KR20020050223A - 경구용 액제 조성물 - Google Patents

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KR20020050223A
KR20020050223A KR1020027000568A KR20027000568A KR20020050223A KR 20020050223 A KR20020050223 A KR 20020050223A KR 1020027000568 A KR1020027000568 A KR 1020027000568A KR 20027000568 A KR20027000568 A KR 20027000568A KR 20020050223 A KR20020050223 A KR 20020050223A
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윌슨에드워드에스.
트레스피디라우라에이.
클라크크리스티엠.
데쟈이애쇼크제이.
메이어글렌에이.
산칠리오프레드릭디.
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에이에이아이파머 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 액제 형태로 투여하거나 캡슐 제조에 사용될 수 있는 신규한 액제 및 반고형제 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물의 이용방법 및 제조방법도 제공한다.

Description

경구용 액제 조성물{Oral liquid compositions}
약학 분야에서, 활성성분의 흡수는 최적화되고 부작용은 최소화된, 약학적으로 활성인 화합물을 사용가능한 투여형태로 제제화하는 방법이 약제사들에 의해 시도되고는 있는데 대개 예측불가능하다. 특히, 하나 이상의 산 성분, 바람직하게는 카복실산 성분을 가지며, 30:1 (산:용질) 내지 약 10,000:1 [산:용질; 난용성 내지는 실질적으로 불용성이거나 불용성 (예를 들면, 참고문헌 [Sokoloski, T.D.,Remington's Pharmaceutical Sciences,16:208; 1990] 참조)의 비율로 산에 용해되는 약학적 활성제의 약학적 제제는 최적치보다 낮은 흡수율을 가지며, 어떤 경우에는 포유동물에게 투여시 제어가능한 부작용을 일으킨다는 것이 본 발명의 분야에 알려져 있다. 다른 화합물의 대표적인 예로는 본 발명의 분야에서 비스테로이드계 소염제 (NSAID)로서 알려진 약학적 활성제, "프릴"족 ("pril" family)으로 대표되는 아세틸콜린 분해효소 ("ACE") 억제제, "스타틴"족 ("statin" family)으로 대표되는 HMG-CoA 환원효소 억제제, 펙소페나딘(fexofenadine)과 같은 히스타민 H1-수용체 길항제, 오메프라졸과 같은 위산 분비 억제제, 비만세포 안정화제, 항고지혈증제, 페니실린, 항여드름제, 세팔로스포린, β-락탐, 살리실레이트, 및 다수의 기타 활성제들이 포함된다.
예를 들어, 미국 특허 제4,880,835호에는 글리콜, 폴리올 및 임의로는 알콜을 포함하는 약학적 부형제를 이용하여 칼슘 설린닥의 경구용 액제 조성물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 또한, 상기 특허는 소화관으로부터 전술한 약학적 활성제, 특히 NSAID을 흡수하는데 따른 공지의 문제점을 개시하고 있다.
참고문헌 [K.Chan, et al.,Pharma Research,7:1027 (1990)]에는 소듐 디클로페낙 (NSAID의 일종)은 액제보다는 장용피복 정제인 경우에 경구투여시 생체 이용효율이 더 좋다고 개시되어 있다. 이것은 본 발명의 분야에서 예상된 것과는 반대되며 본 발명의 분야에서의 문제점이 존재하고 있음을 확인하는 것이다. 미국 특허 제4,704,405호에도 전술한 화합물, 특히 설린닥과 같은 NSAID을 위장관으로부터 흡수하는데 있어서의 문제점이 개시되어 있다.
참고문헌 [N.M.Najib. et al.,International Journal of Pharmaceutics,45:139 (1988)]에는 이부프로펜-폴리비닐피롤리돈이 고체 상태 내지는 용액에서 약산-약염기 타잎의 복합체를 형성할 수 있다는 것이 보고되어 있다. 이 참고문헌은 본 발명에서 사용된 매질 또는 부형제에 대해서는 전혀 언급하고 있지 않다.
영국 특허 제2,059,768호에는 TRIS군의 화합물을 갖는 보다 가용성인 NSAID 유도체의 제형화 방법이 개시되어 있다.
또한, 미국 특허 제5,183,829호에는, 약학적 활성제의 흡수를 어느 정도 개선하면서 전술한 바와 같이 NSAID에 의해 야기되는 위장 부작용에 긍정적인 효과를 나타내는 NSAID 제제의 제조방법이 개시되어 있다. 이 특허에는 연질 젤라틴 캡슐에는 효과적으로 사용될 수 없는 글리콜-폴리올 매질이 개시되어 있다. 더 구체적으로는, 폴리올, 및 그 명세서에 개시한 범위의 폴리올 농도는 연질 젤라틴 캡슐을 끈적이게 해서 인접한 연질 캡슐에 달라붙게 한다는 문제점이 있다. 이러한 문제점으로 인해 상기 '829호에 개시된 약학적 제제는 연질 젤라틴 캡슐에서는 쓸모가 없다. 따라서, 본 발명의 약학적 제제는 '829 특허의 제제에서 야기되는 문제점의 해결책일 뿐 아니라 약학적 활성 물질을 보다 적합한 약물로 제형화하는 개선방안을 나타낸다.
관련 방법에 대한 상호 참증
본 출원은 1998년 1월 20일자로 출원된 미국 가출원 제60/071,865호에 대한 우선권을 주장하며 1999년 1월 15일자로 출원된 미국 출원 제09/232,354호의 부분 계속 출원이며, 상기 출원의 내용들은 그 전체가 인용으로서 본 명세서에 통합되어 있다.
기술분야
본 발명은 약학적으로 적합한 경구 투여용 조성물, 이 조성물의 약학적 활성성분의 흡수율과 흡수 정도의 개선방법, 및 상기 약학적 활성성분의 섭취에 의해 유도 또는 야기되는 위장 자극을 최소화시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물의 약학적 활성성분은 하나 이상의 산 성분 (acid moiety), 바람직하게는 카복실산 성분을 가지고 있는 하나 이상의 약학적 활성제, 특히 약 30:1 (산:용질) 내지 약 10,000:1 (산:용질)의 비율로 산에 용해되는 비스테로이계 소염제 (NSAID)로서 알려진 제제들을 포함한다.
발명의 개요
본 발명은, 본 명세서에서 개시된 바와 같이 연질 캡슐을 채우는데 사용되거나 고형화될 수 있는 경구용 액제 약물로서 유용한 것을 경질 캡슐, 구체적으로는 각각 연질 젤라틴 캡슐 및 경질 젤라틴 캡슐에 사용될 개선된 경구용 조성물로서,
하나 이상의 약학적 활성제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 (이하, "활성성분"), 하나 이상의 분산제, 및 하나 이상의 용해제를 포함하고,
임의로는 하나 이상의 계면활성제를, 그리고 또 임의로는 하나 이상의 가소제를 더 포함하며,
상기 약학적 활성제가 적어도 하나 이상이 하나 이상의 산 성분과, 말단 성분이 가수분해되거나 인 시튜 (in situ) 또는 인 비보 (in vivo) 제거되어 하나 이상의 산 성분을 형성하는 하나 이상의 에스테르기 또는 다른 약학적 활성 성분을 가지며, 약 3:1 (산:용질) 내지 약 10,000:1 (산:용질)의 비율로 산에 용해되는 약학적 활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 개선된 경구용 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 이용하여 활성성분 흡수를 개선하고, 필요한 경우에는 활성성분, 특히 NSAID에 의해 야기되는 부작용을 최소화하는 것에 관한 것이다. 또한, 활성성분인 하나 이상의 NSAID와, 임의로는 운동제 (motility agent) 및/또는 항오심제를 포함하는 본 발명의 조성물을 이용하여 발작성 두통, 특히 편두통을 치료하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 일 태양은,
본 명세서에서 개시된 바와 같이 연질 캡슐을 채우는데 사용되거나 고형화될 수 있는 경구용 액제 약물로서 유용한 것을 경질 캡슐, 구체적으로는 각각 연질 젤라틴 캡슐 및 경질 젤라틴 캡슐에서 사용될 개선된 경구용 조성물로서,
하나 이상의 약학적 활성제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 (이하, "활성성분"), 하나 이상의 분산제, 및 하나 이상의 용해제를 포함하고,
임의로는 하나 이상의 계면활성제를, 그리고 또 임의로는 하나 이상의 가소제를 더 포함하며,
상기 약학적 활성제가 적어도 하나 이상이 하나 이상의 산 성분과, 말단 성분이 가수분해되거나 인 시튜 (in situ) 또는 인 비보 (in vivo) 제거되어 하나 이상의 산 성분을 형성하는 하나 이상의 에스테르기 또는 다른 약학적 활성 성분을 가지며, 약 3:1 (산:용질) 내지 약 10,000:1 (산:용질)의 비율로 산에 용해되는 약학적 활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 개선된 경구용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 조성물에서 사용된 활성성분은 약학 분야에서는 이미 공지된 것이고 화학 및 약학 분야에서 이미 알려진 방법에 의해 제조되며, 그의 예로는 전술한 바와 같이 하나 이상의 산 성분을 포함하고 상기 산 성분이 더 바람직하게는 카복실산인 약학적 활성 화합물을 들 수 있다. 다른 산 성분들은 당업자들에게 이미 잘 알려져 있다. 대표적인 활성성분은 비스테로이계 소염제 (NSAID)인데, 그 예로는 디클로페낙(diclofenac), 페노프로펜(fenoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜 (ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 나프록센(naproxen), 설린닥(sulindac), 에토돌락(etodolac) 및 토메틴(tometin)과 같은 아랄킬카복실산, 및 디플루니살 (diflunisal), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid) 및 플루페남산(flufenamic acid)과 같은 아릴카복실산이 있다. 이러한 NSAID 목록은 예시를 위한 것일 뿐이며 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니다. 본 발명의 조성물에 사용되는 다른 NSAID 및 다른 활성성분이 그의 복용량 처방과 함께 참고문헌 [Phsician's Desk Reference및Merck Index]와 같은 공지된 참고문헌에 개시되어 있다. 예를 들면, 하기의 화합물군, 각 화합물들은 본 발명의 조성물의 활성성분에 포함되지만, 활성성분이 이들로써 한정되는 것은 아니다:
퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril), 캅토프릴(captopril), 베나자프릴(benazapril), 트란돌라프릴(trandolapril), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 모엑시프릴(moexipril) 및 에날라프릴(enalapril)을 포함하는 "ACE" 억제제;
플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 세르비스타틴(cervistatin), 아토르바스타틴(atorvastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)을 포함하는 HMG-CoA 환원효소 억제제;
펙소페나딘(fexofenadine)을 포함하는 히스타민 H1-수용체 길항제;
크로몰린(cromolyn)을 포함하는 비만세포 안정화제;
오메프라졸(omeprazole)을 포함하는 위산 분비 억제제;
겜피브로질(gemfibrozil)을 포함하는 항고지혈증제;
시프로피브레이트(ciprofibrate)를 포함하는 저지방혈증제;
시프로플록사신(ciprofloxacin), 로메플록사신(lomefloxacin) 및 오플록사신 (ofloxacin)을 포함하는 플루오로화된 퀴놀론;
카비도파(carbidopa) 및 레보도파(levodopa)를 포함하는 말초 탈카복실라제 억제제;
레티노산(retinoic acid)을 포함하는 항여드름제;
카보프로스트(carboprost)를 포함하는 프로스타그란딘 동족체;
이미 잘 알려진 여러 가지 페니실린 (예를 들면, 아목시실린 및 암피실린 포함), β-락탐 및 세팔로스포린; 및
리오트리로닌(liothryronine), 프로베네시드(probenecid) 등을 포함하는 여러 가지 화합물.
물론, 상기의 활성 화합물 목록도 예시를 위한 것이지 본 발명을 어느 면으로라도 제한하는 것이 아니며 그렇게 해석되어서도 안된다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 포함된 화합물은 약학적 제제로의 제조시 에스테르기의 말단 성분 또는 다른 화학적 활성 성분을 가수분해하거나 인 시튜 또는 인 비보 제거하면 로바스타틴 및 심바스타틴 (예를 들면, 락톤 →-COOH)과 같은 하나 이상의 산 성분을 형성하는 하나 이상의 에스테르기 또는 다른 화학적 활성 성분을 포함하는 약학적 활성 물질들을 포함하기도 한다. 이러한 다른 화학적 활성 성분을 본 발명의 분야에 이미 알려져 있다. 본 명세서에서 사용된 용어인 활성성분에는 전술한 모든 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들도 포함한다. 약학적 허용가능한 적당한 염의 제조방법을 포함하여 전술한 활성성분들의 제조방법은 화학분야, 약물분야, 특허 및 약학 문헌들을 통해 잘 알려져 있다.
본 발명의 조성물에 있어서, 약학적으로 무독한 양만큼의 활성성분이 사용된다. 따라서, 각 활성성분의 농도는 본 발명의 분야에 공지되었거나, 본 발명의 분야에서 채용되는 표준 실무에 따라 결정될 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명에 따른 조성물중의 활성성분 농도는 약 1%(w/w) 미만에서 약 99%(w/w) 이상의 범위일 수 있지만 통상적으로는 약 1% 미만에서 약 40% 까지의 범위이며, 바람직하게는 약 1% 미만에서 약 20% 이하까지이며, 더 바람직하게는 약 1%에서 약 15% 이하의 범위이다. 통상, 본 발명의 조성물에서 사용되는 NSAID의 농도는 약 5% 내지 20%(w/w), 약 1% 이하에서 약 20% (w/w)까지이며, 더 바람직하게는 약 1%에서 15% 이하이다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 무독성 분산제를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는, 본 발명의 조성물의 성분중 일부 또는 전부를 언급하는데 사용되는데, 이들 성분(들)이 다른 성분들과 혼합가능하며 그 조성물이 투여될 대상체에게 유해하지 않다는 것을 의미한다. 이러한 분산제는 본 발명의 분야에 잘 알려져 있는데, 그 예로는 폴리비닐피롤리돈 (PVP; Plasdone라는 상품명으로 시판됨)과 같은 폴리머계 분산제, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC) 및 시클로덱스트린과 같은 카보히드레이트계 분산제가 있다. 바람직한 분산제는 PVP K29-32, 덱스트린, 스타치, 스타치 유도체 및 덱스트란이 있는데, 이중에서 덱스트린과 시클로덱스트린 유도체가 특히 바람직하다. 시클로덱스트린 중에는, 히드록시프로필 β-시클로덱스트린과 γ-시클로덱스트린이 특히 바람직하다. 상기 숫자는 폴리머의 분자량과 관계가 있는데, 예를 들어 PVP K-30은 약 30,000의 평균 분자량을 가지는데 점도 특성을 수반한다. 일반적으로 분산제인 폴리머는 생성 용액에 약학적으로 적합한 외관을 부여하면서 점도에 의해 적절한 균질성을 유지하도록 선택된다.
활성성분(들) : 폴리머계 분산제의 비율은 약 3 : 약 1 (w/w) 내지 약 1 : 약 50 (w/w)이다. 보다 바람직한 비율은 약 2 : 약 1 (w/w) 내지 약 1 : 약 20 (w/w)이다. 하나 이상의 NSAID를 활성성분으로서 포함하는 본 발명의 조성물에 있어서, NSAID : 폴리머계 분산제의 바람직한 비율은 약 1 : 약 1 (w/w) 내지 약 1 : 약 5 (w/w)이다.
카보히드레이트계 분산제에 대한 활성활성분의 비율은 약 3 : 약 1 (w/w) 내지 약 1 : 약 30 (w/w)이고, 더 바람직하게는 약 2 : 약 1 (w/w) 내지 약 1 : 약 10 (w/w)이다. 활성성분으로서 하나 이상의 NSAID를 포함하는 본 발명의 조성물에 있어서, 카보히드레이트계 분산제에 대한 NSAID의 바람직한 비율은 약 1 : 약 1 (w/w) 내지 약 1 : 약 3 (w/w)이다.
본 발명의 조성물에 있어서, 분산제에 대한 활성성분 비율을 전술한 정도로 얻기 위해서는 하나 이상의 분산제를 사용할 수 있다.
본 발명 조성물에 필요한 다른 성분들은 약학적으로 허용가능한 하나 이상의 무독성 용해제이다. 용이하게 입수가능한 용해제가 본 발명의 분야에 이미 알려져 있으며, 대표적인 용해제는 분자량이 약 200 내지 약 8,000인 폴리에틸렌글리콜(PEG)로서 알려진 화합물 군이다. 액제를 최종 제제용으로 이용하거나 연질 캡슐, 바람직하게는 연질 젤라틴 캡슐을 충진하는 경우에, 본 발명의 조성물용으로는 바람직한 분자량 범위가 약 200 내지 약 600인 PEG 400이 특히 바람직하다. 경질 캡슐, 바람직하게는 경질 젤라틴 캡슐 충진용으로는 반고형제인 것이 바람직한 경우에 본 발명의 조성물용으로는 분자량이 약 3350인 PEG가 바람직하고, 특히 바람직하기로는 분자량이 3350인 PEG에 캡슐 충진 특성을 개선하는 분자량 400의 PEG를 액제한다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 다른 용해제는, 물, 특히 정제수이고, 가장 바람직하게는 탈이온수이다. 이 조성물에서, 물의 농도는 약 0% (w/w) 내지 약 99% (w/w)이다. 보다 구체적으로, 연질 캡슐에 충진되어질 본 발명의 조성물에 있어서, 모든 용해제를 합한 농도 범위가 본 명세서에 개시된 범위에 있더라도 물 농도는 약 0% 내지 약 5%를 초과하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에서, 하나 이상의 용해제가 사용될 수는 있으나 사용된 용해제의 전체 농도는 약 0% (0보다 약간 높음) 내지 약 99% (w/w)이다. 본 발명의 조성물에서 바람직한 용해제의 농도는 약 60% 내지 약 90% (w/w)이다.
본 발명에 따른 조성물의 임의의 성분중 하나이지만 조성물을 연질 젤라틴 캡슐에 충진하고자 하는 경우에 반드시 사용되어야 하는 한가지 성분은 약학적으로 허용가능한 적어도 하나의 무독성 가소제이다. 이러한 가소제는 약학 분야에 이미 알려져 있는데, 예를 들면, 글리세린, 프로필렌글리콜 및 소르비톨 등이 있다. 상업적으로 입수가능한 가소제들은 하나 이상의 가소제 성분을 포함하도록 제조될 수있으나, 본 발명의 조성물용으로 바람직한 가소제는 글리세린이다. 프로필렌글리콜은 단독으로 또는 본 명세서에 개시한 다른 용해제와 함께 용해제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 하나 이상의 가소제가 사용될 수 있는 있으나 사용된 가소제의 전체 농도는 약 0% (0보다 약간 많음) 내지 약 75% (w/w)이다. 바람직한 가소제 농도는 약 0% 내지 약 50%이고, 특히 바람직한 농도는 약 1% 내지 약 30%이다. 본 발명의 조성물을 연질 젤라틴 캡슐을 충진하는데 사용하는 경우에, 이러한 가소제의 바람직한 농도는 약 5% 내지 약 10% (w/w)이다. 이러한 가소제가 없다면 캡슐이 딱딱해지는 경향이 있고 크랙이 생기거나 부서질 가능성이 있어 그의 유용한 특성을 상실하게 되므로 이러한 가소제는 특히 연질 젤란틴 캡슐의 제조시에 유용하다.
본 발명의 조성물에 사용되는 다른 바람직한 임의의 성분은 약학적으로 허용가능한 무독성 계면활성제, 바람직하게는 비이온성 계면활성제이다. 이 계면활성제는 약학 제제 분야에 이미 알려져 있으며 마크로 겔 에스테르 (Labrafils), Tandem 522 (상품명), Span 80 (상품명), Gelucieres (상품명), 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80과 같은 상업적으로 입수가능한 계면활성제를 약 0% 내지 약 90%의 농도로 사용할 수 있다. 이들 중에서 폴리소르베이트 20과 폴리소르베이트 80이 바람직하다.
본 발명에서는, 하나 이상의 계면활성제가 사용될 수는 있으나 사용된 비이온성 계면활성제들의 농도합이 약 0% 내지 약 10% (w/w)인데, 약 1% 내지 약 3%(w/w)가 바람직하다. 특히 바람직한 농도는 약 3% (w/w)이다.
통상, 본 발명에서 사용되는 각종 성분의 첨가 순서가 본 발명의 용액 형성에 영향을 미치지는 않을 것이다. 그러나, 계면활성제가 사용되는 경우에는 본 명세서에 개시된 대로 활성성분과 분산제를 첨가한 후에 계면활성제(들)를 첨가하는 것이 가장 좋다. 특히 NSAID가 디클로페낙인 본 발명의 NSAID 제제를 제조할 때에는 성분들의 첨가 순서가 보다 중요하다.
본 발명의 조성물에 포함되어 있는 각 성분은 약학적으로 허용가능하며 무독한 농도로 사용된다는 점을 이해하여야 한다.
또한, 본 발명의 조성물에서 사용되는 바람직한 활성성분이 산성 매질 (예를 들면 란소프라졸 및 오메프라졸을 포함하는 화합물 군으로 대표되는 것들을 포함하는 프로톤 펌프 억제제와 같은 산성 불안정성 화합물)에서 분해된다고 알려진 경우에, pH가 9.0 이상이고 본 발명의 조성물 제조시 pH를 9.0 이상으로 유지하는 강염기 용액에서 활성성분을 용해시키는 것이 바람직하다. 그러나, pH가 9.0 이상이면 연질 젤라틴 캡슐의 충진이 저해될 수 있다. 따라서, 높은 pH (예를 들면 약 7.5 내지 약 9.0보다 높은 pH)가 필요한 본 발명의 조성물은 본 명세서에 개시된 바와 같은 경질 캡슐을 충진하는데 사용되어야 한다.
통상, 산성 불안정성 화합물에 있어서, 하나 이상의 분산제와 하나 이상의 용해제, 및 필요에 따라서는 하나 이상의 가소제 및 저급 (C1-C4) 알카놀을 혼합 및 교반하고, 필요하다면 가열하여 분산제를 용해시킨다. 일반적으로, 약 30분간 교반하에 약 40℃ 내지 약 50℃의 항온을 유지하면 이들 부형제를 용해시키기에 충분하다. 이 용액에, 염기, 특히 수산화나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등과 같은 강염기를 용액의 pH를 9.0 이상으로 상승시키기에 충분한 양만큼 첨가한다. 이 용액에 산성 불안정성 활성성분을 포함하는 하나 이상의 활성성분을 첨가한다. 생성 용액의 pH를 모니터해서 필요하다면 전술한 바와 같은 염기를 더 첨가하여 pH가 9.0 이상으로 유지되도록 하면서 상기 활성성분을 점진적으로, 그리고 간헐적으로 첨가하여야 한다. 소기의 활성성분 농도에 도달하고 pH가 9.0 이상으로 유지되면, 하나 이상의 임의의 계면활성제, 바람직하게는 비이온성 계면활성제 및/또는 하나 이상의 임의의 가소제를 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 제조한 후에는, 상기 용액을 당업자들에게 이미 알려져 있는 방법으로 반고체로 전환시키거나, 적절하게는 경질 또는 연질 캡슐에 충진시킬 수 있다. 활성성분(들) 및 각 부형제의 농도는 본 명세서에 개시한 바와 같다. 본 발명에서 사용되는 바람직한 활성성분은 당업자들에게 이미 알려진 프로톤 펌프 억제제인데, 이들 중에서는 오메프라졸이 특히 바람직하다.
또한, 예를 들어 오메프라졸의 경우에는 전술한 방법에 의해 제조된 약학적 조성물이 충진된 캡슐, 또는 본 발명의 약학적 조성물을 포함하는 캡슐에 대하여 약학적으로 허용가능한 무독성 코팅을 실시할 수 있다. 이러한 코팅에는 장용 피복, 미각 차폐 피복, 착색 피복, 서방성 또는 지연방출성 피복, 무향미 코팅 (non-performance flavor coating) 등이 있으며, 당업자들에게 이미 알려진 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 바람직하게는 활성성분이 오메프라졸인 본 발명의 약학적 조성물을 포함하는 캡슐을 장용 코팅한다.
이러한 방법은 제조시 활성성분을 용액 내에 유지시켜서 본 명세서에 개시한 바와 같은 이득을 수반하는 본 발명의 안정한 약학적 조성물을 제공하는 놀라운 결과를 나타낸다.
즉, 본 발명의 다른 태양은 하나 이상의 약학적 활성제의 하나 이상의 산 성분이 산성 불안정성인 본 발명의 약학적 조성물의 제조방법으로서,
하나 이상의 분산제 및 하나 이상의 용해제, 및 임의로는 하나 이상의 저급 (C1-C4) 알카놀로 된 용액을 형성하는 단계;
상기 용액의 pH가 9.0 이상이 되도록 충분한 염기를 가하는 단계; 및
상기 용액의 pH를 9.0 이상으로 유지하면서 하나 이상의 약학적 활성제를 가하고, 임의로는 하나 이상의 계면활성제, 및 또 임의로는 하나 이상의 가소제를 더 가하는 단계를 포함하는 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 전술한 방법에 따라 제조된 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
약학적으로 허용가능한 다른 무독성 약학적 첨가제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는데, 그의 예로는 감미제, 국소 마취제, 항바이러스제, 에탄올과 같은 저급 알킬 알콜 등이다.
약 0.1N 내지 2N 염산과 같이 통상적으로 사용되는 약학적 물질을 사용하여 조성물의 pH를 조절하고 / 하거나, 하나 이상의 활성성분이 염, 일반적으로는 알칼리 금속염인 경우에 이 활성성분을 유리 산으로 전환시킨다. 연질 젤라틴 캡슐을 충진하는데 사용되는 경우에, 본 발명에 따른 조성물의 바람직한 pH는 약 4.0 내지9.0이다.
또한, 본 발명의 신규 조성물은 최소한의 성분들을 이용하면서도 유용한 약학적 특성을 제공한다.
통상, 하나 이상의 활성성분을 포함하는 경구용 용액은 위산과 혼합후 응집되어 단기간에 침강물을 형성함으로써 활성성분의 생물학적 유용성을 저하시킨다. 전술한 바와 같은 활성성분, 분산제 및 용해제, 및 임의로는 계면활성제, 또 임의로는 가소제와 같은 성분들 중에서 하나 이상의 최소 성분들을 가지고 있는 본 발명의 조성물을, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 무독성 캡슐 - 이들 중에서는 연질 젤라틴 캡슐과 경질 젤라틴 캡슐이 특히 바람직하다 -을 채우는데 사용하여 신규한 약학적 액제 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 위산과 접촉하면 활성성분의 분산성이 좋아지므로 본 발명의 범위에 속하지 않는 약학적 조성물에 비해 흡수율이 보다 빠르고, 재현가능하며 보다 균일하다. 보다 빠르고 균일한 활성성분 흡수율로 인해 통상 각 활성성분에 의해 제공되는 치료 효과가 보다 신속하게 나타난다.
NSAID는 통상 소화성 궤양, 출혈 및 천공의 형태로 위장관 자극을 일으키는 것으로 알려져 있다. 본 발명에 따른 조성물은 그의 개선된 분산성 및 흡수성으로 인해 NSAID의 장기 사용에 의해 유도되는 그러한 위자극을 억제한다. 본 명세서에서 사용된 "억제한다"는 용어는 통상 사용되는 의미를 포함하며, 종래의 NSAID 약학적 제제의 투여에 의해 유도되며 / 되거나 발생하는 위자극에 비하여 하나 이상의 NSAID를 포유동물에게 투여함으로써 유도되며 / 되거나 발생하는 위자극이 감소, 중단 및/또는 최소화되는 것을 포함한다.
놀랍게도 전술한 미국 특허 제5,183,829호에 논의된 바로부터 볼 때, 하나 이상의 계면활성제, 특히 전술한 바와 같은 비이온성 계면활성제를 본 발명의 조성물에 첨가하면 그러한 비이온성 계면활성제를 포함하지 않는 경우에 비해 활성성분의 분산성이 개선되었다. 즉, 그러한 계면활성제를 포함하는 본 발명의 조성물, 특히 활성성분으로서 하나 이상의 NSAID를 포함하는 조성물은 각 활성성분에 의한 치료 효과가 보다 신속하게 개시된다. 그러한 계면활성제를 포함하는 조성물은, 종래의 NSAID 약학적 제제의 투여에 의해 유도되고 / 되거나 발생하는 위자극에 비하여 활성성분이 하나 이상의 NSAID인 본 발명의 조성물 투여에 의해 유도되고 / 되거나 발생하는 포유 동물의 위자극을 저해하기도 한다.
본 발명의 다른 태양은 전술한 활성성분으로 치료해야할 필요가 있는, 특히 사람을 포함하는 포유 동물에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물의 활성성분 흡수율을 개선하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 태양은 전술한 활성성분으로 치료해야할 필요가 있는, 특히 사람을 포함하는 포유 동물에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 각 활성성분에 의해 제공되는 치료 효과의 개시를 촉진하는 방법을 제공하는 것이다.
통상, 본 발명의 조성물은 하루에 활성성분이 통상의 무독성 복용량 수준인 약 0.25㎎ 내지 약 400㎎ 투여되도록 제형화된다. 본 발명의 조성물에서 사용된 각 활성성분의 바람직한 복용량은 당연히 특정의 주변 여건, 예를 들면 환자의 상태및 치료할 병세를 고려하여 담당 의사가 결정하게 된다. 활성성분이 NSAID 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 경우에 바람직한 1일 복용량은 약 10㎎ 내지 약 2,000㎎이다. 통상, 본 발명의 경구용 조성물은 액제 1 티스푼당 약 10㎎ 내지 500㎎ 투여되도록 제형화된다.
본 발명의 액제 또는 반고형제 조성물은 캡슐, 구체적으로는 경질 젤라틴 캡술과, 특히 연질 젤라틴 캡슐을 충진하는데 사용되는데, 이때 이러한 각 캡슐 중의 활성성분의 양은 약 10㎎ 내지 약 250㎎이다. 그러한 캡슐의 제조방법은 약학 분야에서는 이미 알려져 있다 [Modern Pharmaceutics, Third Edition, (G.S. Banker and C.T.Rhodes, ed.; 1996); 및The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,Third Edition, (L.Lachman, H.A.Lieberman, and J.L.Kanig, ed.; 1986)].
본 발명의 또 다른 태양은 전술한 하나 이상의 활성성분 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료해야할 필요가 있는, 특히 사람을 포함하는 포유 동물에게 하나 이상의 상기 활성성분을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물 치료방법을 제공하는 것이다. 바람직한 활성성분으로는 하나 이상의 NSAID, 특히 디클로페낙, 설린닥, 또는 인도메타신 (소염치료 및 통증 치료가 필요한 포유동물 치료용), 오메프라졸 (위산 분비 억제용), 및 항히스타민 펙소페나딘이 있다. 본 발명의 또 다른 태양은 액제이거나 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 포함된 본 발명의 조성물을, 특히 사람을 포함하는 포유 동물에게 경구 투여하는, 포유동물의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명 조성물의 독특한 생체내 약리역학적 특성으로 인해, 특히 하나 이상의 활성성분이 NSAID, 특히 디클로페낙, 인도메타신 또는 설린닥인 조성물은 다른 것으로는 얻을 수 없는 임상적 결과가 제공되는 개선된 활성을 나타낸다. 예를 들어, NSAID는 심한 발작성 두통, 특히 편두통의 완화 작용을 제공하지 않는 것으로 생각된다. 그러나, 활성성분이 하나 이상의 NSAID인 본 발명의 조성물을 약 10㎎ 내지 약 2,000㎎, 바람직하게는 약 50㎎ 내지 약 250㎎의 1회 복용량을 필요에 다라 약 2 내지 4 시간 간격으로 반복해서 투여했을 경우에 동일한 약학적 활성성분을 포함하는 기존의 제제에 비하여 보다 신속한 편두통 완화 효과를 제공한다. 이러한 편두통 완화 효과는 이 조성물을 메토클로프라마이드와 같은 운동제와 동시에 투여하거나 바람직하게는 이 운동제 투여 이후에 투여하여도 얻을 수 있다. 상기 운동제를 본 발명의 조성물과 함께 투여하는 경우 이 운동제를 본 발명의 조성물에 임의의 성분으로 포함시킬 수도 있다. 통상, 본 발명의 조성물 투여시마다 약 5㎎ 내지 약 15㎎씩 투여할 경우에는 운동제로서 메토클로프라마이드가 효과적일 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은, 발작성 두통, 특히 편두통을 치료할 필요가 있는, 특히 사람을 포함하는 포유 동물에게, 활성성분이 유효량만큼의 하나 이상의 NSAID 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 디클로페낙, 설린닥 또는 인도메타신과, 임의로는 유효량의 운동제, 특히 메토클로프라마이드를 포함하는 본 발명의 조성물을, 바람직하게는 캡슐 형태, 특히 바람직하게는 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 발작성 두통, 특히 편두통 치료방법을제공하는 것이다.
또한, 활성성분이 하나 이상의 NSAID이고, 바람직하게는 본 명세서에 개시된 대로 운동제와 동시에 투여되거나 운동제 투여 이후에 투여되는 본 발명의 조성물은 진통제로서, 부상이나 치과 시술, 자궁절제술 및 관절경 검사 등의 외과적 시술시의 통증을 보다 신속하게 완화시킨다. 활성성분이 NSAID인 본 발명의 조성물은 진통 효과 이외에도 부상, 스트레스, 외과 시술 등에 의해 야기되는 염증을 보다 신속하게 완화시킨다. 본 발명의 조성물을 진통제 및 소염제로서 이용함에 있어, 복용량 처방 및 복용량 정도는 발작성 두통의 치료와 관련하여 전술한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 태양은 통증 및 염증 치료가 필요한, 사람을 포함한 포유동물에게, 활성성분이 유효량만큼의 하나 이상의 NSAID 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 디클로페낙, 설린닥 또는 인도메타신과, 임의로는 유효량만큼의 운동제, 바람직하게는 메토클로프라마이드를 포함하는 본 발명의 조성물을, 바람직하게는 캡슐, 특히 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 통증 및 염증 치료방법을 제공하는 것이다.
본 명세서에서 사용된 "치료" 또는 그에 유사한 용어는 본 발명의 조성물을 예방 차원에서 미리 투여하거나 본 발명의 조성물을 투여해야할 질병 상태가 개시된 이후에 투여한 경우에, 예를 들면 통증과 같이 앞서 언급한 질병을 부분적으로 또는 완전하게 억제하는 것을 의미한다.
본 발명의 또 다른 태양은 위산 분비를 억제할 필요가 있는, 특히 사람을 포함하는 포유 동물에게 활성성분으로서 오메프라졸과 같은 프로톤 펌프 저해제 또는그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량만큼 포함하는 본 발명의 조성물을 상기 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물의 위산 분비 억제 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 항히스타민 효과를 필요로 하는, 특히 사람을 포함하는 포유 동물에게, 활성성분으로서 펙소페나딘 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량만큼 포함하는 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물에게 항히스타민 효과를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
오메프라졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 활성성분인 본 발명의 조성물은 활성성분을 통상 약 5㎎ 내지 약 40㎎, 특히 바람직하게는 약 20㎎의 무독성 1일 복용량만큼 전달한다.
펙소페나딘 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 활성성분인 본 발명의 조성물은 활성성분을 통상 약 3㎎ 내지 약 120㎎, 특히 바람직하게는 약 60㎎의 무독성 1일 복용량만큼 전달한다.
또한, 제1 활성성분으로서 NSAID 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 디클로페낙, 설린닥, 또는 인도메타신을 유효량만큼 포함하며, 그리고 제2 활성성분으로서 운동제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 메토클로프라마이드를 유효량만큼 포함하는 본 발명의 조성물이 제공된다.
하기의 분석 방법들은 활성성분이 본 발명의 분야에서 효소가 없는 모의 위액(SGF)으로서 알려진 산성 매질과 접촉할 때의 거동을 측정하기 위한 것이다.
A. 가시적 분산
투명한 400㎖들이 유리 비이커에 100㎖ 또는 150㎖의 0.1N 염산을 가하였다. 이 산에 본 발명의 조성물 1㎖을 가하고 혼합물을 격렬하게 교반한 후 분산액 거동을 관찰하였다. 육안에 의한 관찰에는 균일성, 응집성, 응집에 소요되는 상대적 시간 등이 포함된다. 육안 관찰 결과, 본 발명의 조성물은 분산성이 개선되었으며 덜 응집하는 경향이 있음을 확인하였다.
B. 광 투과율
투명한 400㎖들이 유리 비이커에 150㎖의 0.1N 염산을 가하였다. 이 산에 본 발명의 조성물 약 1㎖을 가하고 혼합물을 일정한 속도로 교반하였다. 혼합시, 고정된 1㎝ 셀을 구비하는 스펙트로포토메터 (Hewlett-Packard, Rosevill, California)에 생성 용액을 가해서 530nm의 파장에서의 퍼센트 투과율을 측정하였다. 그 결과, 본 발명의 조성물, 특히 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물의 퍼센트 광투과율이 본 발명의 범위에 속하지 않는 조성물의 경우보다 낮은 것으로 나타났다. 이러한 데이터로부터, 본 발명의 조성물은 대조용 제제에 비해 활성성분의 분산성이 크다는 것을 알 수 있다.
C. 혼탁도
탁도계 모델 (Turbidimeter model) 2100AN (Hach; Loveland, Colorado)에 구비된 유리제 바이알 샘플러에 30㎖의 0.1N 염산을 넣었다. 이 산에 본 발명의 조성물 0.1g을 가하였다. 이 혼합물을 격렬하게 교반한 다음, 혼합물의 혼탁도 (Nephelometric Tubidity Units: NTU)를 측정하였다. 시간 간격을 달리하면서, 예를 들면, (i) 30, 45, 60, 75, 90 및 120분; (ii) 10, 20, 30 및 45초, 및 1분에서15분까지 1분에 한번씩, 및 (iii) 10 및 30초, 및 3, 5, 10, 15, 20, 30 및 60분의 어느 하나의 시간 간격으로 혼탁도를 측정하였다.
그 결과, 본 발명의 조성물이 본 발명의 범위에 속하지 않는 조성물에 비해 모의 위액에서 분산성은 더 우수하면서 응집은 덜 발생한다는 것을 확인하였다.
후술하는 본 발명의 구현예들은 본 발명의 구체적인 용도를 설명하기 위한 것이지 본 발명의 범주를 한정하기 위한 것이 아니며 그렇게 이해되어서도 안된다.
실시예 1
디클로페낙 소듐 액제 조성물의 제조방법
100㎖ 들이 유리 비이커에 35.95g의 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG 400)을 가하고 약 45 - 55℃로 유지되도록 PEG 400을 가열하면서 교반판 상의 교반 막대를 이용하여 교반하였다. 이 비이커에 3.15g의 PVP K29-32를 서서히 가하였다. PVP K29-32가 (육안으로 보아) 완전히 용해되면 3.15g의 디클로페낙 소듐을 가하고, 이 혼합물을 주변 온도로 냉각한 다음, 1.5g의 폴리소르베이트 80을 가하였다. 이 혼합물을 약 2분간 교반하고, 혼합물을 약 2분간 더 교반하면서 5.0g의 글리세린을 가한 다음, 1.25g의 염산을 가하여 약간 불투명한 용액을 생성하였다. 이 혼합물을 약 10-15분간 더 교반하였다. 이 조성물을 경구용 액제로서 투여하거나 표준 공정에 따라서 연질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.
실시예 2
실시예 1의 제조방법을 이용하여 하기의 조성물을 제조하였다:
중량%
디클로페낙 소듐 6.3
폴리에틸렌글리콜 400 71.9
2N 염산 2.5
글리세린 10.0
폴리소르베이트 80 3.0
PVP K29-32 6.3
100.0%
실시예 3
크로몰린 소듐 액제 조성물의 제조방법
100㎖ 들이 유리 비이커에 37.0g의 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG 400)을 가하고 약 45 - 55℃로 유지되도록 PEG 400을 가열하면서 교반판 상의 교반 막대를 이용하여 교반하였다. 약 2분간 계속 교반하면서 상기 비이커에 5.0g의 글리세린을 가한 다음, 2.5g의 정제수를 가하고, 혼합물을 약 2 - 3분간 더 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 2.0g의 PVP K29-32를 가하고 PVP K29-32가 (육안으로 보아) 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 2.0g의 크로몰린 소듐을 가하고, 상기 크로몰린 소듐이 (육안으로 보아) 완전히 용해될 때까지 이 혼합물을 교반하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각한 다음, 1.5g의 폴리소르베이트 80을 가하였다. 이 혼합물을 약 10 - 15분간 교반하여 약간 불투명한 용액을 생성하였다. 이 조성물을 경구용 액제로 투여하거나 표준 공정에 따라서 연질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.
실시예 4
실시예 3으로부터의 제조방법을 이용하여, 하기 조성물을 제조하였다:
중량%
크로몰린 소듐 4.0
폴리에틸렌글리콜 400 74.0
정제수 5.0
글리세린 10.0
폴리소르베이트 80 3.0
PVP K29-32 4.0
100.0%
실시예 5
설린닥 액제 조성물의 제조방법
100㎖ 들이 유리 비이커에 31.0g의 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG 400)을 가하고 약 55 - 65℃로 유지되도록 PEG 400을 가열하면서 교반판 상의 교반 막대를 이용하여 교반하였다. 약 2분간 계속 교반하면서 상기 비이커에 5.0g의 글리세린을 가한 다음, 2.5g의 정제수를 가하고, 혼합물을 약 2 - 3분간 더 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 5.0g의 PVP K29-32를 가하는데, PVP K29-32가 (육안으로 보아) 완전히 용해될 때까지 계속 교반하였다. 이어서, 5.0g의 설린닥을 가하고, 설린닥이 (육안으로 보아) 완전히 용해될 때까지 이 혼합물을 교반하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각한 다음, 1.5g의 폴리소르베이트 80을 가하였다. 이 혼합물을 약 10 -15분간 교반하여 약간 불투명한 용액을 생성하였다. 이 조성물을 경구용 액제로서 투여하거나 표준 공정을 이용하여 연질 젤라틴 캡슐에 충진한다.
실시예 6
실시예 5의 제조방법을 이용하여 하기 조성물을 제조하였다:
중량%
설린닥 10.0
폴리에틸렌글리콜 400 62.0
정제수 5.0
글리세린 10.0
폴리소르베이트 80 3.0
PVP K29-32 10.0
100.0%
실시예 7
겜피브로질 액제 조성물의 제조방법
100㎖ 들이 유리 비이커에 27.25g의 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG 400)을 가하고 약 45 - 55℃로 유지되도록 PEG 400을 가열하면서 교반판 상의 교반 막대를 이용하여 교반하였다. 이 비이커에 7.5g의 PVP K29-32를 서서히 가하였다. PVP K29-32가 (육안으로 보아) 완전히 용해되면 7.5g의 겜피브로질을 서서히 가하고 겜피브로질이 (육안으로 보아) 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음, 1.5g의 폴리소르베이트 80을 가하였다. 이 혼합물을 약 2분간교반하여 약간 불투명한 용액을 생성하였다. 이어서, 이 혼합물에 5.0g의 글리세린을 가하고 약 2분간 교반을 계속한 다음, 1.25g의 정제수를 가하고 이 용액을 10 - 15분간 더 교반하였다. 이 조성물을 경구용 액제로서 투여하거나 표준 공정에 따라서 연질 젤라틴 캡슐에 넣었다.
실시예 8
실시예 7의 제조방법을 이용하여 하기 조성물을 제조하였다:
중량%
겜피브로질 15.0
폴리에틸렌글리콜 400 54.5
정제수 2.5
글리세린 10.0
폴리소르베이트 80 3.0
PVP K29-32 15.0
100.0%
실시예 9
디클로페낙 소듐 조성물의 제조방법
100㎖ 들이 유리 비이커에 37.45g의 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG 400)을 가하고 약 45 - 55℃로 유지되도록 PEG 400을 가열하면서 교반판 상의 교반 막대를 이용하여 교반하였다. 이 비이커에 3.15g의 PVP K29-32를 서서히 가하였다. PVP K29-32가 (육안으로 보아) 완전히 용해되면 3.15g의 디클로페낙 소듐을 서서히 가하고디클로페낙 소듐이 (육안으로 보아) 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 이 혼합물을 약 2분간 교반하여 약간 불투명한 용액을 생성하였다. 이어서, 이 혼합물에 5.0g의 글리세린을 가하고 약 2분간 교반한 다음, 1.25g의 염산 (2.0N)을 가하고, 용액을 10 - 15분간 더 교반하였다. 이 조성물을 경구용 액제로서 투여하거나 표준 공정에 따라서 연질 젤라틴 캡슐에 넣었다.
실시예 10
실시예 9의 제조방법을 이용하여 하기 조성물을 제조하였다:
중량%
디클로페낙 소듐 6.3
폴리에틸렌글리콜 400 74.9
2N 염산 2.5
글리세린 10.0
PVP K29-32 6.3
100.0%
실시예 11
겜피브로질 액제 조성물의 제조방법
100㎖ 들이 유리 비이커에 28.75g의 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG 400)을 가하고 약 45 - 55℃로 유지되도록 PEG 400을 가열하면서 교반판 상의 교반 막대를 이용하여 교반하였다. 이 혼합물에 7.5g의 PVP K29-32를 서서히 가하고 PVP K29-32가 (육안으로 보아) 완전히 용해될 때까지 계속 교반하였다. 이 혼합물에 7.5g의 겜피브로질을 서서히 가하고 겜피브로질이 (육안으로 보아) 완전히 용해될 때까지 이 혼합물을 교반하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음, 5.0g의 글리세린을 가하였다. 이 혼합물을 약 2분간 교반한 다음, 1.25g의 정제수를 가하고, 약 10 - 15분간 계속 교반하였다. 이 조성물을 경구용 액제로서 투여하거나 표준 공정에 따라서 연질 젤라틴 캡슐에 넣었다.
실시예 12
실시예 11의 제조방법을 이용하여 하기 조성물을 제조하였다:
중량%
겜피브로질 15.0
폴리에틸렌글리콜 400 57.5
정제수 2.5
글리세린 10.0
PVP K29-32 15.0
100.0%
실시예 13
겜피브로질 액제 조성물의 제조방법
100㎖ 들이 유리 비이커에 35㎎의 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG 400)을 가하고 약 45 - 55℃로 유지되도록 PEG 400을 가열하면서 교반판 상의 교반 막대를 이용하여 교반하였다. 이 혼합물에 7.5g의 PVP K29-32를 서서히 가하고, PVP K29-32가 (육안으로 보아) 완전히 용해될 때까지 계속 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 7.5g의 겜피브로질을 가하고 겜피브로질이 (육안으로 보아) 완전히 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 이 조성물을 경구용 액제로서 투여하거나 표준 공정에 따라서 연질 젤라틴 캡슐에 넣었다.
실시예 14
실시예 13의 제조방법을 이용하여 하기 조성물을 제조하였다:
중량%
겜피브로질 15.0
폴리에틸렌글리콜 400 70.0
PVP K29-32 15.0
100.0%
실시예 15
디클로페낙 액제 조성물의 제조방법
100㎖ 들이 유리 비이커에 43.7㎎의 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG 400)을 가하고 약 45 - 55℃로 유지되도록 PEG 400을 가열하면서 교반판 상의 교반 막대를 이용하여 교반하였다. 이 혼합물에 3.15g의 PVP K29-32를 서서히 가하고, PVP K29-32가 (육안으로 보아) 완전히 용해될 때까지 계속 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 3.15g의 디클로페낙을 서서히 가하고, 디클로페낙이 (육안으로 보아) 완전히 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 이 조성물을 경구용 액제로서 투여하거나 표준 공정에 따라서 연질 젤라틴 캡슐에 넣었다.
실시예 16
실시예 15의 제조방법을 이용하여 하기 조성물을 제조하였다:
중량%
디클로페낙 6.3
폴리에틸렌글리콜 400 87.4
PVP K29-32 6.3
100.0%
실시예 17
크로몰린 소듐 액제 조성물의 제조방법
100㎖ 들이 유리 비이커에 46㎎의 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG 400)을 가하고 약 45 - 55℃로 유지되도록 PEG 400을 가열하면서 교반판 상의 교반 막대를 이용하여 교반하였다. 이 혼합물에 2.0g의 PVP K29-32를 서서히 가하고, PVP K29-32가 (육안으로 보아) 완전히 용해될 때까지 계속 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 2.0g의 크로몰린 소듐을 서서히 가하고, 크로몰린 소듐이 (육안으로 보아) 완전히 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 이 조성물을 경구용 액제로서 투여하거나 표준 공정에 따라서 연질 젤라틴 캡슐에 넣었다.
실시예 18
실시예 17의 제조방법을 이용하여 하기 조성물을 제조하였다:
중량%
크로몰린 소듐 4.0
폴리에틸렌글리콜 400 92.0
PVP K29-32 4.0
100.0%
실시예 19
설린닥 액제 조성물의 제조방법
100㎖ 들이 유리 비이커에 40㎎의 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG 400)을 가하고 약 45 - 55℃로 유지되도록 PEG 400을 가열하면서 교반판 상의 교반 막대를 이용하여 교반하였다. 이 혼합물에 5.0g의 PVP K29-32를 서서히 가하고, PVP K29-32가 (육안으로 보아) 완전히 용해될 때까지 계속 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 5.0g의 설린닥을 서서히 가하고, 설린닥이 (육안으로 보아) 완전히 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 이 조성물을 경구용 액제로서 투여하거나 표준 공정에 따라서 연질 젤라틴 캡슐에 넣었다.
실시예 20
실시예 19의 제조방법을 이용하여 하기 조성물을 제조하였다:
중량%
설린닥 10.0
폴리에틸렌글리콜 400 80.0
PVP K29-32 10.0
100.0%
실시예 21 - 37
다음과 같이 실시예 21 - 37을 준비하였다.
적당한 스테인레스 스틸 용기에 폴리에틸렌글리콜 (PEG)과, 필요한 경우에는 에탄올을 가하였다. 이 혼합물을 라이트닌 믹서 (Lightnin' mixer)를 이용하여 3분간 저속으로 교반하였다. 가열판을 이용해서 이 혼합물을 항온 (40℃ - 50℃)로 유지하면서, 상기 혼합물에 폴리비닐피롤리돈을 가하고 라이트닌 믹서를 이용하여 최소한 30분간 또는 폴리비닐피롤리돈이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이 용액에 선택된 활성성분을 가하고 혼합물의 온도가 50℃를 넘지 않도록 일정한 온도를 유지하면서 활성성분이 완전하게 용해될때까지 이 혼합물을 라이트닌 믹서로 최소한 20분간 교반하였다. 이 용액에 비이온성 계면활성제를 가하고, 필요에 따라서는 이 용액을 라이트닌 믹서로 약 10분간 교반하였다. 생성되는 본 발명의 액제 조성물을 본 명세서에 개시한대로 투여하거나, 약학적으로 허용가능한 무독성 캡슐에 충진한다.
적당한 제2의 스테인레스 스틸 용기에 과량의 PEG 4600을 가하고, 약 55℃ 내지 약 60℃로 가열하였다. 일단 용융되면, PEG 4600을 라이트닌 믹서로 교반하였다. 상기 제2 스테인레스 스틸 용기로부터의 PEG 4600 적당량을 상기 제1 스테인레스 스틸 용기에 가하였다. PEG 4600을 가하기 전이나 가하는 동안 상기 제1 스테인레스 스틸 용기로부터의 용액을 약 45℃ 내지 약 50℃에서 유지시켰다. 생성 혼합물을 적어도 30분간 교반하였다.
인도메타신 조성물: 성분들은 전체 조성물에 대한 퍼센트 (w/w)이다.
실시예 번호
21 22 23 24
인도메타신 8.9 5.0 8.7 8.3
PEG 400 25.0 24.0 24.3 23.3
PEG 4600 50.0 56.0 48.7 46.8
PVP K29-32 1.8 1.7 4.3 8.3
트윈 80 10.7 10.0 10.4 10.0
에탄올 190pf 3.6 3.3 3.6 3.3
100.0 100.0 100.0 100.0
실시예 번호
25 26 27
인도메타신 9.0 8.9 8.9
PEG 400 25.2 41.1 82.2
PEG 4600 50.5 41.1* 0.0
PVP K29-32 10.8 8.9 8.9
트윈 80 0.9 0.0 0.0
에탄올 190pf 3.6 0.0 0.0
100.0 100.0 100.0
*PEG 4600을 PEG 3350으로 대체함.
발프로산 조성물: 성분들은 전체 조성물에 대한 퍼센트 (w/w)이다.
실시예 번호
28 29 30 31
발프로산 40.3 25.3 25.8 23.2
PEG 400 0.0 0.0 0.0 0.0
PEG 4600 45.2 56.6 57.7 51.9
PVP K29-32 1.6 2.0 0.0 0.0
트윈 80 9.7 12.1 12.4 11.1
에탄올 190pf 3.2 4.0 4.1 3.8
100.0 100.0 100.0 100.0
실시예 번호
32 33 34
발프로산 20.6 12.5 12.5
PEG 400 0.0 37.5 75.0
PEG 4600 46.2 37.5* 0.0
PVP K29-32 20.0 12.5 12.5
트윈 80 9.9 0.0 0.0
에탄올 190pf 3.3 0.0 0.0
100.0 100.0 100.0
*PEG 4600을 PEG 3350으로 대체함.
디클로페낙 소듐 조성물: 성분들은 전체 조성물에 대한 퍼센트 (w/w)이다.
실시예 번호
35 36 37
디크로페낙 소듐 5.1 5.1 5.1
PEG 400 24.4 44.9 89.8
PEG 4600 57.0 44.9* 0.0
PVP K29-32 0.0 5.1 5.1
트윈 80 10.2 0.0 0.0
에탄올 190pf 3.3 0.0 0.0
100.0 100.0 100.0
*PEG 4600을 PEG 3350으로 대체함.
실시예 38
전술한 조성물에서, 활성성분을 펙소페나딘으로 대체하였다.
실시예 39
오메프라졸이 활성성분인 조성물의 제조방법
용제 제조방법
적당한 제1 용기에 264.0g의 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 400 (NF) 및 38.0g의 에탄올, 1900 프루프(1900 proof; USP)를 가하였다. 라이트닌 혼합기로 지속적으로 교반한 이 용액에 19.0g의 PVP K29-32를 가하였다. 부형제를 적어도 30분간 혼합하고, 수욕을 사용하여 40℃ 내지 50℃의 일정한 온도를 유지하였다. 8M 수산화나트륨을 이용하여 생성되는 용액의 pH를 13.5로 조절하였다. 이 버퍼 용액에 38.0g의오메프라졸을 서서히 간헐적으로 가하면서, pH를 지속적으로 모니터링하여 8M 수산화나트륨을 적가하여 pH가 9.0 이상 유지되도록 조절하였다. 이 용액에 113.0g의 폴리소르베이트 80 (NF)를 가하고, 생성 용액을 라이트닌 혼합기로 10분간 교반하였다.
캡슐 제조방법
적당한 제2 용기에 필요량보다 과량 (600g)의 PEG 3350을 가하였다. PEG 3350을 수욕에서 가열하여 약 55℃ 내지 약 60℃의 온도로 유지시키고, PEG 3350이 용융될 때까지 라이트닌 혼합기로 교반하였다. 제2 용기로부터의 PEG 3350 528.0g을 상기 제1 용기에 가하고, 제1 용기의 혼합물을 30분 이상 교반하면서 혼합물의 온도를 40℃ 내지 50℃의 온도로 유지시켰다. 8M 수산화나트륨 용액을 가하여 생성 용액의 pH를 약 10.0 (pH 9.8 - 10.2)으로 유지시켰다. 상기 용액을 지속적으로 교반하면서 이 용액을 1번 캡슐 몸체에 충진시키고, 충진시 온도를 45℃ 내지 55℃로 유지하였다. 캡핑후, 생성 캡슐의 무게는 575g 내지 635g (총중량)이었다. 이어서, 사이즈 1 캡슐 각각을 코팅용의 사이즈 0 캡슐에 넣었다.
또한, 실시예 39에 개시한 활성성분과 부형제 대신에, 1.9g의 오메프라졸, 15.4g의 PEG 400, 30.8g의 PEG 3350 및 1.29g의 PVP K29-32를 이용하여 이들 제제를 제조하였다.
캡슐 코팅
제1 유리 용기에 440.0g의 아세톤 (NF)를 가하고 중간 볼텍스를 유지하도록 라이트닌 믹서로 교반하였다. 이 아세톤에 10.0g의 트리에틸 시트레이트 (NF)를 가하고, 2분간 교반한 다음, 10분간 계속 교반하거나 균질한 분산액이 얻어질때까지 50.0g의 Eudragit L100 (상품명)을 서시히 가하였다. 제2 유리 용기에 제1 유리 용기로부터의 혼합물 소정량을 가하였다. 교반 막대를 이용해서 완만하게 교반하면서, 사이즈 0 캡슐 일부를 핸드 디핑하였다가 건조시켰다. 전술한 공정대로 각 캡슐을 3회 완전히 코팅하였다. 다르게는, 팬 코팅, 스프레이 코팅 등과 같이 당업자들에게 알려져 있는 다른 코팅법을 사용한다.

Claims (69)

  1. 하나 이상의 약학적 활성제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
    하나 이상의 분산제; 및
    하나 이상의 용해제; 및 임의로는
    하나 이상의 계면활성제; 및 또 임의로는
    하나 이상의 가소제를 포함하며;
    상기 약학적 활성제가 하나 이상의 산 부분과, 말단 부분이 가수분해되거나 인 시튜 또는 인 비보 제거되어 하나 이상의 산 부분을 형성하는 하나 이상의 에스테르기 또는 다른 화학적 활성 부분을 가지며, 약 3:1 (산:용질) 내지 약 10,000:1 (산:용질)의 비율로 산에 용해되는 약학적 활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 분산제가 폴리머계 분산제 및 카보히드레이트계 분산제로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적 활성제 : 상기 하나 이상의 폴리머계 분산제의 비율이 약 3:1 (w/w) 내지 약 1:50 (w/w)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 하나 이상의 폴리머계 분산제가 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈이 폴리비닐피롤리돈 K29-32인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적 활성제 :상기 하나 이상의 카보히드레이트계 분산제의 비율이 약 3:1 (w/w) 내지 약 1:20 (w/w)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 하나 이상의 카보히드레이트계 분산제가 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 용해제의 농도가 조성물 총중량을 기준으로 하여 약 0% 내지 약 99% (w/w)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 하나 이상의 용해제가 물 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜의 분자량이 약 200 내지 약 8,000인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜의 농도가 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 20 내지 약 99% (w/w)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 상기 물의 농도가 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 0 내지 약 99% (w/w)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제3항에 있어서, 상기 하나 이상의 용해제의 농도가 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 0 내지 약 99% (w/w)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제6항에 있어서, 상기 하나 이상의 용해제의 농도가 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 0 내지 약 99% (w/w)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적 활성제가 비스테로이드계 소염제, 퀴나프릴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 세르비스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 펙소페나딘, 크로몰린, 오메프라졸, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 시프로플록사신, 로메플록사신, 오플록사신, 카르비도파, 레보도파, 레티노산, 카보프로스트, 페니실린, 베타 락탐, 세팔로스포린, 리오트리오닌 및 프로베네시드로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 비스테로이드계 소염제가 아랄킬카복실산 및 아릴카복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 아랄킬카복실산이 디클로페낙, 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나프록센, 설린닥, 에토돌락 및 토메틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 아릴카복실산이 디플루니살, 메페남산, 메클로페남산 및 플루페남산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 상기 페니실린이 아목시실린 및 암피실린으로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제13항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적 활성제가 비스테로이드계 소염제, 퀴나프릴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 세르비스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 펙소페나딘, 크로몰린, 오메프라졸, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 시프로플록사신, 로메플록사신, 오플록사신, 카르비도파, 레보도파, 레티노산, 카보프로스트, 페니실린, 베타 락탐, 세팔로스포린, 리오트리오닌 및 프로베네시드로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 제14항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적 활성제가 비스테로이드계 소염제, 퀴나프릴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 세르비스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 펙소페나딘, 크로몰린, 오메프라졸, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 시프로플록사신, 로메플록사신, 오플록사신, 카르비도파, 레보도파, 레티노산, 카보프로스트, 페니실린, 베타 락탐, 세팔로스포린, 리오트리오닌 및 프로베네시드로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  22. 제13항에 있어서, 상기 하나 이상의 임의의 가소제의 농도가 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 0% 내지 75% (w/w)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 가소제가 글리세린, 프로필렌, 글리콜 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  24. 제14항에 있어서, 상기 하나 이상의 임의의 가소제의 농도가 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 0 내지 약 75% (w/w)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 가소제가 글리세린, 프로필렌, 글리콜 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  26. 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 임의의 계면활성제의 농도가 조성물 총중량을 기준으로 하여 약 0 내지 약 10% (w/w)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  27. 제24항에 있어서, 상기 하나 이상의 임의의 계면활성제의 농도가 조성물 총중량을 기준으로 하여 약 0 내지 약 10% (w/w)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  28. 제1항 기재의 조성물로 충진된 캡슐을 포함하는 약학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 캡슐이 연질 젤라틴 캡슐 및 경질 젤라틴 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  30. 제26항 기재의 조성물로 충진된 캡슐을 포함하고, 임의로는 상기 캡슐이 코팅된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 캡슐이 연질 젤라틴 캡슐 및 경질 젤라틴 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  32. 제27항 기재의 조성물로 충진된 캡슐을 포함하고, 임의로는 상기 캡슐이 코팅된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 캡슐이 연질 젤라틴 캡슐 및 경질 젤라틴 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  34. 제30항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적 활성제가 비스테로이드계 소염제, 퀴나프릴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 세르비스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 펙소페나딘, 크로몰린, 오메프라졸, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 시프로플록사신, 로메플록사신, 오플록사신, 카르비도파, 레보도파, 레티노산, 카보프로스트, 페니실린, 베타 락탐, 세팔로스포린, 리오트리오닌 및 프로베네시드로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  35. 제32항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적 활성제가 비스테로이드계 소염제, 퀴나프릴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 세르비스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 펙소페나딘, 크로몰린, 오메프라졸, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 시프로플록사신, 로메플록사신, 오플록사신, 카르비도파, 레보도파, 레티노산, 카보프로스트, 페니실린, 베타 락탐, 세팔로스포린, 리오트리오닌 및 프로베네시드로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  36. 제1항 기재의 약학적 조성물로서 계면활성제를 포함하는 조성물 유효량을 약학적 활성제로 치료해야할 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여 하나 이상의 약학적 활성제의 포유동물 체내 흡수율을 개선하는 방법으로서,
    상기 약학적 활성제가 하나 이상의 산 부분과, 말단 부분이 가수분해되거나 인 시튜 또는 인 비보 제거되어 하나 이상의 산 성분을 형성하는 하나 이상의 에스테르기 또는 다른 화학적 활성 부분을 가지며, 약 3:1 (산:용질) 내지 약 10,000:1 (산:용질)의 비율로 산에 용해되는 하나 이상의 약학적 활성제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제1항 기재의 약학적 조성물로서 계면활성제를 포함하는 조성물 유효량을 약학적 활성제로 치료해야할 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여 포유동물에서 약학적 활성제의 치료 효과 개시를 개선하는 방법으로서,
    상기 약학적 활성제가 하나 이상의 산 부분과, 말단 부분이 가수분해되거나 인 시튜 또는 인 비보 제거되어 하나 이상의 산 성분을 형성하는 하나 이상의 에스테르기 또는 다른 화학적 활성 부분을 가지며, 약 3:1 (산:용질) 내지 약 10,000:1 (산:용질)의 비율로 산에 용해되는 하나 이상의 약학적 활성제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는방법.
  38. 하나 이상의 약학적 활성제가 유효량의 비스테로이드계 소염제인 제1항 기재의 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 비스테로이드계 소염제 섭취로 인해 야기되는 포유동물의 위자극을 저해하는 방법.
  39. 제1항 기재의 약학적 조성물로서 계면활성제를 포함하는 조성물 유효량을 약학적 제제로 치료해야할 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물의 치료방법으로서,
    상기 약학적 활성제가 하나 이상의 산 부분과, 말단 부분이 가수분해되거나 인 시튜 또는 인 비보 제거되어 하나 이상의 산 부분을 형성하는 하나 이상의 에스테르기 또는 다른 화학적 활성 부분을 가지며, 약 3:1 (산:용질) 내지 약 10,000:1 (산:용질)의 비율로 산에 용해되는 하나 이상의 약학적 활성제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 상기 포유동물에게 투여할 하나 이상의 캡슐을 충진하는데 사용되며, 상기 캡슐이 임의로 코팅된 것임을 특징으로 하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 캡슐이 연질 젤라틴 캡슐 및 경질 젤라틴 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  42. 제39항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적 활성제가 하나 이상의 비스테로이드계 소염제, 및 임의로는 운동제이고, 상기 포유동물이 통증 치료를 필요로 하는 것임을 특징으로 하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 하나 이상의 비스테로이드계 소염제가 디클로페낙, 인도페타신 및 설린닥으로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 포유동물이 소염 치료를 필요로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 조성물이 상기 포유동물에게 투여할 하나 이상의 캡슐을 충진하는데 사용되며, 상기 캡슐이 임의로 코팅된 것임을 특징으로 하는 방법.
  46. 제39항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적 활성제가 펙소페나딘이고 상기 포유동물이 항히스타민 치료를 필요로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제39항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적 활성제가 오메프라졸이고 상기 포유동물이 위산 분비 억제를 필요로 하는 것임을 특징으로 하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 프로톤 펌프 저해제가 오메프라졸인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 조성물이 상기 포유동물에게 투여할 하나 이상의 캡슐을 충진하는데 사용되며, 상기 캡슐이 임의로 코팅된 것임을 특징으로 하는 방법.
  50. 하나 이상의 분산제 및 하나 이상의 용해제, 및 임의로는 하나 이상의 저급 (C1-C4) 알카놀로 이루어진 용액을 형성하는 단계;
    상기 용액의 pH가 9.0 이상 설정되기에 충분한 양의 염기를 가하는 단계; 및
    상기 용액의 pH를 9.0 이상으로 유지시키면서 하나 이상의 약학적 활성제, 및 임의로는 하나 이상의 계면활성제, 및 또 임의로는 하나 이상의 가소제를 더 첨가하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 약학적 활성제중의 하나 이상의 산 성분이 산 불안정성인 제1항 기재의 약학적 조성물의 제조방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 분산제가 폴리머계 분산제 및 카보히드레이트계 분산제로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 약학적 활성제 : 상기 분산제의 비율이 약 3:1 (w/w) 내지 약 1:50 (w/w) (폴리머계 분산제의 경우) 및 약 3:1 (w/w) 내지 약 1:20 (w/w) (카보히드레이트계 분산제의 경우)이고, 상기 하나 이상의 용해제의 농도가 전체 조성물을 기준으로 약 0% 내지 약 99% (w/w)인 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 하나 이상의 폴리머계 분산제가 폴리비닐피롤리돈이고, 상기 하나 이상의 카보히드레이트계 분산제가 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며, 상기 하나 이상의 용해제가 폴리에틸렌글리콜 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 약학적 조성물을 캡슐에 충진하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 캡슐이 연질 젤라틴 캡슐 및 경질 젤라틴 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  56. 제50항에 있어서, 상기 약학적 조성물을 캡슐에 충진하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 캡슐이 연질 젤라틴 캡슐 및 경질 젤라틴 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  58. 제50항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적 활성제가 프로톤 펌프 저해제인 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 프로톤 펌프 저해제가 오메프라졸인 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제55항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적 활성제가 프로톤 펌프 저해제인 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 프로톤 펌프 저해제가 오메프라졸인 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제50항 기재의 방법에 따라 제조된 약학적 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적 활성제가 오메프라졸인 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제56항에 있어서, 상기 캡슐을 약학적으로 허용가능한 무독성 코팅으로 피복하는 단계를 더 포함하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 코팅이 장용 코팅인 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제60항에 있어서, 상기 캡슐을 약학적으로 허용가능한 무독성 코팅으로 피복하는 단계를 더 포함하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 코팅이 장용 코팅인 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제49항에 있어서, 상기 임의의 코팅이 장용 코팅인 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제43항에 있어서, 상기 임의의 운동제가 메토클로프라마이드인 것을 특징으로 하는 방법.
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