CN101001622A - 对于咀嚼稳定的胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及在胃内容易崩解、并且在咀嚼时内容物不易漏出的软胶囊，其特征在于：向含有(2R)－2－丙基辛酸或其盐的所述软胶囊，提供一种以上，优选下述的全部特性，该特性选自(A)通过破裂负载试验测定显示强度为150～400N；(B)用日本药典规定的崩解试验法测定的崩解时间为3～10分；(C)胶囊壳的中心部分的厚度为0.05～0.50mm；(D)胶囊壳的第一接合部的厚度为0.10～0.55mm；(E)胶囊壳的第二接合部的厚度为0.05～0.50mm；以及(F)胶囊壳的含水率为5.0～9.0％。

Description

对于咀嚼稳定的胶囊

技术领域

本发明涉及含有具有口腔刺激性的化合物、但咀嚼时内容物不易漏出的胶囊。

背景技术

除了咀嚼片或舌下片等特别的制剂外，片剂或胶囊剂等经口给药的药物制剂一般用水等服用而不咀嚼。但是，据报道在老年人等服用这些药物制剂时，将其有意或无意的咀嚼、咬碎的例子很多。由于药物制剂的服用方法对于各基于有效成分的吸收部位或血中的持续时间等设计的制剂是固有的，服用方法错误不仅不会得到希望的效果，有时也会导致严重的副作用。因此，尽管医院、药局等医疗机关对患者进行正确服药的指导，但不能说结果令人满意，错误地使用服用方法的患者依然很多。

软胶囊通常在以明胶为基质的胶囊壳中充填液体或混悬液的内容液体。由于在服用后，胶囊壳在消化道内迅速崩解，比片剂更迅速进行内容液体的分散、溶解，软胶囊被认为是药物吸收良好的剂型。但是，完全利用该软胶囊的特性制备的制剂，由于以其在消化道内的易崩解性为主要目的，通常胶囊壳薄，如果如上述误咀嚼则存在内容液体容易在口腔中漏出的问题。尤其是在内容液体为具有刺激性的物质时，由于口腔内产生辛辣味、疼痛、灼热感等不愉快的感觉，这种由于咀嚼内容液体容易漏出的软胶囊不能说是患者想要的。

一方面，例如如下报道了具有星型胶质细胞的机能改善作用的作为脑机能改善剂而对于多种疾病有效的含有(2R)-2-丙基辛酸的戊酸衍生物的软胶囊。

例如，在欧洲专利第0632008号的说明书中，记载了将相关戊酸衍生物作为用于片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等经口给药的固体组合物进行给药，并且该胶囊剂中包含硬胶囊及软胶囊。

另外，例如在欧洲专利第1174131号的说明书中，记载了通过将(2R)-2-丙基辛酸(1g)包封入明胶胶囊中而得到10个含有100mg有效成分的胶囊的制剂例。

但是直到现在，对于含有(2R)-2-丙基辛酸或其盐的软胶囊，特别是针对咀嚼稳定的软胶囊没有具体公开。

发明内容

为了制备含有(2R)-2-丙基辛酸或其盐的软胶囊，本发明人使用作为液体的(2R)-2-丙基辛酸进行了检测，结果发现由于(2R)-2-丙基辛酸是刺激性极强的物质，充填到一般配方的软胶囊中，一经咀嚼容易在口腔中漏出，感觉到极强的辛辣味或灼热感等。从(2R)-2-丙基辛酸的适应症来看是打算向老年患者给药的物质，但对于用于经常错误地使用药物制剂方法的老年患者，这种由于咀嚼内容物容易漏出的制剂是不理想的。

即，本发明的目的在于提供含有(2R)-2-丙基辛酸或其盐，但咀嚼时内容物不易漏出的软胶囊。

本发明人为解决上述课题进行了深入研究，结果成功地使用含有明胶和甘油的胶囊壳制备了(2R)-2-丙基辛酸或其盐的软胶囊，并且在该胶囊中，通过赋予1种以上选自下列(A)～(F)的特性，优选全部特性，使其具有在胃内易崩解并且咀嚼时内容物不容易漏出的特征。本发明人基于该发现进行了进一步研究，发现该方法不仅适用于(2R)-2-丙基辛酸或其盐，对于口腔内有刺激性的化合物全都适应，从而完成了本发明。

即，本发明，[1]咀嚼稳定化的胶囊，其含有(2R)-2-丙基辛酸或其盐并且具有下述(1)和(2)的特性：

(1)具有胶囊壳，所述胶囊壳含有(a)选自蛋白质、多糖类、生物可降解的塑料和硬化油脂中至少一种的胶囊基质、和(b)可塑剂，含水率为4.0～10.0％；

(2)在胃内易崩解；

[2]上述[1]所述的咀嚼稳定化的胶囊，其为软胶囊；

[3]上述[2]所述的咀嚼稳定化的软胶囊，其具有一种以上选自下述(A)～(F)的特性：

(A)通过破裂负载试验测定显示强度为150～400N；

(B)根据日本药典规定的崩解试验法测定的崩解时间为3～10分；

(C)胶囊壳的中心部分的厚度为0.05～0.50mm；

(D)胶囊壳的第一接合部的厚度为0.10～0.55mm；

(E)胶囊壳的第二接合部的厚度为0.05～0.50mm；

(F)胶囊壳的含水率为5.0～9.0％；

[4]上述[3]所述的咀嚼稳定化的软胶囊，具有一种以上选自下述(A)～(F)的特性：

(A)通过破裂负载试验测定显示强度为180～350N；

(B)根据日本药典规定的崩解试验法测定的崩解时间为5～8分；

(C)胶囊壳的中心部分的厚度为0.10～0.45mm；

(D)胶囊壳的第一接合部的厚度为0.15～0.50mm；

(E)胶囊壳的第二接合部的厚度为0.10～0.40mm；

(F)胶囊壳的含水率为5.0～8.0％；

[5]上述[2]所述的咀嚼稳定化的软胶囊，所述的胶囊基质为明胶；

[6]上述[2]所述的咀嚼稳定化的软胶囊，所述的可塑剂是基本上不含有山梨醇或含有相对于100质量份胶囊基质的20质量份或以下的山梨醇的甘油；

[7]上述[6]所述的咀嚼稳定化的软胶囊，所述的可塑剂为基本上不含有山梨醇的甘油；

[8]上述[2]所述的咀嚼稳定化的软胶囊，其中，胶囊壳中明胶为胶囊基质、甘油为可塑剂且含有相对于100质量份的明胶的25～40质量份的甘油，含水率为5.0～9.0％；

[9]上述[8]所述的咀嚼稳定化的软胶囊，其中胶囊壳含有明胶以及相对于100质量份明胶的30质量份的甘油，含水率为5.0～8.0％；

[10]胃内易崩解的咀嚼稳定化的软胶囊，其含有(2R)-2-丙基辛酸，并且其特征在于：

具有胶囊壳，所述胶囊壳中含有明胶以及相对于100质量份明胶为30质量份的甘油，含水率为5.0～8.0％，中心部分的厚度为0.10～0.45mm，第一接合部的厚度为0.15～0.50mm，第二接合部的厚度为0.10～0.40mm，

通过破裂负载试验测定显示强度为180～350 N，

根据日本药典的崩解试验法测定的崩解时间为5～8分；

[11]上述[11]所述的咀嚼稳定化的软胶囊，其含有50～400mg的(2R)-2-丙基辛酸；

[12]上述[2]或[10]所述的咀嚼稳定化的软胶囊，其含有100mg或300mg的(2R)-2-丙基辛酸；

[13]上述[2]或[10]所述的咀嚼稳定化的软胶囊，减轻了伴随保存的溶出延迟；

[14]上述[13]所述的咀嚼稳定化的软胶囊，在室温下保存约1年半后，根据日本药典规定的第二溶出试验法，试验开始30分钟后，溶出率为90％以上；

[15]上述[2]或[10]所述的咀嚼稳定化的软胶囊，其被密封包装；

[16]上述[15]所述的咀嚼稳定化的软胶囊，所述密封包装是PTP包装；

[17]上述[2]或[10]所述的咀嚼稳定化的软胶囊，其为预防、治疗神经变性疾病、神经障碍或需要神经再生的疾病和/或抑制症状进展的药物；

[18]预防、治疗神经变性疾病、神经障碍或需要神经再生的疾病和/或抑制症状进展的方法，特征在于向哺乳动物给药有效量的上述2或10所述的咀嚼稳定化的软胶囊；

[19]上述[2]或[10]所述的咀嚼稳定化的软胶囊在制备用于预防、治疗神经变性疾病、神经障碍或需要神经再生的疾病和/或抑制症状进展的药物中的用途；

[20]用于预防、治疗神经变性疾病、神经障碍或需要神经再生的疾病和/或抑制症状进展的药物，特征在于含有上述2或10所述的咀嚼稳定化的软胶囊；

[21]对抗咀嚼使软胶囊稳定化的方法，在含有(2R)-2-丙基辛酸或其盐和胶囊壳的软胶囊中，其中所述胶囊壳含有(a)选自蛋白质、多糖类、生物可降解的塑料和硬化油脂中至少一种的胶囊基质、和(b)可塑剂，提供一种以上选自下述(A)～(E)的特性：

(A)通过破裂负载试验测定显示强度为150～400N；

(B)胶囊壳的中心部分的厚度为0.05～0.50mm；

(C)胶囊壳的第一接合部的厚度为0.10～0.55mm；

(D)胶囊壳的第二接合部的厚度为0.05～0.50mm；

(E)胶囊壳的含水率为5.0～9.0％；

[22]上述[21]的稳定化方法，所述特性为一种以上选自下述(A)～(E)的特性：

(A)通过破裂负载试验测定显示强度为180～350N；

(B)胶囊壳的中心部分的厚度为0.10～0.45mm；

(C)胶囊壳的第一接合部的厚度为0.15～0.50mm；

(D)胶囊壳的第二接合部的厚度为0.10～0.40mm；

(E)胶囊壳的含水率为5.0～8.0％；

[23]胃内易崩解的咀嚼稳定的软胶囊，其含有口腔内刺激性的化合物和胶囊壳，其中所述胶囊壳含有(a)选自蛋白质、多糖类、生物可降解的塑料和硬化油脂中至少一种的胶囊基质、和(b)可塑剂，其特征在于，所述软胶囊具有一种以上选自下述(A)～(F)的特性：

(A)通过破裂负载试验测定显示强度为150～400N；

(B)根据日本药典的崩解试验法测定的崩解时间为3～10分；

(C)胶囊壳的中心部分的厚度为0.05～0.50mm；

(D)胶囊壳的第一接合部的厚度为0.10～0.55mm；

(E)胶囊壳的第二接合部的厚度为0.05～0.50mm；

(F)胶囊壳的含水率为5.0～9.0％；

[24]对抗咀嚼使软胶囊稳定化的方法，在含有口腔内刺激性的化合物和胶囊壳的软胶囊中，其中所述软胶囊含有(a)选自蛋白质、多糖类、生物可降解的塑料以及硬化油脂中至少一种的胶囊基质、和(b)可塑剂，提供一种以上选自下述(A)～(E)的特性：

(A)通过破裂负载试验测定显示强度为150～400N；

(B)胶囊壳的中心部分的厚度为0.05～0.50mm；

(C)胶囊壳的第一接合部的厚度为0.10～0.55mm；

(D)胶囊壳的第二接合部的厚度为0.05～0.50mm；

(E)胶囊壳的含水率为5.0～9.0％；

[25]含有(2R)-2-丙基辛酸或其盐的速溶性软胶囊；

[26]上述[25]所述的胶囊，根据日本药典规定的第二种溶出试验方法，试验开始后30分钟后溶出率为90％以上；

[27]上述[25]所述的胶囊，减少了伴随保存的溶出延迟；

[28]上述[27]所述的胶囊，在室温下，保存约1年半后，根据日本药典规定的第二种溶出试验方法，试验开始后30分钟后溶出率为90％以上；

[29]速溶性软胶囊，其为含有(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊，并且具有胶囊壳，所述胶囊壳含有(a)明胶及(b)相对于100质量份的明胶的30质量份的甘油，且根据日本药典规定的第二种溶出试验方法，试验开始后30分钟后溶出率为90％以上；

[30]上述[29]所述的胶囊，含有50～400mg的(2R)-2-丙基辛酸；

[31]减少软胶囊伴随保存的溶出延迟的方法，所述软胶囊含有(2R)-2-丙基辛酸，并且具有含明胶、甘油及山梨醇的胶囊壳，该软胶囊的胶囊壳中，相对于100质量份的明胶，山梨醇的含量为20质量份以下；

在本发明中，(2R)-2-丙基辛酸为式(I)表示的化合物，

其中，

表示β构象。

在本发明中，(2R)-2-丙基辛酸的盐优选为药学可接受的盐。药学可接受的盐优选无毒、水溶性的。作为(2R)-2-丙基辛酸的适当的盐，可例举如与无机碱的盐、与有机碱的盐、与碱性天然氨基酸的盐等。与无机碱的盐，优选例如碱金属盐(例如，钠盐、钾盐、锂盐等)、铵盐(例如四甲基铵盐、四丁基铵盐等)。与有机碱的盐，优选例如烷基胺(如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺等)、杂环胺(例如吡啶、甲基吡啶、哌啶等)、烷醇胺(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)、二环己基胺、N，N′-二苄基乙烯基二胺、环戊基胺、苄基胺、苯乙基胺、三(羟甲基)甲基胺、N-甲基-D-葡糖胺等。与碱性天然氨基酸的盐没有特别限定，只要是与天然存在的并能精制的碱性氨基酸的盐，例如与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸等。这些盐中优选例如碱金属盐或碱性天然氨基酸盐等，尤其优选钠盐。

(2R)-2-丙基辛酸或其盐可根据公知的方法例如，EP0632008、WO99/58513、WO00/48982、日本专利3032447、日本专利3084354、WO03/051852、WO04/110972等中记载的方法，例如Comprehensive OrganicTransformants：A Guide to Functional Group Preparations，2^nd Edition(RichardC.Larock，John Wiley & Sons Inc，1999)等中所述的方法或这些方法的合适的组合来制备。反应产物通过通常的精制方法进行精制，例如常压下或减压下蒸馏、使用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱、薄层色谱或柱色谱、洗涤、重结晶等。另外根据所需，可以进行冷冻干燥的处理。

本发明中所用的(2R)-2-丙基辛酸或其盐，基本上不限于纯粹的单一物质，可以在作为药品原药容许的范围内含有杂质(例如，来源于制备过程的副产物、溶剂、原料等或分解产物等)。作为药品原药容许的杂质含量根据使用的(2R)-2-丙基辛酸或使用其盐而不同，另外，根据其含有的杂质而不同，例如，如果是(2R)-2-丙基辛酸，优选重金属为约20ppm以下，光学异构体的S型为约1.49质量％以下，作为残留溶剂的2-丙醇和庚烷总计为约5000ppm以下，水分约0.2质量％以下。特别地，光学纯度约99％e.e.以上的(2R)-2-丙基辛酸，更特别地，光学纯度约99.3％e.e.以上的(2R)-2-丙基辛酸是合适的。

在本发明中，(2R)-2-丙基辛酸或其盐可以是任何形式。例如，可以是液体或固体，或者具有适度流动性的半固体(例如胶状或蜡状固体等)。使用所述固体没有特别的限定，可以是晶体、非晶体(无定形)，或者这些以任意比例的混合物。具体而言，例如可以是如(2R)-2-丙基辛酸的液体，或如(2R)-2-丙基辛酸钠盐的蜡状固体。

本发明中，优选的(2R)-2-丙基辛酸或其盐为(2R)-2-丙基辛酸及(2R)-2-丙基辛酸钠盐。特别地，优选(2R)-2-丙基辛酸。

本发明中的对于咀嚼稳定化的胶囊，意味着是咀嚼时内容物不易漏出的胶囊。尽管咀嚼包括有意的咀嚼和无意的咀嚼，本发明的对于咀嚼稳定化的胶囊，特别是在咀嚼为无意的咀嚼的情况下，显示了更好的内容物不易漏出的效果。

本发明中的胶囊，通常可被本领域的技术人员称作胶囊。例如，如下描述的软胶囊或硬胶囊。本发明中，优选软胶囊。下面以软胶囊为例说明本发明。

本发明公开的含有(2R)-2-丙基辛酸或其盐的咀嚼稳定化的软胶囊(以下有时略写为本发明的胶囊)，具有(1)具有胶囊壳，所述胶囊壳含有(a)至少一种选自蛋白质、多糖类、生物可降解的塑料以及硬化脂的胶囊基质和(b)可塑剂，含水率为4.0～10.0％，及/或(2)在胃内易崩解的特性，优选具有这两方面的特性。

在此，本发明的(1)的特性涉及胶囊壳的组成。本发明的胶囊与一般的软胶囊一样由内容液体和胶囊壳构成。胶囊壳含有(a)作为胶囊壳的主体的物质的胶囊基质和(b)可塑剂，并且根据所需可以添加例如香料(例如薄荷油、桂皮油、草莓其它果实精油、调味剂等)、防腐剂(例如对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯等)、色素(例如黄色4号、黄色5号、红色3号、青色1号、铜绿(クロロフイン))、不透明化剂(例如二氧化钛、氧化铁红、三氧化二铁)、溶解度调节剂(例如，醋酞纤维素、羟丙基甲基纤维素的碱金属盐、羟甲基纤维素醋酸琥珀酸的碱金属盐、藻酸碱盐、聚丙烯酸碱金属盐、甲基纤维素、羧甲基纤维素、酪蛋白、胶原、琼脂粉末、聚乙烯醇、果胶等)。而且，所述的胶囊壳与一般用于软胶囊的胶囊壳一样，含有作为构成成分的水。胶囊壳中的含水量如下所述以含水率的指标表示。

用于本发明的胶囊的胶囊基质，可以是任何能用作胶囊壳基质的物质。例如，蛋白质(明胶、水解明胶、胶原、水解胶原、酪蛋白等)、多糖类(例如，淀粉、直链淀粉、多聚半乳糖醛酸、琼脂、角叉菜胶、阿拉伯胶、香口胶、黄原胶、果胶、海藻酸等)、可生物降解的塑料(例如聚乳酸、聚羟基丁酸、聚谷氨酸等)、硬化油脂(例如，中链脂肪酸的三甘油酯或二甘油酯(例如黄油、人造黄油、起酥油、可可黄油等)等)等可优选使用。也可以组合使用这些胶囊基质。本发明中，这些胶囊基质中，优选蛋白质，特别是明胶。所述明胶可以是可作为软胶囊壳的基质使用的任何明胶。例如，除了一般称作明胶的那些，可以是碱处理的明胶、酸处理的明胶、肽明胶、低分子明胶、明胶衍生物、化学修饰的明胶、琥珀酸酯化(コハク化)的明胶等)。另外，可使用来源于例如哺乳类(牛、猪等)、鱼类(例如罗非鱼、鲷鱼、金枪鱼、鲶鱼等)、鸟类(例如家禽、鸵鸟等)等的各种动物的明胶，没有特别限定。

用于本发明的胶囊壳的可塑剂，可以使用可用作软胶囊壳的可塑剂的任何物质。优选使用例如，糖(例如蔗糖、白糖、淀粉糖浆等)、糖醇(例如，山梨醇、木糖醇、甘露醇等)、多元醇(例如，甘油、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇等)等。更优选例如甘油、山梨醇、聚乙二醇等，其中甘油或山梨醇，尤其优选甘油。所述甘油为一般称作甘油的任何物质，但优选药典甘油或浓甘油，尤其优选例如浓甘油。

如上所述，作为本发明的胶囊中的胶囊壳，优选明胶作为胶囊基质的胶囊壳。特别优选明胶作为胶囊基质，且含有甘油作为可塑剂的胶囊壳。所述的胶囊壳中，根据所需可进一步含有山梨醇作为可塑剂，此种情况下，山梨醇的含有量优选为相对于作为胶囊基质的100质量份的明胶，约20质量份以下。或者，在含有山梨醇的情况下，甘油的含有量也优选为相对于作为胶囊基质的100质量份的明胶，约20质量份以下。另一方面，在基本上不含山梨醇的情况下，胶囊基质(特别是明胶)与甘油的比例优选为相对于100质量份的胶囊基质约25～约40质量份的甘油，特别优选相对于100质量份的胶囊基质的约30质量份的甘油。

本发明的(2)的特性涉及胶囊的崩解性。为了赋予本发明胶囊的所述特性，以所述胶囊的崩解时间为指标，可如上所述调节胶囊壳的组成，或进一步如下所述调节胶囊壳的厚度或胶囊壳的含水量。为了赋予本发明胶囊中所谓的“胃内易崩解”的上述特性，根据崩解试验法，必要的胶囊崩解时间为约3～约10分，更优选约5～约8分，特别优选约5.7～约6.3分。崩解试验法可使用公知的方法。可以进行例如，作为一般的胶囊崩解试验法已知的方法，特别是各国的药典收录的崩解试验法，尤其日本药典收录的崩解试验法，其中日本药典第14修订版中收录的崩解试验法。含有(2R)-2-丙基辛酸或其盐的、根据日本药典收率的崩解试验法显示上述崩解时间的软胶囊，无论根据其它任何崩解试验法所表示的值如何，均包含在本发明之内。

另外，本发明(2)的特性，即所谓的“胃内易崩解性”优选伴随胶囊的保存不导致经时的变化。已知一般的软胶囊根据内容液体的成分或壳成分，伴随其保存引起溶出延迟。所谓的溶出延迟，是指通过保存软胶囊，产生经时的胶囊壳中的一些变化，该胶囊崩解性、溶出性变得很差。即一起溶出延迟的软胶囊中由于服用时不能迅速崩解、溶出，有时不能得到理想的药效。因此，本发明的(2)的特性，即所谓的“胃内易崩解性”希望是不引起经时的变化、或很难引起经时变化，及不导致溶出延迟，或很难导致溶出延迟。

“溶出延迟”的程度，可以通过在对本发明的胶囊进行任意期间的保存后，进行溶出试验并与开始值比较进行确认。溶出试验可通过公知的方法进行。优选进行例如，一般的片剂或胶囊剂等的内服固体制剂的溶出试验的已知的方法，特别是各国的药典收录的溶出试验法，尤其日本药典收录的溶出试验法，其中日本药典第14修订版中收录的溶出试验法。具体而言，优选根据下列实施例中所述的日本药典溶出试验第2法的桨法进行。而且，所述起始值是指在基本上刚刚完成制备后的时间点(例如，刚刚完成制备后～制备后10日以内等，优选刚刚完成制备后～制备后5日以内等，更优选刚刚完成制备后～制备后3日以内等，特别优选刚刚完成制备后～制备后24小时以内等)，将该胶囊进行上述的溶出试验得到的值。为了确认“溶出延迟”的程度的保存条件没有特别的限定，例如可以是通常本领域人员进行的室温条件，也可以是一般称作严格条件的高温及/或高湿条件。在高温及/或高湿条件下，能在更短期间内得到在室温下长期保存的结果。

本发明中，所述“溶出延迟减少”，是指在保存任意期间后溶出率与初始值(溶出率)相比基本上没有变化，或变变化率在20％以内，优选15％以内，更优选10％以内。在此，溶出率可根据上述溶出试验法计算出来。具体而言，用于溶出试验的1个胶囊中的药物量为100，从溶出试验开始经过任意的时间后，试验溶液中溶出的来的药物量可被认为是溶出率。例如，所述的“试验开始30分后的溶出率”是指进行溶出试验30分钟时的溶出率。溶出的药物量的测定，可通过紫外区的吸光度的测定而求得，例如，可用高效液相色谱法求得。另外，变化率(％)可通过下式计算：

变化率(％)＝((A-B)/A)×100

(A：初始值(溶出率)；B：保存任意时间后的溶出率)。

而且，尽管对于本领域技术人员是理所当然的，但保存任意期间前的样品与保存后的样品的为求得变化率(％)的溶出试验的条件是同一的，这是必要的。例如，如果是使用保存任意期间后的溶出试验的、试验开始30分钟后的溶出率求得变化率，则使用相同条件的溶出试验、试验开始30分钟后的溶出率的值是必要的，对于初始值(溶出率)也是如此。

确定有无溶出延迟的保存条件、期间的长度没有特别的限定，但优选反映作为医药品在医院、药局、患者家等保存的条件。具体而言，可以室温保存为例示，作为其一个指标如下列实施例中描述所例示：在约25～约30℃保存约1年半(例如约16～约20个月等，优选约17～19个月等)。

本发明中所述的速溶性软胶囊，是能在服用后壳迅速崩解并释放出该胶囊中的内容液体的软胶囊。速溶性软胶囊的“速溶性”的程度，可通过多种溶出试验，例如上述的药典记载的方法(例如，下列实施例中记载的日本药典溶出试验第2法的桨法等)等证实。

本发明中，所述含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的速溶性软胶囊，只要是含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的速溶性软胶囊，且表示出上述速溶性的性质的软胶囊即可。具体而言，可例举上述的溶出试验中，试验开始30分钟后的溶出率为约60％以上(约60～约100％)，优选约80％以上(约80～约100％)，更优选约90％以上(约90～约100％)的软胶囊等。含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的软胶囊，并满足该条件的都包含在本发明的速溶性软胶囊中。溶出试验可在软胶囊制备后的任何时间进行，例如优选在上述基本上刚刚完成制备后的时间点测定。根据在基本上刚刚完成制备后的时间点进行的溶出试验，能正确判断该软胶囊剂是否是作为速溶性软胶囊剂制备的。

本发明公开的对咀嚼稳定的软胶囊中，所述对咀嚼稳定化的特性，涉及胶囊的强度，即坚固度。为赋予本发明的胶囊所述特性，可调节胶囊壳的厚度、胶囊壳的含水率等。为赋予本发明的胶囊咀嚼稳定化，即“在咀嚼时内容物不易漏出”的上述特性，优选的胶囊的强度为在破裂负载试验中约150牛顿(以下略称为N)以上，更优选约150～约400N，特别优选约180～约350N，尤其优选约193～约310N。破裂负载试验可根据公知的方法进行。具体而言，如下列实施例中所述进行测定，例如，使用如岛津小型桌上试验仪(EZ Test-500N)那样可从样品的上下两个平行面压缩的加压机进行测定。

如上所述，本发明中的胶囊中的胶囊壳除了胶囊基质和可塑剂外含有水，通过调节胶囊壳中的含水量即含水率，能调节本发明的胶囊的强度。为了赋予本发明的胶囊上述强度，优选胶囊壳的含水率为约5.0～约9.0％，更优选约5.0～约8.0％，特别优选约5.6～约7.3％。胶囊壳的含水量可通过公知的方法进行测定。具体而言，如下列实施例中所述，例如以胶囊壳为样品，测定其重量(干燥前重量)和该样品在高温(例如105℃等)干燥后的重量(干燥后重量)，根据下式

含水率(％)＝((干燥前重量-干燥后重量)/干燥前重量)×100进行计算。

为了赋予本发明的胶囊上述强度，优选胶囊壳的厚度根据测定了胶囊壳中部(腹部)厚度、第一接合部厚度和第二接合部厚度的任意处的厚度而不同。此处，“中部”、“第一接合部”及“第二接合部”，是本领域技术人员通用的用语，“中部”是指在胶囊成形时经充填内容液体，壳最膨大的部分，“第一接合部”是指在胶囊成形时壳用片(皮膜用シ-ト)最初接合的部分，“第二接合部”是指在胶囊成形时壳用片最后接合的部分。而且，所述壳用片可以是能用旋转模压(ロ-タリ-ダイ)法等的一般称为冲压法的软胶囊制备法制备的，含有胶囊成分的片。在旋转模压法中，使用符合软胶囊的形状的模圈滚筒(ダイロ-ル)将两片壳用片一边成形，一边充填内容液体，可制备出任意的形状例如椭圆形(oval)、圆形(round)、栓形(suppository)、长方形(oblong)、管形(tube)等的软胶囊。

软胶囊各部分的厚度可通过公知的方法测定。例如，使用锐利的刃具如剪刀、刀等将软胶囊的中部切成圆形切片，将内容液体用有机溶剂(例如正己烷、醚、丙酮、氢氯氟碳化物(代替フロン))等洗涤后，用光学显微镜观察切断面同时使用标尺测定。为赋予本发明的胶囊上述强度，优选中部厚度为约0.05～约0.50mm，更优选约0.10～约0.45mm，特别优选约0.14～约0.37mm，第一接合部的厚度约0.10～约0.55mm，更优选约0.15～约0.50mm，特别优选约0.18～约0.42mm，第二接合部的厚度约0.05～约0.50mm，更优选约0.10～约0.40mm，特别优选约0.14～约0.36mm。通过将胶囊壳的中部、第一接合部、第二接合部的任意处的厚度，更优选所有厚度控制在本发明的范围内，可更进一步改善本发明的胶囊的强度。

因此，当形成的胶囊的胶囊壳的厚度和胶囊壳的含水率各自在上述的范围内，优选都在上述的范围内时，能赋予本发明的胶囊上述强度，并赋予本发明的胶囊上述“咀嚼时内容物不易漏出”特性，并能提供咀嚼稳定化的胶囊。

本发明中，具有上述(1)和(2)的特性的本发明的胶囊的优选的例子之一可以例举下列所示的软胶囊，含(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊，其中含有(a)明胶及(b)相对于100质量份的明胶约30质量份的甘油，并具有含水率为约5.0％～约8.0％，中部厚度为约0.10～约0.45mm，第一接合部厚度为约0.15～约0.50mm，第二接合部厚度为约0.10～约0.40mm的胶囊壳，并且在破裂负载试验中的强度为约180～约350N。由于在日本药典规定的崩解试验中，显示了约5～约8分钟的崩解时间，所述软胶囊是具有咀嚼时不易漏出内容物，并且胃内易崩解特征的软胶囊，并能满足本发明的课题。

本发明的胶囊能依据公知的软胶囊制备方法制备。具体而言，可以通过准备(1)含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的内容液体和(2)壳用溶液，并使胶囊壳的厚度在上述范围内，胶囊壳的含水率也在上述范围内，使崩解时间、强度等在上述范围内，并使用例如冲压法(例如旋转模压法)等公知的胶囊充填法进行，进一步将得到的胶囊干燥而制备。

壳用溶液可没有特别的限制，只要含有上述胶囊壳的组成成分，并能以熔融状态或溶液状态形成薄的壳(相当于上述壳用片)，而且壳形成后能通过冷却及/或干燥进行固化。优选，能通过在上述胶囊基质和可塑剂中混合适量的水(例如纯净水等)制备所述的壳用溶液。在制备壳用溶液的过程中，可根据需要，进行加热操作。

本发明中，含(2R)-2-丙基辛酸或其盐的内容液体可用(2R)-2-丙基辛酸或其盐制备。内容液体可具有适当的流动性(例如，使用软胶囊充填机可注入的流动性(例如，粘度50000毫帕斯卡(mpa·s)以下的流动性等)等)，液体当然可以，显示为胶状的形态的半固体等也可以。制备内容液体的方法，可根据所述(2R)-2-丙基辛酸或其盐是固体、是液体或是半固体进行适当的变化。

(2R)-2-丙基辛酸或其盐为液体的情况下，可直接使用作为内容液体，也可根据需要加入添加剂。另外，可与油脂混合使用。油脂可例举，例如中链脂肪酸[例如，植物油(例如，大豆油、棉籽油、红花油、玉米油、橄榄油、椰子油、紫苏油等)、鱼油(例如，鱼肝油等)等等]、中链油脂酸甘油三酯(medium-chain triglycerid es：MCT)[例如，Panacet(商品名，日本油脂社制)、ODO(商品名，日清制油社制)等]以及化学合成的甘油三酯[例如，2-亚油基-1，3-二辛酰基甘油(8L8)、2-亚油基-1，3-癸酰基甘油(10L10)]等。这些油脂可各自单独使用，也可2种以上组合使用。

作为添加剂，可以使用一般口服给药的制剂中常用的添加剂，没有特别的限定。特别地，优选使用软胶囊制剂、口服液体制剂中所用的添加剂(例如，防腐剂、保存剂、表面活性剂、增溶剂、乳化剂、溶剂、pH调节剂、缓冲剂、助悬剂、稠化剂、稳定剂、溶解辅助剂等)。这些添加剂根据需要，可组合使用2种以上成分进行添加。作为防腐剂和保存剂，例如可列举苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸钠、对羟基苯甲酸脂类(例如，对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯等)等。所述表面活性剂、增溶剂、乳化剂和溶剂可例举，例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇氢化蓖麻油类、聚山梨酯80、聚乙二醇、甘油、乙醇、丙二醇、水(例如，纯净水，用于注射的蒸馏水等)等。pH调节剂及缓冲剂，可例举例如无机酸或碱(アルカリ)等的碱(塩基)，例如盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠等，还可例举有机酸，例如柠檬酸、苹果酸、酒石酸或琥珀酸及其盐等。pH的调整可根据一般的口服液体制剂领域中常用的pH调整方法或以此为标准的方法进行。助悬剂和增稠剂可以例举阿拉伯胶、结晶纤维素、蜂胶、黄原胶、明胶、メトロ-ス以及其可食用盐、羧甲纤维素及其可食用盐。稳定剂可例举，例如，依地酸的可食用盐、氯化钠、焦亚硫酸的可食用盐等。助溶剂可例举，环糊精、精氨酸等。这些添加剂以一般的经口给药制剂通常用的比例配制。另外，除上述之外可使用公知文献例如药事日报社2000年刊“医药品添加物词典”(日本医药品添加剂协会编集)等中记载的添加剂。

另一方面，在(2R)-2-丙基辛酸或其盐为固体的情况下，可以在存在或不存在适当的添加剂下，在适当的溶剂(例如水(例如注射用蒸馏水、纯净水等)、上述中链脂肪酸、上述中链脂肪酸三甘油酯等)中溶解、混悬或乳化形成内容液体。添加剂可例举上述一般经口给药制剂中所用的添加剂等。另外，这些添加剂根据需要，可将2种以上的成分组合添加。

另外，(2R)-2-丙基辛酸或其盐为半固体的情况下，与液体的情况相同，可直接用作内容液体，或可根据需要加入适当的添加剂。另外，与固体的情况相同，在存在或不存在适当的添加剂下，可在适当的溶剂中溶解、混悬或乳化形成内容液体。将半固体制成内容液体中所用的添加剂、溶剂可使用上述相同的物质。

本发明中优选的内容液体之一可例举含(2R)-2-丙基辛酸的内容液体。如上所述，由于(2R)-2-丙基辛酸为液体，因此尤其优选可直接用作内容液体。另外，例如，优选与上述油脂等混合使用。

另外，由于(2R)-2-丙基辛酸为液体(油)，可通过加入的适当的添加剂用作水性的内容液体。用于水性的内容液体的添加剂，可例举例如水溶液中显示碱性的金属化合物等。水溶液中显示碱性的金属化合物没有特别的限定，例如弱酸(例如磷酸、碳酸、硼酸、亚硫酸、有机磺酸(例如1-3价的2-6个碳原子的有机羧酸，即2-6个碳原子的脂肪族单羧酸、二羧酸或三羧酸等)、或其它的有机酸等)的金属盐(例如，一价的碱金属盐(例如，钠盐、钾盐、锂盐、铷盐、铯盐、钫盐等)等)、金属氢氧化物(例如，一价的碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钫等)等)等。根据需要可组合使用2种以上的成分。(2R)-2-丙基辛酸与这些金属化合物混合，根据需要再与水混合，可在本发明的胶囊中用作水性的内容液体。

胶囊的干燥方法，可以是能维持所述胶囊形状的任何方法，但优选组合使用转鼓式干燥和盘架干燥二步骤法。通过进行该二步骤的干燥法，能制备形状稳定、均一的本发明的软胶囊。而且，在本文中，为了与干燥后的胶囊相区别，将进行干燥之前的胶囊称作“生球”。

转鼓式干燥在约15～约40℃，优选约20～约35℃，特别优选约23～约30℃，进行数小时～数日，优选约0.5小时～约1日，更优选约1～约12小时，特别优选约1.5小时～约6小时。

盘架干燥在约10～约40℃，优选约15～约35℃，特别优选约20～约30℃，进行数小时～数日，优选约6小时～约4日，更优选约12小时～约3日，特别优选约1～约2日。

本发明中，每个胶囊含有的(2R)-2-丙基辛酸或其盐的含量没有特别的限定。优选每个胶囊含有约30～约600mg，更优选约50～约400mg，特别优选约100～约300mg的(2R)-2-丙基辛酸或其盐的软胶囊。每个胶囊含有约100mg或约300mg的(2R)-2-丙基辛酸或其盐尤其适宜。

本发明的胶囊，在如上制备后可根据需要任意的进行包装。所述包装，可以是例如不是分别包装的非单位包装(例如，批包装)等，例如，用热粘合性膜密封医药品，优选所谓的热密封样的密封包装。而且，本发明的密封包装中，使用例如药典规定的“气密容器”或“密封容器”的包装包括符合其意义的。热密封中包括PTP包装(press through pack)、SP(strip package)包装等特别优选PTP包装。PTP包装的材料可例举PVC(聚氯乙烯)、PVDC(聚偏氯乙烯)涂覆PVC(聚氯乙烯)、PP(聚丙烯)、聚丙烯系多层等。PTP包装优选与铝包装联用。而且本发明的胶囊在施以PTP包装或SP包装后，一定数量的本发明的胶囊也可以用聚乙烯或铝箔进行二次包装(所谓的枕(ピロ-)包装)。

本发明的胶囊具有的“胃内易崩解”、“咀嚼时内容物不易漏出”的特征在使用具有口腔内刺激性的化合物作为内容物代替(2R)-2-丙基辛酸或其盐时也可适用。

本文中，具有口腔内刺激性的化合物只要是在摄取所述化合物时导致不愉快(例如辛辣味、疼痛、苦味、灼热感等)的化合物即可，没有具体限定。口腔内是否产生不愉快感，能通过进行称为官能试验的的公知试验而容易地判断。具有口腔内刺激性的化合物，可例举例如L-色氨酸，L-蛋胺酸，L-赖氨酸，L-亮氨酸，阿奇毒素，氨基比林，氨茶碱，红霉素，酪蛋白，咖啡因，克拉霉素，氯霉素，龙胆，皂苷，洋地黄毒苷，环扁桃酯，安乃近，头孢氨苄，日本当药素，鞣质，四环素，泛酸钙，苯巴比妥，奥沙碘铵，柠檬烯，瑞西那明，氯化钾，氯化小檗碱，盐酸氮卓斯汀，盐酸氨基胍，盐酸依替福林，盐酸奎宁，盐酸地尔硫卓，头孢替安己基盐酸盐，盐酸头孢卡奈达罗塞特，盐酸酞氨西林，盐酸噻氯匹定，盐酸多奈哌齐，盐酸巴氨西林，盐酸婴粟碱，盐酸肼屈嗪，盐酸普奈洛尔，盐酸异丙嗪，盐酸甲氯芬酯，盐酸仑氨西林，氢溴酸右美沙芬，硫酸奎宁，硫酸镁，维生素B系列(例如，硫胺，核黄素，维生素B₆，维生素B₁₂或其衍生物等)等。

具有口腔内刺激性的化合物的胶囊的充填，可按照上述(2R)-2-丙基辛酸或其盐的情况进行。根据上述同样的方法制备的含有具有口腔内刺激性的化合物为有效成分的软胶囊，与上述含有(2R)-2-丙基辛酸或其盐的胶囊一样，是胃内易崩解且对于咀嚼稳定，即咀嚼时内容物不容易漏出的软胶囊。

另一方面，如上所述，提供了软胶囊形态的本发明的胶囊的特征，即所述的“胃内易崩解性”、“咀嚼时内容物不容易漏出”的特征在将(2R)-2-丙基辛酸或其盐充填到硬胶囊时也是适用的。

硬胶囊通常由帽和体两部分组成，并以其中充填医药成分的形式提供。为了在所述的硬胶囊中，赋予所述的“胃内易崩解”、咀嚼时内容物不容易漏出”的特征，制备与上述软胶囊时相同的，在破裂负载试验中显示约150牛顿(以下略称为N)以上，更优选约150N～约400N，特别优选约180N～约350N，尤其优选为约193～约310N的强度，另外，可制备在崩解试验中显示约3～约10分钟，更优选约5～约8分钟，特别优选约5.7～约6.3分钟的崩解时间的所述硬胶囊。

硬胶囊的制备可通过公知的方法(例如螺旋式、压缩式、挤压式、圆盘式等)进行。另外，在使用作为内容物的液体物质时，优选为了使帽和体的嵌合部部漏液，分别密封或在嵌合时使用锁等方法。

向医药品的应用

由于本发明的胶囊含有作为有效成分的(2R)-2-丙基辛酸或其盐，可在哺乳动物(例如人、非人动物，例如猴、羊、牛、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠等)中用于预防、治疗例如神经变性疾病、神经病变或需要神经再生的疾病及/或抑制上述疾病症状进展。

本文中，所述神经变性疾病包含所有伴有神经细胞变性的疾病，其不根据病因进行限定。本发明中的神经变性疾病中包含神经病变、需要神经再生的疾病。神经细胞可以是生物体内的任何神经细胞，例如中枢神经(例如脑神经、脊髓神经等)、末梢神经(例如植物神经(例如交感神经、副交感神经等)等)等。神经变性疾病优选，例如中枢神经疾病，例如帕金森氏病、帕金森氏综合症、阿尔兹海默氏病、唐氏综合症、肌萎缩侧索硬化症、家族性肌萎缩侧索硬化症、进行性核上性麻痹、亨廷顿氏病，脊髓小脑性共济失调、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩，橄榄桥脑小脑萎缩，皮质基底核变性症，家族性痴呆，额颞骨痴呆，老年性痴呆，弥散性Lewy体疾病，纹黑突变性，舞蹈症-手足徐动症，张力障碍，梅格斯氏综合症，迟发性小脑皮质萎缩，家族性痉挛性截瘫，运动神经元病，马-约病，皮克病，脑卒中(例如，脑溢血(例如，高血压性脑溢血等)，脑梗塞(例如，脑血栓，脑栓塞等)，一过性缺血发作，蛛网膜下出血等)后的神经机能障碍、脑脊髓外伤后的神经机能障碍，脱髓鞘疾病(举例来说，多发性硬化症，格-巴二氏综合症，急性弥散性脑脊髓炎，急性小脑炎，横贯性脊髓炎等)，脑瘤(例如，星形胶质细胞瘤等)，感染伴随的脑脊髓疾病(例如，髓膜炎，脑脓肿，克-雅二氏病，AIDS痴呆等)，精神疾病(精神分裂症，躁狂抑郁性精神病，神经症，心身疾病，癫痫等)。神经变性疾病更优选帕金森氏病、帕金森氏综合症、阿尔兹海默氏病、肌萎缩侧索硬化症、家族性肌萎缩侧索硬化症。

神经障碍包括所有的神经机能障碍。即，神经障碍中通常包括被认为是疾病的症状的失调。例如，帕金森氏病、帕金森氏综合症中包含震颤、肌肉强直(僵直)、动作迟缓、姿势反射障碍、自主神经障碍、突进障碍、步行障碍、精神症状等，例如阿尔兹海默氏病中包含痴呆症状等，例如肌萎缩侧索硬化症、家族性肌萎缩侧索硬化症中包含肌肉萎缩、肌无力、上肢机能障碍、步行障碍、构音障碍、吞咽障碍、呼吸障碍等。

需要神经再生的疾病是指由于神经细胞的缺失使神经细胞的绝对数目减少，并且损害正常神经机能的疾病，可例举例如上述神经变性疾病中达到的所述状态。这些疾病可通过外科移植机能形成正常神经的细胞(例如神经干细胞、神经前体细胞、神经细胞、其它干细胞、神经胶质细胞等)，或者活化内在的这些细胞，进行使神经再生的治疗。在移植上述细胞时，或使内在性细胞活化时，一时的或连续的给药本发明的胶囊能促进神经再生。

另外，本发明的胶囊也可用作神经再生促进剂或S100β增加抑制剂。本发明的胶囊以预防、治疗上述疾病和/或抑制症状进展为目的，能对生物体口服给药。而且，本发明中，所述的“预防”是指预防疾病的发生本身，所述的“治疗”是指向治愈疾病的方向发展，所述的“抑制症状进展”是指抑制病情的恶化或阻止病情的进行。

本发明的胶囊的每日给药量根据症状的程度；给药对象的年龄、性别、体重；给药的时间、间隔；有效成分的种类等而不同，没有特别的限定，例如在作为帕金森氏病、帕金森氏综合症、阿尔兹海默氏病、肌萎缩侧索硬化症、家族性肌萎缩侧索硬化症等神经变性疾病治疗剂口服给药时，(2R)-2-丙基辛酸为有效成分时，作为1日用量给药含(2R)-2-丙基辛酸约50～约5000mg，更优选约100～约1200mg的胶囊。

使用本发明的胶囊时，可与其它药物组合使用。与本发明的胶囊组合使用的其它药物为，例如抗癫痫药(例如，苯巴比妥，甲苯比妥，美沙比妥，扑米酮，苯妥英，乙苯妥英，三甲双酮，乙琥胺，乙酰苯丁脲，卡马西平，乙酰唑胺，地西泮，丙戊酸钠等)，乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，盐酸多奈哌齐，TAK-147，利凡斯的明，加兰他敏等)，神经营养因子(例如，ABS-205等)，醛糖还原酶抑制剂，抗血栓形成(例如，t-PA，肝素)，口服抗凝药(例如，华法林等)，合成的抗凝血酶药(例如，甲磺酸加贝酯，甲磺酸萘莫司他，阿加曲班等)，抗血小板药(例如，阿斯匹林，双嘧达莫，盐酸噻氯匹定，贝前列素钠，西洛他唑，奥扎格雷钠等)，血栓溶解剂(例如，尿激酶，替来激酶，阿替普酶等)，Xa因子抑制剂，VIIa因子抑制剂，脑血流量与代谢改善剂(例如，艾地苯醌，高泛酸钙，盐酸金刚烷胺，盐酸甲氯芬酯、甲磺酸二氢毒麦角碱，盐酸吡硫醇，γ-氨基丁酸，盐酸二苯美伦，马来酸麦角乙脲，盐酸茚洛秦，尼麦角林，丙戊茶碱等)，抗氧化剂(例如，依达拉奉等)，甘油丙三醇制剂(例如，丙三醇等)，β-分泌酶阻滞剂(6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]萘满，6-(4-联苯基)甲氧基-2-(N，N-二甲氨基)甲基萘满，6-(4-联苯基)甲氧基-2-(N，N-二丙氨基)甲基萘满，2-(N，N-二甲氨基)甲基-6-(4’-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基萘满，6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]萘满，2-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-6-(4’-甲基联苯基-4-基)甲氧基萘满，2-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-6-(4’-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基萘满，6-(2’，4’-二甲氧基联苯基-4-基)甲氧基-2-{2-(N，N-二甲氨基)乙基]萘满，6-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)苯基]甲氧基-2-[2-(N，N-二甲氨基)乙基}萘满，6-(3’，4’-二甲氧基联苯基-4-基)甲氧基-2-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]萘满，其光学异构体、其盐及其水合物OM99-2(WO01/00663)等)，β淀粉样蛋白凝集阻滞剂(例如PTI-00703，ALZHEMED(NC-531)，PPI-368(特表平-11-514333)，PPI-558特表平-2001-500852)，SKF-74652(Biochem.J.，340(1)卷，283-289(1999年)等)，脑功能活化剂(例如，茴拉西坦，尼麦角林等)，多巴胺受体激动剂(例如，左旋多巴，溴隐亭，培高利特，他利克索，普拉克索，卡麦角林，金刚烷胺等)，单胺氧化酶(MAO)抑制剂(例如，哌异丙肼，塞利吉林，司来吉兰，ramacemide，利鲁唑等)，抗胆碱能药(例如，苯海索，比哌立登等)，COMT抑制剂(例如，恩他卡朋等)，用于肌萎缩侧索硬化治疗药(例如，利鲁唑，神经营养因子等)，用于高血脂的基于抑制素的治疗药(例如，普伐他汀钠，阿托伐他汀，辛伐他汀，罗苏伐他汀等)，基于纤维形成治疗药用于高血脂(例如，氯贝丁酯等)，凋亡抑制剂(例如，CPI-1189，IDN-6556，CEP-1347等)，神经分化和再生促进剂(例如，来普立宁，扎利罗登(SR-57746-a)，SB-216763等)，非甾体的抗炎药(例如，美洛昔康，替诺昔康，吲哚美辛，布洛芬，塞来考昔，罗非考昔，阿斯匹林，吲哚美辛等)，甾类药(例如，地塞米松，己烷雌酚，醋酸可的松等)，性激素或其衍生物(例如，孕甾酮，雌二醇，苯甲酸雌二醇等)等。此外，可例举烟碱受体调节剂、γ分泌酶抑制剂、β淀粉样蛋白疫苗、β淀粉样蛋白分解酶、鲨烯合成酶抑制剂、进行性痴呆伴有的行为异常、徘徊等的治疗药、降压药、糖尿病治疗药、抗抑郁药、抗焦虑药、缓解疾病的抗类风湿药、抗细胞因子药(例如，TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂等)、甲状旁腺激素(PTH)、钙受体拮抗剂等。

以上是例举组合用药物，并不限于此。组合使用的这些药物的给药方法没有特别的限定，口服给药或非口服给药都可以。例外，这些药物可任选两种以上组合给药。另外，根据上述机制，组合使用药物不仅是至今发现的药物，也含有将来发现的药物。

毒性

由于本发明的含有(2R)-2-丙基辛酸或其盐的软胶囊的毒性非常低，可判断其作为医药品使用十分安全。

发明的效果

根据本发明，能提供具有口腔内刺激性的化合物，尤其作为预防、治疗神经变性疾病及/或其症状进展抑制剂有用的含有(2R)-2-丙基辛酸或其盐的软胶囊。所述软胶囊，由于具有胃内易崩解并且咀嚼时不易漏出的性质，例如在老年人服用时误咀嚼的情况下，也不会感到口腔内辛辣味、疼痛、灼热感而能安全服用，并且能经迅速吸收显示药理效果的优良的药物制剂。

另外，由于根据本发明提供的软胶囊，长期保存也不会引起溶出延迟，能在临床现场提供保持优良品质的软胶囊。

实施本发明的最佳方式

下面，例举实施例对本发明进行详述，但并不将本发明限定于此。另外，可以在不脱离本发明的范围内变化。

而且，在以下实施例中，除了含有(2R)-2-丙基辛酸或其盐，还显示了用含有中链脂肪酸三甘油酯(medium-chain triglycerides：MCT)的软胶囊的研究结果。MCT不是具有口腔内刺激性的化合物，但含有MCT的软胶囊和含有(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊同样具有胃内易崩解性和咀嚼时内容物不易漏出的性质，来证明软胶囊的内容物可以是任何化合物的本发明的效果。

实施例1：含有(2R)-2-丙基辛酸(300mg)的软胶囊的制备

实施例1-1

胶囊壳的组成  牛明胶∶甘油＝100∶30

在70℃，在纯净水(20kg)的存在下，将牛明胶(20kg)和浓甘油(6kg)混合得到均一的溶液。将该溶液及(2R)-2-丙基辛酸(0.9kg)投入到软胶囊充填机(旋转式软胶囊成型机H-1型；Kamata)，得到充填(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊的生球。通过将得到的生球依次进行转鼓式干燥(24℃，3小时)和盘架干燥(29℃，15-45小时)，得到每个胶囊中含有300mg(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊(2100胶囊)。进一步进行6次同样的操作，得到共7批软胶囊。各批的盘架干燥时间为：批#1～批#5为27小时，批#6为15小时，批#7为45小时。

实施例1-2

胶囊壳的组成  猪明胶∶甘油＝100∶30

在75℃，在纯净水(16kg)的存在下，将猪明胶(20kg)和浓甘油(6kg)混合得到均一的溶液。将该溶液及(2R)-2-丙基辛酸(1.8kg)投入到软胶囊充填机(旋转(ロ-タリ-)式软胶囊成型机H-1型；Kamata)中，得到充填(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊的生球。通过将得到的生球依次进行转鼓式干燥(23.5℃，3小时)和盘架干燥(29℃，27小时)，得到每个胶囊中含有300mg的(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊(5700胶囊)。

实施例2：含有(2R)-2-丙基辛酸(100mg)的软胶囊的制备

实施例2-1

胶囊壳的组成  牛明胶∶甘油＝100∶30

在70℃，在纯净水(15kg)的存在下，将牛明胶(15kg)和浓甘油(4.5kg)混合得到均一的溶液。将该溶液及(2R)-2-丙基辛酸(1.0kg)投入到软胶囊充填机(旋转(ロ-タリ-)式软胶囊成型机H-1型；Kamata)中，得到充填(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊的生球。通过将得到的生球依次进行转鼓式干燥(22℃，4小时)和盘架干燥(28.5℃，26小时)，得到每个胶囊中含有100mg的(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊(3000胶囊)。进一步进行1次同样的操作，得到共2批软胶囊。

实施例2-2

胶囊壳的组成  猪明胶∶甘油＝100∶30

在75℃，在纯净水(16kg)的存在下，将猪明胶(20kg)和浓甘油(6kg)混合得到均一的溶液。将该溶液及(2R)-2-丙基辛酸(1.2kg)投入到软胶囊充填机(旋转(ロ-タリ-)式软胶囊成型机H-1型；Kamata)中，得到充填(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊的生球。通过将得到的生球依次进行转鼓式干燥(23.5℃，3小时)和盘架干燥(29℃，27小时)，得到每个胶囊中含有100mg的(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊(5300胶囊)。

实施例3：含有(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊的胶囊壳厚度测定

对于实施例1和实施例2中制备的含有(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊，和用中链脂肪酸三甘油酯(medium-chain triglycerides：MCT)代替(2R)-2-丙基辛酸同样制备的含有MCT的软胶囊，通过下列方法测定胶囊的厚度(中部、第一接合部、第二接合部)。

方法

(1)用刀将胶囊中部切成圆形切片。

(2)用正己烷洗掉内容液体，用布迅速擦干。

(3)将断面向上在光学显微镜下观察，作为标准尺度测定膜的厚度。

(4)对于各批次5～10的待测物，测定各部(中部、第一接合部、第二接合部)的厚度，并计算最大值(Max)、最小值(Min)、平均值(Mean)。

结果

用牛明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(300mg)的软胶囊的结果在表1中显示，和与其同样制备的含有MCT的软胶囊的结果在表2中显示，用牛明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(100mg)的软胶囊和与其同样制备的含有MCT的软胶囊的结果在表3中显示，用猪明胶制备软胶囊的结果在表4中显示。而且，下表中的“活性物质”的表达是指含有(2R)-2-丙基辛酸作为内容液的软胶囊、“MCT”的表达是指含有MCT作为内容液的软胶囊。

表1

		活性物质(300mg)
											批	#1	#2	#3	#4	#5	#6	#7	合计
中部厚度(mm)	Mean	0.256	0.287	0.175	0.176	0.168	0.172	0.171	0.201
										Max	0.278	0.320	0.188	0.190	0.180	0.178	0.180	0.320
	Min	0.220	0.260	0.160	0.145	0.155	0.165	0.162	0.145
										第一接合部厚度(mm)	Mean	0.314	0.366	0.218	0.188	0.262	0.206	0.233	0.255
Max	0.362	0.411	0.249	0.194	0.296	0.214	0.247	0.411
									Min		0.280	0.335	0.194	0.183	0.224	0.189	0.222	0.183
第二接合部厚度(mm)	Mean	0.219	0.266	0.167	0.163	0.148	0.156	0.162											0.183
									Max	0.248	0.300	0.187	0.171	0.154	0.165	0.169	0.300
	Min	0.169	0.239	0.142	0.152	0.140	0.150	0.152										0.140

表2

		MCT(300mg)
							中部厚度(mm)	批	#1	#2	#3	#4	合计
Mean	0.281	0.296	0.186	0.184	0.237
						Max		0.333	0.308	0.197	0.198	0.333
Min	0.240	0.278	0.177	0.160	0.160
						第一接合部厚度(mm)		Mean	0.321	0.405	0.265	0.257	0.312
Max	0.356	0.452	0.334	0.311	0.452
							Min	0.309	0.379	0.224	0.229	0.224
第二接合部厚度(mm)	Mean	0.253	0.260	0.174	0.168								0.214
						Max	0.268	0.303	0.187	0.179	0.303
	Min	0.233	0.242	0.156	0.159							0.156

用牛明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(300mg)的软胶囊，中部厚度为0.145～0.320mm，第一接合部的厚度为0.183～0.411mm，第二接合部的厚度为0.140～0.300mm。另外，与其同样制备的含有MCT的软胶囊的中部厚度为0.160～0.333mm，第一接合部的厚度为0.224～0.452mm，第二接合部的厚度为0.156～0.303mm。

表3

		活性物质(100mg)			MCT(100mg)
									批	#1	#2	合计	#1	#2	合计
中部厚度(mm)	Mean	0.264	0.337	0.300	0.260	0.355	0.308
								Max	0.300	0.365	0.365	0.283	0.388	0.388
	Min	0.230	0.322	0.230	0.248	0.322	0.248
								第一接合部厚度(mm)	Mean	0.206	0.327	0.266	0.231	0.362	0.296
Max	0.213	0.362	0.362	0.251	0.400	0.400
							Min		0.201	0.292	0.201	0.204	0.338	0.204
第一接合部厚度(mm)	Mean	0.239	0.293	0.266	0.268	0.272									0.270
							Max	0.274	0.353	0.353	0.300	0.306	0.306
	Min	0.210	0.251	0.210	0.248	0.230								0.230

用牛明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(100mg)的软胶囊，中部厚度为0.230～0.365mm，第一接合部的厚度为0.201～0.362mm，第二接合部的厚度为0.210～0.353mm。另外，与其同样制备的含有MCT的软胶囊的中部厚度为0.248～0.388mm，第一接合部的厚度为0.204～0.400mm，第二接合部的厚度为0.230～0.306mm。

表4

		活性物质(300mg)	MCT(300mg)	活性物质(100mg)	MCT(100mg)
						中部厚度(mm)	Mean	0.179	0.203	0.227	0.256
Max	0205	0.212	0.243	0.275
					Min		0.157	0.193	0.212	0.213

第一接合部厚度(mm).	Mean	0.263	0.289	0.218	0.223
						Max	0.294	0.329	0.235	0.243
	Min	0.222	0.268	0.208	0.187
						第一接合部厚度(mm).	Mean	0.165	0.184	0.248	0.264
Max	0.179	0.198	0.257	0.298
					Min		0.154	0.173	0.237	0.241

用猪明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(300mg)的软胶囊，中部厚度为0.157～0.205mm，第一接合部的厚度为0.222～0.294mm，第二接合部的厚度为0.154～0.179mm。另外，与其同样制备的含有MCT的软胶囊的中部厚度为0.193～0.212mm，第一接合部的厚度为0.268～0.329mm，第二接合部的厚度为0.173～0.198mm。

用猪明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(100mg)的软胶囊，中部厚度为0.212～0.243mm，第一接合部的厚度为0.208～0.235mm，第二接合部的厚度为0.237～0.257mm。另外，与其同样制备的含有MCT的软胶囊的中部厚度为0.213～0.275mm，第一接合部的厚度为0.187～0.243mm，第二接合部的厚度为0.241～0.298mm。

实施例4：含有(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊的胶囊壳含水率测定

实施例1和实施例2中制备的含有(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊，和用MCT代替(2R)-2-丙基辛酸同样制备的含有MCT的软胶囊，通过下列方法测定壳含水率。

方法

(1)准备10ml的称量容器，并预加热到105℃。

(2)在溶剂(正己烷)中用剪刀将胶囊剪开，洗掉内容液体。

(3)用布擦干溶剂，用剪刀将胶囊壳剪成2～4mm程度的部分。

(4)各批次10～20的待测物进行同样的操作。

(5)在称量容器中称取剪碎的胶囊壳约1g，测定干燥前样品的重量，其后在105℃干燥2小时。

(6)测定干燥后样品的重量，以下式计算含水率：

含水率(％)＝((干燥前重量-干燥后重量)/干燥前重量)×100。

结果

用牛明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(300mg)的软胶囊的结果在表5中显示，和与其同样制备的含有MCT的软胶囊的结果在表6中显示，用牛明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(100mg)的软胶囊和与其同样制备的含有MCT的软胶囊的结果在表7中显示，用猪明胶制备软胶囊的结果在表8中显示。而且，如上所述，下表中的“活性物质”的表达是指含有(2R)-2-丙基辛酸作为内容液的软胶囊、“MCT”的表达是指含有MCT作为内容液的软胶囊。

表5

		活性物质(300mg)
											批	#1	#2	#3	#4	#5	#6	#7	平均
含水率	(％)	5.6	6.0	7.3	7.2	7.2	6.4	6.8	6.6

表6

		MCT(300mg)
								批	#1	#2	#3	#4	平均
含水率	(％)	5.8	6.4	6.5	6.4	6.3

用牛明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(300mg)的软胶囊的含水率为5.6～7.3％(批间平均6.6％)。另外，与其同样制备的软胶囊的含水率为5.8～6.5％(批间平均6.3％)。

表7

		活性物质(100mg)			MCT(100mg)
									批	#1	#2	平均	#1	#2	平均
含水率	(％)	5.6	6.9	6.3	5.9	7.0	6.5

用牛明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(100mg)的软胶囊的含水率为5.6～6.9％(批间平均6.3％)。另外，与其同样制备的软胶囊的含水率为5.9～7.0％(批间平均6.5％)。

表8

		活性物质(300mg)	MCT(300mg)	活性物质(100mg)	MCT(100mg)
						含水率	(％)	6.9	7.1	6.7	6.8

用猪明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(300mg)的软胶囊的含水率为6.9％。另外，与其同样制备的软胶囊的含水率为7.1％。

用猪明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(100mg)的软胶囊的含水率为6.7％。另外，与其同样制备的软胶囊的含水率为6.8％。

实施例5：含有(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊的强度的测定

对实施例1和实施例2中制备的含有(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊，和用MCT代替(2R)-2-丙基辛酸同样制备的含有MCT的软胶囊，通过下列方法测定胶囊的强度(破裂负载)。

方法

(1)将胶囊静置于岛津小型台式实验仪(EZ Test-500N)的测定位置中，使地平面与胶囊的连接面平行。

(2)用直径20mm的压缩用五金器具以20mm/分钟的速度加压。

(3)在各批次5个待测物中测定胶囊破裂时间点的负载(最大点负载)，并计算出平均值(Mean)。

结果

用牛明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(300mg)的软胶囊的结果在表9中显示，和与其同样制备的含有MCT的软胶囊的结果在表10中显示，用牛明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(100mg)的软胶囊和与其同样制备的含有MCT的软胶囊的结果在表11中显示，用猪明胶制备软胶囊的结果在表12中显示。而且，如上所述，下表中的“活性物质”的表达是指含有(2R)-2-丙基辛酸作为内容液的软胶囊、“MCT”的表达是指含有MCT作为内容液体的软胶囊。

表9

		活性物质(300mg)
											批	#1	#2	#3	#4	#5	#6	#7	平均
强度	(N)	288.8	289.1	279.9	293.7	280.6	306.2	303.3	294.2

表10

		MCT(300mg)
								批	#1	#2	#3	#4	平均
强度	(N)	283.0	331.3	268.5	278.0	290.2

用牛明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(300mg)的软胶囊的强度为280.6～306.2N(批间平均294.2N)。另外，与其同样制备的含有MCT的软胶囊的强度为268.5～331.3N(批间平均290.2N)。

表11

		活性物质(100mg)			MCT(100mg)
									批	#1	#2	平均	#1	#2	平均
强度	(N)	193.5	255.8	224.7	196.7	209.5	203.1

用牛明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(100mg)的软胶囊的强度为193.5～255.8N(批间平均224.7N)。另外，与其同样制备的含有MCT的软胶囊的强度为196.7～209.5N(批间平均203.1N)。

表12

		活性物质(300mg)	MCT(300mg)	活性物质(100mg)	MCT(100mg)
						强度	(N)	273.1	289.2	235.1	274.7

用猪明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(300mg)的软胶囊的强度为273.1N。另外，与其同样制备的含有MCT的软胶囊的强度为289.2N。

用猪明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(100mg)的软胶囊的强度为235.1N。另外，与其同样制备的含有MCT的软胶囊的强度为274.7N。

实施例6：含有(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊的崩解时间测定

对实施例1和实施例2中制备的含有(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊，和用MCT代替(2R)-2-丙基辛酸同样制备的含有MCT的软胶囊，以各批6个待测物，根据第十四版修订日本药典中记载的崩解试验方法(胶囊剂)测定胶囊的崩解时间，并计算出平均值(Mean)。

结果

用牛明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(300mg)的软胶囊的结果在表13中显示，和与其同样制备的含有MCT的软胶囊的结果在表14中显示，用牛明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(100mg)的软胶囊和与其同样制备的含有MCT的软胶囊的结果在表15中显示，用猪明胶制备软胶囊的结果在表16中显示。而且，如上所述，下表中的“活性物质”的表达是指含有(2R)-2-丙基辛酸作为内容液体的软胶囊、“MCT”的表达是指含有MCT作为内容液体的软胶囊。

表13

		活性物质(300mg)
											批	#1	#2	#3	#4	#5	#6	#7	平均
崩解时间	(分)	6.0	5.8	6.3	5.7	6.3	6.0	6.2	6.0

表14

		MCT(300mg)
								批	#1	#2	#3	#4	平均
崩解时间	(分)	6.2	6.5	7.5	7.3	6.9

用牛明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(300mg)的软胶囊的崩解时间为5.7～6.3分钟(批间平均6.0分钟)。另外，与其同样制备的含有MCT的软胶囊的崩解时间为6.2～7.5分钟(批间平均6.9分钟)。

表15

		活性物质(100mg)			MCT(100mg)
									批	#1	#2	平均	#1	#2	平均
崩解时间	(分)	5.8	6.0	5.9	6.0	7.0	6.5

用牛明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(100mg)的软胶囊的崩解时间为5.8～6.0分钟(批间平均5.9分钟)。另外，与其同样制备的含有MCT的软胶囊的崩解时间为6.0～7.0分钟(批间平均6.5分钟)。

表16

		活性物质(300mg)	MCT(300mg)	活性物质(100mg)	MCT(100mg)
						崩解时间	(分)	5.5	6.8	6.2	7.2

用猪明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(300mg)的软胶囊的崩解时间为5.5分钟。另外，与其同样制备的含有MCT的软胶囊的崩解时间为6.8分钟。

用猪明胶制备的含有(2R)-2-丙基辛酸(100mg)的软胶囊的崩解时间为6.2分钟。另外，与其同样制备的含有MCT的软胶囊的崩解时间为7.2分钟。

实施例7：含有(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊的咬碎试验

对实施例1和实施例2中制备的含有(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊，和用MCT代替(2R)-2-丙基辛酸同样制备的含有MCT的软胶囊，通过下列方法评价胶囊咬碎的难度。

方法

(1)让10名测试者咬碎胶囊而不吞入。

(2)咬碎难度通过三个等级来评价(容易地、或极容易咬碎；难以咬碎；不能咬碎)。

结果

用牛明胶制备的软胶囊的结果在表17中显示，用猪明胶制备的软胶囊的结果在表18中显示。而且，如上所述，下表中的“活性物质”的表达是指含有(2R)-2-丙基辛酸作为内容液的软胶囊、“MCT”的表达是指含有MCT作为内容液体的软胶囊。

表17

	牛明胶
					活性物质(300mg)	MCT(300mg)	活性物质(100mg)	MCT(100mg)
	不能咬碎	0	0	1					1
难以咬碎					10	10	9	9
	能容易或极容易咬碎	0	0	0					0

表18

	牛明胶
					活性物质(300mg)	MCT(300mg)	活性物质(100mg)	MCT(100mg)
	不能咬碎	0	1	0					1
难以咬碎					10	9	10	9
	能容易或极容易咬碎	0	0	0					0

实施例1和实施例2中制备的含有(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊，和用MCT代替(2R)-2-丙基辛酸同样制备的含有MCT的软胶囊，都是难以咬碎或不能咬碎。因此，可判断出对咀嚼稳定。

实施例8：含有(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊的溶出延迟评价试验

根据下列配方1A～5A(300mg制剂)及配方1B～4B(100mg制剂)，制备含有(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊，并在(1)刚刚制备后，(2)严格试验后，以及(3)长期稳定性试验后，进行溶出试验以确定有无溶出延迟。

(配方1A)牛明胶∶甘油∶山梨醇＝100∶10∶30

在纯净水(25kg)中将牛明胶(25kg)、浓甘油(2.5kg)以及70％的D-山梨醇(7.5kg)在70℃混合，得到均一的溶液。将该溶液及(2R)-2-丙基辛酸(0.7kg)投入到软胶囊充填机(旋转(ロ-タリ-)式软胶囊成型机H-1型；Kamata)中，得到充填(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊的生球。通过将得到的生球依次进行转鼓式干燥(23℃，3小时)和盘架干燥(30℃，27小时)，得到每个胶囊中含有300mg的(2R)-2-丙基辛酸的标题软胶囊(2800胶囊)。

(配方2A)牛明胶∶甘油＝100∶20

在纯净水(25kg)中将牛明胶(25kg)、浓甘油(5kg)在70℃混合，得到均一的溶液。将该溶液及(2R)-2-丙基辛酸(0.9kg)投入到软胶囊充填机(旋转(ロ-タリ-)式软胶囊成型机H-1型；Kamata)中，得到充填(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊的生球。通过将得到的生球依次进行转鼓式干燥(22.5℃，3小时)和盘架干燥(31℃，27小时)，得到每个胶囊中含有300mg的(2R)-2-丙基辛酸的标题软胶囊(2200胶囊)。

(配方3A)牛明胶∶甘油＝100∶25

用牛明胶(20kg)、浓甘油(5kg)、纯净水(20kg)及(2R)-2-丙基辛酸(1.2kg)，按照与配方2A同样的操作得到标题软胶囊(2200胶囊)。

(配方4A：与实施例1-1的壳组成相同)牛明胶∶甘油＝100∶30

用牛明胶(20kg)、浓甘油(6kg)、纯净水(20kg)及(2R)-2-丙基辛酸(0.9kg)，按照与配方2A同样的操作得到标题软胶囊(2200胶囊)。

(配方5A)牛明胶∶甘油＝100∶40

用牛明胶(20kg)、浓甘油(8kg)、纯净水(20kg)及(2R)-2-丙基辛酸(0.9kg)，按照与配方2A同样的操作得到标题软胶囊(2100胶囊)。

(配方1B)牛明胶∶甘油∶山梨醇＝100∶20∶20

在纯净水(25kg)中将牛明胶(25kg)、浓甘油(5kg)以及70％的D-山梨醇(5kg)在70℃混合，得到均一的溶液。将该溶液及(2R)-2-丙基辛酸(6.4kg)投入到软胶囊充填机(旋转(ロ-タリ-)式软胶囊成型机H-1型；Kamata)中，得到充填(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊的生球。通过将得到的生球依次进行转鼓式干燥(24.5℃，6小时)和盘架干燥(30℃，18小时)，得到每个胶囊中含有100mg的(2R)-2-丙基辛酸的标题软胶囊(58800胶囊)。

(配方2B)牛明胶∶甘油＝100∶25

在纯净水(20kg)中将牛明胶(20kg)、浓甘油(5kg)在70℃混合，得到均一的溶液。将该溶液及(2R)-2-丙基辛酸(1.2kg)投入到软胶囊充填机(旋转(ロ-タリ-)式软胶囊成型机H-1型；Kamata)中，得到充填(2R)-2-丙基辛酸的软胶囊的生球。通过将得到的生球依次进行转鼓式干燥(23.5℃，4小时)和盘架干燥(28.5℃，26小时)，得到每个胶囊中含有100mg的(2R)-2-丙基辛酸的标题软胶囊(3000胶囊)。

(配方3B：与实施例2-1的壳组成相同)牛明胶∶甘油＝100∶30

用牛明胶(15kg)、浓甘油(4.5kg)、纯净水(15kg)及(2R)-2-丙基辛酸(0.6kg)，按照与配方2B同样的操作得到标题软胶囊(3000胶囊)。

(配方4B：)牛明胶∶甘油＝100∶40

用牛明胶(15kg)、浓甘油(6kg)、纯净水(15kg)及(2R)-2-丙基辛酸(0.6kg)，按照与配方2B同样的操作得到标题软胶囊(4500胶囊)。

(1)刚刚制备后的溶出试验

用配方1A～5A(300mg制剂)以及配方1B～4B(100mg制剂)制备的软胶囊，在制备后迅速在下列条件下进行溶出试验。

溶出试验

(试验方法)

第十四版修订日本药典溶出试验法第2方法(桨法)

(试验条件)

转数：50rpm(100mg制剂)、75rpm(300mg制剂)；

试验溶液：0.05mol/L磷酸氢二钠/0.025mol/L柠檬酸缓冲液(pH8.0)；

溶液量：900ml；

温度：37℃

结果

用配方1A～5A(300mg制剂)以及配方1B～4B(100mg制剂)制备的软胶囊，在制备后迅速进行的溶出试验的结果在下表19和20中以溶出率(％)表示。

表19

时间(分)	配方1A	配方2A	配方3A	配方4A	配方5A
						0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0
30	100.0	99.6	99.6	99.5	99.4

表20

时间(分)	配方1B	配方2B	配方3B	配方4B
					0	0.0	0.0	0.0	0.0
30	95.9	99.4	98.1	98.7

配方1A、2A、3A、4A以及5A各自在溶出试验开始后30分钟，显示了100.0％、99.6％、99.6％、99.5％、99.4％的溶出率。另外，配方1B、2B、3B以及4B各自在溶出试验开始后30分钟，显示了95.9％、99.4％、98.1％、98.7％的溶出率。

根据配方1A～5A(300mg制剂)以及配方1B～4B(100mg制剂)制备的软胶囊，都是速溶性的软胶囊。

(2)严格试验(50℃，2周或1个月)后的溶出试验

用配方2A～5A(300mg制剂)以及配方2B～4B(100mg制剂)制备的软胶囊，进行严格试验(对于300mg制剂，在50℃进行1个月；对于100mg制剂，在50℃进行2周)，然后进行(1)中所述的溶出试验。

结果

用配方2A～5A(300mg制剂)以及配方2B～4B(100mg制剂)制备的软胶囊，在严格试验后进行的溶出试验的结果(溶出率(％))在下表21和22中表示。而且，作为初始值标准，对于300mg制剂的配方与3A的初始值、对于100mg制剂的配方与3B的初始值记载在同一个表中。而且，30分钟后的溶出率的下面的括号中记载的数值，表示对各配方中的初始值的变化率(％)。

表21

时间(分)	初始值(配方3A)	配方2A	配方3A	配方4A	配方5A
						0	0.0	破裂	0.0	0.0	0.0
30	99.6	破裂	92.8(6.8)	88.0(11.6)	34.4(65.4)

表22

时间(分)	初始值(配方3B)	配方2B	配方3B	配方4B
					0	0.0	0.0	0.0	0.0
30	98.1	98.2(1.2)	90.7(7.5)	91.4(7.4)

对于配方2A，由于在严格试验后发生胶囊的破裂，没有进行溶出试验。配方3A、4A以及5A各自在实验开始后30分钟时显示了92.8％、88.0％、34.4％的溶出率。另外，配方2B、3B以及4B各自在实验开始后30分钟时显示了98.2％、90.7％、91.4％的溶出率。

配方2A不能耐受严格试验，另外发现配方5A出现了溶出延迟。

(3)长期稳定性试验(25℃或30℃，约1年半)后的溶出试验

用配方1A、4A(300mg制剂)以及配方1B、3B(100mg制剂)制备的软胶囊，进行长期稳定性试验(配方1A：30℃、18个月；配方4A：30℃、17个月；配方1B：25℃、18个月；配方3B：25℃、17个月)，然后进行(1)中所述的溶出试验。

结果

用配方1A、4A(300mg制剂)以及配方1B、3B(100mg制剂)制备的软胶囊，在长期稳定性试验后进行的溶出试验的结果(溶出率(％))在下表23和24中表示。而且，30分钟后溶出率的下面括号中记载的数值，表示对各配方中的初始值的变化率(％)。

表23

时间(分)	初始值(配方1A)	30℃，18个月(配方1A)	初始值(配方4A)	30℃，17个月(配方4A)
					0	0.0	0.0	0.0	0.0
30	100.0	71.5(28.5)	99.5	95.3(4.2)

表24

时间(分)	初始值(配方1B)	25℃，18个月(配方1B)	初始值(配方3B)	25℃，17个月(配方3B)
					0	0.0	0.0	0.0	0.0
30	95.9	93.3(2.7)	98.1	95.4(2.8)

配方1A以及4A各自在实验开始后30分钟时显示了71.5％、95.3％、的溶出率。另外，配方1B以及3B各自在实验开始后30分钟时显示了93.3％、95.4％的溶出率。

配方1A中可见溶出延迟。

从上述试验结果可以看出，配方1A(牛明胶∶甘油∶山梨醇＝100∶10∶30)中通过长期稳定性试验可引起溶出延迟，配方2A(牛明胶∶甘油＝100∶20)在严格试验中产生破裂，另外配方5A(牛明胶∶甘油＝100∶40)通过严格试验引起了溶出延迟。

另外，无论是300mg制剂或100mg制剂，明胶∶甘油＝100∶30的比率的壳配方，都是在(1)刚刚制备后，(2)严格试验后，以及(3)长期稳定性试验后，进行溶出试验中最不易引起溶出延迟的配方。

即，发现如果以溶出延迟作为指标，作为不含山梨醇的配方的牛明胶和甘油的配方，其比率优选相对于100质量份的明胶，25质量份以上40质量份以下(优选不到40质量份)的甘油，特别优选相对于100质量份的明胶，30质量份的甘油。

另外，作为含山梨醇的配方的牛明胶、甘油和山梨醇的配方，由于使用相对于100质量份的明胶，30质量份的山梨醇，在长期稳定性试验中产生了溶出延迟，因此，为了使用牛明胶、甘油和山梨醇的配方制备保存稳定性优良、不易引起溶出延迟的制剂，发现可以使山梨醇的比率为相对于100质量份的明胶，不到30质量份，优选20质量份以下。

工业实用性

本发明可应用于下列医药品。

由于本发明的胶囊含有作为有效成分的(2R)-2-丙基辛酸或其盐，可在哺乳动物(例如人、非人动物，例如猴、羊、牛、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠等)中用于预防、治疗例如神经变性疾病等各种疾病及/或抑制上述疾病症状进展。

本发明的软胶囊，由于具有胃内易崩解并且咀嚼时不易漏出的性质，例如在老年人服用时误咀嚼的情况下，也不会感到口腔内辛辣味、疼痛、灼热感而能安全服用，并且能经迅速吸收显示药理效果的优良的药物制剂。

另外，由于本发明提供的软胶囊是长期保存也不会引起溶出延迟的耐长期保存的保存稳定性优良的软胶囊，即使在长期保存的情况下也能显示稳定的吸收性、稳定的药理效果。

Claims (24)

1.咀嚼稳定化的胶囊，其含有(2R)-2-丙基辛酸或其盐并且具有下述(1)和/或(2)的特性：

(1)具有胶囊壳，所述胶囊壳含有：(a)选自蛋白质、多糖类、生物可降解的塑料和硬化油脂中至少一种的胶囊基质，和(b)可塑剂，含水率为4.0～10.0％；

(2)在胃内易崩解。

2.权利要求1所述的咀嚼稳定化的胶囊，其为软胶囊。

3.权利要求2所述的咀嚼稳定化的软胶囊，其具有一种以上选自下述(A)～(F)的特性：

(A)通过破裂负载试验测定显示强度为150～400N；

(B)根据日本药典的崩解试验法测定的崩解时间为3～10分；

(C)胶囊壳的中心部分的厚度为0.05～0.50mm；

(D)胶囊壳的第一接合部的厚度为0.10～0.55mm；

(E)胶囊壳的第二接合部的厚度为0.05～0.50mm；

(F)胶囊壳的含水率为5.0～9.0％。

4.权利要求3所述的咀嚼稳定化的软胶囊，具有一种以上选自下述(A)～(F)的特性：

(A)通过破裂负载试验测定显示强度为180～350N；

(B)根据日本药典的崩解试验法测定的崩解时间为5～8分；

(C)胶囊壳的中心部分的厚度为0.10～0.45mm；

(D)胶囊壳的第一接合部的厚度为0.15～0.50mm；

(E)胶囊壳的第二接合部的厚度为0.10～0.40mm；

(F)胶囊壳的含水率为5.0～8.0％。

5.权利要求2所述的咀嚼稳定化的软胶囊，所述的胶囊基质为明胶。

6.权利要求2所述的咀嚼稳定化的软胶囊，所述的可塑剂是基本上不含有山梨醇，或含有相对于100质量份胶囊基质为20质量份或以下的山梨醇的甘油。

7.权利要求6所述的咀嚼稳定化的软胶囊，所述的可塑剂为基本上不含有山梨醇的甘油。

8.权利要求2所述的咀嚼稳定化的软胶囊，其中，胶囊壳中胶囊基质为明胶、可塑剂为甘油，且含有相对于100质量份明胶为25～40质量份的甘油，含水率为5.0～9.0％。

9.权利要求8所述的咀嚼稳定化的软胶囊，其中胶囊壳含有明胶以及相对于100质量份明胶的30质量份的甘油，含水率为5.0～8.0％。

10.胃内易崩解的咀嚼稳定化的软胶囊，其含有(2R)-2-丙基辛酸，其特征在于：

具有胶囊壳，所述胶囊壳中含有明胶以及相对于100质量份明胶的30质量份的甘油，含水率为5.0～8.0％，中心部分的厚度为0.10～0.45mm，第一接合部的厚度为0.15～0.50mm，第二接合部的厚度为0.10～0.40mm，

通过破裂负载试验测定显示强度为180～350N，

根据日本药典的崩解试验法测定的崩解时间为5～8分。

11.权利要求2或10所述的咀嚼稳定化的软胶囊，其含有50～400mg的(2R)-2-丙基辛酸。

12.权利要求11所述的咀嚼稳定化的软胶囊，其含有100mg或300mg的(2R)-2-丙基辛酸。

13.权利要求2或10所述的咀嚼稳定化的软胶囊，其减轻了伴随保存的溶出延迟。

14.权利要求13所述的咀嚼稳定化的软胶囊，在室温下保存约1年半后，根据日本药典规定的第二溶出试验法，试验开始30分钟后，溶出率为90％以上。

15.权利要求2或10所述的咀嚼稳定化的软胶囊，其被密封包装。

16.权利要求15所述的咀嚼稳定化的软胶囊，所述密封包装是PTP包装。

17.权利要求2或10所述的咀嚼稳定化的软胶囊，其为预防、治疗神经变性疾病、神经障碍或需要神经再生的疾病和/或抑制症状进展的药物。

18.预防、治疗神经变性疾病、神经障碍或需要神经再生的疾病和/或抑制症状进展的方法，特征在于向哺乳动物给药有效量的权利要求2或10所述的咀嚼稳定化的软胶囊。

19.权利要求2或10所述的咀嚼稳定化的软胶囊在制备用于预防、治疗神经变性疾病、神经障碍或需要神经再生的疾病和/或抑制症状进展的药物中的用途。

20.用于预防、治疗神经变性疾病、神经障碍或需要神经再生的疾病和/或抑制症状进展的药物，特征在于含有权利要求2或10所述的咀嚼稳定化的软胶囊。

21.对抗咀嚼使软胶囊稳定化的方法，其特征在于，在含有(2R)-2-丙基辛酸或其盐和胶囊壳的软胶囊中，其中所述胶囊壳含有(a)选自蛋白质、多糖类、生物可降解的塑料和硬化油脂中至少一种的胶囊基质、和(b)可塑剂，提供一种以上选自下述(A)～(E)的特性：

(A)通过破裂负载试验测定显示强度为150～400N；

(B)胶囊壳的中心部分的厚度为0.05～0.50mm；

(C)胶囊壳的第一接合部的厚度为0.10～0.55mm；

(D)胶囊壳的第二接合部的厚度为0.05～0.50mm；

(E)胶囊壳的含水率为5.0～9.0％。

22.权利要求21的稳定化方法，所述特性为一种以上选自下述(A)～(E)的特性：

(A)通过破裂负载试验测定显示强度为180～350N；

(B)胶囊壳的中心部分的厚度为0.10～0.45mm；

(C)胶囊壳的第一接合部的厚度为0.15～0.50mm；

(D)胶囊壳的第二接合部的厚度为0.10～0.40mm；

(E)胶囊壳的含水率为5.0～8.0％。

23.胃内易崩解的咀嚼稳定化的软胶囊，其含有口腔内刺激性的化合物和胶囊壳，其中所述胶囊壳含有(a)选自蛋白质、多糖类、生物可降解的塑料和硬化油脂中至少一种的胶囊基质、和(b)可塑剂，其特征在于，所述软胶囊具有一种以上选自下述(A)～(F)的特性：

(A)通过破裂负载试验测定显示强度为150～400N；

(B)根据日本药典的崩解试验法测定的崩解时间为3～10分；

(C)胶囊壳的中心部分的厚度为0.05～0.50mm；

(D)胶囊壳的第一接合部的厚度为0.10～0.55mm；

(E)胶囊壳的第二接合部的厚度为0.05～0.50mm；

(F)胶囊壳的含水率为5.0～9.0％。

24.对抗咀嚼使软胶囊稳定化的方法，在含有口腔内刺激性的化合物和胶囊壳的软胶囊中，其中所述软胶囊含有(a)选自蛋白质、多糖类、生物可降解的塑料以及硬化油脂中至少一种的胶囊基质、和(b)可塑剂，提供一种以上选自下述(A)～(E)的特性：

(A)通过破裂负载试验测定显示强度为150～400N；

(B)胶囊壳的中心部分的厚度为0.05～0.50mm；

(C)胶囊壳的第一接合部的厚度为0.10～0.55mm；

(D)胶囊壳的第二接合部的厚度为0.05～0.50mm；

(E)胶囊壳的含水率为5.0～9.0％。