WO2019176996A1 - 輸液製剤 - Google Patents

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WO2019176996A1
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infusion
chamber
chamber infusion
acid
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谷　晴仁
誠二 藤田
輝 中井
保太 木内
美幸 山中
ゆい 林
泰旨 神野
佑 猿渡
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株式会社大塚製薬工場
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to an infusion preparation containing fat, amino acid, and electrolyte. More specifically, the present invention relates to an infusion preparation containing a two-chamber container, in which a sugar and a fat emulsion are accommodated in a first chamber and an amino acid and an electrolyte are accommodated in a second chamber.
  • PPN peripheral parenteral nutrition
  • TPN central parenteral nutrition
  • infusion preparations are transported to hospitals and other facilities after distribution and sales after production, and are stored in the facilities until they are actually used clinically.
  • These infusion preparations are required to have stability during the period from production to clinical use.
  • the stability of the infusion preparation is ensured by clarifying the period during which the stability can be ensured by testing, and setting the expiration date of the infusion preparation so as not to exceed the period.
  • An object of the present invention is to provide an infusion preparation in which the generation of insoluble foreign matters after mixing two liquids during long-term storage is suppressed.
  • the present inventors have elucidated the cause of the occurrence of such insoluble foreign matters after mixing two liquids through an independent study.
  • free fatty acids are generated in the first infusion solution during long-term storage, and insoluble foreign matter is generated due to the presence of the free fatty acids after mixing the two liquids.
  • the first chamber infusion contains 0.15 g / L or more of at least one selected from the group consisting of a buffering amino acid, and a divalent organic acid and a trivalent organic acid.
  • the present inventors have found that the generation of free fatty acids in the first infusion solution during long-term storage can be suppressed if it is included.
  • [Claim 1] It has two chambers separated by a partition that can communicate,
  • the first chamber contains a fat emulsion, further contains a buffered amino acid, and a first chamber infusion containing at least one selected from the group consisting of a divalent organic acid and a trivalent organic acid, and a second An infusion preparation containing a second chamber infusion containing at least calcium as an amino acid and an electrolyte in a chamber,
  • the total content of the buffering amino acid, the divalent organic acid, and the trivalent organic acid in the first chamber infusion is 0.15 g / L to 0.5 g / L, and 48 hours after the partition communication.
  • the infusion preparation wherein the pH of the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion at the time of is 6.53 or less.
  • [Section 2] Item 2. The infusion preparation according to Item 1, wherein the fat emulsion contains an emulsifier, and the first chamber infusion contains 0.01 to 2 w / v% of the emulsifier.
  • [Section 3] Item 3. The infusion preparation according to Item 1 or 2, wherein the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion after partition communication contains 1 mEq / L or more of Ca 2+ .
  • [Claim 4] Item 4.
  • the second chamber infusion further comprises at least citric acid as an electrolyte, and the citric acid concentration (mEq) is not less than the calcium concentration (mEq) in the second chamber infusion according to any one of Items 1 to 3.
  • Infusion formulation [Section 5] Item 5. The infusion preparation according to any one of Items 1 to 4, wherein the first chamber infusion contains at least histidine as the buffering amino acid.
  • Ciim 6 Item 6. The liquid mixture of the first chamber infusion and the second chamber infusion according to any one of Items 1 to 5, obtained by partition communication.
  • the generation of insoluble foreign matters after mixing two liquids during long-term storage is suppressed. For this reason, the usable period can be set longer.
  • the present invention has two chambers separated by a communicable partition, in which a first chamber infusion containing a fat emulsion is stored in a first chamber, and a second chamber infusion containing an amino acid and an electrolyte is stored in a second chamber.
  • a communicable partition in which a first chamber infusion containing a fat emulsion is stored in a first chamber, and a second chamber infusion containing an amino acid and an electrolyte is stored in a second chamber.
  • the first chamber infusion used in the present invention contains a fat emulsion, and further contains an amino acid having a buffering property, and at least one selected from the group consisting of a divalent organic acid and a trivalent organic acid. .
  • the fat emulsion blended in the first chamber infusion is an oil-in-water emulsion prepared by dispersing fats and oils in water using an emulsifier.
  • the fat emulsion can be prepared according to a conventional method. For example, after adding an oil and fat and an emulsifier to water, stirring is performed to prepare a crude emulsion, and then the crude emulsion is emulsified by a conventional method such as a high-pressure emulsification method.
  • oils and fats edible oils can be preferably used.
  • vegetable oil (soybean oil, olive oil, cottonseed oil, safflower oil, corn oil, palm oil, perilla oil, sesame oil, etc.), fish oil (sardine oil, etc.), medium chain fatty acid triglycerides (triglycerides of fatty acids having 8 to 10 carbon atoms) [Commercial name: “Panasate” (manufactured by NOF Corporation), “ODO” (manufactured by Nissin Oil Co., Ltd.), “Coconard” (manufactured by Kao Corporation), “Miglyol” (Mitsuba Trading Co., Ltd.)], chemically synthesized triglycerides [ 2-linoleoyl-1,3-dioctanoylglycerol (8L8), 2-linoleoyl-1,3-didecanoylglycerol (10L10), etc.] and the
  • emulsifier for example, various pharmaceutically acceptable emulsifiers can be used.
  • egg yolk phospholipid egg yolk lecithin
  • hydrogenated egg yolk phospholipid egg yolk lecithin
  • soybean phospholipid soy lecithin
  • hydrogenated soybean phospholipid and the like emulsifiers
  • nonionic surfactants and the like exemplified. These may be used alone or in combination of two or more.
  • oils and fats include soybean oil, and particularly preferred emulsifiers are egg yolk phospholipid (egg yolk lecithin).
  • egg yolk lecithin egg yolk lecithin
  • lecithin such as egg yolk lecithin
  • the ratio of the fats and emulsifiers used in the preparation of the fat emulsion is not particularly limited as long as an oil-in-water fat emulsion is obtained.
  • Oils and fats are preferably used in the resulting fat emulsion at a ratio of about 0.5 to 6 w / v%, more preferably about 1 to 5 w / v%.
  • the emulsifier is preferably about 0.01 to 2 w / v%, more preferably about 0.1 to 1.5% w / v%, and still more preferably 0.2 to 1.5 w in the resulting fat emulsion. Used at a rate of about / v%.
  • the blending ratio of the emulsifier in the first chamber infusion is within this range, combined with other features of the present invention, the generation of free fatty acids during long-term storage is suppressed. Thereby, generation
  • One specific example of a method for producing a fat emulsion particularly suitable for the present invention is as follows. That is, oil and fat and an emulsifier are added to water, and at least one selected from glycerin and glucose is added, followed by stirring to prepare a crude emulsion, and then the crude emulsion is emulsified by a conventional method such as a high-pressure emulsification method. .
  • a high-pressure emulsification method is adopted, the method is performed, for example, using an emulsifier such as a Manton gorin homogenizer, and the crude emulsion is about 2 to 50 times, preferably about 3 to about 50 to 700 kg / cm 2. It can be performed by passing it about 20 times.
  • glycerin and / or glucose may be present at the time of emulsification.
  • glycerin and / or glucose may be added to a crude emulsion prepared using an oil and fat and an emulsifier to emulsify. Good.
  • the resulting fat emulsion preferably contains about 5 to 70 w / v%, more preferably about 10 to 30 w / v% of glycerin and / or glucose.
  • the first chamber infusion further contains at least one selected from the group consisting of amino acids having a buffering property, and divalent organic acids and trivalent organic acids.
  • the total content of the buffering amino acid, the divalent organic acid and the trivalent organic acid in the first chamber infusion is 0.15 g / L to 0.5 g / L.
  • the total content of buffered amino acids is calculated based on the amount of these amino acids as free amino acids.
  • the pH optimum range in which the production of free fatty acids and the like decomposed from fats and oils and emulsifiers is suppressed is preferably 4.5 to 6.5, more preferably 5.0 to 6.5, and still more preferably 5.5 to 6. 5.
  • the pH of the first-chamber infusion solution is suppressed within the range by increasing the buffering property of the first-chamber infusion solution in a pH range in which the production of free fatty acids or the like decomposed from fats and oils and emulsifiers is suppressed. If it can do, it will not specifically limit, For example, histidine, lysine, arginine etc. are mentioned.
  • the buffering amino acid it is possible to prevent the production of free fatty acids and the like that are decomposed from fats and oils and emulsifiers, and to suppress the decrease in pH of the second chamber infusion over time.
  • the amino acid having such a buffering property is preferably L-histidine and L-lysine, more preferably L-histidine, still more preferably only consisting of L-histidine, or L-histidine. Only. Histidine also functions as a pH adjuster.
  • the pH of the first chamber infusion is increased by increasing the buffering property of the first chamber infusion in the pH range in which the production of free fatty acids and the like decomposed from fats and oils and emulsifiers is suppressed.
  • the divalent organic acid and the trivalent organic acid can prevent generation of free fatty acids and the like that are decomposed and generated from fats and oils and emulsifiers, and can suppress a decrease in pH of the second chamber infusion over time.
  • Citric acid, succinic acid, malic acid and tartaric acid also function as pH adjusters.
  • the first chamber infusion contains 0.15 g / L or more in total of at least one selected from the group consisting of a buffering amino acid, and a divalent organic acid and a trivalent organic acid.
  • the generation of free fatty acids during long-term storage in is suppressed. Thereby, generation
  • the first chamber infusion contains 0.2 g / L or more in total amount of at least one selected from the group consisting of an amino acid having a buffering property, and a divalent organic acid and a trivalent organic acid. It is preferable.
  • the upper limit of the total content ratio selected from the group consisting of an amino acid having a buffering property, and a divalent organic acid and a trivalent organic acid in the first chamber infusion is, for example, 0.6 g / L. And preferably 0.5 g / L.
  • the total content of at least one selected from the group consisting of a buffering amino acid, a divalent organic acid, and a trivalent organic acid in this first room infusion solution is within this range, It is preferable from the viewpoint of preventing coloring in the case of using a reducing sugar such as glucose and glucose.
  • the total content of at least one selected from the group consisting of a buffering amino acid, a divalent organic acid, and a trivalent organic acid in the first chamber infusion is 0.15 g / L. ⁇ 0.6 g / L is preferable, and 0.2 g / L to 0.3 g / L is more preferable.
  • various additives known to be added and blended in the fat emulsion can be further blended.
  • the additive include a pH adjuster.
  • the pH adjuster those known as infusion preparations can be used.
  • organic acids and amino acids can be used in addition to acids such as hydrochloric acid and alkalis such as sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • examples of the organic acid include acetic acid and lactic acid.
  • Examples of amino acids include L-lysine and the like.
  • the oil-soluble material can be used by being mixed in advance with the oil component constituting the emulsion.
  • the water-soluble material can be mixed with water for injection or added and incorporated into the aqueous phase of the resulting fat emulsion.
  • additive compounding amounts can be set as appropriate, and may be the same as those conventionally known additive compounding amounts, for example.
  • the blending ratio of the fat emulsion in the first chamber infusion is, for example, 0.5 to 6 w / v%, preferably 1 to 5 w / v%, more preferably 2 to 5 w / v% in terms of the amount of fats and oils.
  • the amount of the fat emulsion in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is, for example, 0.25 to 6 w / v%, preferably 0.5 to It is 3 w / v%, more preferably 1 to 2.5 w / v%.
  • the pH of the first chamber infusion is preferably 4.5 to 6.5, more preferably 5.0 to 6.5, and still more preferably 5.5 to 6.5. Within this pH range, in the first chamber infusion suppresses the generation of such free fatty acids to produce decomposition of fats and emulsifiers, and can be stabilized fat emulsion and vitamin B 1.
  • the pH adjustment of the first chamber infusion can be performed using a pH adjuster.
  • the aforementioned L-histidine and L-arginine, as well as malic acid, citric acid, succinic acid and tartaric acid can be used as pH adjusters, and hydrochloric acid, acetic acid, lactic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used. You may use as a regulator.
  • sugar to the first chamber infusion it is desirable to add sugar to the first chamber infusion.
  • the sugar to be blended include reducing sugars such as glucose, fructose and maltose, and non-reducing sugars such as xylitol, sorbitol and glycerin.
  • reducing sugars such as glucose, fructose and maltose
  • non-reducing sugars such as xylitol, sorbitol and glycerin.
  • reducing sugars such as glucose, fructose and maltose
  • non-reducing sugars such as xylitol, sorbitol and glycerin.
  • the mixing ratio of sugar in the first chamber infusion is preferably 70 to 150 g / L.
  • the sugar concentration in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion obtained by partition communication is preferably 50 to 100 g / L, more preferably 50 to 75 g / L.
  • first chamber infusion compounding vitamin B 1 As vitamin B 1 blended in the first chamber infusion, thiamine chloride hydrochloride, thiamine nitrate, prosultiamine, octothiamine and the like can be used.
  • the mixing ratio of the vitamin B 1 in the first chamber infusion is a thiamine amount conversion, for example, 1.5 ⁇ 10 mg / L, preferably 2 ⁇ 8mg / L. Further, in the infusion preparation of the present invention, vitamin B 1 in the first chamber infusion and mixture of the second chamber infusion obtained by the partition communicating concentration in thiamine amount conversion, preferably 1 ⁇ 6 mg / L, more preferably 1.5-4 mg / L.
  • the titratable acidity is preferably 10 or less.
  • the titratable acidity is the amount of mL of a 0.1 mol / L sodium hydroxide solution necessary to neutralize 100 mL of the solution to pH 7.4.
  • the solvent for the first chamber infusion it is usually possible to use distilled water for injection.
  • the amount of the first chamber infusion is appropriately set according to the total amount of the infusion preparation, the amount of the second chamber infusion, and the like.
  • the first chamber infusion can be substantially free of potassium. “Substantially not containing potassium” means that a compound containing potassium is not blended. Moreover, it is preferable that the first chamber infusion substantially does not contain calcium. “Substantially free of calcium” means that a compound containing calcium is not blended.
  • the osmotic pressure ratio of the first chamber infusion is about 2.0 to 4.0, preferably about 2.0 to 3.5.
  • the osmotic pressure ratio is a ratio to the osmotic pressure of physiological saline (that is, a relative ratio when the osmotic pressure of physiological saline is 1).
  • the osmotic pressure ratio of infusion refers to the ratio of physiological saline to the osmotic pressure unless otherwise specified.
  • the second chamber infusion used in the present invention contains calcium as an amino acid and an electrolyte.
  • amino acid blended in the second chamber infusion any amino acid may be used as long as it is used for amino acid infusion for the purpose of supplementing the living body.
  • the amino acid is usually used in the form of a free amino acid, but may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, ester, N-acyl derivative or dipeptide.
  • free amino acids to be blended in the second chamber infusion include L-leucine, L-isoleucine, L-valine, L-lysine, L-threonine, L-tryptophan, L-methionine, L-phenylalanine, L- Examples include cysteine, L-tyrosine, L-arginine, L-histidine, L-alanine, L-proline, L-serine, glycine, L-aspartic acid, L-glutamic acid and the like.
  • amino acid salts include inorganic acid salts such as L-arginine hydrochloride, L-cysteine hydrochloride, L-glutamine hydrochloride, L-histidine hydrochloride, L-lysine hydrochloride; Examples include organic acid salts such as lysine acetate and L-lysine malate.
  • amino acid ester include L-tyrosin methyl ester, L-methionine methyl ester, L-methionine ethyl ester, and the like.
  • N-acyl forms of amino acids include N-acetyl-L-cysteine, N-acetyl-L-tryptophan, N-acetyl-L-proline and the like.
  • amino acid dipeptides include L-tyrosyl-L-tyrosine, L-alanyl-L-tyrosine, L-arginyl-L-tyrosine, L-tyrosyl-L-arginine and the like.
  • L-cysteine is preferably formulated as acetylcysteine from the viewpoint of stability.
  • These amino acids may be used alone or in combination of two or more from the viewpoint of nutritional supplementation.
  • At least all the essential amino acids that is, 9 kinds of L-leucine, L-isoleucine, L-valine, L-lysine, L-threonine, L-tryptophan, L-methionine, L-phenylalanine, L-histidine
  • Amino acids are included.
  • the mixing ratio of amino acids in the second chamber infusion is preferably 40 to 120 g / L, more preferably 50 to 100 g / L as the total amount of free amino acids.
  • the concentration of amino acids in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is preferably 10 to 50 g / L, more preferably 20 to 40 g / L as the total amount of free amino acids. is there.
  • a suitable example of the combination of amino acids blended in the second chamber infusion and the blending ratio is as follows. That is, in terms of free amino acids, L-leucine: 5 to 15 g / L, L-isoleucine: 3 to 9 g / L, L-valine: 3 to 9 g / L, L-lysine: 3 to 12 g / L, L-threonine : 1.2 to 6 g / L, L-tryptophan: 0.3 to 3 g / L, L-methionine: 0.6 to 4.8 g / L, L-phenylalanine: 1.8 to 9 g / L, L-cysteine : 0.1 to 1.8 g / L, L-tyrosine: 0.06 to 1.2 g / L, L-arginine: 3 to 12 g / L, L-histidine: 1.2 to 6 g / L, L-alanine : 3-9 g / L, L-
  • a preferred example of the amino acid concentration in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is as follows. That is, in terms of free amino acid, L-leucine: 3 to 9 g / L, L-isoleucine: 1.5 to 4.5 g / L, L-valine: 1.5 to 4.5 g / L, L-lysine: 1 0.5-5 g / L, L-threonine: 0.6-3 g / L, L-tryptophan: 0.15-1.5 g / L, L-methionine: 0.3-2.4 g / L, L-phenylalanine : 0.85 to 4.5 g / L, L-cysteine: 0.03 to 0.9 g / L, L-tyrosine: 0.03 to 0.6 g / L, L-arginine: 1.5 to 5 g / L L-histidine: 0.6-3 g / L, L-alanine: 1.5-4.5
  • the electrolyte blended in the second chamber infusion is an electrolyte used in the field of infusion, meaning that it is an active ingredient, not an additive, etc.
  • a body fluid for example, blood, intracellular fluid
  • body fluid electrolyte body fluid electrolyte
  • potassium, calcium, sodium, magnesium, phosphorus, zinc, chlorine and the like are exemplified.
  • these electrolytes are preferably not blended in the first chamber infusion.
  • potassium is usually compounded in both infusions in the two-chamber infusion preparation to avoid the danger of administration of high-concentration potassium, but in the infusion preparation of the present invention, it is blended only in the second-chamber infusion.
  • Examples of calcium supply sources include calcium salts such as calcium gluconate, calcium chloride, calcium glycerophosphate, calcium lactate, calcium pantothenate, and calcium acetate.
  • the calcium salt may be in a hydrate form (for example, calcium gluconate hydrate).
  • Calcium is blended so that the concentration in the second chamber infusion is preferably 1 or more, more preferably 6 to 12 mEq / L.
  • the calcium concentration in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is 1 or more, preferably 1 or more and 9 mEq / L or less, more preferably 3 to 6 mEq / L.
  • potassium supply source examples include potassium chloride, potassium acetate, potassium citrate, potassium glycerophosphate, potassium sulfate, and potassium lactate.
  • potassium glycerophosphate is preferable because it also serves as a phosphorus supply source.
  • These potassium sources may be in hydrate form.
  • Potassium is preferably blended so that the concentration in the second chamber infusion is 40 mEq / L or less (preferably 25 to 40 mEq / L).
  • the potassium concentration in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is preferably 16 mEq / L or more, more preferably 16 to 25 mEq / L, still more preferably 16 to 20 mEq / L.
  • sodium supply source examples include sodium salts such as sodium chloride, sodium lactate, sodium acetate, sodium sulfate, sodium glycerophosphate, sodium citrate, and sodium lactate.
  • sodium citrate may be used as a (part of) sodium source in order to prevent these from causing precipitation. desirable.
  • the sodium source may also be in hydrate form.
  • the mixing ratio of sodium in the second chamber infusion is, for example, 50 to 100 mEq / L, preferably 40 to 80 mEq / L in the second chamber infusion.
  • the concentration of sodium in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is, for example, 25 to 50 mEq / L, preferably 30 to 40 mEq / L.
  • magnesium supply sources include magnesium sulfate, magnesium chloride, and magnesium acetate.
  • the magnesium source may also be in hydrate form.
  • the mixing ratio of magnesium in the second chamber infusion is preferably 1 to 20 mEq / L, more preferably 5 to 15 mEq / L in the second chamber infusion.
  • the magnesium concentration in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is preferably 0.5 to 10 mEq / L, more preferably 2 to 6 mEq / L.
  • the phosphorus supply source when an inorganic salt is used, precipitation of calcium phosphate or magnesium phosphate may occur. Therefore, organic salts such as sodium glycerophosphate and potassium glycerophosphate are preferably used.
  • the lecithin when lecithin is used as an emulsifier in the first chamber, the lecithin is also a phosphorus supply source.
  • the mixing ratio of phosphorus to the second chamber infusion is, for example, 0 to 20 mmol / L in the second chamber infusion.
  • the concentration of phosphorus in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is preferably 1 to 20 mmol / L, more preferably 5 to 10 mmol / L.
  • the zinc supply source examples include zinc sulfate and zinc chloride.
  • the zinc source may also be in hydrate form.
  • the blending ratio of zinc in the second chamber infusion is, for example, 2.5 to 15 ⁇ mol / L in the second chamber infusion.
  • the zinc concentration in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is preferably 1.5 to 9 ⁇ mol / L.
  • chlorine supply sources include sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, and calcium chloride.
  • the mixing ratio of chlorine to the second chamber infusion is, for example, 50 to 100 mEq / L, preferably 40 to 80 mEq / L in the second chamber infusion.
  • the concentration of chlorine in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is preferably 25 to 60 mEq / L, more preferably 30 to 40 mEq / L.
  • the pH can be adjusted to 6.0 to 6.8, preferably 6.2 to 6.7 with a pH adjuster as necessary.
  • a pH adjuster the same one as described for the first chamber infusion can be used.
  • the second chamber infusion contains at least one dibasic acid and / or tribasic acid selected from the group consisting of citric acid, malic acid and succinic acid, so that impurities or decomposition products of glycerophosphoric acid are contained. Precipitation of calcium phosphate when certain phosphoric acid is generated can be suppressed.
  • citric acid is particularly preferable.
  • the total concentration (mEq) of dibasic acid and tribasic acid contained in the second chamber infusion is preferably not less than the calcium concentration (mEq).
  • distilled water for injection can usually be used as the solvent for the second chamber infusion.
  • the osmotic pressure ratio of the second chamber infusion is about 2.0 to 3.5, preferably about 2.0 to 3.0.
  • a stabilizer may be added to the infusion preparation of the present invention.
  • sulfites such as sodium hydrogensulfite
  • sulfites such as sodium hydrogensulfite
  • the sulfite is blended in the second chamber infusion in order to avoid the decomposition of vitamin B1 contained in the first chamber infusion.
  • the blending amount of sulfite in the second chamber infusion is, for example, 20 to 100 mg / L.
  • the infusion preparation of the present invention can be blended a variety of vitamins other than vitamin B 1.
  • vitamins include water-soluble vitamins and fat-soluble vitamins.
  • the fat-soluble vitamin is blended in the first chamber infusion.
  • the water-soluble vitamin may be blended in either the first chamber infusion or the second chamber infusion.
  • vitamin B 1 represents are incorporated into the first chamber infusion.
  • Examples of water-soluble vitamins blended in the infusion preparation of the present invention include vitamin B group and vitamin C.
  • vitamin B group vitamin B 1 (thiamine), vitamin B 2 (riboflavin), vitamin B 3 (niacin), vitamin B 5 (pantothenic acid), vitamin B 6 , vitamin B 7 (biotin), vitamin B 9 (folic acid), vitamin B 12 (cyanocobalamin) and the like.
  • the fat-soluble vitamin include vitamin A, vitamin D (particularly cholecalciferol), vitamin E, vitamin K, and the like.
  • vitamin C ascorbic acid
  • the blending ratio of vitamin C in the second chamber infusion is, for example, 50 to 500 mg / L, preferably 100 to 400 mg / L.
  • the concentration of vitamin C in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is, for example, 25 to 250 mg / L, preferably 50 to 200 mg / L, more preferably 40 to 100 mg / L. L.
  • the vitamin B 2 it is possible to use riboflavin, sodium riboflavin phosphate ester, flavin mononucleotide, and the like.
  • it can be incorporated into either or both of the first chamber infusion and the second chamber infusion.
  • vitamin B 2 is desirably blended in the second chamber infusion.
  • the blending ratio of vitamin B 2 in the second chamber infusion is, for example, 2.5 to 15 mg / L, preferably 4 to 8 mg / L as riboflavin.
  • the concentration of vitamin B 2 in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is, for example, 0.5 to 10 mg / L, preferably 0.5 to 3 mg / L as riboflavin. It is.
  • the vitamin B 6, can be used pyridoxine, pyridoxine, such as pyridoxine hydrochloride salt.
  • vitamin B 6 When vitamin B 6 is blended, it can be blended in one or both of the first chamber infusion and the second chamber infusion, but vitamin B 6 becomes very unstable to light when coexisting with vitamin B 2 since it is preferable to blend different person from the vitamin B 2.
  • the proportion of vitamin B 6 in the first chamber infusion is, for example, 2 to 10 mg / L, preferably 2.5 to 6 mg / L as pyridoxine.
  • the concentration of vitamin B 6 in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is, for example, 1-10 mg / L, preferably 1.5-4.5 mg / L as pyridoxine. It is.
  • the blending ratio of folic acid in the first chamber infusion is, for example, 0.1 to 0.8 mg / L, preferably 0.2 to 0.6 mg / L.
  • the concentration of folic acid in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is, for example, 0.1 to 0.7 mg / L, preferably 0.2 to 0.4 mg / L. is there.
  • the vitamin B 12 can be used cyanocobalamin, acetate hydroxocobalamin, methylcobalamin and the like.
  • formulating vitamin B 12 can be incorporated into either or both of the first chamber infusion and the second chamber infusion, when formulating the sulfite into the second chamber is preferably blended in the first chamber infusion .
  • the blending ratio of vitamin B 12 in the first chamber infusion is, for example, 2 to 10 ⁇ g / L, preferably 2.5 to 6 ⁇ g / L.
  • the concentration of vitamin B 12 in the first chamber infusion and a mixture of the second chamber infusion for example 0.5 ⁇ 10 mg / L, and preferably 0.5 ⁇ 3mg / L.
  • niacin for example, nicotinamide can be preferably used.
  • niacin for example, nicotinamide can be preferably used.
  • it can be blended in either or both of the first chamber infusion and the second chamber infusion, but is preferably blended in the second chamber infusion.
  • the blending ratio of niacin in the second chamber infusion is, for example, 10 to 100 mg / L, preferably 20 to 50 mg / L.
  • the concentration of niacin in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is, for example, 5 to 50 mg / L, preferably 5 to 25 mg / L.
  • panthenol can be preferably used.
  • pantothenic acid When pantothenic acid is blended, it can be blended in one or both of the first chamber infusion and the second chamber infusion.
  • the blending ratio of pantothenic acid is, for example, 5 to 30 mg / L, preferably 10 to 20 mg / L as panthenol.
  • the concentration of panthenol in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is, for example, 2.5 to 15 mg / L, preferably 5 to 10 mg / L.
  • biotin When biotin is blended, it can be blended in one or both of the first chamber infusion and the second chamber infusion, but is preferably blended in the second chamber infusion.
  • the blending ratio of biotin in the second chamber infusion is, for example, 10 to 100 ⁇ g / L, preferably 20 to 80 ⁇ g / L.
  • the concentration of biotin in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is, for example, 1 to 50 ⁇ g / L, preferably 10 to 40 ⁇ g / L.
  • Vitamin A retinol palmitate can be preferably used.
  • dissolved this in oil can also be used.
  • Vitamin A is a fat-soluble vitamin and is blended into the first chamber infusion.
  • the mixing ratio of vitamin A in the first chamber infusion is, for example, 1000 to 5000 IU / L, preferably 2000 to 4000 IU / L.
  • the concentration of vitamin A in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is, for example, 500 to 2500 IU / L, preferably 1000 to 2000 IU / L.
  • IU is an international unit (international unit). Also called vitamin A unit.
  • Vitamin D As vitamin D, cholecalciferol (vitamin D 3 ) can be preferably used. Vitamin D is a fat-soluble vitamin and is blended in the first chamber infusion.
  • the mixing ratio of vitamin D in the first chamber infusion is, for example, 2 to 10 ⁇ g / L, preferably 2.5 to 6 ⁇ g / L.
  • the concentration of vitamin D in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is, for example, 0.5 to 10 ⁇ g / L, preferably 0.5 to 3 ⁇ g / L.
  • Vitamin E is a fat-soluble vitamin and is blended into the first chamber infusion.
  • the blending ratio of vitamin E in the first chamber infusion is, for example, 2 to 50 mg / L, preferably 5 to 20 mg / L.
  • the concentration of vitamin E in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is, for example, 1 to 25 mg / L, preferably 2.5 to 10 mg / L.
  • vitamin K 1 phytonadione
  • Vitamin K is a fat-soluble vitamin and is blended into the first chamber infusion.
  • the mixing ratio of vitamin K in the first chamber infusion is, for example, 50 to 2500 ⁇ g / L, preferably 80 to 2000 ⁇ g / L.
  • the concentration of vitamin K in the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion is, for example, 20 to 1200 ⁇ g / L, preferably 30 to 1000 ⁇ g / L.
  • compositions can be illustrated as a preferable example of the active ingredient contained in the first chamber infusion composition and the second chamber infusion composition. It should be noted that at least one selected from the group consisting of a buffering amino acid and a divalent organic acid and a trivalent organic acid is added to the first chamber separately.
  • both the first chamber infusion and the second chamber infusion can be manufactured in accordance with a known infusion manufacturing method.
  • each infusion component can be produced by dissolving in distilled water for injection.
  • the fat-soluble component is preferably used during emulsification, for example, as described above.
  • the infusion preparation of the present invention is used by mixing first chamber infusion and second chamber infusion at the time of use.
  • the mixed solution of the first chamber infusion and the second chamber infusion has a pH of 6.53 or less, preferably 6.4 or less.
  • the pH of the mixed solution is within this range, in combination with other features of the present invention, the generation of insoluble foreign matter after two-component mixing during long-term storage is suppressed.
  • generation of free fatty acids in the first infusion during long-term storage is suppressed.
  • generation of insoluble foreign matters in the mixed solution due to free fatty acids is suppressed.
  • the first chamber infusion is an amino acid having buffering properties such as histidine, a divalent organic acid and a trivalent organic acid. It is important that the feature that the total amount of at least one selected from the group consisting of organic acids is 0.15 g / L or more and the feature that the pH of the mixed solution is 6.53 or less are effectively combined. is there.
  • the first chamber infusion contains a buffered amino acid and at least one selected from the group consisting of a divalent organic acid and a trivalent organic acid in a total amount of 0.15 g / L or more, and a mixed solution
  • the pH of the aqueous solution should be 6.53 or less, preferably (1) at least one selected from the group consisting of an amino acid having a buffering property, and a divalent organic acid and a trivalent organic acid.
  • the first chamber infusion has buffering amino acids, divalent organic acids and trivalent
  • the total amount of at least one selected from the group consisting of organic acids is 0.2 g / L or more, and the pH of the mixed solution is 6.4 or less.
  • the present inventors have found that the generation of insoluble foreign matters in the mixed liquid caused by free fatty acids occurs specifically when free fatty acids form a salt with Ca 2+ . Therefore, it is desirable that the mixed liquid has a reduced Ca 2+ content ratio in the mixed liquid of the first chamber infusion and the second chamber infusion in order to finally suppress the generation of insoluble foreign matter.
  • the Ca 2+ content in the mixed solution of the second chamber infusion is preferably 3 to 6 mEq / L.
  • the infusion preparation of the present invention has a titratable acidity of preferably 1 to 10 and an osmotic pressure ratio of preferably 2 to 3.
  • the volume ratio between the first chamber infusion and the second chamber infusion is appropriately set according to the liquid volume of the first chamber infusion and the second chamber infusion described above, but is contained. From the viewpoint of the stability of each component and the setting of the osmotic pressure of each chamber, for example, a volume ratio in which the volume ratio of (first chamber infusion: second chamber infusion) is (3: 2 to 3: 5) can be mentioned. .
  • the amount of heat in the mixed solution is preferably 450 to 750 kcal / L, more preferably 500 to 650 kcal / L.
  • the proportion of fat is preferably 40% or less, more preferably 20 to 40%.
  • the ratio of sugar, fat, and amino acid is preferably sugar: 40-60%, fat: 20-40%, amino acid: 10-30%, sugar: 45-55%, More preferably, the fat is 25 to 35%, and the amino acid is 15 to 25%.
  • the approximate amount of heat can be obtained by multiplying the blending amount (g) of each component by 4 for sugar, 9 for fat, and 4 for amino acid. That is, the calorie of 1 g of sugar is about 4 kcal, the calorie of 1 g of lipid is about 9 kcal, the calorie of 1 g of amino acid is about 4 kcal, and the calorie can be determined based on this.
  • the above description of “amount of heat in the mixture” is based on the value calculated by this calculation.
  • composition can be illustrated as a preferable example of a composition of each component in the said liquid mixture.
  • the infusion formulation of the present invention is used for the purpose of nutritional management of patients before and after surgery in the case of mild hypoproteinemia or mild undernutrition due to insufficient oral intake, or in the invasive phase.
  • it is preferably used for the purpose of nutrition management of patients who are difficult to orally supplement after oral surgery or due to digestive diseases (preferably patients who have undergone surgery for gastrointestinal resection).
  • the infusion preparation of the present invention can be administered to a patient for 1 to 14 days after surgery, preferably 1 to 3 days after surgery, the nutritional status of the patient can be maintained healthy.
  • the dose and the administration rate can be appropriately set in consideration of the symptoms and age of each patient.
  • the infusion preparation of the present invention can keep the nutritional state of a patient healthy only with the infusion preparation during the administration period.
  • the infusion preparation of the present invention is preferably administered from a peripheral vein. That is, the infusion preparation of the present invention is preferably an infusion preparation for peripheral vein administration.
  • the infusion preparation of the present invention is preferably exhibited.
  • the container for storing the infusion solution in the first chamber and the infusion solution in the second chamber is not particularly limited as long as it has two chambers that can communicate with each other.
  • various communication means that can be opened in the partition Examples thereof include a two-chamber container (infusion bag) separated by a partition wall that can be communicated, such as the one provided (Japanese Patent Publication No. 63-20550).
  • an infusion bag in which the partition wall is formed by an easy peel seal is suitable because it is suitable for mass production and communication work is easy.
  • the material of the container include various gas permeable plastics commonly used for medical containers, such as polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, crosslinked ethylene / vinyl acetate copolymer, ethylene / ⁇ -olefin copolymer.
  • gas permeable plastics commonly used for medical containers, such as polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, crosslinked ethylene / vinyl acetate copolymer, ethylene / ⁇ -olefin copolymer.
  • flexible plastics such as blends, blends of these polymers, and laminates.
  • Filling and storing the first chamber infusion and the second chamber infusion into the container can be performed according to a conventional method.
  • each infusion is filled in each chamber under an inert gas atmosphere, sealed, and heat sterilized. A method is mentioned.
  • the heat sterilization can employ a known method such as high-pressure steam sterilization or hot water shower sterilization, and can be performed in an inert gas atmosphere such as carbon dioxide or nitrogen as necessary.
  • the infusion preparation of the present invention does not produce insoluble foreign matter when autoclaved at a temperature of 116 ° C. to 121 ° C.
  • the first chamber infusion and the second chamber infusion contained in the container are preferably packaged with an oxygen barrier outer packaging bag together with an oxygen scavenger in order to reliably prevent alteration, oxidation and the like.
  • an infusion bag in which a partition wall is formed by an easily peelable seal is adopted as a container, the infusion bag is folded at an easily peelable seal portion so that the partition wall does not communicate due to external pressure, for example, an easily peelable seal portion It is preferable that it is packaged in a folded state.
  • inert gas filling packaging etc. can also be performed as needed.
  • the material of the oxygen barrier outer packaging suitable for the above packaging various commonly used films, sheets, etc. can be used. Specific examples thereof include an ethylene / vinyl alcohol copolymer, polyvinylidene chloride, polyacrylonitrile, polyvinyl alcohol, polyamide, polyester, etc., or a film or sheet made of a material containing at least one of these.
  • oxygen scavenger various known materials, for example, those containing iron compounds such as iron hydroxide, iron oxide, and iron carbide as active ingredients, and those using low-molecular phenol and activated carbon may be used. it can.
  • Typical commercial product names include “Ageless” (Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.), “Modulan” (Nippon Kayaku Co., Ltd.), “Secur” (Nippon Soda Co., Ltd.), and “Tamotsu” (Oji Chemical). And “Keypit” (manufactured by Draincy).
  • Preparation of infusion formulation Preparation of 1st chamber infusions 1 to 4
  • Purified soy oil, purified egg yolk lecithin and glucose were added to water according to the composition shown in Table 2, coarsely emulsified with a homomixer, and then finely emulsified with a high-pressure emulsifier (Manton Gorin).
  • L-histidine and water were added to adjust the total amount to 300 ml.
  • the pH was adjusted using hydrochloric acid.
  • the osmotic pressure ratio of the first chamber infusion thus obtained was 2.9 and the titratable acidity was 1.
  • Second Chamber Infusions A to D According to the composition shown in Table 3, amino acids, electrolytes and stabilizers (sodium hydrogen sulfite) were dissolved in distilled water for injection to prepare amino electrolyte solutions. Further, the pH of the solution was adjusted with glacial acetic acid to make a total volume of 250 mL, and a second chamber infusion was prepared. The osmotic pressure ratio of the second chamber infusion thus obtained was 2.7. The concentration in the second chamber infusion was 12.68 mEq / L for citric acid and 10.00 mEq / L for calcium.
  • Each of the chamber spaces was replaced with nitrogen, sealed, and then subjected to high-pressure steam sterilization at a set temperature of 116 ° C. and a sterilization time of 26 minutes. Thereafter, the container was folded at an easily peelable seal portion and sealed in an outer bag of a gas barrier film together with an oxygen scavenger to obtain an infusion preparation.
  • three same infusion preparations were prepared for each.
  • the above-mentioned infusion preparation prepared by filling preparations 1 to 4 as the first chamber infusion and preparation A as the second chamber infusion was stored at 60 ° C./75% RH for 3 weeks.
  • the infusion solution and the second chamber infusion solution were mixed, and the presence or absence of insoluble foreign matter was confirmed at each time point immediately after mixing, 26 hours after mixing, and 48 hours after mixing, and the pH at 48 hours after mixing was measured.
  • the results are shown in Table 4.
  • the infusion preparation filled with the preparation 1 having an L-histidine amount of 0.1 g / L showed the formation of white insoluble foreign matter on the inner surface of the container from 26 hours after mixing.
  • the above-mentioned infusion preparation prepared by filling preparations 1 to 4 as the first chamber infusion and preparation B as the second chamber infusion was stored at 60 ° C./75% RH for 3 weeks.
  • the infusion solution and the second chamber infusion solution were mixed, and the presence or absence of insoluble foreign matter was confirmed at each time point immediately after mixing, 26 hours after mixing, and 48 hours after mixing, and the pH at 48 hours after mixing was measured. The results are shown in Table 5.
  • the infusion preparation filled with the preparation 1 having an L-histidine amount of 0.1 g / L showed the formation of white insoluble foreign matter on the inner surface of the container from 26 hours after mixing.
  • white insoluble foreign matter was generated on the inner surface of the container from 26 hours after mixing. Admitted.
  • the above-mentioned infusion preparation prepared by filling preparations 1 to 4 as a first chamber infusion and preparation C as a second chamber infusion was stored at 60 ° C./75% RH for 3 weeks.
  • the infusion solution and the second chamber infusion solution were mixed, and the presence or absence of insoluble foreign matter was confirmed at each time point immediately after mixing, 26 hours after mixing, and 48 hours after mixing, and the pH at 48 hours after mixing was measured.
  • the results are shown in Table 6.
  • the pH at the point of 48 hours after mixing was 6 in any case where any infusion of the preparations 1 to 4 was filled as the first chamber infusion. Further, the formation of white insoluble foreign matter was observed on the inner surface of the container from 26 hours after mixing.

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Abstract

本発明は、長期保存時における二液混合後の不溶性異物の発生が抑制されている輸液製剤を提供することを課題とする。　本発明により、連通可能な仕切りにより隔てられた２室を有し、 第１室に脂肪乳剤を含み、さらに緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸からなる群より選択される少なくとも一種を含む第１室輸液が収容され、かつ 第２室にアミノ酸及び電解質として少なくともカルシウムを含む第２室輸液が収容された輸液製剤であって、 前記第１室輸液における、緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸の合計含有割合が０．１５ｇ／Ｌ～０．５ｇ／Ｌであり、かつ 仕切り連通後４８時間の時点における前記第１室輸液及び第２室輸液の混合液のｐＨが６．５３以下である、輸液製剤が提供される。

Description

輸液製剤
　本発明は、脂肪、アミノ酸、及び電解質を含有する輸液製剤に関する。より詳細には、本発明は、２室容器入り輸液製剤であって、第１室に糖及び脂肪乳剤を収容し、第２室にアミノ酸及び電解質を収容した輸液製剤に関する。
　静脈栄養（ＰＮ）のための輸液製剤として、連通可能な仕切りにより隔てられた２室を有し、第１室に糖及び脂肪乳剤を含む第１室輸液が収容され、かつ第２室にアミノ酸及び電解質を含む第２室輸液が収容された輸液製剤（経静脈栄養輸液製剤）が提案されている（特許文献１）。
　これらの輸液製剤は、末梢静脈栄養法（ＰＰＮ）及び中心静脈栄養法（ＴＰＮ）等のために使用される。
　これらの輸液製剤は、製造後、流通及び販売を経て病院等の使用施設へと輸送され、さらに実際に臨床で使用されるまでの期間は、当該施設内において保管される。これらの輸液製剤には、製造から臨床使用までの期間中における安定性が求められる。通常、安定性を担保できる期間を試験により明らかにしたうえで、その期間を超えないように輸液製剤の使用期限を設定することにより、輸液製剤の安定性が確保されている。
国際公開第２０１２／０７３８９１号
　本発明者らは、独自の検討により、製造後、一定期間が経過した経静脈栄養輸液製剤においては、仕切り連通後の第１室輸液及び第２室輸液の混合液において、不溶性異物が観察されることがあることを突き止めた。
　本発明は、長期保存時における二液混合後の不溶性異物の発生が抑制されている輸液製剤を提供することを課題とする。
　本発明者らは、独自の検討により、かかる不溶性異物が二液混合後において発生する原因を解明した。本発明者らが明らかにしたところによれば、長期保存時の第１輸液において遊離脂肪酸が発生し、二液混合後にこの遊離脂肪酸の存在が原因となって不溶性異物が生成する。この知見に基づいて試行錯誤を重ね、第１室輸液が、緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸からなる群より選択される少なくとも一種を０．１５ｇ／Ｌ以上含んでいると、長期保存時の第１輸液における遊離脂肪酸の発生を抑制できることを本発明者らは見出した。さらに、仕切り連通後の第１室輸液及び第２室輸液の混合液のｐＨが６．５３以下であると、二液混合後にこの遊離脂肪酸の存在が原因となって不溶性異物が生成するのを抑制できることを本発明者らは見出した。
　すなわち、本発明はさらに改良を重ねて完成されたものであり、以下の項にそれぞれ記載される態様を含む。
［項１］
連通可能な仕切りにより隔てられた２室を有し、
第１室に脂肪乳剤を含み、さらに緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸からなる群より選択される少なくとも一種を含む第１室輸液が収容され、かつ
第２室にアミノ酸及び電解質として少なくともカルシウムを含む第２室輸液が収容された輸液製剤であって、
前記第１室輸液における、緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸の合計含有割合が０．１５ｇ／Ｌ～０．５ｇ／Ｌであり、かつ
仕切り連通後４８時間の時点における前記第１室輸液及び第２室輸液の混合液のｐＨが６．５３以下である、輸液製剤。
［項２］
前記脂肪乳剤が乳化剤を含み、前記第１室輸液が、前記乳化剤を、０．０１～２ｗ／ｖ％含む、項１に記載の輸液製剤。
［項３］
仕切り連通後の前記第１室輸液及び第２室輸液の混合液が、Ｃａ２＋を１ｍＥｑ／Ｌ以上含む、項１又は２に記載の輸液製剤。
［項４］
第２室輸液が、電解質としてさらに少なくともクエン酸を含み、第２室輸液において、クエン酸の濃度（ｍＥｑ）がカルシウムの濃度（ｍＥｑ）以上である、項１～３のいずれか一項に記載の輸液製剤。
［項５］
第１室輸液が、前記緩衝性を有するアミノ酸として少なくともヒスチジンを含む、項１～４のいずれか一項に記載の輸液製剤。
［項６］
仕切り連通により得られる、項１～５のいずれか一項に記載される前記第１室輸液及び第２室輸液の混合液。
　本発明の輸液製剤は、長期保存時における二液混合後の不溶性異物の発生が抑制されている。このため、使用可能期間をより長期間に設定できる。
　以下、本発明について、さらに詳細に説明する。
　本発明は、第１室に脂肪乳剤を含む第１室輸液が収納され、第２室にアミノ酸及び電解質を含む第２室輸液が収納される、連通可能な仕切りにより隔てられた２室を有する輸液製剤に係る。
第１室輸液
　本発明で用いられる第１室輸液は、脂肪乳剤を含み、さらに緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸からなる群より選択される少なくとも一種を含む。
　第１室輸液に配合される脂肪乳剤は、油脂を、乳化剤を用いて水に分散させて調製された水中油型乳剤である。当該脂肪乳剤の調製は常法に準じて行うことができる。例えば、水に油脂および乳化剤を加えた後、撹拌して粗乳化液を調製し、次いで粗乳化液を高圧乳化法などの慣用の方法により乳化することにより調製することができる。
　油脂としては、食用油を好ましく用いることができる。例えば植物油（大豆油、オリーブ油、綿実油、サフラワー油、トウモロコシ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油など）、魚油（イワシ油など）、中鎖脂肪酸トリグリセリド（炭素数８～１０の脂肪酸のトリグリセリド）［市販品名：「パナセート」（日本油脂社製）、「ＯＤＯ」（日清製油社製）、「ココナード」(花王社製)、「ミグリオール」（ミツバ貿易社）など］、化学合成トリグリセリド類［２－リノレオイル－１，３－ジオクタノイルグリセロール（８Ｌ８）、２－リノレオイル－１,３－ジデカノイルグリセロール（１０Ｌ１０）など］等が例示される。これらは１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　乳化剤としては例えば製剤学的に許容される各種の乳化剤を用いることができる。例えば卵黄リン脂質（卵黄レシチン）、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質（大豆レシチン）、水素添加大豆リン脂質等、また、非イオン性界面活性剤等が例示される。これらは１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　特に好ましい油脂としては大豆油が、特に好ましい乳化剤としては卵黄リン脂質(卵黄レシチン)が、それぞれ挙げられる。特に卵黄レシチン等のレシチンを用いると、後述のとおりリン源にもなり好適である。
　脂肪乳剤の調製に用いられる油脂および乳化剤の使用割合は、水中油型脂肪乳剤が得られる限り特に限定されない。油脂は、得られる脂肪乳剤中に、好ましくは０．５～６ｗ／ｖ％程度、より好ましくは１～５ｗ／ｖ％程度となる割合で用いられる。また、乳化剤は、得られる脂肪乳剤中に、好ましくは０．０１～２ｗ／ｖ％程度、より好ましくは０．１～１．５ ｗ／ｖ％程度、さらに好ましくは０．２～１．５ｗ／ｖ％程度となる割合で用いられる。第１室輸液における乳化剤の配合割合がこの範囲内であると、本発明の他の特徴とも相まって、長期保存時の遊離脂肪酸の発生が抑制される。これにより、長期保存時における二液混合後の不溶性異物の発生が抑制される。
　本発明に特に好適な脂肪乳剤の製法の一具体例は次の通りである。即ち、水に油脂および乳化剤を加えると共にグリセリンおよびブドウ糖から選ばれる少なくとも１種を加え、その後、撹拌して粗乳化液を調製し、次いで粗乳化液を高圧乳化法などの慣用の方法により乳化する。高圧乳化法を採用する場合、該方法は、例えばマントンゴーリンホモジナイザーなどの乳化機を用いて、粗乳化液を２０～７００Ｋｇ／ｃｍ２程度の条件下に、２～５０回程度、好ましくは３～２０回程度、通過させることにより行うことができる。尚、この方法において、グリセリンおよび／またはブドウ糖は乳化する際に存在すればよく、例えば、油脂と乳化剤とを用いて調製した粗乳化液にグリセリンおよび／またはブドウ糖を添加して乳化を行ってもよい。得られる脂肪乳剤は、グリセリンおよび／またはブドウ糖を、好ましくは５～７０ｗ／ｖ％程度、より好ましくは１０～３０ｗ／ｖ％程度含む。
　第１室輸液は、さらに緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸からなる群より選択される少なくとも一種を含む。第１室輸液における、緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸の合計含有割合は、０．１５ｇ／Ｌ～０．５ｇ／Ｌである。なお、緩衝性を有するアミノ酸の合計含有割合は、遊離アミノ酸としてのこれらのアミノ酸の量に基づいて計算する。理論に束縛されないが、本発明者らの検討によれば、長期保存時に生成する遊離脂肪酸は、油脂や乳化剤から分解生成するものと推察される。この分解生成の程度はｐＨに依存することも判っている。さらに、遊離脂肪酸生成に伴うｐＨ低下によって遊離脂肪酸の生成がさらに促進されると考えられる。これらのことから、二液混合後の不溶性異物の発生を抑えるには、第１室輸液のｐＨを最適範囲内に保つことが重要と考えられる。このためには、当該最適範囲内のｐＨにおける第１室輸液の緩衝性を高めることで、第１室輸液のｐＨを当該最適範囲内に維持する必要があると考えられる。油脂や乳化剤から分解生成する遊離脂肪酸等の生成が抑えられるｐＨ最適範囲は、好ましくは４．５～６．５、より好ましくは５．０～６．５、さらに好ましくは５．５～６．５である。
　緩衝性を有するアミノ酸としては、油脂や乳化剤から分解生成する遊離脂肪酸等の生成が抑えられるｐＨ範囲における第１室輸液の緩衝性を高めることにより、第１室輸液のｐＨを当該範囲内に抑えることができるものであれば特に限定されず、例えばヒスチジン、リシン及びアルギニン等が挙げられる。緩衝性を有するアミノ酸によって、油脂や乳化剤から分解生成する遊離脂肪酸等の生成を防ぎ、また、第2室輸液のｐHの経時的な低下を抑えることができる。このような緩衝性を有するアミノ酸としては、好ましくはＬ－ヒスチジン及びＬ－リシンであり、より好ましくはＬ－ヒスチジンであり、さらに好ましくはＬ－ヒスチジンのみから実質的になるか、あるいはＬ－ヒスチジンのみである。ヒスチジンは、ｐＨ調整剤としても機能する。
　二価の有機酸及び三価の有機酸としては、油脂や乳化剤から分解生成する遊離脂肪酸等の生成が抑えられるｐＨ範囲における第１室輸液の緩衝性を高めることにより、第１室輸液のｐＨを当該範囲内に抑えることができるものであれば特に限定されず、例えばクエン酸、コハク酸、リンゴ酸及び酒石酸等が挙げられる。二価の有機酸及び三価の有機酸によって、油脂や乳化剤から分解生成する遊離脂肪酸等の生成を防ぎ、また、第2室輸液のｐHの経時的な低下を抑えることができる。クエン酸、コハク酸、リンゴ酸及び酒石酸は、ｐＨ調整剤としても機能する。
　第１室輸液が、緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸からなる群より選択される少なくとも一種を総量で０．１５ｇ／Ｌ以上含むことにより、第１室輸液における長期保存時の遊離脂肪酸の発生が抑制される。これにより、長期保存時における二液混合後の不溶性異物の発生が抑制される。この効果の点では、第１室輸液が、緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸からなる群より選択される少なくとも一種を総量で、０．２ｇ／Ｌ以上含むことが好ましい。また、第１室輸液における、緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸からなる群より選択される少なくとも一種の合計含有割合の上限値は、例えば０．６ｇ／Ｌであり、好ましくは０．５ｇ／Ｌである。第１室輸液における、緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸からなる群より選択される少なくとも一種の合計含有割合がこの範囲内であると、医薬品添加物としての使用実績及びブドウ糖などの還元糖を配合した場合における着色を防止する観点から好ましい。以上を総合すると、第１室輸液における、緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸からなる群より選択される少なくとも一種の合計含有割合としては、０．１５ｇ／Ｌ～０．６ｇ／Ｌが好ましく、０．２ｇ／Ｌ～０．３ｇ／Ｌがより好ましい。
　また、必要に応じて、脂肪乳剤中に添加配合できることの知られている各種の添加剤を更に添加配合することもできる。添加剤としては、例えば、ｐＨ調整剤を挙げることができる。ｐＨ調整剤としては、輸液製剤として公知のものを使用でき、例えば塩酸等の酸や水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリの他に有機酸やアミノ酸を用いることができる。有機酸としては酢酸及び乳酸等が例示される。アミノ酸としては、Ｌ－リシン等が例示される。これらのうち、油溶性材料は、乳化液を構成する油性成分中に予め混合して利用することができる。水溶性材料は、注射用水に混合するか、または得られる脂肪乳剤の水相中に添加配合することができる。これらの添加配合量は、適宜設定することができ、例えば従来知られているそれらの添加配合量と同様でよい。
　第１室輸液における脂肪乳剤の配合割合は、油脂量に換算して、例えば０．５～６ｗ/ｖ％、好ましくは１～５ｗ/ｖ％、より好ましくは２～５ｗ/ｖ％である。また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液における脂肪乳剤量は、油脂量に換算して、例えば０．２５～６ｗ/ｖ％、好ましくは０．５～３ｗ/ｖ％、より好ましくは１～２．５ｗ/ｖ％である。
　第１室輸液のｐＨは、好ましくは４．５～６．５、より好ましくは５．０～６．５、さらに好ましくは５．５～６．５である。このようなｐＨ範囲内であれば、第１室輸液において、油脂や乳化剤から分解生成する遊離脂肪酸等の生成を抑え、且つ脂肪乳剤とビタミンＢ１の安定化を図ることができる。第１室輸液のｐＨ調整は、ｐＨ調整剤を使用して実施できる。先述のＬ－ヒスチジン及びＬ－アルギニン、並びにリンゴ酸、クエン酸、コハク酸及び酒石酸等を、ｐＨ調整剤として用いることもできるし、塩酸、酢酸、乳酸、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等をｐＨ調整剤として用いてもよい。
　また、第１室輸液には糖を配合するのが望ましい。配合される糖としては、ブドウ糖、フルクトース、マルトース等の還元糖、キシリトール、ソルビトール、グリセリン等の非還元糖等が挙げられる。これらの中でも、血糖値管理等の点から、第１室輸液には還元糖を配合するのが好ましく、ブドウ糖を配合するのがさらに好ましい。これらの糖は１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　第１室輸液における糖の配合割合は、好ましくは７０～１５０ｇ／Ｌである。また、仕切り連通により得られる第１室輸液と第２室輸液の混合液における糖の濃度は、好ましくは５０～１００ｇ／Ｌ、より好ましくは５０～７５ｇ／Ｌである。
　また、輸液療法施行中のアシドーシス発症を予防するために、第１室輸液にはビタミンＢ１を配合するのが望ましい。第１室輸液に配合されるビタミンＢ１としては、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝酸塩、プロスルチアミン、オクトチアミン等を使用することができる。
　第１室輸液におけるビタミンＢ１の配合割合は、チアミン量換算で、例えば１．５～１０ｍｇ/Ｌであり、好ましくは２～８ｍｇ／Ｌである。また、本発明の輸液製剤において、仕切り連通により得られる第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるビタミンＢ１の濃度は、チアミン量換算で、好ましくは１～６ｍｇ／Ｌ、より好ましくは１．５～４ｍｇ／Ｌである。
　また、第１室輸液は、ビタミンＢ１の安定性を一層向上させるという観点から、滴定酸度を１０以下とすることが好ましい。なお、滴定酸度は、溶液１００ｍＬをｐＨ７．４まで中和するのに必要な０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液のｍＬ量値である。
　第１室輸液の溶媒としては、通常、注射用蒸留水を使用することができる。
　本発明の輸液製剤において、第１室輸液の液量については、該輸液製剤の総液量や第２室輸液の液量等に応じて適宜設定される。
　第１室輸液は、実質的にカリウムを含まないこともできる。実質的にカリウムを含まないとは、カリウムを含む化合物が配合されないことを意味する。また、第１室輸液は、実質的にカルシウムを含まないことが好ましい。実質的にカルシウムを含まないとは、カルシウムを含む化合物が配合されないことを意味する。
　第１室輸液の浸透圧比は、２．０～４．０、好ましくは２．０～３．５程度である。ここでの浸透圧比とは、生理食塩水の浸透圧に対する比（すなわち、生理食塩水の浸透圧を１としたときの相対比）である。なお、輸液の浸透圧比は、特に断らない限り生理食塩水の浸透圧に対する比をいう。
第２室輸液
　本発明で用いられる第２室輸液は、アミノ酸及び電解質としてカルシウムを含む。
　第２室輸液に配合されるアミノ酸としては、生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に使用されているものであればよい。本発明において、アミノ酸は、通常、遊離アミノ酸の状態で用いられるが、薬学的に許容される塩、エステル体、Ｎ－アシル誘導体、ジペプチドの形態であってもよい。第２室輸液に配合される遊離アミノ酸の具体例としては、Ｌ－ロイシン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－バリン、Ｌ－リシン、Ｌ－トレオニン、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－システイン、Ｌ－チロシン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－アラニン、Ｌ－プロリン、Ｌ－セリン、グリシン、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸等が例示される。また、アミノ酸の塩としては、具体的には、Ｌ－アルギニン塩酸塩、Ｌ－システイン塩酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩酸塩、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩、Ｌ－リジン塩酸塩などの無機酸塩；Ｌ－リジン酢酸塩、Ｌ－リジンリンゴ酸塩等の有機酸塩等が例示される。アミノ酸のエステル体としては、具体的には、Ｌ－チロジンメチルエスエル、Ｌ－メチオニンメチルエスエル、Ｌ－メチオニンエチルエステル等が例示される。アミノ酸のＮ－アシル体としては、具体的には、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン、Ｎ－アセチル－Ｌ－トリプトファン、Ｎ－アセチル－Ｌ－プロリン等が例示される。アミノ酸のジペプチドとしては、具体的には、Ｌ－チロシル－Ｌ－チロシン、Ｌ－アラニル－Ｌ－チロシン、Ｌ－アルギニル－Ｌ－チロシン、Ｌ－チロシル－Ｌ－アルギニン等が例示される。特に、Ｌ－システインについては、アセチルシステインとして配合されるのが安定性の点で好適である。これらのアミノ酸は、１種単独で使用してもよいが、栄養補給の観点からは、２種以上を組み合わせて使用することが望ましい。好ましくは、少なくとも全ての必須アミノ酸（即ち、Ｌ－ロイシン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－バリン、Ｌ－リシン、Ｌ－トレオニン、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－ヒスチジンの９種のアミノ酸）を含むものが例示される。
　第２室輸液におけるアミノ酸の配合割合は、遊離アミノ酸の総量として、好ましくは４０～１２０ｇ／Ｌ、より好ましくは５０～１００ｇ／Ｌである。また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるアミノ酸の濃度は、遊離アミノ酸の総量として、好ましくは１０～５０ｇ／Ｌ、より好ましくは２０～４０ｇ／Ｌである。
　また、第２室輸液に配合されるアミノ酸の組合せ及び配合割合の好適な一例は、以下の通りである。即ち、遊離アミノ酸換算で、Ｌ－ロイシン：５～１５ｇ／Ｌ、Ｌ－イソロイシン：３～９ｇ／Ｌ、Ｌ－バリン：３～９ｇ／Ｌ、Ｌ－リシン：３～１２ｇ／Ｌ、Ｌ－トレオニン：１．２～６ｇ／Ｌ、Ｌ－トリプトファン：０．３～３ｇ／Ｌ、Ｌ－メチオニン：０．６～４．８ｇ／Ｌ、Ｌ－フェニルアラニン：１．８～９ｇ／Ｌ、Ｌ－システイン：０．１～１．８ｇ／Ｌ、Ｌ－チロシン：０．０６～１．２ｇ／Ｌ、Ｌ－アルギニン：３～１２ｇ／Ｌ、Ｌ－ヒスチジン：１．２～６ｇ／Ｌ、Ｌ－アラニン：３～９ｇ／Ｌ、Ｌ－プロリン：１．２～６ｇ／Ｌ、Ｌ－セリン：０．６～４．２ｇ／Ｌ、グリシン：１．２～６ｇ／Ｌ、Ｌ－アスパラギン酸：０．１２～１．８ｇ／Ｌ、及びＬ－グルタミン酸：０．１２～１．８ｇ／Ｌ。
　また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるアミノ酸の濃度の好適な一例は、以下の通りである。即ち、遊離アミノ酸換算で、Ｌ－ロイシン：３～９ｇ／Ｌ、Ｌ－イソロイシン：１．５～４．５ｇ／Ｌ、Ｌ－バリン：１．５～４．５ｇ／Ｌ、Ｌ－リシン：１．５～５ｇ／Ｌ、Ｌ－トレオニン：０．６～３ｇ／Ｌ、Ｌ－トリプトファン：０．１５～１．５ｇ／Ｌ、Ｌ－メチオニン：０．３～２．４ｇ／Ｌ、Ｌ－フェニルアラニン：０．８５～４．５ｇ／Ｌ、Ｌ－システイン：０．０３～０．９ｇ／Ｌ、Ｌ－チロシン：０．０３～０．６ｇ／Ｌ、Ｌ－アルギニン：１．５～５ｇ／Ｌ、Ｌ－ヒスチジン：０．６～３ｇ／Ｌ、Ｌ－アラニン：１．５～４．５ｇ／Ｌ、Ｌ－プロリン：０．６～３ｇ／Ｌ、Ｌ－セリン：０．３～２．１ｇ／Ｌ、グリシン：０．６～３ｇ／Ｌ、Ｌ－アスパラギン酸：０．０６～０．９ｇ／Ｌ、及びＬ－グルタミン酸：０．０６～０．９ｇ／Ｌ。
　第２室輸液に配合される電解質は、輸液分野で用いられる意味での電解質であって、添加剤等ではなく有効成分であることを意味し、具体的には体液（例えば血液、細胞内液）に含まれる電解質（体液電解質）である。生理学上重要な電解質といってもよい。より具体的には、カリウム、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、リン、亜鉛、塩素等が例示される。なお、本発明の輸液製剤では、これらの電解質は、好ましくは第１室輸液には配合されない。特にカリウムは、高濃度カリウムの投与による危険性を回避するために２室輸液製剤では通常双方の輸液に配合されるが、本発明の輸液製剤では第２室輸液にのみ配合される。
　カルシウムの供給源としては、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、酢酸カルシウム等のカルシウム塩が例示される。また、カルシウム塩は水和物形態（例えばグルコン酸カルシウム水和物等）であってもよい。カルシウムは、第２室輸液における濃度が、好ましくは、1以上、より好ましくは６～１２ｍＥｑ／Ｌとなるよう配合される。また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるカルシウムの濃度は１以上、好ましくは１以上９ｍＥｑ／Ｌ以下、より好ましくは３～６ｍＥｑ／Ｌである。
　カリウム供給源としては、塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウム等が例示される。これらの中でも、グリセロリン酸カリウムは、リン供給源にもなるので好適である。これらのカリウム供給源は水和物形態であってもよい。カリウムは、好ましくは、第２室輸液における濃度が４０ｍＥｑ／Ｌ以下（好ましくは２５～４０ｍＥｑ／Ｌ）となるよう配合される。また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるカリウムの濃度は、好ましくは１６ｍＥｑ／Ｌ以上であり、より好ましくは１６～２５ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは１６～２０ｍＥｑ／Ｌである。
　ナトリウム供給源としては、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等のナトリウム塩が例示される。また、本発明の輸液製剤に、リンと、カルシウム及び／又はマグネシウムを配合する場合、これらが沈殿を生じるのを防止するために、ナトリウム供給源（の一部）としてクエン酸ナトリウムを用いることが望ましい。また、ナトリウム供給源は水和物形態であってもよい。ナトリウムの第２室輸液への配合割合は、第２室輸液において、例えば５０～１００ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは４０～８０ｍＥｑ／Ｌである。また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるナトリウムの濃度は、例えば２５～５０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは３０～４０ｍＥｑ／Ｌである。
　マグネシウム供給源としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム等が例示される。また、マグネシウム供給源は水和物形態であってもよい。マグネシウムの第２室輸液への配合割合は、第２室輸液において好ましくは１～２０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは５～１５ｍＥｑ／Ｌである。また、発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるマグネシウムの濃度は、好ましくは０．５～１０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは２～６ｍＥｑ／Ｌである。
　リン供給源としては、無機塩を用いるとリン酸カルシウムやリン酸マグネシウムの沈殿を生じることがあるため、例えばグリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カリウム等の有機塩を用いるのが好ましい。また、第1室に乳化剤としてレシチンを使用する際には、当該レシチンもリン供給源になる。当該レシチン由来のリンのみで必要量のリンをまかなえる場合は、リンを第２室に配合する必要はなく、リン酸カルシウム等の沈殿を生じることがないため好適である。リンの第２室輸液への配合割合は、第２室輸液において、例えば０～２０ｍｍｏｌ／Ｌである。また、発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるリンの濃度は、好ましくは１～２０ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは５～１０ｍｍｏｌ／Ｌである。
　亜鉛供給源としては、硫酸亜鉛、塩化亜鉛等が例示される。また、亜鉛供給源は水和物形態であってもよい。亜鉛の第２室輸液への配合割合は、第２室輸液において例えば２.５～１５μｍｏｌ／Ｌである。また、発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液における亜鉛の濃度は、好ましくは１．５～９μｍｏｌ／Ｌである。
　塩素の供給源としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム等が例示される。塩素の第２室輸液への配合割合は、第２室輸液において、例えば５０～１００ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは４０～８０ｍＥｑ／Ｌである。また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液における塩素の濃度は、好ましくは２５～６０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは３０～４０ｍＥｑ／Ｌである。
　第２室輸液は、必要に応じて、ｐＨ調整剤により、ｐＨを６．０～６．８、好ましくは６．２～６．７に調整することができる。ｐＨ調整剤としては、第１室輸液について記載したものと同様のものを用い得る。第２室輸液が上記ｐＨ範囲を満たすことにより、Ｌ－システイン、Ｌ－グルタミン酸等の化学変化を起こしやすいアミノ酸の安定化を図り、更には第１室輸液との混合後の混合液のｐＨを後述する至適範囲に維持させることが可能になる。
　また、第２室輸液には、クエン酸、リンゴ酸及びコハク酸からなる群より選択される少なくとも一種の２塩基酸及び／又は３塩基酸を配合することで、グリセロリン酸の不純物または分解物であるリン酸が生成した際のリン酸カルシウムの析出を抑制することができる。２塩基酸又は３塩基酸としては、特にクエン酸が好ましい。第２室輸液に含まれる、２塩基酸及び３塩基酸の合計濃度（ｍＥｑ）は、カルシウムの濃度（ｍＥｑ）以上であることが好ましい。
　第２室輸液の溶媒についても、通常、注射用蒸留水を使用することができる。
　本発明の輸液製剤において、第２室輸液の浸透圧比は２．０～３．５程度、好ましくは２．０～３．０程度である。
　また、必要に応じて、本発明の輸液製剤に安定化剤を配合してもよい。本発明の輸液製剤に配合される安定化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸塩が例示される。亜硫酸塩は、第１室輸液に含まれるビタミンＢ１の分解を回避するために、第２室輸液に配合される。第２室輸液における亜硫酸塩の配合量は、例えば２０～１００ｍｇ／Ｌである。
　本発明の輸液製剤にはビタミンＢ１以外にも多種のビタミンを配合することができる。
３室又は４室輸液製剤とせずとも、２室輸液製剤において多種のビタミンを安定に配合できる点も、本発明の輸液製剤の特徴の一つである。ビタミンには水溶性ビタミンと脂溶性ビタミンがある。本発明の輸液製剤では、脂溶性ビタミンは第１室輸液に配合される。また、水溶性ビタミンは、第１室輸液、第２室輸液のいずれに配合されてもよい。但し、前述の通り、ビタミンＢ１は第１室輸液に配合される。
　本発明の輸液製剤に配合される水溶性ビタミンとしては、ビタミンＢ群、ビタミンＣが挙げられる。ビタミンＢ群としては、ビタミンＢ１（チアミン）の他、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ９（葉酸）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）等が挙げられる。また、脂溶性ビタミンとしては、ビタミンＡ、ビタミンＤ（特にコレカルシフェロール）、ビタミンＥ、ビタミンＫ等が挙げられる。
　ビタミンＣ（アスコルビン酸）を配合する場合、第１室輸液及び第２室輸液のいずれか一方又は双方に配合できるが、第２室輸液に配合されることが好ましい。ビタミンＣが第２室輸液に配合される場合、第２室輸液におけるビタミンＣの配合割合は、例えば５０～５００ｍｇ／Ｌ、好ましくは１００～４００ｍｇ／Ｌである。また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるビタミンＣの濃度は、例えば２５～２５０ｍｇ／Ｌ、好ましくは５０～２００ｍｇ／Ｌ、より好ましくは４０～１００ｍｇ／Ｌである。
　ビタミンＢ２としては、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、フラビンモノヌクレオチド等を使用することができる。ビタミンＢ２を配合する場合、第１室輸液及び第２室輸液のいずれか一方又は双方に配合できる。但し、ビタミンＢ２と葉酸との反応による葉酸の不安定化を回避するため、これらは分別収容されることが好ましい。
例えば、第１室輸液に葉酸が配合される場合には、ビタミンＢ２は第２室輸液に配合されることが望ましい。ビタミンＢ２が第２室輸液に配合される場合、第２室輸液におけるビタミンＢ２の配合割合は、リボフラビンとして、例えば２．５～１５ｍｇ／Ｌ、好ましくは４～８ｍｇ／Ｌである。また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるビタミンＢ２の濃度は、リボフラビンとして、例えば０．５～１０ｍｇ／Ｌ、好ましくは０．５～３ｍｇ／Ｌである。
　ビタミンＢ６としては、ピリドキシン、ピリドキシン塩酸塩等のピリドキシンの塩等を使用することができる。ビタミンＢ６を配合する場合、第１室輸液及び第２室輸液のいずれか一方又は双方に配合できるが、ビタミンＢ６はビタミンＢ２と共存することにより光に対して非常に不安定になるためビタミンＢ２とは異なる方に配合することが好ましい。
ビタミンＢ６を第１室輸液に配合する場合、第１室輸液におけるビタミンＢ６の配合割合は、ピリドキシンとして、例えば２～１０ｍｇ／Ｌ、好ましくは２．５～６ｍｇ／Ｌである。また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるビタミンＢ６の濃度は、ピリドキシンとして、例えば１～１０ｍｇ／Ｌ、好ましくは１．５～４．５ｍｇ／Ｌである。
　葉酸を配合する場合、第１室輸液及び第２室輸液のいずれか一方又は双方に配合できるが、第１室輸液に配合することが好ましい。葉酸を第１室輸液に配合する場合、第１室輸液における葉酸の配合割合は、例えば０．１～０．８ｍｇ／Ｌ、好ましくは０．２～０．６ｍｇ／Ｌである。また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液及び第２室輸液の混合液における葉酸の濃度は、例えば０．１～０．７ｍｇ／Ｌ、好ましくは０．２～０．４ｍｇ／Ｌである。
　ビタミンＢ１２としては、シアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン等を使用することができる。ビタミンＢ１２を配合する場合、第１室輸液及び第２室輸液のいずれか一方又は双方に配合できるが、第2室に亜硫酸塩を配合する際は第１室輸液に配合されることが好ましい。ビタミンＢ１２が第１室輸液に配合される場合、第１室輸液におけるビタミンＢ１２の配合割合は、例えば２～１０μｇ／Ｌ、好ましくは２．５～６μｇ／Ｌである。また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるビタミンＢ１２の濃度は、例えば０．５～１０ｍｇ／Ｌ、好ましくは０．５～３ｍｇ／Ｌである。
　ナイアシンとしては、例えばニコチン酸アミドを好ましく用いることができる。ナイアシンを配合する場合、第１室輸液及び第２室輸液のいずれか一方又は双方に配合できるが、第２室輸液に配合されることが好ましい。ナイアシンが第２室輸液に配合される場合、第２室輸液におけるナイアシンの配合割合は、例えば１０～１００ｍｇ／Ｌ、好ましくは２０～５０ｍｇ／Ｌである。また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるナイアシンの濃度は、例えば５～５０ｍｇ／Ｌ、好ましくは５～２５ｍｇ／Ｌである。
　パントテン酸としては、パンテノールを好ましく用いることができる。パントテン酸を配合する場合、第１室輸液及び第２室輸液のいずれか一方又は双方に配合できる。パントテン酸が第１室または第２室輸液に配合される場合、パントテン酸の配合割合は、パンテノールとして、例えば５～３０ｍｇ／Ｌ、好ましくは１０～２０ｍｇ／Ｌである。また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるパンテノールの濃度は、例えば２．５～１５ｍｇ／Ｌ、好ましくは５～１０ｍｇ／Ｌである。
　ビオチンを配合する場合、第１室輸液及び第２室輸液のいずれか一方又は双方に配合できるが、第２室輸液に配合されることが好ましい。ビオチンが第２室輸液に配合される場合、第２室輸液におけるビオチンの配合割合は、例えば１０～１００μｇ／Ｌ、好ましくは２０～８０μｇ／Ｌである。また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるビオチンの濃度は、例えば１～５０μｇ／Ｌ、好ましくは１０～４０μｇ／Ｌである。
　ビタミンＡとしては、レチノールパルミチン酸エステルを好ましく用いることができる。また、これを油に溶解させたビタミンＡ油を使用することもできる。ビタミンＡは脂溶性ビタミンであり、第１室輸液に配合される。第１室輸液におけるビタミンＡの配合割合は、例えば１０００～５０００ＩＵ／Ｌ、好ましくは２０００～４０００ＩＵ／Ｌである。また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるビタミンＡの濃度は、例えば５００～２５００ＩＵ／Ｌ、好ましくは１０００～２０００ＩＵ／Ｌである。なお、ＩＵはインターナショナル・ユニット（国際単位）である。ビタミンA単位ともいう。
　ビタミンＤとしては、コレカルシフェロール（ビタミンＤ3）を好ましく用いることができる。ビタミンＤは脂溶性ビタミンであり、第１室輸液に配合される。第１室輸液におけるビタミンＤの配合割合は、例えば２～１０μｇ／Ｌ、好ましくは２．５～６μｇ／Ｌである。また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるビタミンＤの濃度は、例えば０．５～１０μｇ／Ｌ、好ましくは０．５～３μｇ／Ｌである。
　ビタミンＥとしては、トコフェロール酢酸エステルを好ましく用いることができる。ビタミンＥは脂溶性ビタミンであり、第１室輸液に配合される。第１室輸液におけるビタミンＥの配合割合は、例えば２～５０ｍｇ／Ｌ、好ましくは５～２０ｍｇ／Ｌである。また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるビタミンＥの濃度は、例えば１～２５ｍｇ／Ｌ、好ましくは２．５～１０ｍｇ／Ｌである。
　ビタミンＫとしては、フィトナジオン（ビタミンK1）を好ましく用いることができる。
ビタミンＫは脂溶性ビタミンであり、第１室輸液に配合される。第１室輸液におけるビタミンＫの配合割合は、例えば５０～２５００μｇ／Ｌ、好ましくは８０～２０００μｇ／Ｌである。また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるビタミンＫの濃度は、例えば２０～１２００μｇ／Ｌ、好ましくは３０～１０００μｇ／Ｌである。
　なお、第１室輸液組成及び第２室輸液組成に含まれる有効成分の好ましい１例として、以下の組成を例示できる。なお、緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸からなる群より選択される少なくとも一種は、第１室に別途加えられる。
〔第１室輸液〕
精製大豆油：10-50 g/L
ブドウ糖：70-150 g/L
チアミン塩化物塩酸塩：3-10 mg/L
ピリドキシン塩酸塩：3-7 mg/L
シアノコバラミン：2.5-5μg/L
葉酸：0.2-0.5 mg/L
ビタミンA油：2000-4000 IU/L
コレカルシフェロール：2.5-5μg/L
トコフェロール酢酸エステル：5-20 mg/L
フィトナジオン：80-2000μg/L
パンテノール：10-20mg/L
〔第２室輸液〕
L-ロイシン：5-15g/L
L-イソロイシン：3-9g/L
L-バリン：3-9g/L
L-リシン塩酸塩：3.5-15g/L
L-トレオニン：1.2-6g/L
L-トリプトファン：0.3-3g/L
L-メチオニン：0.6-4.8g/L
アセチルシステイン：0.13-2.4g/L
L-フェニルアラニン：1.8-9g/L
L-チロシン：0.06-1.2g/L
L-アルギニン：3-12g/L
L-ヒスチジン：1.2-6g/L
L-アラニン：3-9g/L
L-プロリン：1.2-6g/L
L-セリン：0.6-4.2g/L
グリシン：1.2-6g/L
L-アスパラギン酸：0.12-1.8g/L
L-グルタミン酸：0.12-1.8g/L
ナトリウム：40-80mEq/L
カリウム：25-40mEq/L
カルシウム：6-12mEq/L
マグネシウム：5-15mEq/L
塩素：40-80mEq/L
リン：0-20mmoL/L
亜鉛：2.5-15μmol/L
リボフラビンリン酸エステルナトリウム：5-10mg/L
アスコルビン酸：0.1-0.4g/L
ビオチン：20-80μg/L
ニコチン酸アミド：20-50mg/L
　なお、第１室輸液及び第２室輸液とも、公知の輸液製造方法にならって製造することができる。例えば、上記各輸液成分を注射用蒸留水に溶解させて製造することができる。脂溶性成分は、例えば上述したように乳化時に用いることが好ましい。
第１室輸液と第２室輸液の混合液
　本発明の輸液製剤は、用時に、第１室輸液と第２室輸液を混合して使用される。第１室輸液と第２室輸液の混合液は、ｐＨが６．５３以下であり、好ましくは６．４以下である。混合液のｐＨがこの範囲内であると、本発明の他の特徴とも相まって、長期保存時における二液混合後の不溶性異物の発生が抑制される。具体的には、まず、本発明の他の特徴により、長期保存時の第１輸液における遊離脂肪酸の発生が抑制される。さらに、混合液のｐＨを上記範囲内とすることにより、遊離脂肪酸を原因とする混合液中における不溶性異物の発生が抑制される。
　このように、最終的に不溶性異物の生成を抑制するためには、本発明の他の特徴、特に第１室輸液がヒスチジン等の緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸からなる群より選択される少なくとも一種を総量で０．１５ｇ／Ｌ以上含む、という特徴と、混合液のｐＨが６．５３以下であるという特徴とが効果的に組み合わされることが重要である。この意味では、第１室輸液が緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸からなる群より選択される少なくとも一種を総量で０．１５ｇ／Ｌ以上含み、かつ混合液のｐＨが６．５３以下であればよく、好ましくは、（１）第１室輸液が緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸からなる群より選択される少なくとも一種を総量で０．３ｇ／Ｌ以上含み、かつ混合液のｐＨが６．５３以下であるか、又は（２）第１室輸液が緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸からなる群より選択される少なくとも一種を総量で０．２ｇ／Ｌ以上含み、かつ混合液のｐＨが６．４以下である。
　遊離脂肪酸を原因とする混合液中における不溶性異物の発生は、具体的には遊離脂肪酸がＣａ２＋と塩を形成することにより起こることを本発明者らは突き止めた。よって、混合液は、最終的に不溶性異物の生成を抑制するために、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるＣａ２＋含有割合が低減されていることが望ましく、第１室輸液と第２室輸液の混合液におけるＣａ２＋含有割合が好ましくは３～６ｍＥｑ／Ｌであることが好ましい。
　本発明の輸液製剤は、滴定酸度が、好ましくは１～１０であり、浸透圧比が、好ましくは２～３である。
　また、本発明の輸液製剤において、第１室輸液と第２室輸液の体積比については、前述する第１室輸液と第２室輸液の液量等に応じて適宜設定されるが、含有する各成分の安定性および各室の浸透圧の設定の観点から、例えば、（第１室輸液：第２室輸液）の体積比が（３：２～３：５）となる体積比が挙げられる。
　また、当該混合液における熱量は、好ましくは４５０～７５０ｋｃａｌ／L、より好ましくは５００～６５０ｋｃａｌ／Lである。当該熱量において、脂肪が占める割合は好ましくは４０％以下であり、より好ましくは２０～４０％である。また、当該熱量において、糖、脂肪、及びアミノ酸が占める割合は、糖：４０～６０％、脂肪：２０～４０％、アミノ酸：１０～３０％であることが好ましく、糖：４５～５５％、脂肪：２５～３５％、アミノ酸：１５～２５％であることがより好ましい。
　なお、おおよその熱量は、各成分の配合量（ｇ）に対し、糖は４を、脂肪は９を、アミノ酸は４を、それぞれ乗じて得ることができる。つまり、糖１ｇの熱量は約４ｋｃａｌであり、脂質１ｇの熱量は約９ｋｃａｌであり、アミノ酸１ｇの熱量は約４ｋｃａｌであり、これを基に熱量を求めることができる。上記の「当該混合液における熱量」の記載は、この計算により算出した値に基づく。
　なお、当該混合液における各成分の組成の好ましい１例として、以下の組成を例示できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
輸液製剤の使用態様
　本発明の輸液製剤は、経口摂取不十分で軽度の低蛋白血症又は軽度の低栄養状態にある場合や侵襲期の場合、手術前後の患者の栄養管理の目的で使用され、とりわけ手術後や消化器疾患等によるに経口的に栄養補給が困難な患者（好ましくは、消化器切除の手術を受けた患者）の栄養管理の目的で好適に使用される。本発明の輸液製剤を、手術後１～14日間、好ましくは手術後１～３日間、患者に投与することにより、患者の栄養状態を健全に保持させることができる。投与量及び投与速度は、各患者の症状や年齢等を考慮した上で適宜設定することができる。特に、本発明の輸液製剤は、上記投与期間、当該輸液製剤のみで、患者の栄養状態を健全に保持させることができる。
　本発明の輸液製剤は、好ましくは末梢静脈から投与される。すなわち、本発明の輸液製剤は、好ましくは末梢静脈投与用輸液製剤である。通常、末梢静脈から輸液を投与する際、輸液の浸透圧が高すぎると血管痛や静脈炎を引き起こすおそれがあるところ、本発明の輸液製剤であればこのおそれがないことから、末梢静脈から投与される場合に本発明の輸液製剤の当該効果が好ましく発揮される。
輸液容器
　第１室輸液と第２室輸液を収容する容器としては、連通可能な２室を有するものであれば特に限定されないが、例えば易剥離シールにより隔壁が形成されたもの（特開平２－４６７１号公報、実開平５－５１３８号公報等）、室間をクリップで挟むことにより隔壁が形成されたもの（特開昭６３－３０９２６３号公報等）、隔壁に開封可能な種々の連通手段を設けたもの（特公昭６３－２０５５０号公報等）等のように連通可能な隔壁で隔てられた２室容器（輸液バッグ）が挙げられる。これらのうち、隔壁が易剥離シール（イージーピールシール）により形成された輸液バッグが、大量生産に適しており、また連通作業も容易であるので好ましい。また、上記容器の材質としては、医療用容器等に慣用されている各種のガス透過性プラスチック、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・α－オレフィン共重合体、これら各ポリマーのブレンドや積層体等の柔軟性プラスチックが挙げられる。
　上記容器への第１室輸液及び第２室輸液の充填、収容は、常法に従って行うことができ、例えば、各輸液を各室に不活性ガス雰囲気下で充填後、施栓し、加熱滅菌する方法が挙げられる。
　ここで、加熱滅菌は、高圧蒸気滅菌、熱水シャワー滅菌等の公知の方法を採用することができ、必要に応じて二酸化炭素、窒素等の不活性ガス雰囲気中で行うことができる。また、本願発明の輸液製剤は、１１６℃～１２１℃の温度における高圧蒸気滅菌を行った際にも、不溶性異物を生じることがない。
　更に、上記容器に収容された第１室輸液及び第２室輸液は、変質、酸化等を確実に防止するために、容器を脱酸素剤と共に酸素バリア性外装袋で包装するのが好ましい。とりわけ、容器として隔壁が易剥離シールにより形成された輸液バッグを採用する場合には、当該輸液バッグは、外圧により隔壁が連通しないように易剥離シール部分で折り畳まれた状態、例えば易剥離シール部分で二つ折りにされた状態で包装されているのが好ましい。また、必要に応じて不活性ガス充填包装等を行うこともできる。
　上記包装に適した酸素バリア性外装袋の材質としては、一般に汎用されている各種材質のフィルム、シート等を使用できる。その具体例としては、例えばエチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル等、またはこれらの少なくとも１種を含む材質からなるフィルム、シート等が挙げられる。
　また、脱酸素剤としては、公知の各種のもの、例えば水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を有効成分とするものや、低分子フェノールと活性炭を用いたものを使用することができる。その代表的な市販品の商品名としては、「エージレス」（三菱ガス化学社製）、「モジュラン」（日本化薬社製）、「セキュール」（日本曹達社製）、「タモツ」（王子化工社製）、「キーピット」（ドレンシー社製）等が挙げられる。
　以下、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の例に限定されるものではない。
　輸液製剤の調製
　１．第１室輸液１～４の調製
表２に示す組成に従い、精製大豆油、精製卵黄レシチン及びブドウ糖を水に加えホモミキサーにより粗乳化後、高圧乳化機（マントンゴーリン）で精乳化し、さらにＬ－ヒスチジン及び水を加え全量を３００ｍｌに調整した。さらに、塩酸を用いてｐＨを調整した。このようにして得られた第１室輸液の浸透圧比は２．９、滴定酸度は１であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　２．第２室輸液Ａ～Ｄの調製
　表３に示す組成に従って、各アミノ酸、電解質及び安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム）を注射用蒸留水に溶解し、アミノ電解質液を調製した。更に、当該液のｐＨを氷酢酸で調整し、全量２５０ｍLとして、第２室輸液を調製した。このようにして得られた第２室輸液の浸透圧比は２．７であった。また第２室輸液における濃度は、クエン酸としては１２．６８ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムとしては１０．００ｍＥｑ／Ｌであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
３．充填・包装
　各室が易剥離シールで仕切られたポリエチレン製２室容器の下室に上記で得られた第１室輸液として製剤１～４を、上室に第２室輸液として製剤Ａ～Ｃをそれぞれ充填し、各室空間部の窒素置換を行い、密封した後、設定温度を１１６℃、滅菌時間を２６分として高圧蒸気滅菌を行った。その後、容器を易剥離シール部で折り畳み、脱酸素剤と共に、ガスバリアフィルムの外装袋に封入し、輸液製剤を得た。なお、同じ輸液製剤はそれぞれ３ケ作成した。
　第１室輸液として製剤１～４を、第２室輸液として製剤Ａを充填して作成した上記の輸液製剤について、６０℃／７５％ＲＨの条件下で３週間保存し、その後、第１室輸液と第２室輸液を混合し、混合直後、混合後２６時間及び混合後４８時間のそれぞれの時点における不溶性異物の生成の有無の確認、及び混合後４８時間の時点におけるｐＨを測定した。結果を表４に示す。
　なお、遊離脂肪酸の有無の確認は、目視にて、容器内面に不溶性異物の生成を認めなかった場合に○、容器内面に白色の不溶性異物の生成を認めた場合に×として評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　第１室輸液としてＬ－ヒスチジン量が０．１ｇ／Ｌである製剤１を充填した輸液製剤は、混合後２６時間の時点から、容器内面に白色の不溶性異物の生成が認められた。
　第１室輸液として製剤１～４を、第２室輸液として製剤Ｂを充填して作成した上記の輸液製剤について、６０℃／７５％ＲＨの条件下で３週間保存し、その後、第１室輸液と第２室輸液を混合し、混合直後、混合後２６時間及び混合後４８時間のそれぞれの時点における不溶性異物の生成の有無の確認、及び混合後４８時間の時点におけるｐＨを測定した。結果を表５に示す。
　なお、遊離脂肪酸の有無の確認は、先述の通り行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　第１室輸液としてＬ－ヒスチジン量が０．１ｇ／Ｌである製剤１を充填した輸液製剤は、混合後２６時間の時点から、容器内面に白色の不溶性異物の生成が認められた。また、混合後のｐＨが６．５４もしくは６．５５である製剤２と製剤Ｂを充填した輸液製剤の混合液においても、混合後２６時間の時点から、容器内面に白色の不溶性異物の生成が認められた。
　第１室輸液として製剤１～４を、第２室輸液として製剤Ｃを充填して作成した上記の輸液製剤について、６０℃／７５％ＲＨの条件下で３週間保存し、その後、第１室輸液と第２室輸液を混合し、混合直後、混合後２６時間及び混合後４８時間のそれぞれの時点における不溶性異物の生成の有無の確認、及び混合後４８時間の時点におけるｐＨを測定した。結果を表６に示す。
　なお、遊離脂肪酸の有無の確認は、先述の通り行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　第２室輸液としてｐＨが６．９である製剤Ｃを充填した輸液製剤では、第１室輸液として製剤１～４の何れの輸液を充填した場合においても混合後４８時間の時点におけるｐＨが６．５３を上回るものであり、また、混合後２６時間の時点から、容器内面に白色の不溶性異物の生成が認められた。
 

Claims (6)

  1. 連通可能な仕切りにより隔てられた２室を有し、
    第１室に脂肪乳剤を含み、さらに緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸からなる群より選択される少なくとも一種を含む第１室輸液が収容され、かつ
    第２室にアミノ酸及び電解質として少なくともカルシウムを含む第２室輸液が収容された輸液製剤であって、
    前記第１室輸液における、緩衝性を有するアミノ酸、並びに二価の有機酸及び三価の有機酸の合計含有割合が０．１５ｇ／Ｌ～０．５ｇ／Ｌであり、かつ
    仕切り連通後４８時間の時点における前記第１室輸液及び第２室輸液の混合液のｐＨが６．５３以下である、輸液製剤。
  2. 前記脂肪乳剤が乳化剤を含み、前記第１室輸液が、前記乳化剤を、０．０１～２ｗ／ｖ％含む、請求項１に記載の輸液製剤。
  3. 仕切り連通後の前記第１室輸液及び第２室輸液の混合液が、Ｃａ２＋を１ｍＥｑ／Ｌ以上含む、請求項１又は２に記載の輸液製剤。
  4. 第２室輸液が、電解質としてさらに少なくともクエン酸を含み、第２室輸液において、クエン酸の濃度（ｍＥｑ）がカルシウムの濃度（ｍＥｑ）以上である、請求項１～３のいずれか一項に記載の輸液製剤。
  5. 第１室輸液が、前記緩衝性を有するアミノ酸として少なくともヒスチジンを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の輸液製剤。
  6. 仕切り連通により得られる、請求項１～５のいずれか一項に記載される前記第１室輸液及び第２室輸液の混合液。
     
     
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