JP2001328934A - 末梢静脈栄養輸液製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 血管痛および静脈炎の発生が起こらない、脂
肪、糖、アミノ酸および電解質を配合した末梢静脈栄養
輸液製剤を提供する。 【解決手段】 糖、アミノ酸、電解質および油脂を乳化
剤を用いて乳化した脂肪乳剤を含有する栄養輸液製剤で
あって、該栄養輸液製剤のｐＨが７．０〜７．５、滴定
酸度が５mEq/L以下、浸透圧比が１〜２．７および油脂
濃度が１５〜２５g/Lであり、かつ乳化剤の添加量が油
脂１重量部に対して、０．０５〜０．１０重量部である
末梢静脈栄養輸液製剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、脂肪、糖、アミノ
酸及び電解質を含む末梢静脈栄養輸液製剤に関する。よ
り詳細には、静脈炎及び血管痛の発生が少ない末梢静脈
栄養輸液製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】消化器手術の術後患者は経口摂取が不可
能なことが多く、人体に必要なすべての栄養素を直接静
脈内に注入することにより、患者の栄養管理が行われて
いる。経静脈栄養法には中心静脈栄養と末梢静脈栄養が
ある。中心静脈栄養は、非経口的に人体に必要な全ての
栄養を長期間に亘り投与可能であるという利点を有す
る。しかし、中心静脈にカテーテルを挿入する手術が必
要となり、気胸、動脈穿刺、静脈壁穿孔などの医療事故
やカテーテル留置に伴う敗血症などの合併症を伴うおそ
れがある。一方、末梢静脈栄養は末梢静脈から投与可能
な栄養輸液を一般の点滴とほぼ同様に行うため、手技が
簡単であり医療事故などの危険性が少ない。しかし、従
来の末梢静脈栄養輸液は補給カロリーを糖質に依存して
いるため、輸液の浸透圧は高張となり、血管痛および静
脈炎発生の主要な原因となっている。このため、カロリ
ー補給源として糖質の代わりに、脂肪を含有した末梢静
脈栄養輸液の検討が行われ、既に提案されている（特開
平６−３１２９２３号公報、特開平９−２０６５０号公
報）。しかしながら特開平６−３１２９２３号公報に開
示される末梢静脈栄養輸液製剤は、脂肪含有量が多く、
滴定酸度も高く、また乳化剤として添加しているレシチ
ン量も多いため、血管痛および静脈炎の発生の頻度が高
い。また、特開平９−２０６５０号公報に開示される末
梢静脈栄養輸液製剤は、ｐＨ、浸透圧比などを一定の範
囲とすることが開示されるが、血管痛および静脈炎の発
生率から見ると十分ではない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上述の状況
に鑑みてなされたもので、血管痛および静脈炎の発生が
可及的に起こらない、脂肪、糖、アミノ酸および電解質
を配合した末梢静脈栄養輸液製剤を提供することを目的
とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の課題
を達成するために、種々鋭意検討した結果、糖、脂肪、
アミノ酸および電解質を配合した末梢栄養輸液製剤にお
いて、油脂濃度を低く抑え、乳化剤を少なく配合し、か
つ前記成分混合時のｐＨを中性付近とし、滴定酸度およ
び浸透圧比を適切に調整することにより、混合溶液の安
定性も確保でき、かつ、従来よりも確実に、静脈炎およ
び血管痛の発生を抑えることが可能な末梢静脈栄養輸液
製剤が提供できることを見出した。また、２室容器の一
室に糖および脂肪を含有する溶液（Ａ）および他の室に
電解質およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ）を収納し、
各室の溶液のｐＨを特定範囲に調整することにより、前
記末梢静脈輸液製剤を安定に供給することができること
を見出し、本発明に到達した。

【０００５】すなわち、本発明は、油脂を乳化剤を用い
て乳化した脂肪乳剤、糖、アミノ酸および電解質を含有
する末梢栄養輸液製剤であって、該末梢栄養輸液製剤の
ｐＨが７．０〜７．５で、滴定酸度が５mEq/L以下、浸
透圧比が１〜２．７および油脂濃度が１５〜２５ g/Lで
あり、かつ乳化剤の添加量が油脂１重量部に対して、
０．０５〜０．１０重量部であることを特徴とする末梢
静脈栄養輸液剤である。

【０００６】また、本発明は、油脂を乳化剤を用いて乳
化した脂肪乳剤および糖を含有し、ｐＨが５．０〜６．
５に調整された溶液（Ａ）ならびに電解質およびアミノ
酸を含有し、ｐＨ７．０〜７．５に調整された溶液
（Ｂ）からなる栄養輸液製剤であって、混合時のｐＨが
７．０〜７．５、滴定酸度が５mEq/L以下、浸透圧比が
１〜２．７および油脂濃度が１５〜２５ g/Lであり、か
つ前記脂肪乳剤が油脂１重量部に対して、０．０５〜
０．１０重量部の乳化剤により乳化されてなることを特
徴とする末梢静脈栄養輸液製剤である。

【０００７】さらに、本発明は複数の室を有する容器で
あって、該室と他室との隔離壁が隔離開放可能である輸
液容器の一室に、油脂を乳化剤を用いて乳化した脂肪乳
剤および糖を含有し、かつｐＨが５．０〜６．５に調整
された溶液（Ａ）を収容し、他室に電解質およびアミノ
酸を含有し、かつｐＨ７．０〜７．５に調整された溶液
（Ｂ）を収容したことを特徴とする末梢静脈栄養輸液製
剤を収容した輸液容器である。

【０００８】また、油脂を乳化剤を用いて乳化させた
後、糖を添加して溶液（Ａ）を調製することを特徴とす
る糖および脂肪乳剤を含有する溶液（Ａ）の製造方法で
ある。

【０００９】

【発明の実施の態様】本発明において使用する溶液
（Ａ）は、脂肪乳剤及び糖を含有する。本発明の脂肪乳
剤は、油脂を乳化剤を用いて乳化し、一般的には、平均
粒子径が２００〜３００ｎｍ、より好ましくは、２３０
〜２７０ｎｍの脂肪粒子を含有する。油脂としては、植
物油、魚油、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたは化学合成
トリグリセリドなどが挙げられる。具体的には、ダイズ
油、サフラワー油、オリーブ油、綿実油、トウモロコシ
油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油等の植物油、鯨油、中
鎖、長鎖脂肪酸の合成トリグリセライド等が挙げられ
る。なお、これらの油脂は２種類以上を配合してもよ
い。溶液（Ａ）中の油脂の濃度は、２０〜３３g/Lであ
る。

【００１０】本発明において使用する乳化剤としては、
卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、
水素添加大豆リン脂質または非イオン界面活性剤などが
挙げられる。具体的には、精製卵黄レシチン、精製ダイ
ズレシチンやその水素添加物、非イオン界面活性剤、例
えばポリソルベート８０やＨＣＯ−６０（いずれも商品
名）等が挙げられる。なお、これらの乳化剤は２種類以
上を配合してもよい。乳化剤の添加濃度は、油脂１重量
部に対して、０．０５〜０．１０重量部、好ましくは
０．０５〜０．０７重量部である。

【００１１】本発明で使用する糖としては、従来から、
各種輸液に慣用されるものでよく、グルコース、フルク
トースなどの単糖類、マルトース等の二糖類が例示され
る。その中でもグルコース、フルクトース、マルトース
等の還元糖が特に好ましい。また、本発明において調製
される溶液（Ａ）には、グリセロールまたは糖アルコー
ルなどの多価アルコールを含有してもよい。糖アルコー
ルとしては、ソルビトール、キシリトール、マンニトー
ル等が挙げられる。これらの糖および多価アルコール
は、２種類以上配合しても良い。溶液（Ａ）中の糖およ
び／または多価アルコールの濃度は２５〜８０g/L、好
ましくは４５〜６５g/Lである。

【００１２】本発明において使用する溶液（Ａ）は、ｐ
Ｈ調整剤として、塩酸、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ
酸などが挙げられる。これらのｐＨ調整剤を適宜添加し
て溶液（Ａ）中のｐＨを５．０〜６．５、好ましくはｐ
Ｈを５．０〜６．０に調整する。ｐＨが５．０より低く
なると、油脂の分解が生じやすく、ｐＨが６．５より高
くなると還元糖の分解が生じやすくなる。

【００１３】本発明の溶液（Ａ）の調製方法としては、
油脂を乳化剤を用いて乳化させ、脂肪粒子の平均粒子径
を ２００〜３００ｎｍに調製した後、糖を添加して溶
液（Ａ）を得ればよい。具体例としては、油脂に乳化剤
を加えた溶液を、ポリトロンホモジナイザー（ＫＩＮＥ
ＭＡＴＩＣＡ社製）を使用して、粗乳化処理を行う。そ
して、得られた粗乳化液をゴーリンホモジナイザー（Ａ
ＰＶ−Ｒａｎｉｅ社製）を用い、平均粒子径が２００
〜３００ｎｍになるまで精乳化処理を行う。次に、得ら
れた精乳化液に糖を含む溶液を混合し、ｐＨ調整液を加
え溶液のｐＨを５．０〜６．５に調整する。こうして得
られた溶液を孔径１．２μｍのフィルター（富士フィル
ム社製）で濾過して、溶液（Ａ）を調製する。

【００１４】本発明において使用する溶液（Ｂ）は、ア
ミノ酸及び電解質を含有する。アミノ酸としては、必須
アミノ酸、非必須アミノ酸および／またはこれらのアミ
ノ酸の塩、エステルまたはＮ−アシル体などがある。具
体的には、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジ
ン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレ
オニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニ
ン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システ
イン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリ
ン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、アミノ酢酸などのアミ
ノ酸が挙げられる。また、これらアミノ酸はＬ−アルギ
ニン塩酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸
塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩等の
無機酸塩や、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩
等の有機酸塩、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−メチ
オノンメチルエステル等のエステル体、Ｎ−アセチル−
Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、
Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン等のＮ−置換体、Ｌ−チロ
シル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ
−アルギル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギ
ニン等のペプチド類の形態でも良い。

【００１５】本発明において使用する電解質としては、
例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、亜鉛、鉄、銅、マンガン、ヨウ素、リン等の無機
成分の水溶性塩、例えば、塩化ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、クエン酸ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリ
ウム、クエン酸カリウム、グリセロリン酸カリウム、酢
酸カリウム、クエン酸カルシウム、グリセロリン酸カル
シウム、グルコン酸カルシウム、硫酸マグネシウム、塩
化マグネシウム等が挙げられる。

【００１６】本発明において使用する溶液（Ｂ）は、ｐ
Ｈ調整剤として、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、グルコン
酸などを添加するとよい。これらのｐＨ調整剤を適量添
加して溶液（Ｂ）中のｐＨを７．０〜７．５、好ましく
はｐＨを７．１〜７．３に調整する。ｐＨが７．０より
低くなると、混合製剤のｐＨが適正範囲に調整されなく
なり、一方、ｐＨが７．５より高くなると溶液（Ｂ）の
着色が生じやすくなる。

【００１７】本発明において、末梢静脈輸液製剤は、例
えば、下記表１に示される成分を含む。これらの調製法
は常法に従う。

【表１】

【００１８】本発明における輸液容器は、少なくとも２
つの室を有する容器であって、室と室の間の隔離壁が隔
離開放可能なプラスチック製容器である。例えば、ポリ
エチレン、ポリプロピレン及びポリ塩化ビニルなどの軟
質合成樹脂材料からなる輸液容器であって、室と室との
隔離壁が外からの圧力によって、該隔離壁の全部または
一部が開放され、該室と室が連通可能な容器がある。こ
のような容器の一方の室に糖および脂肪乳剤を含有し、
ｐＨが５．０〜６．５に調製された溶液（Ａ）を収容
し、他の室に電解質およびアミノ酸を含有し、ｐＨ７．
０〜７．５に調製された溶液（Ｂ）を収容してなる輸液
容器である。

【００１９】また、本発明の輸液容器は、ガスバリアー
性が高い包装材料を使用することで、輸液容器に収容さ
れた輸液製剤の安定性を高めることができる。このよう
な、輸液容器の外包装材料としては、エチレンビニルア
ルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリエチレンテレフタ
レート（ＰＥＴ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、
ナイロンなどから構成包装材、またこれらの素材にシリ
カやアルミナなどのガスバリアー性物質を蒸着処理した
包装材およびこれらの素材を組み合わせた多層フィルム
から作成された包装材などが挙げられる。

【００２０】本発明では、上記した方法によって調整し
た溶液（Ａ）および溶液（Ｂ）を混合した後の輸液製剤
のｐＨは７．０〜７．５、滴定酸度は５mEq/L以下、浸
透圧比は１〜２．７および油脂濃度は１５〜２５ g/Lで
あり、かつ乳化剤の添加量が油脂１重量部に対して、
０．０５〜０．１０重量部に調整される。

【００２１】

【実施例】以下に、実施例及び試験例に基づいて、本発
明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。

【００２２】実施例１ 溶液（Ａ）： 精製ダイズ油２６．７gと精製卵黄レシチ
ン１．６gとを均質に分散させた後に、濃グリセリン
６．７gを適量の注射用水に溶解させた。該混合物を、
ポリトロンホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社
製）に加え、粗乳化液を得た。該粗乳化液に適量の注射
用水を加え、全量を９６０ｍＬとした後、ゴーリンホモ
ジナイザー（ＡＰＶ−Ｒａｎｉｅ社製）を用いて、平均
粒子径が０．２８μm以下になるまで精乳化処理を行っ
た。次に、得られた精乳化液にグルコース６６．７gお
よびＬ−ヒスチジン０．２gを含む溶液を混合し、塩酸
を加え溶液のｐＨを６．０に調整した。その後、注射用
水を加え全量を１０００mLとした。このようにして得ら
れた溶液を孔径１．２μmのフィルター（富士フィルム
社製）に通過させ、溶液（Ａ）とした。溶液（Ｂ）： 下記表２の組成に従い、アミノ酸および一
部電解質を含む溶液を調製した。次に、クエン酸を加
え、溶液のｐＨを７．４に調整した。その後、注射用水
を加え全量を１０００mLとした。このようにして得られ
た溶液を孔径０．２２μmのフィルター（富士フィルム
社製）に通過させ、溶液（Ｂ）とした。

【００２３】このようにして調製した溶液（Ａ）および
溶液（Ｂ）を２つの室からなるポリプロピレン製輸液容
器の各室に溶液（Ａ）：溶液（Ｂ）＝３：１の容量比で
収容した。次に、各溶液を収容した輸液容器を高圧蒸気
滅菌にて滅菌処理を行った。用時、２室からなる輸液容
器の隔壁を外からの圧力により開封して、２つの溶液を
混合した際の、輸液製剤の油脂濃度は２０．０g/Lであ
った。

【００２４】実施例２ 溶液（Ａ）： 実施例１におけるレシチン量を１．３４g
にした以外は実施例１と同一な組成および方法にて溶液
を調製した。溶液（Ｂ）： 実施例１と同様な組成および方法にて溶液
を調製した。

【００２５】実施例１と同様にして、溶液（Ａ）および
溶液（Ｂ）を２つの室からなるポリプロピレン製輸液容
器の各室に溶液（Ａ）：溶液（Ｂ）＝３：１の容量比で
収容した。次に、各溶液を収容した輸液容器を高圧蒸気
滅菌にて滅菌処理を行った。用時、２室からなる輸液容
器の隔壁を外からの圧力により開封して、２つの溶液を
混合した際の、輸液製剤の油脂濃度は２０．０g/Lであ
った。

【００２６】実施例３ 溶液（Ａ）： 実施例１におけるレシチン量を２．６７g
にした以外は実施例１と同一な組成および方法にて溶液
を調製した。溶液（Ｂ）： 実施例１と同様な組成および方法にて溶液
を調製した。

【００２７】実施例１と同様にして、溶液（Ａ）および
溶液（Ｂ）を２つの室からなるポリプロピレン製輸液容
器の各室に溶液（Ａ）：溶液（Ｂ）＝３：１の容量比で
収容した。次に、各溶液を収容した輸液容器を高圧蒸気
滅菌にて滅菌処理を行った。用時、２室からなる輸液容
器の隔壁を外からの圧力により開封して、２つの溶液を
混合した際の、輸液製剤の油脂濃度は２０．０g/Lであ
った。

【００２８】比較例１ 溶液（Ａ）： 実施例１におけるレシチン量を０．８gに
した以外は実施例１と同一な組成および方法にて溶液を
調製した。溶液（Ｂ）： 実施例１と同様な組成および方法にて溶液
を調製した。

【００２９】実施例１と同様にして、溶液（Ａ）および
溶液（Ｂ）を２つの室からなるポリプロピレン製輸液容
器の各室に溶液（Ａ）：溶液（Ｂ）＝３：１の容量比で
収容した。次に、各溶液を収容した輸液容器を高圧蒸気
滅菌にて滅菌処理を行った。用時、２室からなる輸液容
器の隔壁を外からの圧力により開封して、２つの溶液を
混合した際の、輸液製剤の油脂濃度は２０．０g/Lであ
った。

【００３０】比較例２ 溶液（Ａ）： 実施例１におけるレシチン量を４．０１g
にした以外は実施例１と同一な組成および方法にて溶液
を調製した。溶液（Ｂ）： 実施例１と同様な組成および方法にて溶液
を調製した。

【００３１】実施例１と同様にして、溶液（Ａ）および
溶液（Ｂ）を２つの室からなるポリプロピレン製輸液容
器の各室に溶液（Ａ）：溶液（Ｂ）＝３：１の容量比で
収容した。次に、各溶液を収容した輸液容器を高圧蒸気
滅菌にて滅菌処理を行った。用時、２室からなる輸液容
器の隔壁を外からの圧力により開封して、２つの溶液を
混合した際の、輸液製剤の油脂濃度は２０．０g/Lであ
った。

【００３２】比較例３ 溶液（Ａ）： 精製ダイズ油１６６．７gと精製卵黄レシ
チン２４gを均質に分散させた後に、６０％グルコース
水溶液６２５mLを加え、ポリトロンホモジナイザー（Ｋ
ＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）を用い、攪拌粗乳化した。該
粗乳化液に注射用水を加え、全量を８３３mLとした後、
ゴーリンホモジナイザー（ＡＰＶ−Ｒａｎｉｅ社製）を
用い、平均粒子径が０．１７μm以下になるまで精乳化
処理を行った。次に、得られた粗乳化液２５２．４ｍＬ
に、２％Ｌ−ヒスチジン水溶液５mLおよび適量の注射用
水を加えて混合し、塩酸でｐＨを６．０に調整した後、
注射用水を加え全量を１０００mLとした。このようにし
て得られた溶液を孔径１．２μmのフィルター（富士フ
ィルム社製）に通過させ、溶液（Ａ）とした溶液（Ｂ）： 下記表２の組成に従い、各成分を加温した
適量の注射用水に溶解させ、アミノ酸および一部電解質
を含む溶液を調製した。次に、クエン酸を加え、溶液の
ｐＨを７．０に調整した後、注射用水を加え全量を１０
００mLとした。このようにして得られた溶液を孔径０．
２２μmのフィルター（富士フィルム社製）に通過さ
せ、溶液（Ｂ）とした。

【００３３】このようにして調整した溶液（Ａ）および
溶液（Ｂ）を２つの室からなるポリプロピレン製輸液容
器の各室に溶液（Ａ）：溶液（Ｂ）＝３３：１７の容量
比で収容した。次に、各溶液を収容した輸液容器を高圧
蒸気滅菌にて滅菌処理を行った。用時、２室からなる輸
液容器の隔壁を外からの圧力により開封して、２つの溶
液を混合した際の、輸液製剤の油脂濃度は３３．３g/L
であった。

【００３４】比較例４ ７５g/Lグルコースおよび３０g/Lアミノ酸および電解質
を含有し、脂肪を含有しない市販製剤を用意した。

【００３５】比較例５ １００g/L精製大豆油、１２g/L精製卵黄レシチンおよび
２２g/L濃グリセリンを含有する１０％脂肪乳剤（市販
製剤）を用意した。

【００３６】

【表２】

【００３７】試験例１ 上記実施例１〜３及び比較例１〜５で得られた各混合溶
液について、ｐＨ、浸透圧比、滴定酸度および平均粒子
径を下記に記載する方法で測定した。この結果を表３に
記載する。 （１）ｐＨ 各混合溶液のｐＨをｐＨメーター（Ｆ−２４、堀場製作
所社製）を用いて測定した。 （２）浸透圧比 生理食塩水（０．９g/dL塩化ナトリウム溶液）の浸透圧
に対する各混合溶液の浸透圧比を測定した。なお、浸透
圧の測定は浸透圧測定装置（オスモスタットＯＭ−６０
２０、京都第一科学社製）を用いた。 （３）滴定酸度 ０．０５mol/L水酸化ナトリウム溶液を各混合溶液に滴
下していき、ｐＨ７．４になった時点における水酸化ナ
トリウム溶液の滴下量から滴定酸度を算出した。なお、
滴定量の測定は自動滴定装置（ＣＯＭＴＩＴＥ９００、
平沼産業社製）を用いた。 （４）平均粒子径 粒子径および粒度分布測定装置（ＮＩＣＯＭＰ３８０Ｚ
ＬＳ、Particle SizingSystem社製）を用いて、動的光
散乱法により、各混合溶液中の脂肪粒子の平均粒子径を
測定した。

【００３８】

【表３】

【００３９】試験例２ さらに、上記実施例１〜３及び比較例１〜３で得られた
各混合溶液の製品評価を行うため、２５℃、６０％ＲＨ
条件下で各混合溶液を一定期間保存した。そして溶液混
合直後から４８時間経過後の各混合溶液の性状を観察
し、ｐＨおよび平均粒子径を試験例１と同様な方法で測
定した。

【００４０】上記実施例１〜３および比較例２〜３で得
られた各混合溶液は、４８時間経過後にも油滴は形成さ
れず、ｐＨが一定で、平均粒子径も変化がなく、安定な
輸液製剤であった。一方、比較例１の製剤はレシチン添
加量が少ないため乳化が不十分であり、混合前製剤より
脂肪粒子は大きかった。また、混合溶液においても脂肪
粒子の粒子径は不安定なものであった。

【００４１】試験例３ 各種の輸液製剤を用いて組織障害に及ぼす影響の検討を
行った。被験液として、実施例１、比較例３、比較例
４、ならびに５０g/Lグルコース溶液および１２０g/Lグ
ルコース溶液を用意した。これらの５種の被験液各５０
ml/kgをＳＤ系雄性ラット（体重１５０〜２００g）に１
日１回、４日間腹腔内投与した。以後は絶食とした。第
５日目に、さらに被験液各１００ml/kgを腹腔内投与し
た。最終投与５分後に、生理食塩水に溶解した５％ポタ
ミンスカイブルー液２ml/kgをラットの尾静脈より投与
した。そして２時間５５分経過後にラットを放血致死さ
せた後、ラットの腹水を採取した。この腹水を遠心分離
処理（150×g、5分間、4℃）し、上清を採取して、分光
光度計（Ｕ−３２００、日立製作所社製）を用いて吸光
度を測定した。この吸光度の値からポンタミンスカイブ
ルー色素量（漏出色素量）を算出した。この結果を下記
表４に記載する。

【００４２】

【表４】各種輸液製剤による組織障害に及ぼす影響 数値は、平均値±標準誤差 *、**：50g/Lク゛ルコース投与群と比較して、Ｐ＜0.05および
Ｐ＜0.01で有意差あり（多重比較検定）

【００４３】表４の結果から、浸透圧がヒト血漿より高
張である１２０g/Lグルコースは浸透圧が等張である５
０g/Lグルコースと比較して漏出色素量の有意な増加を
認めた。実施例１は５０g/Lグルコースと比較して漏出
色素量も少なく、また、レシチン量、ｐＨ、浸透圧比、
滴定酸度および平均粒子径が本発明の範囲から外れる比
較例３と比較して、漏出色素量が低値であった。また、
脂肪を含有しない比較例４と比較しても低値であった。
以上のことから、本発明は組織に対する刺激作用がな
く、また血管炎および血管痛を生じないことが示唆され
た。

【００４４】試験例４ 各種の輸液製剤を用いてウサギ耳介静脈での血管障害性
について評価した。白色種ウサギ、雄性、１３週齢を用
い、実施例１、比較例３および比較例４の３種の被験液
を、毎日１回、５日間、１０ml／kg／hrの容量で、耳介
後静脈内に６時間持続投与した。５日目投与後に、全例
について耳介静脈血管の水腫の程度および耳介静脈血管
周囲の発赤の程度を表５の評価基準に従い、肉眼的に評
価し、この数値の平均値および標準誤差を求めた。この
結果を表６に記載する。

【００４５】

【表５】肉眼的検査評価基準

【００４６】

【表６】各種輸液製剤による投与部位の血管障害度 数値は、平均値±標準誤差 *比較例４と比較して、Ｐ＜0.05で有意差あり（多重比
較検定）

【００４７】表６の結果から、比較例３および比較例４
では、投与血管周囲にはっきりとした水腫や発赤の変化
が認められたのに対し、実施例１では、ごく軽度の変化
にとどまり、明らかに血管障害度の少ないことが判明し
た。

【００４８】試験例５ 精製ダイズ油１８０gと精製卵黄レシチン１０．８gを均
質に分散させた後に、適量の蒸留水を加え、ポリトロン
ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）を用い、
攪拌粗乳化した。該粗乳化液に適量の注射水を加え、全
量を１０００mLとした後、ゴーリンホモジナイザーを用
い、平均粒子径が０．２８μm以下になるまで精乳化処
理を行い、脂肪濃度１８０g/Lの脂肪乳剤を得た。次
に、得られた脂肪乳剤に対し、下記表７に示す容量比で
脂肪乳剤、注射用水および１００g/Lグルコース溶液を
混合し、脂肪濃度が１０g/L、２０g/L、５０g/L、９０g
/Lのグルコース含有脂肪乳剤を調製して、合計４種の被
験液を作成した。

【００４９】

【表７】 （単
位：容量部）

【００５０】上記で得た４種の被験液を用いて試験例２
と同様な方法で漏出色素量を求め、脂肪濃度の違いによ
る組織障害に及ぼす影響の検討を行った。参考のために
５０g/Lグルコース溶液を調整して同様に検討した。こ
の結果を下記表８に記載する。

【００５１】

【表８】脂肪濃度の違いによる組織障害に及ぼす影響 **50/Lク゛ルコース単独投与群と比較して、Ｐ＜0.01で有意差
あり（多重比較検定）

【００５２】表８の結果から、漏出色素量は１０g/L及
び２０g/L脂肪含有輸液群では対照群と同程度であった
が、５０g/L及び９０g/L脂肪含有輸液群では有意に増加
した。このことから、５０及び９０g/L脂肪含有輸液群
は組織刺激作用を有することが示唆される。従って、５
０g/L以下の脂肪配合量が適切であると考えられた。

【００５３】試験例６ 乳化剤であるレシチン含有量の違いによる栄養学的効果
について検討した。被験液として、レシチン含有量が
０．０５、０．１０および０．１５重量部／油脂１重量
部である実施例２、実施例３および比較例２を用い、対
照液としてレシチン含有量が０．１２重量部／油脂１重
量部である比較例５を用いた。

【００５４】ＳＤ系雄性ラット（体重２００〜２４０
g）を投与前に１６時間絶食した。その後、輸液ポンプ
を用いて前記３種の被験液各４０ml/kg体重を１．０ml
／分の速度で、ラットの尾静脈より持続投与した。ま
た、対照液は４ml/kg体重を投与した。投与終了後４５
分後にラットの尾静脈から血液を採血した。この血液を
遠心分離処理（150×g、5分間、4℃）を行い、上清を採
取して、リン脂質測定用試薬（リン脂質Ｃ−テストワコ
ー、和光純薬社製）を用いて、血中のリン脂質濃度を測
定した。この結果を下記表９に記載する。

【００５５】

【表９】 **比較例５群と比較して、Ｐ＜0.05で有意差あり（多重
比較検定）

【００５６】表９の結果から、血中のリン脂質濃度はレ
シチンの含有量に依存して増加する傾向にあった。０．
０５および０．１０重量部／脂肪１重量部のレシチン含
有輸液製剤群では、血中のリン脂質濃度は比較例２およ
び５と比較して、有意に低値であった。このことから、
血中からリン脂質が速やかに代謝されるレシチンの添加
量は０．１０重量部／脂肪１重量部以下であることが示
唆される。

【００５７】

【発明の効果】本発明の末梢栄養輸液剤は、脂肪、還元
糖、アミノ酸及び電解質を配合した輸液製剤であって、
油脂濃度を低く抑え、乳化剤を少なく配合し、かつ前記
成分混合時のｐＨを中性付近とし、滴定酸度および浸透
圧比を適切に調整することにより、静脈炎および血管痛
の発生を著しく少なくさせることができ、しかも従来の
末梢栄養輸液剤より安全性及び安定性の面で優れた効果
を有するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/70 Ａ６１Ｐ 3/02 33/00 Ａ６１Ｊ 1/00 ３５１Ａ 38/00 3/00 ３１４Ｚ Ａ６１Ｐ 3/02 Ａ６１Ｋ 37/22 (72)発明者 佐藤 誠 大阪市北区本庄西３丁目９番３号 株式会 社ニッショー内 Ｆターム(参考） 4C076 AA17 BB17 CC21 DD38 DD63F FF43 FF56 FF61 FF67 GG46 4C084 AA03 BA46 MA02 MA22 MA66 NA06 NA08 ZC212 4C086 AA01 AA02 EA01 HA03 HA04 HA07 HA19 HA24 MA03 MA05 MA09 MA22 MA66 NA06 NA07 ZC21 4C206 AA01 AA02 FA44 MA03 MA05 MA10 MA28 MA30 MA42 MA86 NA06 NA08 ZC21

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 油脂を乳化剤を用いて乳化した脂肪乳
   剤、糖、アミノ酸および電解質を含有する栄養輸液製剤
   であって、該栄養輸液製剤のｐＨが７．０〜７．５で、
   滴定酸度が５mEq/L以下、浸透圧比が１〜２．７および
   油脂濃度が１５〜２５ g/Lであり、かつ乳化剤の添加量
   が油脂１重量部に対して、０．０５〜０．１０重量部で
   あることを特徴とする末梢静脈栄養輸液製剤。
2. 【請求項２】 油脂を乳化剤を用いて乳化した脂肪乳剤
   および糖を含有する溶液（Ａ）ならびに電解質およびア
   ミノ酸を含有する溶液（Ｂ）からなる栄養輸液製剤であ
   って、混合時のｐＨが７．０〜７．５、滴定酸度が５mE
   q/L以下、浸透圧比が１〜２．７および油脂濃度が１５
   〜２５ g/Lであり、かつ乳化剤の添加量が油脂１重量部
   に対して、０．０５〜０．１０重量部であることを特徴
   とする末梢静脈栄養輸液製剤。
3. 【請求項３】 ２つの室を有する容器であって、該室と
   室との隔離壁が隔離開放可能である輸液容器の一室に、
   油脂を乳化剤を用いて乳化した脂肪乳剤および糖を含有
   し、ｐＨが５．０〜６．５に調整された溶液（Ａ）を収
   容し、他の室に電解質およびアミノ酸を含有し、ｐＨ
   ７．０〜７．５に調整された溶液（Ｂ）を収容してなる
   ことを特徴とする末梢静脈栄養輸液製剤を収容した輸液
   容器。
4. 【請求項４】 油脂を乳化剤を用いて乳化させた後、糖
   を添加して溶液（Ａ）を調製することを特徴とする糖お
   よび脂肪乳剤を含有する溶液（Ａ）の製造方法。