JP2002514187A - 薬剤としての置換γ―アミノ酪酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤としての置換γ−アミノ酪酸 式 （式中、R₁は水素または低級アルキル基であり、そしてｎは４、５または６であ る）を有する化合物は米国特許第4,024,175号およびその分割出願の米国特許第4 ,087,544号から知られている。開示されたその効果はチオセミカルバジドが誘発 するけいれんに対する保護作用；カルジアゾールけいれん、脳性疾患、てんかん 、失神発作、運動低下症および頭部外傷に対する保護作用；並びに脳機能改善で ある。本化合物は老人病の患者において有用である。これらの特許は参照により 本明細書に加入される。 本発明の化合物は様々な疾患において有用である新規な置換γ−アミノ酪酸、 それらの誘導体、製薬上許容しうる塩およびプロドラッグである。疾患の例とし て、てんかん、失神発作、運動低下症、頭部障害、神経変性疾患、うつ病、不安 症、パニック、疼痛、神経病理学的疾患、炎症性疾患、例えば関節炎、並びに胃 腸管損傷、例えば胃潰瘍、消化不良、胃炎および消化性潰瘍が挙げられる。 本発明の化合物は式Ｉ 〔式中、Ｒは水素または低級アルキルであり； R₁は水素または低級アルキルであり； または分枝状アルキル、あるいは−(CH₂)_(1-4)-X-(CH₂)_(0-4)−フェニルであり 、Ｘは-O-、-S-、-NR₃-であり、R₃は１〜６個の炭素のアルキル、３〜８個の炭 素のシクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ここでフェニルおよびベ ンジルは未置換であるか、またはそれぞれ独立してアルキル、アルコキシ、ハロ ゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミ ノおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されうる〕を有する化合 物またはその製薬上許容しうる塩である。 好ましい本発明の化合物はR₁が水素またはメチルであり、そしてR₂が より好ましくは、R₁が水素またはメチルであり、そしてR₂が 他の好ましい本発明の化合物はR₁が水素またはメチルであり、そしてR₂が−(C H₂)_1-4-X-(CH₂）_0-4−フェニルである式Ｉを有する化合物である。 より好ましくは、R₂が−(CH₂)₁-X-(CH₂)_0-4−フェニルである式Ｉを有する化 合物である。 さらに、他の好ましい本発明の化合物はR₁が水素またはメチルであり、そして R₂が７〜11個の炭素の直鎖状または分枝状アルキルである式Ｉを有する化合物で ある。 より好ましい本発明の化合物は の３−アミノメチル−４−シクロヘキシル−酪酸および３−アミノメチル−５− フェニル−ペンタン酸である。 他のより好ましい化合物は ３−アミノメチル−５−ベンジルスルファニル−ペンタン酸； ３−アミノメチル−５−（４−ブロモ−ベンジルスルファニル）−ペンタン酸 ； ３−アミノメチル−５−(3,4−ジクロロ−ベンジルスルファニル)−ペンタン 酸； ５−(４−アミノ−ベンジルオキシ)−３−アミノメチル−ペンタン酸； ３−アミノメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル） −ペンタン酸； ３−アミノメチル−５−ｐ−トリスルファニル−ペンタン酸； ３−アミノメチル−４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−エチルスルファニ ル〕−酪酸； ３−アミノメチル−４−〔２−（2,4−ジクロロ−フェニル）エチルスルファ ニル〕−酪酸； ３−アミノメチル−４−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−酪酸； ３−アミノメチル−４−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−酪酸； ３−アミノメチル−４−(3,4−ジクロロ−ベンジルスルファニル)−酪 酸；および ３−アミノメチル−４−（４−ｔ−ブチル−フェノキシ）−酪酸である。 本発明はまた、式Ｉを有する化合物の医薬組成物および本発明の化合物の使用 法に関する。 本発明の化合物およびそれらの製薬上許容しうる塩は式Ｉにより定義された通 りである。 「低級アルキル」なる用語は１〜４個の炭素の直鎖状または分枝状の基を意味 する。 「アルキル」なる用語は特に断りがなければ１〜11個の炭素原子を有する直鎖 状または分枝状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプ ロピル、ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ｎ−ヘキシル 、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびウンデシルを意味するが、これら に限定されない。 シクロアルキル基は３〜８個の炭素からなり、シクロプロピル、シクロブチル 、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルであ る。 ベンジルおよびフェニル基は未置換であるか、またはヒドロキシ、カルボキシ 、カルボアルコキシ、ハロゲン、CF₃、ニトロ、アルキルおよびアルコキシから 選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ハロゲンで ある。 アミノ酸は両性であるため、Ｒが水素である場合の薬理学的に適合しうる塩は 適当な無機または有機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、 クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、メタンス ルホン酸およびアスコルビン酸の塩である。相当する水酸化物または炭酸塩から 出発して、アルカリ金属またはアルカリ土類金 属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムとの塩が製造 される。第４アンモニウムイオンとの塩もまた、例えばテトラメチルアンモニウ ムイオンを用いて製造することができる。アミノ酸のカルボキシル基は既知方法 によりエステル化することができる。 特定の本発明の化合物は非溶媒和物形態および溶媒和物形態、例えば水和物形 態で存在しうる。一般に、溶媒和物形態、例えば水和物形態は非溶媒和物形態と 等価であり、本発明の範囲に包含される。 特定の本発明の化合物は１個以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ( Ｄ)またはＳ(Ｌ)配置で存在する。本発明はすべてのエナンチオマーおよびエピ マー形態、並びに適当なそれらの混合物を包含する。 本化合物はSilverman R．B．らの「Synthesis」、953（1989年）に記載の一般 ルート（スキームＩ）により、またはこのルートを少し修正した方法(スキームI I)により合成することができる。これらはまた、Griffiths G．らのHelv．Chim ．Acta.，74：309（1991年）に記載のスキームを修正した方法（スキームIII） により製造することができる。本化合物はまた、Satzinger G．らの米国特許第4 ,024,175号および同第4,152,326号に記載の方法を修正して合成することができ る（スキームIVおよびＶ）。R₁が水素である場合、本化合物はYuen P．らのBioo rg．Med．Chem．Lett.，4：823（1994年）に記載の方法(スキームVI)により合成 することができる。スキームＩ （ｉ）EtO₂CCH=PPh₃; （ii)MeNO₂，1,8−ジアザビシクロ−〔5.4.0〕ウンデカ−７−エンまたはテトラ メチルガウニジン； （iii）Pd-C，H₂，AcOH; （iv）６Ｎ HCl スキームII （ｉ）EtO₂CCH=PPh₃; （ii)MeNO₂，1,8−ジアザビシクロ−〔5.4.0〕ウンデカ−７−エンまたはテトラ メチルガウニジン； （iii）ラニーニッケル，H₂，MeOH; （iv）６Ｎ HClスキームIII （ｉ）EtO₂CCH₂CN; （iv）ラニーニッケル，H₂： （ii）KCN，EtOH，H₂O; （ｖ）HCl （iii）EtOH，HCl，次にH₃O⁺; スキームIV （ｉ）エチルシアノアセテート，アンモニア，次にH₃O; （ii）H₂SO₄; （iii）AC₂O; （iv）MeOH，NaOMe； （ｖ）(a)EtOCOCl，Et₃N；（b）NaN₃；（c）加熱：(d)HCl スキームＶ （ｉ）エチルシアノアセテート，アンモニア，次にH₃O; （ii）H₂SO₄; （iii）AC₂O; （iv）H₂NOH； （ｖ）PhSO₂Cl; （vi）Et₃N，MeOH: （vii）HCl; スキームVI スキームVII ３−アミノメチル−４−シクロブチル−酪酸塩酸塩の合成 スキームVIII ３−アミノメチル−４−シクロプロピル−酪酸の合成 ３−アミノメチル−４−シクロブチル−酪酸塩酸塩(スキームVII参照) 工程１．ラクタムの合成 THF（10ml）中におけるブロモメチルシクロブタン（1.6ｇ、10.9ミリモ ル）の溶液を撹拌しながらTHF(５ml)中におけるマグネシウム削り屑の懸濁液に 加えた。反応混合物を10分間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、臭化銅 ジメチルスルフィド錯体（1.1ｇ、5.4ミリモル）を加えた。溶液を−78℃に冷却 し、1,1−ジメチルエチル−2,5−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピロール−１− カルボキシレート（1.0ｇ、5.4ミリモル）で処理し、そして反応混合物をこの温 度で15分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、室温 まで加温した。THFを減圧下で除去し、得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出 した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で 除去した。得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤として ３：１のヘキサン：酢酸エチル）により処理して中間体のラクタム１を得た。工程２．ラクタムの加水分解 ラクタム１（0.6ｇ、2.3ミリモル）の混合物を50mlの６Ｎ HCl中で18時間加熱 還流した。水を蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチルから再結晶して所望の生 成物の３−アミノメチル−４−シクロブチル−酪酸塩酸塩を白色の固体として得 た。融点95℃。 元素分析値（C₉H₁₇NO₂・HClして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 52.03 8.75 6.74 実測値： 51.46 8.53 6.62３−アミノメチル−４−シクロプロピル−酪酸(スキームVIII参照) 工程１．２−シクロプロピル−エタノールの酸化 ピリジニウムクロロクロメート(26.3ｇ、121.9ミリモル)および中性ア ルミナ(92.85ｇ、906.9ミリモル)をAr下、500mlの塩化メチレン中、室温で15分 間撹拌した。100mlの塩化メチレン中の２−シクロプロピル−エタノール(7.0ｇ 、81.3ミリモル)を混合物に室温で加え、反応混合物を３時間撹拌した。固体を シリカゲルを通してろ過により除去し、塩化メチレンで洗浄した。溶出液を蒸発 させて4.2ｇの２−シクロプロピル−アセトアルデヒドを透明な油状物として得 た。工程２．不飽和エステル２の生成 トリエチルホスホノアセテート(10.9ｇ、48.7ミリモル)をDME中におけるNaH（ 1.2ｇ、48.7ミリモル）の懸濁液にAr下、０℃で加え、混合物を10分間撹拌した 。２−シクロプロピル−アセトアルデヒド(4.1ｇ、48.7ミリモル)を加え、反応 混合物を３時間加熱還流した。冷却した溶液を蒸発させ、残留物を100mlの水に 取った。有機物をヘキサン（３×150ml）で抽出し、合したヘキサン抽出物をNa₂ SO₄上で乾燥した。溶媒を蒸発させて3.4ｇの４−シクロプロピル−２−ブテン酸 エチルエステルを黄色の油状物として得た。工程３．ニトメエタンの不飽和エステル２への添加 DBU(4.1ｇ、26.9ミリモル)を20mlのCH₃CN中における４−シクロプロピル−２ −ブテン酸エチルエステル(3.4ｇ、26.9ミリモル)およびニトロメタン(9.13ｇ、 135ミリモル)の溶液に加えた。溶液をAr下で４時間、60℃に加温し、次に室温で 一晩撹拌した。CH₃CNを蒸発させ、残留物を50mlのEtOAcに取った。溶液を飽和KH₂ PO₄（３×50ml）、次に50mlのブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し 、蒸発させて油状物を得、それを25％EtOAc／ヘキサンでシリカゲル上のクロマ トグラフィー(MPLC)により処理して2.4ｇの４−シクロプロピル−３−ニトロメ チル−ブタン酸エチルエステル３を得た。工程４．エステル３の加水分解 50mlのMeOH中における４−シクロプロピル−３−ニトロメチル−ブタン酸エチ ルエステル（1.34ｇ、7.27ミリモル）の溶液を10mlの10％KOH／H₂Oに室温で加え 、一晩撹拌した。MeOHを蒸発させ、溶液のpHをKH₂PO₄の添加により約７に調整し た。水溶液をEtOAc（３×100ml）で抽出し、合した抽出物をNa₂SO₄上で乾燥した 。溶媒を蒸発させて1.3ｇの４−シクロプロピル−３−ニトロメチル−ブタン酸 を白色の固体として得た。工程５．ニトロ酸４の還元 ニトロ酸(0.85ｇ、4.5ミリモル)の溶液を２Ｍ水酸化アンモニウムに溶解し、 ラニーニッケルで処理し、50psiの水素下に18時間置いた。溶液をろ過し、蒸発 させ、得られた残留物をアセトニトリルで摩砕し、残留物をMeOH（25ml）に溶解 し、セライトを通してろ過し、蒸発させ、エーテルで摩砕し、ろ過して３−アミ ノメチル−４−シクロプロピル−酪酸を白色の固体（0.47ｇ、収率66％）として 得た。融点172〜173℃。 元素分析値（C₈H₁₅NO₂として）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 61.12 9.62 8.91 実測値： 60.83 9.46 8.66 スキームIX ラセミのエーテルおよびチオエーテル類似体へのアプローチ スキームＸ ホモシステイン類似体へのラクタムアプローチ スキームXI キラルなチオエーテルへの線形アプローチ スキームIXの化合物の合成 ＸがＯまたはＳとして定義される構造式４の化合物は構造式３の化合物を６Ｎ 塩酸のような酸性水溶液中で還流し、得られたアミノ酸塩酸塩をイオン交換樹脂 を使用してアミノ酸に変換することにより製造できる。 Ｘが上記で定義された通りである構造式３の化合物は構造式２の化合物をテト ラヒドロフランのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と適当なアルコ ール、フェノール、チオールまたはチオフェノールから生成した適当なアルコキ シド、フェノキシド、チオアルコキシドまたはチオフェノキシドアニオンと反応 させることにより製造される。 構造式２の化合物は化合物１をホウ水素化リチウムのような水素化物還元剤を 用いて還元し(米国特許第4,113,874号)、別の工程において還元生成物をテトラ ヒドロフランのような溶媒中、塩化トシルとトリエチルアミンのような第３アミ ン塩基で処理することにより化合物１から製造することができる。スキームＸの化合物の合成 ＸがＯまたはＳとして定義される構造式10の化合物は構造式９の化合物を例え ば濃塩酸などのような酸の存在下で反応させて構造式10の化合物を得ることによ り製造することができる。好ましくは、反応は濃塩酸の存在下、室温〜還流温度 で行なわれる。遊離塩基の単離は構造式10の塩をイオン交換樹脂で処理すること により行なうことができる。 Ｘが上で定義された通りである構造式９の化合物は構造式８の化合物を水素化 ナトリウムなどのような塩基の存在下、テトラヒドロフランなどのような溶媒中 でメルカプタン、アルコール、チオフェノールまたはフェノールと反応させて構 造式９の化合物を得ることにより製造することができる。好ましくは、反応は構 造式８の化合物をテトラヒドロフラン中、水素化ナトリウムの存在下、適当なメ ルカプタンまたはアルコールと０℃〜還流温度で反応させることにより行なわれ る。 構造式８の化合物はＸが上で定義された通りである構造式７の化合物を塩化メ シル、塩化ｐ−トルエンスルホニルのような塩化スルホニル；トリ エチルアミンなどのような塩基；およびジクロロメタンなどのような溶媒の存在 下で反応させて構造式８の化合物を得ることにより製造することができる。好ま しくは、反応は塩化メチレン中、塩化ｐ−トルエンスルホニルおよびトリエチル アミンの存在下、０℃〜還流温度で行なわれる。 構造式７の化合物は構造式６の化合物をホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リ チウムなどのようなホウ水素化物の存在下、テトラヒドロフランまたはエチレン グリコールジメチルエーテルなどのような溶媒中で反応させ、得られた中間体を 例えば塩酸水およびクエン酸などのような酸で処理して構造式７の化合物を得る ことにより製造することができる。好ましくは、反応はホウ水素化ナトリウムの 存在下、テトラヒドロフラン中で行なわれ、その後塩酸水で処理される。 構造式６の化合物は構造式５の化合物を水素雰囲気下、例えば炭素上の水酸化 パラジウムなどのようなパラジウム金属触媒の存在下、例えばメタノールまたは エタノールのような溶媒中で反応させて構造式６の化合物を得ることにより製造 することができる。好ましくは、反応はCarruthers N．I.，Wong S-C．およびCh an T-M．のＪ．Chem．Research，(S)：430〜431（1996年）に記載の方法に従っ て50〜500psiの水素雰囲気下、メタノール中、水酸化パラジウムの存在下で行な われる。 構造式５の化合物は構造式４の化合物を例えば塩化ナトリウムなどのような金 属塩化物の存在下、水性ジメチルホルムアミドなどのような溶媒中で反応させて 構造式５の化合物を得ることにより製造することができる(Galeazzi R.，Geremi a S.，Mobbili G.，Orena M．のTetrahedron,「Asymmetry」，7(1)；79〜88(1996 年))。好ましくは、反応は塩化ナトリウムの存在下、含水ジメチルホルムアミド 中、０℃〜還流温度で行なわれる。 構造式４の化合物は上記のGaleazzi R．らの文献（1996年）に記載の方法に従 って構造式３の化合物を反応させて構造式４の化合物を得ることにより製造する ことができる。好ましくは、反応は上記のGaleazzi R．らの文献（1996年）に記 載の方法に従って水素化ナトリウムの存在下、テトラヒドロフラン中で行なわれ 、その後メチルカルボキシレートおよび酸の中間体混合物が水酸化ナトリウムで 完全に加水分解され、そして酸がジアゾメタンで処理される。 構造式３の化合物は構造式２の化合物を例えばメチルマロニルクロライドなど のような酸塩化物、および例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応 させて構造式３の化合物を得ることにより製造することができる。好ましくは、 反応はジクロロメタン中、メチルマロニルクロライド、トリエチルアミンおよび N,N−ジメチルアミノピリジンの存在下、０℃〜還流温度で行なわれる。 構造式２の化合物は例えば商業的に入手できるエチル４−ブロモクロトネート または任意の４−ハロクロトネートのような構造式１の化合物を適当に保護され たアミン、例えばベンジルアミン、α−メチルベンジルアミンまたは商業的に入 手できるアミノジフェニルメタンの存在下で反応させて構造式２の化合物を得る ことにより製造することができる。好ましくは、反応はCardillo B.，Galeazzi R.，Mobbili G.，Orena M．およびRossetti M．の「Heterocycles」，38(12)：2 663〜2676（1994年）に記載の方法に従ってジクロロメタン中、室温で行なわれ る。スキームXIの化合物の合成 Ｘが上で定義された通りである構造式14の化合物は構造式13の化合物を例えば 塩酸などのような酸の存在下で反応させ、イオン交換クロマトグラフィーにより 処理して構造式14の化合物を得ることにより製造することが できる。好ましくは、反応は６Ｎ塩酸を使用して行なわれ、得られた塩酸塩はイ オン交換樹脂を使用してアミン14に変換される。 Ｘが上で定義された通りである構造式13の化合物は構造式12の化合物を水のよ うな溶媒中でトリフェニルホスフィンなどと反応させて構造式13の化合物を得る ことにより製造することができる。 Ｘが上で定義された通りである構造式12の化合物は構造式11の化合物をアジ化 ナトリウムの存在下、ジメチルスルホキシド、水などのような溶媒中で反応させ て構造式12の化合物を得ることにより製造することができる。好ましくは、反応 は文献（Yuen P-W.，Kanter G.D.，Taylor C.P．およびVartanian M.G．のBioor ganic and Medicinal Chem．Lett.，4(6)：823〜826(1994年)）に記載の条件に 従ってジメチルスルホキシド中、アジ化ナトリウムを使用して室温〜還流温度で 行なわれる。 Ｘが上で定義された通りである構造式11の化合物は構造式10の化合物を例えば 塩化トシル、メシルなどのような塩化スルホニルの存在下、ピリジンまたはジク ロロメタンおよびトリエチルアミンのような溶媒中で反応させて構造式11の化合 物を得ることにより製造することができる。好ましくは、反応は酸スカベンジャ ーとしてトリエチルアミンを使用してジクロロメタン中、室温で行なわれる。 Ｘが上で定義された通りである構造式10の化合物は構造式９の化合物を例えば ボランジメチルスルフィドなどのようなボラン誘導体の還元剤の存在下、テトラ ヒドロフランのような溶媒中、−78℃〜室温で反応させて製造することができる 。好ましくは、反応は文献記載の方法に従ってボランジメチルスルフィドの存在 下、テトラヒドロフラン中、室温で行なわれる。 Ｘが上で定義された通りである構造式９の化合物は構造式８の化合物を 水酸化リチウムのような塩基および過酸化水素の存在下、水またはテトラヒドロ フランのような溶媒中で反応させて構造式９の化合物を得ることにより製造する ことができる。好ましくは、反応は上記の文献（Yuen P-W，1994年）に記載の方 法に従って０℃で水性テトラヒドロフラン中、過酸化水素および水酸化リチウム を使用して行なわれる。 Ｘが上で定義された通りである構造式８の化合物は構造式７の化合物を例えば ブロモ酢酸ｔ−ブチル、ブロモ酢酸ベンジルのようなブロモ酢酸の適当に誘導さ れたエステル、および例えばリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス （トリメチルシリル）アミドなどのような有機金属塩基の存在下、例えばテトラ ヒドロフラン、エーテルなどのような溶媒中で反応させて構造式８の化合物を得 ることにより製造することができる。好ましくは、反応は−78℃でテトラヒドロ フラン中、リチウムジイソプロピルアミドを使用して行なわれ、得られたアニオ ン中間体は−78℃〜−30℃においてブロモ酢酸ｔ−ブチルで処理される。 Ｘが上で定義された通りである構造式７の化合物は構造式３の化合物をトリメ チルアセチルクロライド、および例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下 、例えばテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させ、その中間体を構造式４ のオキサゾリジノンおよび塩化リチウムで処理して構造式７の化合物を得ること により製造することができる。好ましくは、反応は文献（Ho G-JおよびMathre D .J．のJ．Org．Chem.，60：2271〜2273(1995年)）に記載の方法に従って構造式 ３の化合物を−20℃においてテトラヒドロフラン中のトリメチルアセチルクロラ イドおよびトリエチルアミンで処理し、その後室温において中間体をオキサゾリ ジノン４および塩化リチウムで処理することにより行なわれる。 別法として、構造式７の化合物は構造式６の化合物をテトラヒドロフランのよ うな溶媒中で構造式４のオキサゾリジノン、および例えば水素化ナトリウムのよ うな塩基と反応させることにより製造することができる。得られた中間体の付加 物を系中で相転移条件下、種々のフェノール、アルコール、チオールおよびチオ フェノールで処理して構造式７の化合物を得ることができる。好ましくは、反応 は文献（Holla E.W.，Napierski B.，Rebenstock H-P．のSynlett.，333〜334(1 994年)）に記載の方法に従って行なわれる。 構造式３の化合物は構造式２の化合物を例えば水酸化ナトリウムまたはカリウ ムのような塩基の存在下、例えばメタノールまたはエタノールのような水性アル コール中で反応させ、酸性化し、その酸を単離して構造式３の化合物を得ること により製造することができる。好ましくは、反応は構造式６の化合物を還流しな がら水性メタノール中の50％水酸化ナトリウムで処理することにより行なわれる 。 構造式２の化合物は構造式１の化合物を例えばベンジルアルコール、フェノー ル、ベンジルメルカプタンのような種々のアルコール、フェノール、チオールお よびチオフェノール、並びに例えば水素化ナトリウムまたはカリウムのような塩 基の存在下、例えばテトラヒドロフランまたはエーテルのような溶媒中で反応さ せて構造式２の化合物を得ることにより製造することができる。好ましくは、反 応は商業的に入手できるエチル４−ブロモブチレート１を室温においてテトラヒ ドロフラン中、酸素または硫黄ベースの種々の求核試薬の予め生成したナトリウ ムアニオンで処理することにより行なわれる。 構造式６の化合物は構造式５の化合物を塩化チオニルと反応させることにより 製造することができる。好ましくは、４−ブロモ酪酸５のような商 業的に入手できるハロゲン化物を還流しながら過剰の塩化チオニルで処理して構 造式６の化合物を得る。 上記の方法により製造される化合物の例として次の化合物が挙げられるが、こ れらに限定されない； 〔³H〕ギャバペンチンおよびブタ脳組織由来のα₂δサブユニットを使用する 放射性リガンド結合試験を行なった(“The Novel Anti-convulsant Drug，Gabap entin，Binds to the α₂δ Subunit of a Calcium Channel”，Gee N．らのJ． Biological Chemistry，印刷中)。生物学的データ 〔³H〕ギャバペンチン結合試験 １．脳膜試料の作製 ブタの脳皮質（35ｇまで）を600rpmのガラス／テフロンホモジナイザーで６回 ストロークすることにより10容量の緩衝液Ａ(0.32Ｍスクロース／１mM EDTA／1m M EGTA／0.1mM RMSF／10mMヘペス／KOH，pH7.4，4℃)中で均質化する。1,000ｇ_{m ax} ×10分間のペレットを取り出した後、上澄みを40,000ｇ_maxで20分間遠心し、 得られたペレットを10容量の緩衝液Ｂ(スクロースを含まない緩衝液Ａ)中で再懸 濁する。30分間の連続撹拌後、膜を上記のようにペレット化し、３容量の緩衝液 C(1.00mM EDTA／1.00mM EGTA／20％グリセロール／0.1mM PMSF／10mMヘペス/KOH ，pH7.4，4℃)中 で再懸濁する。１または２mlのアリコートを−70℃で凍結させる。膜試料のタン パク質濃度は通常５〜６mg／mlである。 ２．結合試験のプロトコル 〔³H〕ギャバペンチン結合対タンパク質濃度の曲線を各膜試料について作成す る。曲線の直線部分におけるタンパク質濃度(通常30〜50μg／試験管)を結合試 験で使用する。 〔³H〕ギャバペンチンと膜の結合を22℃において10mMヘペス／KOH(pH7.4、22 ℃)中で40分間行なう。試験管は250μlの最終容量で25μlの薬物、25μlの〔³H 〕ギャバペンチン(最終試験濃度10nM)、および200μlのタンパク質を含有する。 10μM(S+)−３−イソブチルGABAの存在下で達成される結合を非特異的結合とす る。結合した遊離リガンドの分離は予め洗浄緩衝液に簡単に浸漬したGF／Ｂフィ ルターを通して急速ろ過することにより行なわれる。フィルターを３×４mlの冷 50mMトリス／HCl(pH7.4，4℃)で洗浄し、12時間後にトップカウントシンチレー ションカウンターで計数する。 ３．データ分析 分析システムは２つのソフトウェアパッケージ、すなわちグラフパッドプリズ ムおよびマイクロソフトエクセルに基づいている。カウンターの生データをエク セルテンプレートで処理し、次にプリズムで非線形回帰分析する。プリズムの結 果をエクセルに戻し、適合度検定および他の関連の試験を行なう。 本発明の化合物はα₂δサブユニットに対して良好な結合親和性を示。 本試験においてギャバペンチン(ニューロンチン(登録商標))は約0.10〜0．12 μMである。本発明の化合物はサブユニットと結合するため、ギャバペンチンに 匹敵しうる薬理学的特性を示すことが予想される。例えば、けいれん、不安およ び疼痛のための薬剤として使用される。を有する１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸である。 本発明の化合物はまた、てんかんの治療において有用であることが予想される 。 本発明はまた、神経変性疾患の薬剤としての本化合物の治療的使用に関する。 このような神経変性疾患の例はアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキン ソン病、および筋萎縮性側索硬化症である。 本発明はまた、急性脳傷害と呼ばれる神経変性疾患の治療を包含する。これら は卒中、頭部外傷および仮死が含まれるが、これらに限定されない。 卒中は脳血管性疾患を意味し、脳血管発作(CVA)とも呼ばれ、急性血栓塞栓症 性卒中を含む。卒中は局部的および全体的な虚血を含む。さらに、例えば特に頚 動脈内膜切除術、または他の大脳血管もしくは血管の一般外科手術、あるいは脳 血管造影法などの血管診断を行なっている患者に起こるような脳虚血に伴う一時 的な脳虚血性発作および他の脳血管性トラブルもまた含まれる。 他の偶発的なものとしては頭部外傷、脊髄外傷、または一般の無酸素症、低酸 素症、低血糖症および低血圧症による損傷、並びに手術中に見られる塞栓、過度 融合（hyperfusion）および低酸素による同様の損傷である。 本発明は例えば心臓バイパス手術中のアクシデント、頭蓋内出血のアクシデン ト、分娩時仮死、心停止およびてんかん重積持続状態において有用である。 熟練の医師は本発明の方法により投与するのに適した状況、すなわち患者が例 えば卒中にかかりやすいか、またはその恐れがあるか、あるいは卒中にかかって いるかの状況を見定めることができるであろう。 本発明の化合物はまた、うつ病の治療において有用であることが予想される。 うつ病は自己喪失に伴うストレスの二次的な器質性疾患、または特発性疾患によ り起こりうる。幾つかの形態のうつ病において少なくとも幾つかの形態のうつ病 の機序的原因と考えられる家族性発生の傾向が強い。うつ病の診断は主として患 者の気分の変化を定量化することにより行なわれる。これらの気分の評価は一般 に医師により行なわれるか、あるいは神経心理学者により有効な等級スケール（ Rating Scale）、例えばハミルトンのうつ病等級スケールまたは簡単な精神医学 等級スケールを使用して定量化される。他に、うつ病患者の気分の変化、例えば 不眠、集中困難、エネルギー不足、無価値感および罪悪感の程度を定量化および 測定するためのスケールが数多く開発されている。うつ病診断およびすべての精 神医学診断の基準がアメリカ精神医学協会により発行されたDSM-IV-Rマニュアル と呼ばれる精神障害の診断および統計マニュアル（第４版、1994年）に集められ ている。 GABAは中枢神経系に関する抑制性神経伝達物質である。一般的な抑制の範囲内 で、GABA−類似物質は脳の機能を低下させ、または抑制するため機 能を弱め、うつ病に進行する気分を軽減すると考えられる。 本発明の化合物はシナプス接合部で新しく作られたGABAの増加により抗けいれ ん作用をもたらす。ギャバペンチンがシナプス接合部でGABA濃度、すなわちGABA の有効性を増加すると、それはGABA−類似物質として分類され、脳の機能を低下 させるかまたは抑制するため機能を弱め、うつ病をもたらす気分を軽減する。 GABAアゴニストまたはGABA−類似物質が気分を高めることにより反対に働く、 すなわち抗うつ作用を有するという事実は新しい概念であり、GABA活性について のこれまでの支配的な説とは異なる。 本発明の化合物はまた、標準的な薬理学的試験により証明されるように不安や パニックの治療において有用であると予想される。 物質および方法カラゲニン誘発痛覚過敏 無痛覚計(analgesymeter)を使用するラットの足の圧力試験〔Randall-Sellitt o法：Randall L.0.，Sellitto J.J．のArch．Int．Pharmacodyn.，4，409〜419( 1957年)；“A method for measurement of analgesic activity on inflamed ti ssue”〕において侵害受容圧力閾値を測定した。試験日の前に、雄のSprague Da wleyラット（70〜90ｇ）をこの装置に慣れさせた。各ラットの後ろ足に圧力を徐 々に加え、足を引っ込めさせるのに要した圧力（ｇ）を侵害受容閾値として測定 した。足の組織損傷を防ぐために、250ｇの作用点を使用した。試験の日に右の 後ろ足への足底内注射により100μlの２％カラゲニンを動物に投与する前に、ベ ースライン測定を２、３回行なった。確実に動物が痛覚過敏を示すカラゲニン投 与３時間後に再び侵害受容閾値を測定した。カラゲニン投与3.5時間後にギャバ ペンチン(３〜300mg／kg、皮下)、モルヒネ(３mg／kg、皮下)、または生理 食塩水を動物に投与し、そしてカラゲニン投与４、4.5および５時間後に侵害受 容閾値を測定した。セミカルバジド誘発緊張性発作 セミカルバジド(750mg／kg)の皮下投与によりマウスの緊張性発作を誘発する 。前足の緊張性伸張の潜伏時間を記録する。セミカルバジド投与後2.0時間以内 にけいれんしないマウスは何れも予防されたとみなし、最大潜伏時間を120分と する。動物 雄のHooded Listerラット(200〜250ｇ)はInterfauna（Huntingdon、英国）か ら入手し、そして雄のTOマウス（20〜25ｇ）はBantin and Kingman（Hull、英国 ）から入手する。両方のげっ歯動物とも６匹のグループに分けて飼育する。マン チェスター大学医学部（Manchester、英国）で繁殖させた体重280〜360ｇのコモ ンマーモセット（Callithrix Jacchus）10匹を２匹ずつ飼育する。すべての動物 を12時間の明／暗周期(07.00時に明るくする）で飼育し、餌および水を自由に与 える。薬剤投与 薬剤を試験の40分前にラットおよびマーモセットには1ml／kg、マウスには10m l／kgの量を腹腔内（IP）または皮下に（SC）投与する。マウスの明／暗箱試験 本装置は壁よりも20cm高い仕切りで小さい領域（２／５）と大きい領域（３／ ５）に分けられている長さ45cm、幅27cm、高さ27cmの開口形箱である（Costall B．らのPharmacol．Biochem．Behav.，32，777〜785(1989年)，Exploration of mice in a black and white box：validation as a model of anxiety）。 仕切りの中心の床面に7.5×7.5cmの開口部がある。小さい区画を黒に、 大きい区画を白に塗る。白い区画を60Ｗのタングステン電球により照明する。実 験室を赤いライトにより照明する。それぞれのマウスを白い領域の中心に置き、 新しい環境を５分間探査させることにより試験を行なう。照明した側で過した時 間を測定する。（Kilfoil T．らのNeuropharmacol.，28，901〜905(1989年)；Ef fects of anxiolytic and anxiogenic drugson exploratory activity in a sim ple model of anxiety in mice.）。ラットの高架Ｘ−迷路 標準的な高架Ｘ−迷路(Handley S.L．らのNaunyn-Schiedeberg's Arch．Pharm acol.，327，1〜5(1984年)；Effects of alpha-adrenoceptoragonists and anta gonists in a maze-exploration model of“fear”-motivated behaviorの効果) をすでに開示されているように自動化した（FieldらのBr．J．Pharmacol.，102( 補足)，304P(1991年)；Automation of the rat elevated X-maze test of anxie ty）。動物を開放路の一方に面してＸ−迷路の中心に置く。不安解消効果を測定 するために、５分間の試験の間に開放路の端半分に入って過した時間を測定する (CostallらのBr．J．Pharmacol.，96(補足)，312P(1989年)；Use of the elevat ed plusmaze to assess anxiolytic potential in the rat)。マーモセットの人間による威嚇試験 ２分間の試験の間に威嚇剌激(人間がマーモセットのケージから約0.5ｍ離れて 立ってマーモセットの目を凝視する）に対して動物が示した体位の総数を記録す る。記録する体位は目を細めての凝視、尾の動き、ケージ／とまり木への臭い付 け、立毛、後退、および背を弓なりに曲げることである。試験当日、薬剤投与の 前後に威嚇刺激をそれぞれの動物に２回与える。２つのスコアの差を一元分散分 析、次にダンネットのｔ−試験により分析する。薬剤投与はすべて最初（対照） の威嚇の少なくとも２時間後に皮下 的に行なわれる。各化合物の前処理時間は40分である。ラットの葛藤試験 ラットをオペラント室で報酬としての餌を得るためにレバーを押すように訓練 する。そのスケジュールは部屋のライトの点灯により合図される30秒の変動しう る間隔による４回の４分の罰を受けない期間および部屋のライトの消灯により合 図される（餌の受け取りに伴う足の衝撃による）固定比率５に基づく３回の３分 の罰を受ける期間を交互に繰り返すことからなる。足の衝撃度はそれぞれのラッ トが罰を受けない時の反応と比べて約80％〜90％抑制された反応を示すように調 整される。訓練の間、ラットに生理食塩水ビヒクルを与える。 本発明の化合物はまた、疼痛および恐怖症の治療において有用であることが予 想される(Am．J．Pain Manag.，5，7〜9(1995年))。 本発明の化合物はまた、急性または慢性の、一過性または回帰性の躁病の症状 を治療するのに有用であることが予想される。さらに、これらは双極性異常を治 療および／または予防するのに有用であることが予想される（米国特許第5,510, 381号）。 本発明の化合物は多種多様の経口および非経口投与形態で製造および投与する ことができる。したがって、本発明の化合物は注射により、すなわち静脈内的、 筋肉内的、皮内的、皮下的、十二指腸内的または腹腔内的に投与することができ る。また、本発明の化合物は吸入により、例えば鼻内的に投与することができる 。さらに、本発明の化合物は経皮的に投与することができる。次の投与形態が活 性成分として式Ｉの化合物または相当する式Ｉの化合物の製薬上許容しうる塩を 含有することは当業者には明らかである。 本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、製薬上許容しうる担体 は固体または液体である。固体状製剤には散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシ ェ剤、座剤、および分散性顆粒剤がある。固体担体は希釈剤、芳香剤、結合剤、 保存剤、錠剤崩壊剤、または封入物質としても作用する１種以上の物質である。 散剤において、担体は微細な活性成分と混合される微細な固体である。 錠剤において、活性成分は必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合さ れ、所望の形と大きさに圧縮される。 散剤および錠剤は好ましくは５％または10％〜約70％の活性化合物を含有する 。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラ クトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチ ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ろう、カカオ脂 などである。「製剤」なる用語は活性成分が他の担体と一緒に、またはそれなし で担体により囲まれる、すなわちそれと共同してカプセルを与える担体として封 入物質を使用する活性化合物の製剤を包含する。同様にカシェ剤およびトローチ 剤もまた包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ 剤は経口投与に適した固体投与形態として使用することができる。 座剤を製造する場合、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物のような低融 点ろうを最初に溶融し、活性成分を撹拌によりその中に均質に分散させる。次に 均質な溶融混合物を適当な大きさの型に注加し、冷却し、それにより固化する。 液状製剤には液剤、懸濁剤および乳剤、例えば水またはプロピレングリコール 水溶液がある。注射剤の場合、液状製剤はポリエチレングリコール水溶液中の溶 液として製造することができる。 経口使用に適した水性液剤は活性成分を水に溶解し、所望により適当な 着色剤、芳香剤、安定剤および膿稠化剤を加えることにより製造することができ る。 経口使用に適した水性懸濁剤は微細な活性成分を粘性物質、例えば天然または 合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースお よび他のよく知られている懸濁化剤と一緒に水中で分散させることにより製造す ることができる。 使用する直前に経口投与用液状製剤に変換される固体状製剤もまた包含される 。このような液体の形態には溶液、懸濁液および乳濁液がある。これらの製剤は 活性成分の他に、着色剤、芳香剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、 分散剤、膿稠化剤、可溶化剤などを含有しうる。 医薬製剤は好ましくは単位投与形態である。このような形態において、製剤は 適当な量の活性成分を含有する投与単位に細分される。単位投与形態は包装製剤 であってよく、個別量の製剤を含有するパッケージ、例えば小包錠剤、カプセル 剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤である。さらに、単位投与形態はカ プセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤であってよく、またこれらの何れか が適当な数包装された形態であってもよい。 単位投与製剤中における活性成分の量は特定の用途および活性成分の効力に応 じて変動し、0.1mg〜１ｇに調整することができる。医療で使用される場合、薬 剤は１日に３回、例えば100または300mgのカプセル剤として投与することができ る。さらに、本組成物は所望により他の適合しうる治療剤を含有することができ る。 治療的用途において、本発明の治療法で使用される化合物は１日あたり約0.01 mg〜約100mg／kgの初期投与量で投与される。１日あたりの投与量は約0.01mg〜 約100mg／kgの範囲が好ましい。しかしながら、投与量は患 者に必要な条件、治療する症状の重篤度、および使用する化合物に応じて変動す る。特定の状況における適切な投与量の決定は当業者に委ねられる。一般に、化 合物の最適投与量よりも少ない投与量を使用して治療は開始される。その後、投 与量はその状況下で最適効果が達成されるまで徐々に増加される。好都合には、 １日の全投与量は所望により分割して、１日に数回投与することができる。 次の実施例は本発明の例示であり、本発明の範囲を制限するものではない。 実施例 １（ｉ）MeO₂CCH=PPh₃，THF，40℃; （ii)MeNO₂，DBU; （iii）ラニーニッケル，H₂，MeOH; （iv）６Ｎ HCl不飽和エステル（２）の合成 アルデヒド（１）(1.035ｇ、8.2ミリモル)を乾燥テトラヒドロフラン （THF）(20ml)に溶解し、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート （2.51ｇ、7.5ミリモル）と一緒に還流しながら撹拌した。4.5時間後、溶媒を真 空下で除去し、残留物をヘプタン（50ml）と一緒に撹拌した。30分後、固体をろ 過により除去し、ヘプタン（３×30ml）で洗浄した。ろ液および洗浄液を合し、 溶媒を真空下で除去して油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ シリカ、酢酸エチル／ヘプタン＝１／９）により精製して1.06ｇ（77％）の（２ ）を無色の油状物として得た。 ニトロエステル（３）の合成 不飽和エステル（２）(500mg、2.7ミリモル)を1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕 ウンデカ−７−エン（411μl、2.7ミリモル）と一緒にニトロメタン（５ml）に 溶解し、室温で撹拌した。66時間後、混合物をジエチルエーテル(30ml)で希釈し 、水（30ml）、その後２Ｎ HCl(20ml)で洗浄した。エーテル層を分離し、乾燥(M gSO₄)し、溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ シリカ、酢酸エチル／ヘプタン＝１：１）により精製して0.422ｇ(63％)の(３) を無色の油状物として得た。 ラクタム（４）の合成 ニトロエステル（３）(400mg、1.65ミリモル)をメタノール（30ml）に溶解し 、30℃で水素ガス(47psi)雰囲気下、ラニーニッケル（触媒量、予めメタノール で洗浄した）上で振騰した。18時間後、触媒をろ去し、溶媒を真空下で除去した 。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ｎ−ペンタン ＝３：７）により精製して210mg(70％)の(４)を無色の油状物として得た。３−アミノメチル−４−シクロヘキシル−酪酸の合成 ラクタム（４）(197mg、1.1ミリモル)を６Ｎ HCl(15ml)中で加熱還流した。６ 時間後、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチ ルで摩砕して白色の固体を得、それを集め、乾燥して113mg（44％）の生成物を 白色の粉末として得た。 微量分析値（C₁₁H₂₂NO₂Clとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値： 56.04 9.41 5.94 15.04 実測値： 56.21 9.16 5.98 15.03 実施例 ２（ｉ）MeO₂CCH=PPh₃，THF，40℃; （ii)MeNO₂，DBU; （iii）ラニーニッケル，H₂，MeOH; （iv）６Ｎ HCl不飽和エステル（２）の合成 ヒドロシンナムアルデヒド(2.0ｇ、14.9ミリモル)を乾燥テトラヒドロフラン （50ml）に溶解し、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート(5.0ｇ 、14.9ミリモル)と一緒に加熱還流した。６時間後、溶媒を真空下で除去し、残 留物をｎ−ペンタン（75ml）と一緒に撹拌した。１時間後、固体をろ過により除 去し、溶媒を真空下で除去した。残留物をフラ ッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン＝１：９）により精 製して2.24ｇ(79％)の（２）を無色の油状物として得た。 微量分析値（C₁₂H₁₄O₂として）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 75.76 7.42 0.0 実測値： 75.54 7.32 <0.3ニトロエステル（３）の合成 不飽和エステル（２）(1.02ｇ、5.37ミリモル)をニトロメタン（20ml）に溶解 し、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（803μl、5.37ミリモル ）と一緒に室温で撹拌した。５時間後、混合物をジエチルエーテル(100ml)で希 釈し、水（40ml）、２Ｎ HCl（２×40ml）、次にブライン（40ml）で洗浄した。 有機相を集め、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシ ュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン＝３：７）により精製し て959mg(71％)の（３）を無色の油状物として得た。 微量分析値（C₁₃H₁₇NO₄として）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 62.14 6.82 5.57 実測値： 62.16 6.72 5.82ラクタム（４）の合成 ニトロエステル(937mg、3.7ミリモル)メタノール（25ml）に溶解し、35℃で水 素ガス(35psi)雰囲気下、ラニーニッケル（予めメタノールで洗浄した；触媒量 ）上で振騰した。５時間後、混合物セライトを通してろ過し、触媒を除去した。 溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸 エチル／ヘプタン＝６：４、次に酢酸エチル／メタノール＝９：１）により精製 して563mg(80％)の（４）を油状物として得、それはそのまま固化した。 微量分析値(C₁₂H₁₅NOとして)： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 76.16 7.99 7.40 実測値： 76.23 7.87 7.63 ３−アミノメチル−５−フェニル−ペンタン酸の合成 ラクタム（４）(331mg、1.75ミリモル)を６Ｎ HCl（20ml）中で加熱還流した 。５時間後、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸 エチルで摩砕して白色の固体を得た。これを集め、乾燥して380mg（89％）の生 成物を白色の粉末として得た。 微量分析値（C₁₂H₁₈NO₂Clとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 59.14 7.44 5.75 実測値： 58.90 7.43 5.67

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/08 25/08 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 Ｃ０７Ｃ 229/34 Ｃ０７Ｃ 229/34 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ホーウェル，デイヴィッド・クリストファ ー イギリス国ケンブリッジ・シー・ビー２・ ６エス・ゼッド．フォクストン．ウェスト ヒル８ (72)発明者 ニーン，クレア・オクターヴィア イギリス国エセックス・シー・ビー10・１ エックス・エイチ．リトルウォールデン. ペッツレーン．スレイドコテージ (72)発明者 ウーストロウ，デイヴィッド・ジュアゲン アメリカ合衆国ミシガン州48103．アンア ーバー．ジョンホームズロード5101 (72)発明者 ソープ，アンドルー・ジョン アメリカ合衆国ミシガン州48103．アンア ーバー．ランディングスブールバード570

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ を有する化合物またはそれらの製薬上許容しうる塩。 上記式中、 Ｒは水素または低級アルキルであり； R₁は水素または低級アルキルであり； は分枝状アルキル、−(CH₂)_(1-4)-X-(CH₂)_(0-4)−フェニルであり、Ｘは-O-、 -S-、-NR₃-であり、R₃は１〜６個の炭素のアルキル、３〜８個の炭素のシクロア ルキル、ベンジル、フェニルであり、ここでフェニルおよびベンジルは未置換で あるか、またはそれぞれ独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ 、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノおよびニトロか ら選択される１〜３個の置換基で置換されうる。 ２．R₁が水素またはメチルであり、そして ３．R₁が水素またはメチルであり、そして ４．R₁が水素またはメチルであり、そしてR₂が(CH₂)_1-4-X-(CH₂)_0-4−フェニル である請求項１記載の化合物。 ５．R₁が水素またはメチルであり、そしてR₂が(CH₂)₁-S-(CH₂)_0-4−フェ ニルである請求項１記載の化合物。 ６．R₁が水素またはメチルであり、そしてR₂が７〜11個の炭素の直鎖状または分 枝状アルキルである請求項１記載の化合物。 ７．３−アミノメチル−４−シクロヘキシル−酪酸； ３−アミノメチル−５−フェニル−ペンタン酸； ３−アミノメチル−５−ベンジルスルファニル−ペンタン酸； ３−アミノメチル−５−（４−ブロモ−ベンジルスルファニル）−ペンタン 酸； ３−アミノメチル−５−(3,4−ジクロロ−ベンジルスルファニル)−ペンタ ン酸； ５−（４−アミノ−ベンジルオキシ）−３−アミノメチル−ペンタン酸； ３−アミノメチル−５−（４−トリルフルオロメチル−フェニルスルファニ ル）−ペンタン酸； ３−アミノメチル−５−ｐ−トリルスルファニル−ペンタン酸； ３−アミノメチル−４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−エチルスルファ ニル〕−酪酸； ３−アミノメチル−４−〔２−（2,4−ジクロロ−フェニル）−エチルスル ファニル〕−酪酸； ３−アミノメチル−４−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−酪酸； ３−アミノメチル−４−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−酪酸； ３−アミノメチル−４−(3,4−ジクロロ−ベンジルスルファニル)−酪酸； ３−アミノメチル−４−シクロブチル−酪酸塩酸塩； ３−アミノメチル−４−シクロプロピル−酪酸；および ３−アミノメチル−４−（４−ｔ−ブチル−フェノキシ）−酪酸 から選択される請求項１記載の化合物。 ８．治療上有効な量の請求項１記載の化合物および製薬上許容しうる担体を含有 する医薬組成物。 ９．治療上有効な量の請求項１記載の化合物をてんかんの治療の必要な哺乳動物 に投与することからなるてんかんの治療法。 10．治療上有効な量の請求項１記載の化合物を失神発作、運動低下症および頭部 傷害の治療の必要な哺乳動物に投与することからなる前記疾患の治療法。 11．治療上有効な量の請求項１記載の化合物を神経変性疾患の治療の必要な哺乳 動物に投与することからなる神経変性疾患の治療法。 12．治療上有効な量の請求項１記載の化合物をうつ病の治療の必要な哺乳動物に 投与することからなるうつ病の治療法。 13．治療上有効な量の請求項１記載の化合物を不安症の治療の必要な哺乳動物に 投与することからなる不安症の治療法。 14．治療上有効な量の請求項１記載の化合物をパニックの治療の必要な哺乳動物 に投与することからなるパニックの治療法。 15．治療上有効な量の請求項１記載の化合物を疼痛の治療の必要な哺乳動物に投 与することからなる疼痛の治療法。 16．治療上有効な量の請求項１記載の化合物を神経病理学的疾患の治療の必要な 哺乳動物に投与することからなる神経病理学的疾患の治療法。 17．治療上有効な量の請求項１記載の化合物を炎症の治療の必要な哺乳動物に投 与することからなる炎症の治療法。 18．治療上有効な量の請求項１記載の化合物を胃腸管損傷の治療の必要な哺乳動 物に投与することからなる胃腸管損傷の治療法。