다.
＜Total　RNA의 조제＞
배지를 흡인 후, QIA　shredder 및 Rneasy　Mini　Kit를 이용하여 Total　RNA를 추출하였다. 이하에서, 이 Kit를 이용한 조제방법을 기술한다. 배양개시 후 3, 24, 48 및 72시간 시점에서 24well 플레이트의 각 well로부터 배지를 흡인제거하였다. 단, 배양개시 0시간 시점에 대해서는 15mL의 Conical　Tube에 2×105cells/tube가 되도록 간세포를 분취하고, 원심 후, 배지를 흡인제거하였다. 이어서 β-멜캅토에탄올을 포함하는 RLT 용액(RLT 용액：β-멜캅토에탄올=1：100)을 400μL씩 첨가하고 피펫팅 후, QIA　shredder　column에 전량을 첨가하여 15,000rpm으로 2분간 원심하였다. 용출액 350μL를 분취하고, 등량의 70% 에탄올 용액을 첨가하였다. 10초간의 교반을 3회 실시한 후, Rneasy　Mini　spin　column에 전량을 첨가하고, 12,000rpm으로 30초간 원심하여, Collection　tube 내의 용출액을 흡인제거하였다. 700μL의 RW1 용액을 첨가하고, 12,000rpm으로 30초간 원심 후, Collection　tube를 교환하였다. 500μL의 RPE 용액을 첨가하고, 12,000rpm으로 30초간 원심 후, Collection　tube 내의 용출액을 흡인제거하였다. 500μL의 RPE용액을 첨가하고, 15,000rpm으로 2분간 원심 후, 1.5mL의 Collection　tube로 교환하여, 50μL의 Rnase　free　water를 첨가하고, 10,000rpm으로 1분간 원심에 의하여 total　RNA를 용출시켰다. 용출액은 50μg/mL의 Yeast　tRNA액을 이용하여 5배 희석하여 측정용 Total　RNA 용액으로 하였다. 또한, 추출조작은 모두 실온에서 실시하였다. 또, 50μg/mL의 Yeast　tRNA액은 Yeast　tRNA를 RNase 프리의 증류수로 희석하여 조제하였다.
＜mRNA의 측정＞
Applied　Biosystems　7500　Fast　Sequence　Detection　System(Applied　Biosystems)를 이용하여 하우스키핑 유전자(HPRT1) 및 알부민의 mRNA를 이하와 같이 정량하였다.
RT-PCR은 300nM　Forward　Primer, 900nM　Reｖerse　Primer 및 200nM　TaqMan　Probe를 포함하는 TaqMan　One-Step　RT-PCR　Master　Mix　Reagents　Kit를 이용하여 20μL/tube의 계로 실시하였다. Total　RNA 용액은 3μL를 사용하였다. RT-PCR의 조건으로서는, 48℃에서 30분간, 그 후 95℃에서 10분간 보온한 후, 95℃에서 15초간, 60℃에서 1분간의 사이클을 40회 실시하는 것을 조건으로 하였다. 사이클마다 형광강도를 측정하였다. 또한, 반응용기는 Fast　96-Well　Reaction　Plate(0.1mL)를, 커버는 Optical　Adhesiｖe　Coｖers를 이용하였다.
＜알부민 분비량의 정량＞
배지중의 알부민 농도는 Human　Albumin　EIA　Kit　(다카라 바이오 주식회사)에 의하여 측정하였다.
＜결과의 계산방법 및 통계 처리＞
(1) mRNA의 정량
HPRT1의 mRNA를 내재성 컨트롤로 하였다. 각 mRNA의 정량치는 ΔCt법(Nishimura, M., Yaguri, H., Yoshitsugu, H., Naito, S.＆Satoh, T., (2003) Yakugaku　Zasshi, 123, 369-375)으로 산출하고, 시험은 triplicate로 실시하였다.알부민 mRNA의 발현량은 HPRT1mRNA의 발현량을 1로 했을 때의 비율로 나타내고, 그 평균치(mean)±표준편차(SD)를 표 2 및 도 1에 나타냈다.
＜알부민 분비량의 정량＞
결과는 Lot별의 값 및 평균치(mean)±표준편차(SD)로 표시하였다.
＜결과 및 고찰＞
얻어진 결과를 표 2, 표 3 및 도 1에 나타낸다.
Figure 112012087475187-pct00002
Figure 112012087475187-pct00003
각 표 및 표 2의 결과를 나타내는 도 1의 그래프로부터 다음을 알 수 있다. 즉, 표 2 및 도 1에 나타나는 대로 인간의 간세포를 사용하고, 알부민의 mRNA 발현량의 증가를 지표로 Ile, Leu, Val 단체에서의 효과, Ile과 Leu, Ile과 Val 및 Leu과 Val를 조합했을 경우에 상가, 상승효과가 있는지, 혹은 서로 길항하는지의 검토를 하였다. Ile, Leu, Val 단체, Ile과 Leu, Leu와 Val, Ile과 Val, 리박트 조성(Ile：Leu：Val=1：2：1.35, 20mM, 60mM)에서의 비교를 하고, Ile, Leu의 단체와 Ile과 Leu의 조합에 알부민 mRNA의 발현량의 증가작용을 확인하여, Ile과 Leu의 조합의 알부민 mRNA의 발현량에 상가효과가 있는 것을 알았다. 또, Val과의 조합에서는 알부민 mRNA의 발현량의 증가작용이 없어지는 것을 알았다.
또, 실험 2는 인간의 간세포 4롯트에서의 결과이고, 실험 1과 같이 Val를 포함하면 분비량은 저하하였다(표 3 참조).
이상과 같이 당해 저알부민혈증 개선용 조성물을 이용하면, 알부민 합성능을 상승시키는 것에 유효하다는 것을 알았다.
＜저알부민혈증 마우스에 있어서의 혈장중 알부민 농도 상승효과의 검토＞
이 시험은 저알부민혈증을 발병시킨 마우스의 혈장중 알부민 농도에 대한 각 시험물질의 효과를 조사한 것이고, 이하와 같이 실시하였다.
＜실험 3＞
BALB/c, 암컷 마우스를 3일간 절식시켜 저알부민혈증을 유발시킨 후, 각 시험물질을 7일간 경구투여하여 혈장중 알부민 농도를 측정하였다. 이하에, 본 실험의 상세를 나타낸다.
＜시험 물질의 조제＞
Val(＋)：
0.214g으로 칭량한 L-로이신, 0.107g으로 칭량한 L-이소로이신 및 0.129g으로 칭량한 L-발린(이상, 펩티드연구소)과 주사용 증류수(오츠카제약)의 적당량을 15mL 코니칼 튜브(일본 베크톤·디킨손사)에 넣어 혼화하였다. 완전히 용해시켜 15mL로 하였다.
Val(-)：
0.214g으로 칭량한 L-로이신 및 0.107g으로 칭량한 L-이소로이신(이상, 펩티드 연구소)과 주사용 증류수(오츠카제약)의 적당량을 15mL 코니칼 튜브(일본 베크톤·디킨손사)에 넣어 혼화하였다. 완전히 용해시켜 15mL로 하였다.
＜사용 동물＞
본 실험에는 마우스, BALB/cCr Slc, 암컷, 7주령(입하시 체중 18g~20g)(일본 에스엘시사)를 이용하였다.
＜투여 방법＞
상기 마우스에 대하여, 하기와 같은 3군을 준비하였다. 하기 Val(＋)군 및 Val(-)군에 대해서는 3일간의 절식 후, 상기 조제한 각 시험물질을 10mL/kg/일의 투여량으로 7일간 연속하여 경구투여하였다. 또한, Val(＋)군 및 Val(-)군에 대해서는 각 시험물질의 투여기간 중은 섭이를 실시하였다. 또, 대조군에 대해서는 전시험기간 중 섭이만을 실시하였다.
(Val(＋) 군)
3일간의 절식 후, Val(＋)를 경구투여시키는 군, n=3
이소로이신：0.071g/kg/일,
로이신：0.143g/kg/일,
발린：0.086g/kg/일
(Val(-) 군)
3일간의 절식 후, Val(-)를 경구투여시키는 군, n=5
이소로이신：0.071g/kg/일,
로이신：0.143g/kg/일
(대조군)
시험기간 중 섭이시키는 군, n=5
＜시료 채취＞
상기 마우스에 대하여 절식개시 3일째, 시험물질 투여개시 1, 3, 7일째에, 무마취하에서 안저(眼底)를 헤파린 처리한 테루모 헤마토크릿 모세관(테루모사)으로 손상시켜 약 20μL 채혈을 실시하였다. 채혈한 혈액은 빙냉하고 12,000rpm, 10분간의 원심분리로 혈장을 분리하여 혈장중 알부민 측정에 제공하였다.
＜혈장중 알부민의 측정 방법＞
혈장중 알부민 농도는 후지 드라이켐 슬라이드 ALB-P(후지 필름메디컬사)를 사용하여 자동분석장치 DRI-CHEM7000(후지 필름메디컬사)으로 측정하였다. 시험물질투여 후 7일째까지의 마우스 혈장 중 알부민 농도를 표 4에 나타냈다.
＜해석 방법＞
각 측정 항목의 값에 대하여 각 군의 평균치(mean)±표준 편차(S.D.)를 구하였다. 또, 통계해석은 Val(＋)군 및 Val(-)군 사이에서, Student의 t검정 및 시간 경과형 분산분석에 의하여 실시하였다. 또한, 검정의 유의수준은 양측 5%로 하였다. 데이터 집계는 Microsoft　Excel　2003(마이크로소프트사)으로 실시하였다. 통계 해석 소프트는 EXSAS 7.6(암시스텍스사)을 사용하였다.
Figure 112012087475187-pct00004
＜결과 및 고찰＞
표 4에 나타나는 대로, 본 조건하에서 7일간 절식 후의 마우스에게 시험물질을 공급한 바, 7일째에서는 Val(＋)군과 비교하여 Val(-)군의 알부민 상승경향(p=0.0531)을 인정하였다. 또, 보충으로서 시간경과형 분산분석을 실시한 바, 군과 시간에서 유의차를 인정하고, Val(-)가 Val(＋)에 비하여 경시적으로 혈장중 알부민 농도를 상승시킬 가능성이 시사되었다. 본 시험의 결과로부터 Val를 제외(Val(-))함으로써, 현재 임상에서 사용되고 있는 리박트(등록상표) 등의 BCAA 제제(Val(＋))를 능가하는 혈중 알부민 농도 상승효과를 기대할 수 있다고 생각되었다.
이상과 같이, 본 발명의 저알부민혈증 개선용 조성물은 예를 들면 수액제제, 경구제제 등의 제제나 음식품 등의 형태로서 호적하게 사용된다.
<110> OTSUKA PHARMACEUTICAL FACTORY, INC. <120> Composition for ameliorating hypoalbuminemia <130> PO-12K1036JP <150> JP2010-089077 <151> 2010-04-07 <160> 6 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer sequence for albumin <400> 1 ccagaatgcg ctattagttc gt 22 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer sequence for albumin <400> 2 acatttgctg cccacttttc c 21 <210> 3 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Probe sequence for albumin <400> 3 caccaagaaa gtaccccaag tgtcaactcc 30 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer sequence for HPRT1 <400> 4 gaacgtcttg ctcgagatgt g 21 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer sequence for HPRT1 <400> 5 ccagcaggtc agcaaagaat t 21 <210> 6 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Prove sequence for HPRT1 <400> 6 aggccatcac attgtagccc tctgtg 26

Claims (7)

  1. 분기사슬 아미노산을 유효성분으로서 함유하는 저알부민혈증 개선용 조성물로서,
    유효성분으로서 로이신 및 이소로이신을 함유하고, 발린을 함유하지 않은 것을 특징으로 하는 저알부민혈증 개선용 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 이소로이신에 대한 로이신의 질량비가 0.1 이상 10 이하인 저알부민혈증 개선용 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    수액제제의 형태인 저알부민혈증 개선용 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    경구제제의 형태인 저알부민혈증 개선용 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    음식품의 형태인 저알부민혈증 개선용 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
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