CN102858334A - 低白蛋白血症改善用组合物 - Google Patents
低白蛋白血症改善用组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102858334A CN102858334A CN2011800165916A CN201180016591A CN102858334A CN 102858334 A CN102858334 A CN 102858334A CN 2011800165916 A CN2011800165916 A CN 2011800165916A CN 201180016591 A CN201180016591 A CN 201180016591A CN 102858334 A CN102858334 A CN 102858334A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hypoalbuminemia
- compositions
- amino acid
- isoleucine
- leucine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 95
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 title claims abstract description 81
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 53
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 43
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims abstract description 39
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims abstract description 34
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 23
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 22
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 14
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 abstract description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 21
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 9
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 53
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 53
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 36
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 19
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 19
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 13
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- -1 Valine aminoacid Chemical class 0.000 description 12
- OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N (2s)-2-amino-3-methylbutanoic acid;(2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N 0.000 description 11
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 101000988834 Homo sapiens Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 10
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000896557 Homo sapiens Eukaryotic translation initiation factor 3 subunit B Proteins 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M valinate Chemical compound CC(C)C(N)C([O-])=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 6
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 3
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 3
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000003087 glucogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWSUGULOZFMUDH-RITPCOANSA-N (2s,3r)-2-amino-3-methylhexanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O KWSUGULOZFMUDH-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical group NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030840 AT-rich interactive domain-containing protein 4B Human genes 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 239000001879 Curdlan Substances 0.000 description 1
- 229920002558 Curdlan Polymers 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 206010018092 Generalised oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000792935 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 4B Proteins 0.000 description 1
- 206010049645 Hypercatabolism Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000019790 abdominal distention Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100095 amicar Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000024783 anasarca Diseases 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000000205 computational method Methods 0.000 description 1
- 235000019316 curdlan Nutrition 0.000 description 1
- 229940078035 curdlan Drugs 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000007046 ethoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002614 leucines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 102000027419 nuclear receptor subfamilies Human genes 0.000 description 1
- 108091008607 nuclear receptor subfamilies Proteins 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019180 nutritional disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010491 tara gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000213 tara gum Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
- A23L2/52—Adding ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/175—Amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Mycology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及一种含有支链氨基酸作为有效成分的低白蛋白血症改善用组合物，其特征在于，作为有效成分，含有亮氨酸和/或异亮氨酸，不含有缬氨酸。作为上述支链氨基酸，只要含有亮氨酸和异亮氨酸即可。亮氨酸相对于上述异亮氨酸的质量比优选为0.1以上10以下。作为上述支链氨基酸，可以仅含有亮氨酸或异亮氨酸。适合使用于输液制剂、口服制剂或饮食品的形态。
Description
技术领域
本发明涉及低白蛋白血症改善用组合物，详细地说，涉及适合使用于输液制剂、口服制剂、饮食品等形态的低白蛋白血症改善用组合物。
背景技术
为了改善起因于肝脏疾病等的低白蛋白血症，以往广泛使用含有支链氨基酸的氨基酸制剂。对于这样的含有支链氨基酸的低白蛋白血症改善用的氨基酸制剂，要求作为有效性的指标的促进白蛋白产生的效果、以及作为安全性的指标的副作用的降低。作为该支链氨基酸，可举出缬氨酸、亮氨酸以及异亮氨酸3种，作为含有上述缬氨酸、亮氨酸以及异亮氨酸全部作为有效成分的氨基酸制剂的一个例子，广泛使用例如Livact(注册商标)。
含有上述全部3种支链氨基酸的以往的氨基酸制剂，对于肝脏疾病患者的低白蛋白血症改善作用，无法达到临床上的要求，从上述的有效性的观点考虑，目前期望进一步改善低白蛋白血症的新的医药品或食品。
另外，含有上述全部3种支链氨基酸的以往的氨基酸制剂，有可能导致恶心、腹胀、腹泻、便秘、腹部不适、腹痛、呕吐、食欲不振、胃灼热等副作用。由于这些副作用起因于生物体内蛋白质量的负荷过大，因而蛋白质量多的以往的氨基酸制剂有可能降低依从性。即，从上述安全性的观点考虑，期望副作用少、依从性良好的低白蛋白血症改善用的医药品或食品。
因此，从上述的有效性和安全性的观点考虑，提出了考量上述氨基酸制剂中的缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等的有效成分之间的叠加、协同作用或拮抗作用的技术。例如，日本专利第3712539号公报中，公开了仅含有L-缬氨酸作为有效成分，用于改善或治疗伴随肝功能降低的低白蛋白血症的组合物。该组合物的特征在于完全不含有L-缬氨酸以外的氨基酸作为有效成分，被认为副作用少、可改善肝脏疾病等。
然而，上述以往的氨基酸制剂或日本专利第3712539号公报中公开的组合物不能充分发挥对氨基酸制剂所期待的有效性、特别是促进白蛋白产生效果。即，目前尚未能提供可发挥高的促进白蛋白产生效果，且使副作用降低的安全性高的氨基酸制剂等。
专利文献
专利文献1日本专利第3712539号公报
发明内容
本发明鉴于这些不良情况，目的在于提供可发挥高的促进白蛋白产生效果、同时副作用降低的安全性高的低白蛋白血症改善用组合物。
本发明人推测，作为支链氨基酸的缬氨酸、亮氨酸以及异亮氨酸中的缬氨酸，在人肝细胞中，具有对亮氨酸和异亮氨酸的促进白蛋白产生作用的拮抗作用(阻碍作用)，其结果发现，将缬氨酸排除在外，以亮氨酸和/或异亮氨酸作为有效成分的组合物在人肝细胞水平具有非常高的促进白蛋白产生效果。
其结果，用于解决上述课题的发明为
一种含有支链氨基酸作为有效成分的低白蛋白血症改善用组合物，其特征在于，作为有效成分，含有亮氨酸和/或异亮氨酸，不含有缬氨酸。
由于该低白蛋白血症改善用组合物实质上不含有缬氨酸，因而可排除对于其它的作为有效成分的亮氨酸和/或异亮氨酸的促进白蛋白产生作用的、因缬氨酸而导致的拮抗作用，其结果，缬氨酸以外的有效成分可在生物体内有效地发挥高的促进白蛋白产生作用。另外，该低白蛋白血症改善用组合物，由于实质上不含有缬氨酸作为有效成分，因而可减少缬氨酸的部分对应的蛋白质量的负荷，其结果，可降低副作用，提高安全性。特别是，不含有有效成分量的缬氨酸的该低白蛋白血症改善用组合物，对于葡萄糖耐受异常状态的肝脏疾病患者，可大大减轻实质上的糖分负荷，在血糖管理上也是有用的。
该低白蛋白血症改善用组合物，作为支链氨基酸，可以含有亮氨酸和异亮氨酸。这样，该低白蛋白血症改善用组合物通过含有亮氨酸和异亮氨酸两者作为支链氨基酸，可叠加性地发挥亮氨酸和异亮氨酸各自具有的促进白蛋白产生作用。
这样，含有亮氨酸和异亮氨酸作为支链氨基酸的情况下，亮氨酸相对于异亮氨酸的质量比优选为0.1以上10以下。这样，通过使亮氨酸相对于异亮氨酸的质量比为上述范围，可有效地发挥上述的促进白蛋白产生作用的叠加性的提高作用。
另外，该低白蛋白血症改善用组合物，作为支链氨基酸，可以仅含有亮氨酸或异亮氨酸。这样，通过各自单独含有仅亮氨酸或异亮氨酸，可进一步减轻生物体内的蛋白质量的负荷，可根据例如肝脏疾病的患者的病情，实现有效性和安全性的平衡。
该低白蛋白血症改善用组合物可以以输液制剂的形态适合地使用。这样，通过使该低白蛋白血症改善用组合物为输液制剂的形态，可经由血管，迅速且有效地将该低白蛋白血症改善用组合物进行给药。
该低白蛋白血症改善用组合物可以以口服制剂的形态适合地使用。这样，通过使该低白蛋白血症改善用组合物为口服制剂的形态，可以将该低白蛋白血症改善用组合物在不伴随对生物体造成伤害的情况下，容易且方便地进行给药。
该低白蛋白血症改善用组合物可以以饮食品的形态使用。这样，通过使该低白蛋白血症改善用组合物为饮食品的形态，与上述口服制剂的情况相比，能够将该低白蛋白血症改善用组合物更容易地且简便地进行给药，特别是可实现QOL(Quality Of Life)的提高。
在此，“支链氨基酸”是指亮氨酸、异亮氨酸以及缬氨酸3种必需氨基酸，还包括它们的盐、肽或衍生物的形态。“有效成分”是指以单独使用即可发挥促进白蛋白产生作用的程度含有的成分。
如以上说明的那样，本发明的低白蛋白血症改善用组合物，含有支链氨基酸作为有效成分，由于该支链氨基酸中实质上不含有缬氨酸，作为制剂等时可发挥高的促进白蛋白产生效果，同时可降低副作用且安全性高，特别是对于葡萄糖耐受异常状态的肝脏疾病患者，由于可大大减轻实质上的糖分负荷，因此可充分解决上述以往的课题。
具体地，该低白蛋白血症改善用组合物可预防或改善由消化不良或营养失调导致的从体外摄取营养素的降低、手术后的低营养状态、肝炎或肝硬化等的肝脏疾病造成的蛋白质合成降低；肾病综合征、蛋白丧失胃肠综合征、烫伤等中出现的生物体内蛋白质向体外的丧失；严重的感染症、发热、甲状腺功能亢进、恶性肿瘤等疾病中出现的生物体内蛋白质的分解代谢过度；大量的胸膜腔积液或腹腔积液滞留时、全身浮肿、烫伤发病等的低白蛋白血症。进而，该低白蛋白血症改善用组合物可预防或改善上述低白蛋白状态导致的抽筋、肺水肿、腹腔积液、浮肿等症状发生。
附图说明
图1为表示实验1的结果的图。
具体实施方式
以下详细说明本发明的实施方式。
(低白蛋白血症改善用组合物)
该低白蛋白血症改善用组合物含有支链氨基酸作为有效成分，作为有效成分，含有亮氨酸和/或异亮氨酸，不含有缬氨酸。
这样，该低白蛋白血症改善用组合物，由于实质上不含有缬氨酸作为有效成分，虽然详细的机理尚不明确，但认为具有下述(A)及(B)的作用效果。
(A)缬氨酸是亮氨酸等其它有效成分的重要阻碍因素，推测其具有在生物体内对于亮氨酸等有效成分所发挥的促进白蛋白产生作用的拮抗作用。因此，该低白蛋白血症改善用组合物，通过实质上不含有缬氨酸作为有效成分，能够完全排除因缬氨酸对亮氨酸和/或异亮氨酸的促进白蛋白产生作用的拮抗作用，其结果，缬氨酸以外的亮氨酸等有效成分可在生物体内有效发挥高的促进白蛋白产生作用。
(B)该低白蛋白血症改善用组合物通过实质上不含有缬氨酸，特别是作为制剂使用的情况下，由于可减少缬氨酸的部分对应的蛋白质量的负荷，因而可减轻含有全部3种的支链氨基酸的以往的氨基酸制剂给予到生物体内时的消化器官系统症状或肾脏系统症状等的副作用，提高安全性。特别是，缬氨酸为3种支链氨基酸中、由于服用而造成血糖值升高的唯一的糖原性氨基酸。肝脏疾病患者服用配合有该作为糖原性氨基酸的缬氨酸的以往的氨基酸制剂时，可能会导致肝脏疾病患者进食后的血糖值进一步上升的副作用。另一方面，该低白蛋白血症改善用组合物通过实质上不含有缬氨酸作为有效成分，对于葡萄糖耐受异常状态的肝脏疾病患者，可大大减轻实质上的糖分负荷，在血糖管理上也是有用的。
作为上述支链氨基酸的异构体，没有特别的限定，可举出例如L型、D型、DL型等。其中，优选使用在生物体内对白蛋白的合成显示出亲和性的L体的支链氨基酸异构体。
作为上述支链氨基酸的形态，没有特别的限定，可举出例如游离形态的纯粹结晶状氨基酸、其盐、肽或衍生物的形态。作为该支链氨基酸的盐的形态，可举出例如钠盐、钾盐、盐酸盐、醋酸盐等药理学上可接受的盐的形态。另外，作为支链氨基酸的肽的形态，可举出使支链氨基酸形成二肽、三肽等进行肽化而得到的肽化物。这样，通过将上述支链氨基酸肽化，这些肽在生物体内通过肽酶的作用水解成游离氨基酸而可被有效地利用。进而，作为支链氨基酸的衍生物，可举出N-乙酰基-DL-亮氨酸、DL-正亮氨酸、N-乙酰基-DL-异亮氨酸、4-羟基-L-异亮氨酸、β-甲基正亮氨酸等。这些衍生物在生物体内通过酰基转移酶等的作用形成为游离氨基酸而可被有效地利用。
该低白蛋白血症改善用组合物，作为支链氨基酸，可以同时含有亮氨酸和异亮氨酸。这样，通过含有亮氨酸和异亮氨酸两者作为支链氨基酸，该低白蛋白血症改善用组合物，特别是作为制剂使用时，亮氨酸和异亮氨酸不会对彼此的白蛋白产生作用起到拮抗作用，在生物体内可叠加性地且有效地提高促进白蛋白产生效果。
该低白蛋白血症改善用组合物，作为支链氨基酸，可以仅单独含有亮氨酸或异亮氨酸。这样，通过单独含有亮氨酸或异亮氨酸，该低白蛋白血症改善用组合物，特别是作为制剂使用时，可进一步减轻生物体内的蛋白质量的负荷，有效地降低副作用。
因此，该低白蛋白血症改善用组合物，例如在对肝脏疾病患者的给药中重视有效性时，谋求上述的促进白蛋白产生效果的叠加性效果的提高，可以同时含有亮氨酸和异亮氨酸。另一方面，在对肝脏疾病患者的给药中重视安全性时，该低白蛋白血症改善用组合物，谋求通过减轻上述的蛋白质量的负荷而有效地降低副作用，可仅含有亮氨酸或异亮氨酸。即，该低白蛋白血症改善用组合物可根据肝脏疾病的患者的病情实现有效性和安全性的平衡。
上述亮氨酸相对于异亮氨酸的质量比优选为0.1以上10以下，更优选为0.5以上3.0以下。这样，通过使亮氨酸相对于异亮氨酸的质量比为上述范围，该低白蛋白血症改善用组合物可切实地发挥上述的促进白蛋白产生作用的叠加性的提高效果。
(任意成分等)
该低白蛋白血症改善用组合物，在不损害本发明的效果的范围内，可以根据需要含有上述支链氨基酸以外的添加剂。作为该添加剂，可举出药学上或食品卫生学上允许的氨基酸、稳定化剂、防腐剂、增溶剂、pH调整剂、增粘剂、抗氧化剂、着色剂、香料、人工甜味剂等。这些添加剂的配合量可根据上述支链氨基酸的配合量适当地设定。
(制剂的形态)
该低白蛋白血症改善用组合物，适合以制剂的形态使用。作为该制剂的形态，没有特别的限定，可举出例如输液制剂、口服制剂、经皮吸收型制剂、栓剂、贴剂、软膏剂、巴布剂、洗剂等的形态。
特别地，该低白蛋白血症改善用组合物适合以输液制剂的形态使用。这样，通过将该低白蛋白血症改善用组合物形成输液制剂的形态，可通过血管迅速且有效地将该低白蛋白血症改善用组合物进行给药，可使生物体内的促进白蛋白产生效果发挥至最高。
作为上述输液制剂的种类，可举出例如注射剂、滴剂等。这样，将该低白蛋白血症改善用组合物以注射剂或滴剂的状态使用时，可对该制剂进行杀菌且使其与血液等张。另外，将该低白蛋白血症改善用组合物配制为注射剂或滴剂时，作为稀释剂可使用例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯类，进而，可使其含有对于调整为与体液为等张溶液是充分量的食盐、葡萄糖或甘油。并且，上述输液制剂可冷冻保存，还可通过冷冻干燥等除去水分后保存。这样的通过冷冻干燥保存的上述输液制剂，在使用时可加入注射用蒸留水、灭菌水等，再次溶解后使用。
该低白蛋白血症改善用组合物适合以口服制剂的形态使用。这样，通过将该低白蛋白血症改善用组合物形成为口服制剂的形态，可将该低白蛋白血症改善用组合物在对生物体不造成的伤害的情况下，容易且简便地进行给药，可充分发挥在生物体内促进白蛋白产生效果。
作为上述口服制剂的种类，没有特别的限定，可举出例如片剂、散剂、颗粒剂、细粒剂(subtle granules)、丸剂、胶囊剂、含片、咀嚼片、糖浆剂等。作为上述片剂使用时，可使用低白蛋白血症改善领域中公知的各种载体。作为该载体，可举出例如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钾、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、昆布糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯类、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等崩解剂；白糖、硬脂、可可脂、氢化油等崩解抑制剂；季铵盐、月桂醇硫酸钠等促吸收剂；甘油、淀粉等保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶状硅酸等吸附剂；精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂等。另外，该片剂可以为根据需要实施通常的包衣的片剂，可形成例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶包衣片、薄膜包衣片、双层片、多层片。
另外，作为丸剂使用时，可使用低白蛋白血症改善领域中公知的各种载体。作为该载体，可举出例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石等赋形剂；阿拉伯胶粉末、西黄蓍胶粉末、明胶、乙醇等粘合剂；昆布糖、琼脂等。
上述口服制剂可以进一步含有添加剂。作为该添加剂，可举出例如表面活性剂、促吸收剂、填充剂、增量剂、增湿剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐等，可根据口服制剂的给药单位形态适当地选择使用。
(饮食品的形态)
该低白蛋白血症改善用组合物适合作为饮食品的形态使用。这样，通过将该低白蛋白血症改善用组合物作为饮食品的形态使用，与上述口服制剂的情况相比，能够更容易地且简便地进行给药，可充分发挥在生物体内的促进白蛋白产生效果。进而，通过将该低白蛋白血症改善用组合物形成为饮食品的形态，可在日常生活中特别容易且简便地摄取，可实现QOL(Quality Of Life)的提高。
作为上述饮食品，没有特别的限定，可举出例如营养补充品、营养功能性食品、特定保健用食品、患者用食品等。另外，作为上述饮食品的形态，可举出例如粉末、颗粒、口服液等饮料、胶囊、包括咀嚼片等的片剂、可食性薄膜等。并且，作为这些饮食品的制造方法，只要不损害本发明的效果就没有特别的限定，可使用各用途领域的技术人员所使用的方法。
上述饮食品中颗粒状食品的情况下，作为涉及的粒度，优选为20μm以上2000μm以下，更优选为100μm以上1500μm以下左右，特别优选为500μm以上1000μm以下左右。涉及的颗粒状食品可以以颗粒状态与水、茶、果汁等饮料共同摄取，还可以溶于饮料后再摄取。
另外，本发明的低白蛋白血症改善用组合物并不限于上述实施方式。例如本发明的低白蛋白血症改善用组合物的形态为口服制剂或饮食品的情况下，可以根据需要添加粘稠剂(增粘剂、凝胶化剂)，配制成凝胶状或胶冻状。这样，通过将本发明的低白蛋白血症改善用组合物调整为凝胶状或胶冻状，使得口服给药变得容易，在胃肠内的吸收也变得良好。作为该粘稠剂的种类没有特别的限定，可举出例如琼脂、明胶、角叉菜胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、豆角胶、塔拉胶、吉兰糖胶、凝胶多糖、黄原胶、支链淀粉、果胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、其它作为粘稠剂通常可使用的多糖类等，上述物质可以单独使用1种或并用2种以上。另外，该粘稠剂的配合比例，相对于100质量份的配制成凝胶状或胶冻状的低白蛋白血症改善用组合物，优选为5质量份以下的比例。
[实施例]
以下，基于实施例详细说明本发明，但不能基于该实施例的记载对本发明进行限定性解释。
<对人培养肝细胞的白蛋白mRNA表达及白蛋白分泌量的影响>
该试验中，对于人初代培养肝细胞系，研究由于在各试液中进行培养而引起的白蛋白mRNA的表达能力的变化与分泌的白蛋白量的变化，按照以下方式进行实施。
<测定项目>
(1)白蛋白mRNA以及次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1(hypoxanthine phosphoribosyltransferase，以下简称为“HPRT1”)mRNA
测定白蛋白mRNA以及HPRT1mRNA。白蛋白与HPRT1的碱基序列如下所述登陆在GenBank中，它们的碱基序列是按照登陆的碱基序列的碱基序列。
白蛋白：GenBank登录号XM031322
HPRT1：GenBank登录号NM000194
需要说明的是，对于HPRT1，作为作为对照的管家基因在同一试验中进行测定。白蛋白的测定中使用的各引物和探针的序列被Nishimura，M.，Yoshitsugu，H.，Yokoi，T.，Tateno，C.，Kataoka，M.，Horie，T.，Yoshizato，K.and Naito，S.：Evaluation of mRNA expression of human drug-metabolizing enzymes and transporters in chimeric mouse withhumanized liver.Xenobiotica，35：877-890(2005)公开。另外，HPRT1的测定中使用的各引物和探针的序列被Nishimura，M.，Naito，S.andYokoi，T.：Tissue-specific mRNA expression profilesof human nuclearreceptor subfamilies.Drug Metab.Pharmacokinet.，19：135-149(2004)公开。
(2)培养基中的白蛋白浓度
培养基中的白蛋白浓度通过Human Albumin EIA Kit(TAKARA-BIO株式会社制)进行测定。
<供试物质>
利用以下的物质。
异亮氨酸(Ile)：MW131.17
亮氨酸(Leu)：MW131.17
缬氨酸(Val)：MW117.15
<供试肝细胞>
作为肝细胞，利用人正常肝细胞(Human Normal Hepatocytes，Lot.100，LMP，ONQ以及VUA，In Vitro Technologies，Inc.公司制)。
<试剂>
利用以下的试剂和仪器。
正常肝细胞专用培养基试剂盒：Cambrex公司(TAKARA-BIO株式会社)
改良的汉克氏平衡盐溶液(Hank’s Balanced Salt solutionModified)：SIGMA公司，500mL
赫佩斯缓冲液(HEPES Buffer)(1M)：100mL
丙酮酸钠溶液(Sodium Pyrvate Solution)(100mM)：100mL
Acrodisc注射器式滤器(Acrodisc Syringe Filters)：Pall
Corpration，产品编号4187，50个装
Rneasy Mini Kit(50)：QIAGEN株式会社
QIAshredder(50)：QIAGEN株式会社
酵母(Yeast)tRNA：GIBCO BRL
TaqMan One-Step RT-PCR Master Mix Reagents Kit：AppliedBiosystems
Fast 96-孔反应板(Fast 96-Well Reaction Plate)(0.1mL)：Applied Biosystems
孔板高透光度盖(Optical Adhesive Covers)：Applied Biosystems
24孔平底板(胶原类型I涂布)：旭TECHNO GLASS株式会社
15mL圆锥管：Falcon
锥虫蓝：Flow Laboratories LTD.，0.4％溶于0.85％生理盐水溶液(saline)
β-巯基乙醇：SIGMA公司
Human Albumin EIA Kit：TAKARA-BIO株式会社
另外，mRNA的定量，使用下述表1所示的各序列的引物对及探针(起始密码子的位置按照登陆的各碱基序列)，通过RT-PCR(实时定量逆转录聚合酶反应，Real-time quantitative reversetranscription-polymerase reaction)实施。各引物及探针使用自动DNA合成仪制作。
[表1]
<溶液的配制>
(1)50μg/mL的酵母tRNA液的配制
将酵母tRNA用不含有RNase的水稀释为50μg/mL。
(2)含有各种受试物质的受试液的配制
(2-1)缓冲液A
作为缓冲液A，将改良的汉克氏平衡盐溶液∶HEPES缓冲液(1M)∶丙酮酸钠溶液(100mM)以100∶1∶2的比例混合。
(2-2)缓冲液B
作为缓冲液B，将缓冲液A∶培养基以9∶1的比例混合。
(2-3)Livact组成的受试液
作为Livact组成的受试液，以Ile、Leu、Val混合后的浓度分别为13.8mM、27.7mM、18.5mM(Livact组成的受试液浓度为60mM)进行溶解。另外，溶解的步骤为溶解到缓冲液A后，添加缓冲液A的1/10量的培养基。
(2-4)Ile、Leu或Val溶液
作为Ile、Leu或Val溶液，以Ile、Leu或Val的浓度为60mM进行溶解。另外，溶解的步骤为溶解到缓冲液A后，添加缓冲液A的1/10量的培养基。
(2-5)调整
将(2-3)中配制的Livact组成的受试液及(2-4)中配制的Ile、Leu或Val溶液，使用缓冲液B稀释3倍，形成20mM的溶液。
<人正常肝细胞的初代培养>
按照Nishimura等的方法(Nishimura，M.，Yoshitsugu，H.，Naito，S.and Hiraoka，I.：Evaluation of gene induction of drug-metabolizingenzymes and transporters in primary culture of humanhepatocytes using high-sensitivity real-time reverse transcriptionPCR.Yakugaku Zasshi，122：339-361(2002))，在24孔板中分别注入1×105细胞/400μL/孔，在CO2培养箱中培养，3小时后更换培养基。21小时后(自接种开始时刻24小时后)更换培养基。之后，每隔24小时进行培养基更换。另外，更换的培养基的液量为400μL/孔。另外，各受试液的更换在48小时后更换培养基的时刻进行。
<实验1>
接种人肝细胞(1×105活细胞/0.4mL/孔)后，自接种开始时刻3小时后以及24小时后更换培养基。另外，在该接种时的存活率为90.4％(Lot 100)。接着，自接种开始48小时后添加供试物质，自开始添加该试验物质24小时后，进行总RNA提取(使用Rneasy MiniKit)，再用实时RT-PCR进行白蛋白以及HPRT1的mRNA的定量。另外，HPRT1为管家基因，用作内标。
<实验2>
接种人肝细胞(1×105活细胞/0.4mL/孔)后，自接种开始时刻3小时后以及24小时后更换培养基。另外，在该接种时的存活率为93.6％(Lot 100)、84.2％(Lot LMP)、90.0％(Lot QNQ)、84.3％(Lot VUA)。接着，自接种开始48小时后添加供试物质，自开始添加该供试物质24小时后，提取培养基，定量分泌的白蛋白量。
<总RNA的配制>
吸除培养基后，使用QIA shredder以及Rneasy Mini Kit提取总RNA。以下描述使用了该Kit的配制方法。在培养开始后3、24、48及72小时的时刻，从24孔板的各孔吸除培养基。但是，在培养开始0小时的时刻，向15mL的锥管中分取2×105细胞/管的肝细胞，离心后，吸除培养基。接着，逐个添加含有β-巯基乙醇的RLT溶液(RLT溶液∶β-巯基乙醇＝1∶100)400μL，吸取(pipetting)后，全部添加至QIA shredder column，以15000rpm离心2分钟。分取溶出液350μL，添加等量的70％乙醇溶液。进行10秒搅拌3次后，全部添加到Rneasy Mini spin column，以12000rpm离心30秒，再去除收集管内的溶出液。添加700μL的RW1溶液，以12000rpm离心30秒后，更换收集管。添加500μL的RPE溶液，以12000rpm离心30秒后，抽吸去除收集管内的溶出液。添加500μL的RPE溶液，以15000rpm离心2分钟后，更换为1.5mL收集管，添加50μL的不含Rnase的水，以10000rpm离心1分钟，使总RNA溶出。将溶出液使用50μg/mL的酵母tRNA溶液稀释5倍，作为测定用总RNA溶液。另外，提取操作全部在室温下进行。另外，50μg/mL的酵母tRNA溶液为将酵母tRNA用不含RNase的蒸馏水稀释来配制。
<mRNA的测定>
利用Applied Biosystems 7500快速序列检测系统(Fast SequenceDetection System)(Applied Biosystems)，按照以下方式对管家基因(HPRT1)及白蛋白的mRNA进行定量。
RT-PCR使用含有300nM正向引物、900nM反向引物及200nMTaqMan探针的TaqMan One-Step RT-PCR Master Mix ReagentsKit以20μL/管的系统进行。使用3μL总RNA溶液。作为RT-PCR的条件，进行48℃下30分钟、随后95℃下10分钟的保温，然后再进行95℃下15秒、60℃下1分钟的循环，进行40个循环，以此为条件。每个循环测定荧光强度。另外，反应容器使用Fast 96-孔反应板(0.1mL)，盖子使用孔板高透光度盖。
<白蛋白分泌量的定量>
培养基中的白蛋白浓度通过Human Albumin EIA Kit(TAKARA-BIO株式会社)进行测定。
<结果的计算方法及统计处理>
(1)mRNA的定量
以HPRT1的mRNA作为内标。各mRNA的定量值通过ΔCt法(Nishimura，M.，Yaguri，H.，Yoshitsugu，H.，Naito，S.&Satoh，T.，(2003)YakugakuZasshi，123，369-375)计算，试验进行三次(triplicate)。白蛋白mRNA的表达量用以HPRT1mRNA的表达量为1时的比表示，其平均值(mean)±标准差(SD)如表2和图1所示。
<白蛋白分泌量的定量>
结果以分Lot的值及平均值(mean)±标准差(SD)表示。
<结果及考察>
得到的结果如表2、表3及图1所示。
[表2]
[表3]
1.实验2中分Lot的白蛋白分泌量的值
| ng/well | |
| Lot 100 60mM Livact组成 | 12.30 |
| Lot 100 Ile+Leu(30mM+30mM) | 20.88 |
| Lot LMP 60mM Livact组成 | 2.06 |
| Lot LMP Ile+Leu(30mM+30mM) | 3.22 |
| Lot ONQ 60mM Livact组成 | 4.92 |
| Lot ONQ Ile+Leu(30mM+30mM) | 9.56 |
| Lot VUA 60mM Livact组成 | 7.44 |
| Lot VUA Ile+Leu(30mM+30mM) | 9.96 |
2.实验2中全Lot的白蛋白分泌量的平均值
从各表及表示表2的结果的图1可判断出以下事项。即，如表2和图1所示，使用人的肝细胞，以白蛋白的mRNA表达量的增加为指标，进行如下考察：对Ile、Leu、Val单体的效果、对Ile和Leu、Ile和Val以及Leu和Val组合的情况下是否存在叠加、协同效果、或者是否存在拮抗作用进行了研究。对Ile、Leu、Val单体、Ile和Leu、Leu和Val、Ile和Val、Livact组成(Ile∶Leu∶Val＝1∶2∶1.35，20mM，60mM)的情况进行比较，对于Ile、Leu的单体及Ile和Leu的组合，确认到白蛋白mRNA的表达量的增加作用，可知Ile和Leu组合时的白蛋白mRNA的表达量为叠加效应。另外，可知与Val的组合时会降低白蛋白mRNA的表达量的增加作用。
另外，实验2为人的肝细胞4Lot的结果，与实验1相同，含有Val时分泌量降低(参照表3)。
如上所述，可知利用该低白蛋白血症改善用组合物时，可有效提高白蛋白合成能力。
<低白蛋白血症小鼠血浆中白蛋白浓度提高效果的研究>
该试验针对低白蛋白血症发病的小鼠的血浆中白蛋白浓度，调查各试验物质的效果，按照如下方式实施。
<实验3>
将BALB/c、雌性小鼠禁食3天，诱发低白蛋白血症后，将各试验物质进行7天口服给药，测定血浆中白蛋白浓度。以下详细描述本实验。
<试验物质的配制>
Val(+)：
将称量为0.214g的L-亮氨酸、称量为0.107g的L-异亮氨酸以及称量为0.129g的L-缬氨酸(以上，肽研究所)和适量注射用蒸馏水(大冢制药)加入到15mL锥形管(日本Becton Dickinson公司)，进行混合。使其完全溶解形成15mL溶液。
Val(-)：
将称量为0.214g的L-亮氨酸以及称量为0.107g的L-异亮氨酸(以上，肽研究所)和适量注射用蒸馏水(大冢制药)加入到15mL锥形管(日本Becton Dickinson公司)，进行混合。使其完全溶解形成15mL溶液。
<使用动物>
本实验使用小鼠，BALB/cCr Slc、雌性、7周龄(购买时体重为18g～20g)(日本SLC公司)。
<给药方法>
将上述小鼠分成下述的3组。对下述缬氨酸(+)组及Val(-)组，将其禁食3天后，将上述配制的各试验物质以10mL/kg/日的给药量连续口服给药7天。另外，对Val(+)组及Val(-)组，在各试验物质的给药期间进行喂食。另外，对于对照组，在整个试验期间，仅进行喂食。
(Val(+)组)
禁食3天后，Val(+)口服给药组，n＝3
异亮氨酸：0.071g/kg/日
亮氨酸：0.143g/kg/日
缬氨酸：0.086g/kg/日
(Val(-)组)
禁食3天后，Val(-)口服给药组，n＝5
异亮氨酸：0.071g/kg/日
亮氨酸：0.143g/kg/日
(对照组)
试验期间进行喂食的组，n＝5
<采集试样>
对上述小鼠，在禁食开始后的第3天、给予试验物质开始第1、3、7天，在无麻醉下以经肝素处理的TERUMO hematocrit毛细管(TERUMO公司)刺伤眼底，采血约20μL。用冰冷却所采血液，通过12000rpm、进行10分钟的离心分离，由此将血浆分离，供给血浆中白蛋白测定。
<血浆中白蛋白的测定方法>
血浆中白蛋白浓度使用富士DRI CHEM SLIDE ALB-P(FUJIFILM Medical公司)通过自动分析装置DRI-CHEM 7000(FUJIFILM Medical公司)进行测定。试验物质给药后至7天的小鼠血浆中白蛋白浓度如表4所示。
<分析方法>
对于各测定项目的值，求出各组的平均值(mean)±标准差(S.D.)。另外，统计分析在Val(+)组及Val(-)组之间通过Student的t-检验及时间依赖型方差分析进行。另外，检验的显著性水平为两侧5％。数据汇总使用Microsoft Excel 2003(微软公司)进行。统计分析软件使用EXSAS 7.6(Arm Systex公司)。
[表4]
<结果及考察>
如表4所示，在本条件下对禁食后的小鼠给予试验物质7天，在第7天，发现与Val(+)组相比，Val(-)组的白蛋白具有上升趋势(p＝0.0531)。另外，进行作为补充的时间依赖型方差分析，发现在组和时间上具有显著性差别，暗示了与Val(+)相比，Val(-)具有经时性地使血浆中白蛋白浓度上升的可能性。根据本试验的结果，认为通过除去Val(Val(-))，可期待超过目前临床上使用的Livact(注册商标)等的BCAA制剂(Val(+))的血中白蛋白浓度上升效果。
产业上的可利用性
如上所述，本发明的低白蛋白血症改善用组合物可适合作为例如输液制剂、口服制剂等制剂或饮食品等的形态使用。
Claims (7)
1.一种低白蛋白血症改善用组合物，该组合物为含有支链氨基酸作为有效成分的低白蛋白血症改善用组合物，其特征在于，作为有效成分，含有亮氨酸和/或异亮氨酸，不含有缬氨酸。
2.根据权利要求1所述的低白蛋白血症改善用组合物，其中，作为所述支链氨基酸，含有亮氨酸和异亮氨酸。
3.根据权利要求2所述的低白蛋白血症改善用组合物，其中，亮氨酸相对于所述异亮氨酸的质量比为0.1以上10以下。
4.根据权利要求1所述的低白蛋白血症改善用组合物，其中，作为所述支链氨基酸，仅含有亮氨酸或异亮氨酸。
5.根据权利要求1所述的低白蛋白血症改善用组合物，其中，所述低白蛋白血症改善用组合物为输液制剂的形态。
6.根据权利要求1所述的低白蛋白血症改善用组合物，其中，所述低白蛋白血症改善用组合物为口服制剂的形态。
7.根据权利要求1所述的低白蛋白血症改善用组合物，其中，所述低白蛋白血症改善用组合物为饮食品的形态。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010089077 | 2010-04-07 | ||
| JP2010-089077 | 2010-04-07 | ||
| PCT/JP2011/058365 WO2011125916A1 (ja) | 2010-04-07 | 2011-03-31 | 低アルブミン血症改善用組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102858334A true CN102858334A (zh) | 2013-01-02 |
| CN102858334B CN102858334B (zh) | 2016-04-13 |
Family
ID=44762854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201180016591.6A Expired - Fee Related CN102858334B (zh) | 2010-04-07 | 2011-03-31 | 低白蛋白血症改善用组合物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20130059913A1 (zh) |
| EP (1) | EP2556828B1 (zh) |
| JP (1) | JP5483775B2 (zh) |
| KR (2) | KR101956528B1 (zh) |
| CN (1) | CN102858334B (zh) |
| AU (1) | AU2011236979B2 (zh) |
| CA (1) | CA2793951C (zh) |
| HK (1) | HK1177432A1 (zh) |
| MY (1) | MY160626A (zh) |
| NZ (1) | NZ602642A (zh) |
| RU (1) | RU2558792C2 (zh) |
| SG (1) | SG184451A1 (zh) |
| TW (1) | TWI499413B (zh) |
| WO (1) | WO2011125916A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017101002A (ja) * | 2015-12-04 | 2017-06-08 | イーエヌ大塚製薬株式会社 | 腹水貯留改善用栄養組成物 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2013026C3 (de) * | 1970-03-19 | 1981-01-29 | Wagner, Karl-Heinz, Prof. Dr.Med.Habil., 6300 Giessen | Mittel zur Behandlung und Verhütung von Leberkrankheiten und muskulärer Insuffizienz |
| CH580058A5 (zh) * | 1974-01-21 | 1976-09-30 | Maggi Ag | |
| JPS62135420A (ja) * | 1985-12-09 | 1987-06-18 | Morio Kasai | アミノ酸輸液 |
| JPH06312923A (ja) | 1993-04-30 | 1994-11-08 | Green Cross Corp:The | 末梢静脈投与用栄養輸液 |
| JP3712539B2 (ja) | 1997-09-30 | 2005-11-02 | 中外製薬株式会社 | 肝疾患治療剤 |
| US6713501B1 (en) * | 1998-03-13 | 2004-03-30 | The Johns Hopkins University | Supplement for dialysis patients |
| US6203820B1 (en) * | 1998-05-28 | 2001-03-20 | Brice E. Vickery | Compositions and methods for enhancing protein anabolism and detoxification |
| CN1482905A (zh) * | 2000-12-26 | 2004-03-17 | ������ҩ��ʽ���� | 口腔用组合物 |
| US7311925B2 (en) * | 2001-01-22 | 2007-12-25 | Michael A Zasloff | Methods and compositions for blocking microbial adherence to eukaryotic cells |
| ITMI20011732A1 (it) | 2001-08-07 | 2003-02-07 | Indena Spa | Composizioni farmaceutiche e/o cosmetiche orali per il trattamento e la prevenzione di disturbi del cuoio capelluto |
| EP1638586B1 (en) | 2003-05-14 | 2008-03-26 | Indus Biotech Pvt. Ltd. | A synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus |
| KR20150055100A (ko) * | 2004-07-14 | 2015-05-20 | 아지노모토 가부시키가이샤 | Ｃ형 간염 바이러스 양성 사람 간경변 환자용 간암 발생·진전 억제제 |
| US20060115556A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-01 | Foulger Sidney W | Nutritional supplement drink containing xanthone extracts |
| KR20080041675A (ko) * | 2005-08-04 | 2008-05-13 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 산화형 알부민 저하제 |
| JP2008088113A (ja) * | 2006-10-03 | 2008-04-17 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 美白組成物 |
-
2011
- 2011-03-31 RU RU2012146985/15A patent/RU2558792C2/ru active
- 2011-03-31 KR KR1020127028016A patent/KR101956528B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-31 CA CA2793951A patent/CA2793951C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-31 CN CN201180016591.6A patent/CN102858334B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-31 NZ NZ602642A patent/NZ602642A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-03-31 US US13/638,358 patent/US20130059913A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-31 AU AU2011236979A patent/AU2011236979B2/en not_active Ceased
- 2011-03-31 MY MYPI2012700722A patent/MY160626A/en unknown
- 2011-03-31 KR KR1020177018747A patent/KR20170083160A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-31 WO PCT/JP2011/058365 patent/WO2011125916A1/ja active Application Filing
- 2011-03-31 SG SG2012073953A patent/SG184451A1/en unknown
- 2011-03-31 EP EP11765816.1A patent/EP2556828B1/en not_active Not-in-force
- 2011-03-31 JP JP2012509620A patent/JP5483775B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-07 TW TW100112031A patent/TWI499413B/zh not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-04-16 HK HK13104619.8A patent/HK1177432A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-05-27 US US14/287,954 patent/US9693982B2/en active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHIORI IJICHI等: "Branched-chain amino acids promote albumin synthesis in rat primary hepatocytes through the mTOR signal transduction system.", 《BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 》 * |
| TOMOAKI TOMIYA等: "Treatment with leucine stimulates the production of hepatocyte growth factor in vivo.", 《BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101956528B1 (ko) | 2019-03-13 |
| US9693982B2 (en) | 2017-07-04 |
| SG184451A1 (en) | 2012-11-29 |
| AU2011236979A1 (en) | 2012-10-18 |
| AU2011236979A2 (en) | 2012-12-06 |
| HK1177432A1 (zh) | 2013-08-23 |
| US20140309306A1 (en) | 2014-10-16 |
| CA2793951A1 (en) | 2011-10-13 |
| CN102858334B (zh) | 2016-04-13 |
| CA2793951C (en) | 2017-04-04 |
| US20130059913A1 (en) | 2013-03-07 |
| EP2556828A1 (en) | 2013-02-13 |
| JPWO2011125916A1 (ja) | 2013-07-11 |
| EP2556828A4 (en) | 2016-01-06 |
| MY160626A (en) | 2017-03-15 |
| RU2012146985A (ru) | 2014-05-20 |
| TWI499413B (zh) | 2015-09-11 |
| WO2011125916A1 (ja) | 2011-10-13 |
| TW201204348A (en) | 2012-02-01 |
| RU2558792C2 (ru) | 2015-08-10 |
| NZ602642A (en) | 2014-07-25 |
| EP2556828B1 (en) | 2017-08-02 |
| KR20130038849A (ko) | 2013-04-18 |
| AU2011236979B2 (en) | 2016-05-19 |
| KR20170083160A (ko) | 2017-07-17 |
| JP5483775B2 (ja) | 2014-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Han et al. | Isolation and hypoglycemic effects of water extracts from mulberry leaves in Northeast China | |
| CN105530928B (zh) | 预防和治疗肥胖及肥胖诱发的代谢综合征的药物组合物 | |
| CN110023487A (zh) | 新型清酒乳杆菌和包含其的组合物 | |
| TWI699433B (zh) | 橘皮發酵物及其製備方法與應用 | |
| CN105395565A (zh) | 人参皂苷f2的肝病预防或治疗用途 | |
| CN103446166B (zh) | 肝功能改善剂 | |
| CN100496536C (zh) | α-葡萄糖苷酶活性抑制剂 | |
| JP2018070568A (ja) | 非アルコール性脂肪性肝疾患治療又は予防剤及び非アルコール性脂肪性肝疾患予防用食品 | |
| CN102858334A (zh) | 低白蛋白血症改善用组合物 | |
| CN109045070A (zh) | 一种防治非酒精性脂肪肝病的组合物 | |
| CN101264105B (zh) | 羔羊胃提取物维b12制剂组方 | |
| CN107753669A (zh) | 一种具有降尿酸作用的药物组合物及其制备方法与用途 | |
| CN109200056A (zh) | 聚肌胞在防治胰腺炎及其相关病症中的用途 | |
| CN103372024A (zh) | 晚期糖化终产物生成抑制剂 | |
| CN107802827B (zh) | 一种重组激肽释放酶冻干粉制剂 | |
| KR20180050093A (ko) | 폴리감마글루탐산을 함유하는 프리바이오틱스 조성물 | |
| JP2006213607A (ja) | 尿酸値低下剤 | |
| Ajani et al. | In-Vivo Assessment of Some Haematological and Biochemical Parameters in Normal Wistar Rats Treated with Pineapple (Ananas Comosus) Wine | |
| CN110404029A (zh) | 一种具有降血糖功效的组合物及其制备方法和应用 | |
| CN101422452A (zh) | 迷迭香酸及含其的植物提取物的应用 | |
| CN106822114A (zh) | Mtca在制备降血糖或降血脂的药物中的用途 | |
| CN105101983A (zh) | 包含人参浆果提取物的用于寿命延长的组合物 | |
| CN102274209A (zh) | 钓樟酮在制备治疗肝炎药物中的用途 | |
| CN103555698A (zh) | 一种复合凝乳酶的提取工艺 | |
| CN102895235A (zh) | 苦瓜二醇a在制备治疗糖尿病的药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1177432 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1177432 Country of ref document: HK |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160413 |