CZ2002129A3 - Farmaceutický prostředek, způsob jeho výroby a jeho pouľití - Google Patents

Farmaceutický prostředek, způsob jeho výroby a jeho pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ2002129A3
CZ2002129A3 CZ2002129A CZ2002129A CZ2002129A3 CZ 2002129 A3 CZ2002129 A3 CZ 2002129A3 CZ 2002129 A CZ2002129 A CZ 2002129A CZ 2002129 A CZ2002129 A CZ 2002129A CZ 2002129 A3 CZ2002129 A3 CZ 2002129A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
group
pharmaceutically active
agent
acid
Prior art date
Application number
CZ2002129A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward S. Wilson
Laura A. Trespidi
Christy M. Clark
Ashok J. Desai
Glenn A. Meyer
Frederick D. Sancilio
Original Assignee
Aaipharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23395748&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2002129(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aaipharma Inc. filed Critical Aaipharma Inc.
Publication of CZ2002129A3 publication Critical patent/CZ2002129A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Předložený vynález se týká farmaceutického prostředku, způsobu jeho výrobu a jeho použití pro zvýšení rychlosti a stupně absorpce farmaceuticky aktivní složky tohoto prostředku a pro minimalizování žaludečního podráždění indukovaného nebo způsobeného požitím takových farmaceuticky aktivních složek. Mezi farmaceuticky aktivní složku prostředků podle předloženého vynálezu patří alespoň jedno farmaceuticky aktivní činidlo, které má alespoň jednu kyselinovou část, s výhodou část typu karboxylové kyseliny, zvláště skupina činidel, která jsou známa jako nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), která je rozpustná v kyselině v poměru 30:1 až 10 000:1 (kyselina k rozpouštědlu).
Dosavadní stav techniky
V oblasti farmacie je přípravek farmaceuticky aktivních sloučenin v použitelných dávkových formách, v nichž je absorpce účinné složky optimalizována a rozsah regulovatelných vedlejších účinků minimalizován, výzvou pro vědecké pracovníky sestavující farmaceutické přípravky, a často je nepředvídatelný. Zvláště o farmaceutických přípravcích pro farmaceutická činidla, která mají alespoň jednu kyselinovou část, s výhodou část typu karboxylové kyseliny, a který je rozpustný v kyselině v poměru 30:1 až 10 000:1 [kyselina k rozpouštědlu; mírně rozpustný až prakticky nerozpustný nebo nerozpustný (viz např. Sokoloski T. D.: Remingtonů Pharmaceutical Sciences 1990, 16, 208)], je v oblasti techniky obecně známo, že mají menší než optimální absorpci a že v některých případech způsobují jinak kontrolovatelné vedlejší účinky po podání savcům. Mezi představitele těchto sloučenin patří například farmaceutická činidla dobře známa v oblasti techniky jako nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), inhibitory acetycholinesterasy (ACE) representované skupinou prii, inhibitory HMG-CoA reduktasy representované skupinou statin, antagonisté histaminového Hi-receptoru, jako je například fexofenadin, inhibitory • · ······ · · · · • ·· ···· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·· sekrece žaludeční kyseliny, jako je omeprazol, činidla stabilizující žírné buňky, antihyperlipidemická činidla, peniciliny, činidla působící proti akné, cefalosporiny včetně například β-laktamů, salicyláty a mnohá jednotlivá farmaceutická činidla.
Například USA patent č. 4 880 835 popisuje přípravu orálních kapalných prostředků vápenaté soli sulindaku použitím farmaceutického nosiče sestávajícího z glykolu, polyolu a popřípadě alkoholu. Tento patent dále popisuje dobře známý problém absorpce farmaceutických činidel, jak jsou shora popsána, zvláště NSAID, ze střev.
K. Chán a spol.: Pharma Research 1990, 7, 1027, ukázal, že sodná sůl diklofenaku (NSAID) byla orálně biologicky dostupnější z enterické potahované tablety než z vodného roztoku. To je v rozporu s očekáváním oblasti techniky a potvrzuje to skutečnost, že problém v této oblasti skutečně existuje. USA patent č. 4 704 405 také popisuje problém absorpce shora popsaných sloučenin, zvláště NSAID, jako je sulindak, z gastrointestinálního traktu.
N. M. Najib a spol.: International Journal of Pharmaceutícs 1988, 45, 139, popsal, že ibuprofen-polyvinylpyrrolidon může tvořit v pevném stavu nebo v roztoku komplex typu slabá kyselina - slabá báze. Tento odkaz nepopisuje žádné studie media nebo excipiens použitých v předloženém vynálezu.
Patentový spis Velké Britanie č. 2 059 768 popisuje tvorbu rozpustnějších derivátů NSAID s TRIS skupinou sloučenin.
Dále pak USA patent č. 5183 829 popisuje přípravu NSAID přípravků, o kterých se objevilo, že často zlepšují adsorpci farmaceuticky aktivního činidla, přičemž mají positivní účinek na shora uvedené žaludeční vedlejší účinky způsobené NSAID. Tento patent popisuje media glykol-polyol, která nemohou být efektivně používána s měkkými želatinovými tobolkami. Podrobněji - bylo objeveno, že polyoly a koncentrace polyolů způsobovaly, že měkké želatinové tobolky se stávaly lepivé a ulpívaly na sousedních měkkých tobolkách. Tento problém způsobuje, že • · farmaceutický přípravek popsaný v USA patentu č. 5 183 829, je neživotaschopný, jestliže se používá v měkkých želatinových tobolkách.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu představují tedy řešení problémů, které pocházejí z přípravků v USA patentu č. 5 183 829, a rovněž postup v oblasti techniky připravování farmaceuticky aktivních látek na elegantnější léčiva.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká zlepšených orálních prostředků, které jsou užitečné jako orální, kapalná léčiva, která se mohou používat pro naplnění měkkých tobolek nebo ztužená, jak je zde popsáno, pro použití v tvrdých tobolkách, zvláště měkkých želatinových tobolkách a tvrdých želatinových tobolkách, které obsahují jedno nebo více farmaceuticky aktivních činiel, přičemž farmaceuticky aktivní činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z činidel, přičemž nichž alespoň jedno činidlo má alespoň jednu kyselinovou část a alespoň jedno činidlo má alespoň jednu esterovou skupinu nebo jinou chemicky aktivní část, v níž koncová část esterové skupiny nebo jiné chemicky aktivní části je hydrolyzována nebo jinak odstraněna in sítu nebo in vivo vytvořením alespoň jedné kyselinové části, a farmaceuticky aktivní činidlo je rozpustné v kyselině v poměru 3:1 (kyselina k rozpouštědlu) až 10 000:1 (kyselina k rozpouštědlu), nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, alespoň jedno dispergační činidlo a alespoň jedno solubilizující činidlo, a popřípadě alespoň jedno povrchově aktivní činidlo a dále popřípadě alespoň jedno změkčující činidlo.
Předložený vynález se dále týká použití prostředků podle předloženého vynálezu pro zlepšení adsorpce účinných složek a pro minimalizování regulovatelných vedlejších účinků indukovaných takovými aktivními činidly, zvláště NSAID, kde je to vhodné. Získávají se také způsoby použitím prostředků podle předloženého vynálezu, přičemž uvedený prostředek jako účinnou složku obsahuje alespoň jedno NSAID a popřípadě motilitní činidlo a/nebo činidlo proti zvracení pro léčení paroxysmálních bolestí hlavy, zvláště migrénových bolestí hlavy.
V další části popisu bude vynález popsán podrobně.
Jedním aspektem předloženého vynálezu je získat prostředky, které jsou užitečné jako orální, kapalná léčiva, která se mohou používat pro naplnění měkkých tobolek nebo ztužená, jak je zde popsáno, se mohou použít v tvrdých tobolkách, zvláště měkkých želatinových tobolkách a tvrdých želatinových tobolkách, které obsahují jedno neb více farmaceuticky aktivních činiel, přičemž farmaceuticky aktivní činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z činidel, kde alespoň jedno činidlo má alespoň jednu kyselinovou část a alespoň jedno činidlo má alespoň jednu esterovou skupinu nebo jinou chemicky aktivní část, v níž koncová část esterové skupiny nebo jiné chemicky aktivní části je hydrolyzována nebo jinak odstraněna in šitu nebo in vivo vytvořením alespoň jedné kyselinové části, a farmaceuticky aktivní činidlo je rozpustné v kyselině v poměru 3:1 (kyselina k rozpouštědlu) až 10 000:1 (kyselina k rozpouštědlu), nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, alespoň jedno dispergační činidlo a alespoň jedno solubilizující činidlo, a popřípadě alespoň jedno povrchově aktivní činidlo a dále popřípadě alespoň jedno změkčující činidlo.
Účinné složky používané v předložených prostředcích jsou dobře známy ve farmaceutické oblasti a připravují se způsoby dobře známými v oblasti farmacie a chemie. Patří mezi ně například farmaceuticky aktivní sloučeniny, jak jsou zde shora popsány, které mají alespoň jednu kyselinovou část, přičemž taková kyselinová část je nejvýhodněji karboxylová kyselina. Další kyselinové části jsou dobře známy zručnému odborníkovi z oblasti techniky. Mezi representativní účinné složky patří například nesteroidní protizánětlivé léčiva (NSAID), jejichž příklady jsou aralkylkarbo-
xylové kyseliny, jako je například diklofenak, fenopropfen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolak, naproxen, sulindak, etodolak a tometin, a arylkarboxylové kyseliny, jako je například diflunisal, mefenamová kyselina, meklofenamová kyselina a flufenamová kyselina. Tento seznam NSAID je zde uveden pouze pro účely příkladů a není zamýšlen jako omezující. Další NSAID stejně jako jiné účinné složky, které se používají v prostředcích podle předloženého vynálezu, jsou popsány spolu s jejich režimem dávkování, v dobře známých odkazech, jako je například Physician's Desk Reference a Merck Index. Například jako účinné složky v prostředcích podle předloženého vynálezu jsou zahrnuty následující skupiny sloučenin aa jednotlivé sloučeniny:
ACE inhibitory, mezi které patří například quinapril, ramipril, kaptopril, benzapril, trandopril, fosinopril, lisinopril, moexipril a enelapril, inhibitory HMG-CoA reduktasy, mezi které patří například fluvastatin, lovastatin, pravastatin, cervistatin, atorvastatin a simvastatin, antagonisté histaminového H1-receptorů, mezi které patří například fexofenadin, činidla stabilizující žímé buňky, mezi které patří například kromolyn, inhibitory sekrece žalučních kyselin, mezi které patří například omeprazol, antihyperlipidemická činidla, mezi která patří například gemfibrozil, hypolipemická činidla, mezi která patří například ciprofibrát, fluorované chinolony, mezi které patří například ciprofloxacin, lomefloxacin a ofloxacin, • · inhibitory periferní dekarboxylasy, mezi které patří například karbidopa a levodopa, činidla působící proti akné, mezi která patří například kyselina retinová, analoga prostaglandinu, mezi která patří například karboprost, různé dobře známé peniciliny (mezi které patří například amoxiciliny a ampiciliny), β-laktamy a cefalosporiny, a různé sloučeniny, jako je například liothryronin, probenecid a podobné.
Ovšem, že shora uvedený seznam účinných složek je zde uveden jako příklady a není zamýšlen tak, aby omezoval rozsah předloženého vynálezu jakýmkoliv způsobem a neměl být tak zkonstruován.
Jak je shora uvedeno, mezi sloučeniny zahrnuté v předloženém vynálezu patří také ty farmaceuticky aktivní látky, které, jestliže se připraví jako farmaceutický přípravek, obsahují alespoň jednu esterovou skupinu nebo jinou chemicky aktivní část, v níž, jestliže koncová část na takové esterové skupině nebo jiné chemické aktivní části se hydrolyzuje nebo jinak odstraní in šitu nebo in vivo, vytvoří alespoň jednu kyselinovou část, jako například lovastatin a simvastatin (např. lakton -> -COOH). Takové další chemicky aktivní části jsou dobře známy v oblasti techniky. Mezi pojem účinné složky, jak je zde používán, patří farmaceuticky přijatelné soli všech sloučenin až dosud popsaných. Příprava shora popsaných účinných složek, která zahrnuje přípravu vhodných farmaceuticky přijatelných solí, je dobře dokumentována v chemické, lékařské, patentové a farmaceutické literatuře.
V prostředcích podle předloženého vynálezu se používá farmaceuticky netoxické množství účinných složek. Koncentrace každé takové účinné složky je známa v oblasti techniky nebo může být stanovena použitím standardní praxe, která je dobře • A • ·
známa v oblasti techniky. Podrobněji, koncentrace účinné složky v prostředcích podle předloženého vynálezu může být v rozmezí od méně než jednoho procenta do více než devadesát devět procent hmotn., ale typicky je v rozmezí od méně než 1 % do 45 %, s výhodou od méně než 1 % do méně než 20 % a ještě výhodněji od 1 % do 15 nebo méně % hmotn. Obecně se koncentrace NSAID používaná v předložených prostředcích pohybuje v rozmezích od 5 do 25 %, s výhodou od méně než 1 do méně než 20 %, a ještě výhodněji od 1 % do 15 nebo méně % hmotn.
V prostředcích podle předloženého vynálezu je zahrnuto také alespoň jedno farmaceuticky přijatelné, netoxické dispergační činidlo. Pojem 'farmaceuticky přijatelný, jak je zde používán, jestliže se odkazuje na jakoukoliv složku nebo na všechny složky předložených prostředků, znamená to, že jakákoliv složka (jakékoliv složky) je (jsou) slučitelná (slučitelné) s jinými složkami v prostředku a není škodlivá (nejsou škodlivé) pro jejich příjemce. Taková dispergační činidla jsou dobře známa v oblasti techniky a patří mezi ně například dispergační činidla na bázi polymeru, mezi která patří například polyvinylpyrrolidon (PVP, komerčně známý jako Plasdone(R)), a dispergační činidla na bázi sacharidů, jako je například hydroxyprolymethylcelulosa (HPMC), hydroxypropylcelulosa (HPC) a cyklodextriny. Mezi výhodná dispergační činidla patří PVP K29-32, dextriny, škrob, derivatizovaný škrob a dextrany, přičemž z dextrinů jsou zvláště výhodné derivatizované cyklodextriny. Z takových cyklodextirnů je zvláště výhodný hydroxypropyl-B-cyklodextrin a γ-cyklodextrin. Čísla se týkají molekulových hmotností polymeru, přičemž například PVP K-30 má průměrnou molekulovou hmotnost 30 000, s doprovázejícími vlastnostmi týkajícími se viskozity. Dispergační polymery jsou obecně vybrány tak, aby se zajistila příslušná jednotnost použitím viskozity, přičemž se dosahuje farmaceuticky elegantní vzhled výsledného roztoku.
Poměr účinné složky nebo účinných složek k dispergačnímu činidlu na bázi polymeru je od 3 ku 1 do 1 ku 50 (hmotn. díly). Výhodnější poměr je od 2 ku 1 do 1 ku 20 (hmotn. dílům). U prostředků podle předloženého vynálezu obsahujících alespoň • * • · • · · • · · · · · jedno NSAID jako účinnou složku, je výhodný poměr NSAID k dispergačnímu činidlu na bázi polymeru od 1 ku 1 do 1 ku 5 (hmotn. dílům).
Poměr účinné složky k dispergačnímu činidlu na bázi sacharidů je od 3 ku 1 do 1 ku 30 (hmotn. díly) s obecně výhodným rozmezím od 2 ku 1 do 1 ku 10 (hmotn. dílům). U prostředků podle předloženého vynálezu obsahujících alespoň jedno NSAID jako účinnou složku, je výhodný poměr NSAID k dispergačnímu činidlu na bázi sacharidu od 1 ku 1 do 1 ku 3 (hmotn. dílům).
U předložených prostředků se může používat jedno nebo více dispergačních činidel, aby se získaly takové poměry účinné složky k dispergačnímu činidlu, jak jsou shora uvedeny.
Jinou žádanou složkou prostředků podle předloženého vynálezu je alespoň jedno farmaceuticky přijatelné netoxické stabilizující činidlo. Taková snadno dostupná solubilizující činidla jsou dobře známa v oblasti techniky a jsou typicky representována skupinou sloučenin známou jako polyethylenglykoly (PEG), které mají molekulové hmotnosti od 200 do 8000. U prostředků podle předloženého vynálezu, jestliže je pro konečný prostředek požadována kapalina nebo jestliže se kapalina používá pro plnění měkkých tobolek, s výhodu želatinových měkkých tobolek, výhodné molekulové hmotnosti jsou v rozmezí od 200 do 600 s tím, že zvláště výhodný je PEG 400. U prostředků podle předloženého vynálezu, jestliže je výhodná polotuhá látka, zvláště pro plnění do tvrdých tobolek, s výhodou tvrdých želatinových tobolek, je výhodnou molekulovou hmotností 3350, přičemž zvláště výhodná je molekulová hmotnost 3350 plus dostatečná molekulová hmotnost PEG 400 pro zlepšení vlastností při plnění.
Mezi další solubilizující činidla, která se mohou používat v prostředcích podle předloženého vynálezu, patří voda, zvláště vyčištěná a nejvýhodněji deionizované voda. U těchto prostředků je koncentrace vody od 0 do 99 % hmotn. Podrobněji - u prostředků podle předloženého vynálezu, které se plní do měkkých tobolek, jJe • · · · ♦ · • 9 • · · · · · · · · · «··· · · ·· · · · · ···· maximální výhodná koncentrace vody od 0 do 5 %, i když koncentrace celého solubilizačního činidla může představovat plné uvedené koncentrační rozmezí.
Koncentrace součtu použitých solubilizačních činidel, jak se používá v předložených prostředcích, jestliže se může použít více než jedno změkčující činidlo, je od 0 % (právě větší než 0) do 99 % hmotn. Výhodná koncentrace solubilizujícího činidla v předložených prostředcích je od 60 % do 90 % hmotn.
Jednou případnou složkou prostředků podle předloženého vynálezu, ale tou, která by se měla používat, když jsou prostředky plněny do měkkých želatinových tobolek, je alespoň jedno farmaceuticky přijatelné, netoxické změkčující činidlo. Mezi tato změkčující činidla, která jsou dobře známa v oblasti farmaceutických přípravků, patří například glycerin, propylenglykol a sorbitol. Taková komerčně dostupná změkčující činidla se mohou vyrábět tak, že zahrnují více než jednu složku změkčujícího činidla, ale výhodným změkčujícím činidlem pro předložené prostředky je glycerin. Vedle použití jako změkčující činidlo se propylenglykol může použít jako solubilizující činidlo, jestliže se používá samotný nebo v kombinaci s jiným solubilizačním činidlem, jak je zde popsáno.
Koncentrace součtu použitých změkčujících činidel, jak se používá v předložených prostředcích, jestliže se může použít více než jedno změkčující činidlo, je od 0 % (právě větší než 0) do 75 % hmotn. Výhodná koncentrace změkčujícího činidla je od 0 % do 50 % hmotn. a zvláště výhodná koncentrace je v rozmezí od 1 % do 30 % hmotn. Jestliže se prostředky podle předloženého vynálezu používají pro plnění měkkých želatinových tobolek, výhodná koncentrace těchto změkčujících činidel je od 5 do 10 % hmotn. Tato změkčující činidla jsou zvláště užitečná u přípravků měkkých želatinových tobolek, protože bez nich mají tobolky tendenci tvrdnout a ztrácet své příznivé vlastnosti tím, že praskají nebo se stávají křehkými.
Jinou případnou složkou prostředků podle předloženého vynálezu, která je výhodnou složkou, je alespoň jedno farmaceuticky přijatelné, netoxické povrchově n ···· • φ· ···· ···
99·· · ·· ·· ·· ···· aktivní činidlo, s výhodou neiontové povrchově aktivní činidlo. Tato povrchově aktivní činidla jsou dobře známa v oblasti techniky farmaceutických přípravků a zahrnují snadno dostupná povrchově aktivní činidla, která mají koncentraci od 0 % do 90 % hmotn., jako jsou například makrogelové estery (Labrafils), Tandem 522(R), Spán 80(R), Geluciers(R), jako je například tokoferol-polyethylenglykol 1000-sukcinát, polysorbát 20 a polysorbát 80. Z nich jsou výhodnými polysorbát 20 a polysorbát 80.
Koncentrace součtu použitých neiontových povrchově aktivních činidel, jak se používá v předložených prostředcích, jestliže se může použít více než jedno takové povrchově aktivní činidlo, je od 0 do 10 % hmotn. Výhodná koncentrace je od 1 % do 5 % hmotn. Zvláště výhodná koncentrace je 3 % hmotn.
Pořadí přidávání různých složek, které tento vynález obsahuje, typicky nebude ovlivňovast tvoření roztoku, jestliže je žádoucí podle předloženého vynálezu. Jestliže se však takové povrchově aktivní činidlo používá, může být nejlepší přidat povrchově aktivní činidlo nebo činidla po přidání účinné složky a dispergačního činidla, jak je zde popsáno. Pořadí přidávání těchto složek je pravděpodobně kritičtější při přípravě přípravků s NSAID podle předloženého vynálezu, zvláště s diklofenakem, jestliže se používá jako takové NSAID.
Tomu by mělo být porozuměno tak, že každá složka obsahující prostředky podle předloženého vynálezu musí být farmaceuticky přijatelná a musí být používána v netoxických koncentracích.
Dále, jestliže je známo, že žádaná účinná složka používaná v prostředcích podle předloženého vynálezu je degradována v kyselém prostředí (např. mezi sloučeniny labilní vůči kyselině patří například inhibitory protonové pumpy, mezi které patří například ty, které jsou representovány chemickou skupinou zahrnující lansoprazol a omeprazol), je výhodné rozpustit takovou účinnou složku v silně bázickém roztoku, které má pH alespoň 9,0 a udržovat pH na hodnotě alespoň 9,0 během přípravy prostředku podle předloženého vynálezu. Plnění tobolek z měkké želatiny ftft ftftftft ft · však může být zakázáno při pH 9,0 nebo vyšším. Prostředky podle předloženého vynálezu, u nichž je požadováno vyšší pH (např. větší pH než 7,5 až 9,0), by měly být nejlépe plněny, jestliže je to žádoucí, do tvrdých tobolek, jak je zde popsáno.
Typicky se u takových sloučenin labilních vůči kyselině smíchá alespoň jedno dispergační činidlo a alespoň jedno solubilizační činidlo a popřípadě jedno nebo více změkčujících činidel a nižší alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku a míchá se za zahřívání, jestliže je to nutné pro rozpuštění dispergačního činidla. Obecně je postačující konstantní teplota 40 až 50 °C za míchání po dobu 30 minut, aby se tato excipines převedla do roztoku. K tomuto roztoku se přidá báze, s výhodu silná báze, mezi níž patří například hydroxid sodný, hydroxid amonný, hydroxid draselný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý a podobné, v dostatečném množství pro to, aby se pH tohoto roztoku zvýšilo na alespoň 9,0. K tomuto roztoku se přidá jedno nebo více aktivních činidel včetně aktivního činidla labilního vůči kyselinám. Taková aktivní činidla by se měla přidávat pomalu a střídavě, přičemž se sleduje a udržuje pH na alespoň 9,0 přidáváním, podle potřeby, další báze, jak je shora popsáno. Jakmile se jednou dosáhne žádaná koncentrace aktivní složky a pH se udržuje na alespoň 9,0, může se přidat jedno nebo více případných povrchově aktivních činidel, s výhodou neiontové povrchově aktivní činidlo, a/nebo jedno nebo více případných změkčujících činidel. Po přípravě tohoto prostředku podle předloženého vynálezu se roztok může převést na polotuhou pevnou látku způsoby známými zručným odborníkům z oblasti techniky nebo se může naplnit do tobolek, tvrdých nebo měkkých, podle vhodnosti. Koncentrace účinné složky (účinných složek) a každého excipiens jsou zde dále uvedeny. Výhodnou aktivní složkou pro použití v tomto způsobu je jeden nebo více inhibitorů protonové pumpy, které jsou známy odborníkům z oblasti techniky; z nich je zvláště výhodný omeprazol.
Dále pak tobolky naplněné farmaceutickými prostředky připravenými podle shora popsaného způsobu nebo jakákoliv tobolka obsahující farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu může být potažena, jestliže je to vhodné, například u omeprazolu, jakýmkoliv netoxickým farmaceuticky přijatelným potahem.
• 0 ····
Mezi takové potahy patří například enterické, chuť maskující, barevné potahy s trvalým nebo zpožděným uvolňováním, potahu s chutí a podobné. Připravují se a aplikují se způsoby dobře známými zručným odborníkům z oblasti techniky. S výhodou jsou tobolky, které obsahují farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu, v němž se jako aktivní složka používá omeprazol, entericky potaženy.
• · 0« • 0 0 · • · 0
0 0
0 0
0000 00
0 ·
0 0 0 0 ♦
0 0 ·
00
00
9 0 0
0 ♦ • 00 ·
0 0
0000
Tento způsob poskytuje překvapující výsledek udržení aktivní složky v roztoku během tohoto způsobu, což vede ke stabilnímu farmaceutickému prostředku podle předloženého vynálezu s příslušnými příznivými vlastnostmi, jak je dále uvedeno.
Podle jiného aspektu podle předloženého vynálezu se získává způsob výroby farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu, v němž alespoň jedna kyselinová část jednoho nebo více farmaceuticky aktivních činidel je labilní vůči kyselině, který zahrnuje:
vytvoření roztoku alespoň jednoho dispergačního činidla a alespoň jednoho solubilizačního činidla a popřípadě jednoho nebo více nižších alkanolů s 1 až 4 atomy uhlíku, přidání dostatečného množství báze, aby se zajistilo, že roztok bude mít pH alespoň 9,0, a přidání jednoho nebo více farmaceuticky aktivních činidel, přičemž se roztok udržuje na pH alespoň 9,0, a popřípadě jednoho nebo více povrchově aktivních činidel a dále popřípadě jednoho nebo více změkčujících činidel.
Jiný aspekt podle předloženého vynálezu poskytuje farmaceutický prostředek, který se vyrábí podle shora popsaného způsobu.
V prostředcích podle předloženého vynálezu mohou být zahrnuta další farmaceuticky přijatelné, netoxické farmaceutické přísady. Mezi ně patří například sladící činidla, lokální anestetika, antibakteriální činidla, nižší alkylalkohol, jako je ethanol, a podobné.
«φ »V 9999
9 999 9
Obvykle používaná farmaceutická činidla, jako je například 0,1N až 0,2N kyselina chlorovodíková, se používají pro úpravu pH prostředku a/nebo, jestliže alespoň jedno aktivní činidlo je ve formě soli, obvykle soli alkalického kovu, pro převedení aktivní složky na volnou kyselinu. Výhodným rozmezím pH předložených prostředků, jestliže se používají pro plnění tobolek z měkké želatiny, je od 4,0 do 9,0.
Nové prostředky podle předloženého vynálezu tedy poskytují výhodné farmaceutické vlastnosti, přičemž používají minimální počet složek.
Typicky se orální roztok, který obsahuje jedno nebo více aktivních složek, smíchá se žaludeční kyselinou, aglomeruje a vytvoří se v krátké době sediment, který způsobí, že aktivní složka je biologicky méně dostupná. Prostředky podle předloženého vynálezu s minimem složek alespoň jedné z každé z následujících složek: účinná složka, dispergační činidlo a solubizační činidlo, a popřípadě povrchově aktivní činidlo a dále popřípadě změkčující činidlo, každé jak shora popsáno, s výhodou, jestliže předložené prostředky se používají pro plnění netoxických farmaceuticky přijatelných tobolek, z nichž jsou zvláště výhodné tobolky z měkké želatiny a tobolky z tvrdé želatiny, poskytují nové kapalné farmaceutické prostředky. Tyto prostředky zlepšují vlastnosti dispergování účinné složky po kontaktu se žaludeční kyselinou, což vede k rychlejší, reprodukovatelné a jednotnější rychlosti absorpce než je tomu u farmaceutických prostředků mimo rozsah předloženého vynálezu. Rychlejší, jednotnější absorpce aktivních složek obvykle poskytuje rychlejší nástup terapeuticky příznivých vlastností poskytovaných každou aktivní složkou.
O NSAID je známo, že způsobují podráždění trávící traktu, typicky ve formě peptického vředu, krvácení a perforace. Vzhledem ke zlepšenému dispergování a ke zlepšeným absorpčním vlastnostem prostředků podle předloženého vynálezu tyto prostředky inhibují toto podráždění trávícího traktu indukované chronickým používáním těchto NSAID. Pojem inhibovat, jak se zde používá, definuje zahrnutí jeho obvykle přijatého významu a zahrnuje, bez omezení, snížení, odložení a/nebo minimalizování podráždění trávicího traktu u savce indukovaného a pocházejícího z podá♦ · «·*«
9 9 • · · »··· *« o »· • · ·
vání jednoho nebo více NSAID savci při srovnání s podrážděním trávícího traktu indukovaným a/nebo pocházejícím z podávání konvenčních farmaceutických prostředků NSAID.
Překvapivě, zvláště ve světle diskuse uvedené ve shora uvedeném USA patentu č. 5 183 829, přidání alespoň jednoho povrchově aktivního činidla, zvláště neiontového, jak shora popsáno, k prostředkům podle předloženého vynálezu zlepšuje dispergační vlastnosti účinných složek v prostředcích podle předloženého vynálezu, které zahrnují takové neionotvé povrchově aktivní činidlo. Prostředky podle předloženého vynálezu, které zahrnují takové povrchově aktivní činidlo, zvláště ty, které jako účinnou složku obsahují jedno nebo více NSAID, poskytují také rychlý nástup terapeuticky příznivých vlastností poskytovaných každou aktivní složkou. Tyto prostředky obsahující takové povrchově aktivní činidlo také inhibují podráždění trávícího traktu u savců indukované a/nebo pocházející z podávání prostředku podle předloženého vynálezu, přičemž účinná složka znamená alespoň jedno NSAID, při srovnání s podrážděním trávícího traktu indukovaným a/nebo pocházejícím z podávání konvenčních farmaceutických prostředků obsahujících NSAID.
Podle jiného aspektu předloženého vynálezu se získává způsob zlepšení rychlosti absorpce účinných složek u savců, zvláště u lidí, podle kterého se savci, který potřebuje ošetření takovou aktivní složkou, podává prostředek podle předloženého vynálezu.
Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu se získává způsob zrychlení nástupu terapeutického účinku u savců, zvláště u lidí, poskytnutého každou účinnou složkou, přičemž tento způsob zahrnuje podávání savci, který potřebuje ošetření takovou aktivní složkou, prostředku podle předloženého vynálezu.
Prostředky podle předloženého vynálezu se obvykle sestavují tak, aby dodávaly typicky netoxické denní množství dávky od 0,25 mg do 400 mg aktivní složky za den. Výhodné dávky každé účinné složky použité v prostředcích podle před·· ···· · · · · φ · · · · · φ · · · · loženého vynálezu budou ovšem stanoveny podle příslušných okolností příslušného případu, mezi které patří například ošetřující lékař, který vezme v úvahu stav pacienta a intenzita pathologických příznaků, které jsou léčeny. Výhodné denní dávky, přičemž účinná složka je NSAID nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, bude od 10 mg do 2000 mg za den. Orální prostředky podle předloženého vynálezu se sestavují tak, aby dodávaly 10 mg až 500 mg v čajové lžíce kapalného produktu.
Kapalné nebo polotuhé prostředky podle předloženého vynálezu se také používají pro plnění tobolek, zvláště tobolek z tvrdé želatiny a zvláště tobolek z měkké želatiny, přičemž množství účinné složky v každé takové tobolce je od 10 mg do 250 mg. Příprava takových tobolek je dobře známa v oblasti farmaceutické techniky [viz např. Modern Pharmaceutics, třetí vydání, G. S. Bankéř a C. T. Rhodes, red., 1996, a The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, třetí vydání, L. Lachman, H. A. Liebermann a J. L. Kanig, red., 1986)].
Podle jiného aspektu předloženého vynálezu se získává způsob ošetření savců, která toto ošetření potřebují, poskytnutím jedné nebo více účinných složek nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, podle kterého se podává savci, zvláště člověku, prostředek podle předloženého vynálezu, přičemž tento prostředek obsahuje alespoň jednu aktivní složku. Mezi výhodné aktivní složky patří jedno nebo více NSAID, zvláště diklofenak, sulindak nebo indomethacin, pro léčení savce, který potřebuje protizánětlivé a/nebo analgetické léčení, omeprazol pro inhibicí sekrece žaludeční kyseliny a antihistamin fexofenadin. Další aspekt předloženého vynálezu poskytuje způsob léčení, jak byl uveden shora v tomto odstavci, přičemž prostředek podle předloženého vynálezu se takovému savci podává orálně jako kapalina nebo obsažený v tobolce z měkké nebo tvrdé želatiny.
Vzhledem k jedinečným in vivo farmakodynamikám prostředků podle předloženého vynálezu prostředky, zvláště takové, v nichž alespoň jedna aktivní složka znamená NSAID, s výhodou diklofenak, indomethacin nebo sulindak, vykazují zvýšenou účinnost, takže se dosahují jinak nezískatelné klinické výsledky. Například o • · • · « ·
NSAID se obvykle neuvádí, že poskytují úlevu od silných paroxysmálních bolestí hlavy, zvláště migrénových bolestí hlavy. Avška prostředky podle předloženého vynálezu, v nichž účinná složka znamená alespoň jedno NSAID, poskytuje rychlou úlevu od migrénových bolestí hlavy, jestliže se orálně podávají vjediné dávce od 10 mg do 2000 mg, s výhodou od 50 mg do 250 mg, v opakovaných intervalech od 2 do 4 hodin, podle potřeby, při srovnání s existujícími přípravky obsahujícími stejnou farmaceuticky účinnou složku. Tako úleva od migrénových bolestí hlavy je získatelná také podáváním těchto prostředků podávaných v kombinaci s, současně nebo s výhodou po sobě, podáváním motilitního činidla, jako je například metoklopramid. Jestliže se podává současně s podáváním takového prostředku podle předloženého vynálezu, toto motilitní činidlo může být v prostředku podle předloženého vynálezu zahrnuto jako případné činidlo. Typicky metoklopramid bude účinný jako motilitní činidlo, jestliže se podává v rozmezí dávek od 5 mg do 15 mg při každém podání tohoto prostředku podle předloženého vynálezu.
Podle jiného aspektu předloženého vynálezu se získává způsob léčení paroxysmálních bolestí halvy, zvláště migrénových bolestí hlavy, který zahrnuje podávání savci, typicky člověku, který potřebuje takové léčení, prostředku podle předloženého vynálezu, s výhodou ve formě tobolky, a zvláště ve formě tobolky z měkké želatiny, přičemž aktivní složka znamená účinné množství alespoň jednoho NSAID nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, s výhodou diklofenak, sulindak nebo indomethacin, a popřípadě účinné množství motilitního činidla, s výhodou metoklopramidu.
Prostředky podle předloženého vynálezu, v nichž aktivní složka znamená alespoň jedno NSAID, s výhodou podávané v kombinaci s, současně nebo postupně po sobě, motilitním činidlem, jak je shora popsáno, poskytují rychlejší úlevu od bolesti jako obecné analgetikum, a zvláště od bolesti pocházející od poranění nebo od chirurgického výkonu, jako je zubní chirurgie, hysteroktomie a artroskopie. Vedle analgetického účinku takových prostředků, ty prostředky, v nichž aktivní složka znamená alespoň jedno NSAID, poskytuje také rychlou úlevu při zánětu způsobeného poraněním, stresem, chirurgickými zásahy a podobně. Dávkový režim a intenzita • · • · · ·
dávkování při použití prostředků podle předloženého vynálezu pro analgetické a protizánětlivé působení znamenají jak shora uvedeno při léčení paroxysmální bolesti hlavy.
Podle jiného aspektu předloženého vynálezu se získává způsob léčení bolesti a léčení zánětu u savce, s výhodou člověka, podle kterého se savci, který potřebuje takové léčení, podává prostředek podle předloženého vynálezu, s výhodou ve formě tobolky, a zvláště tobolky z měkké želatiny, v němž aktivní složka znamená účinné množství alespoň jednoho NSAID nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, s výhodou diklofenaku, sulindaku nebo indomethacinu, a popřípadě účinné množství motilitního činidla, s výhodou metoklopramidu.
Pojem léčení, ošetření, jak je zde používán, znamená částečnou nebo úplnou inhibicí stavu uvedeného onemocnění, jako je například bolest, jestliže se prostředek podle předloženého vynálezu podává profylakticky nebo jestliže jeho podání následuje po nástupu onemocnění, kvůli kterému se prostředek podle předloženého vynálezu podává.
Podle jiného aspektu předloženého vynálezu se získává způsob inhibováním sekrece žaludeční kyseliny, podle kterého se savci, typicky člověku, který potřebuje takové léčení, podává prostředek podle předloženého vynálezu, s výhodou ve formě tobolky, v němž aktivní složka znamená účinné množství inhibitoru protonové pumpy, s výhodou omeprazolu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu se získává způsob antihistaminového účinku u savců, s výhodou u lidí, podle kterého se takovému savci, který potřebuje léčení, podává prostředek podle předloženého vynálezu, s výhodou ve formě kapaliny, v němž aktivní složka znamená účinné množství fexofenadinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
• · ·
Prostředky podle předloženého vynálezu, v nichž aktivní složka znamená omeprazol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, se typicky dodávají v netoxické denní dávce od 5 mg do 40 mg, zvláště výhodnou dávkou je 20 mg.
Prostředky podle předloženého vynálezu, v nichž aktivní složka znamená fexofenadin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, se typicky dodávají v netoxické denní dávce od 30 mg do 120 mg, zvláště výhodnou dávkou je 60 mg.
Také se získávají prostředky podle předloženého vynálezu, které obsahují účinné množství alespoň první aktivní složky, která znamená NSAID nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, s výhodou diklofenak, sulindak nebo indomethacin, a účinné množství alespoň druhé složky, která znamená motilitní činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, zvláště metoklopramid.
Příklady provedení vynálezu
Pro zkoumání chování aktivních složek při kontaktu s kyselým mediem, které je v oblasti techniky považováno za simulovanou žaludeční kapalinu (SGF) bez enzymů, byly použity následující analytické postupy.
A. Vizuální disperze
Do čiré 400ml skleněné kádinky se přidá 100 ml nebo 150 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové. Ke kyselině se přidá 1 ml prostředku podle předloženého vynálezu, přičemž se směs intenzivně míchá. Pozoruje se disperzní chování. Vizuální pozorování zahrnuje jednotnost, aglomeraci, relativní dobu do aglomerace a podobné. Vizuální pozorování potvrdilo, že prostředky podle předloženého vynálezu zlepšily disperzní vlastnosti a měly tendenci k menší aglomeraci.
• · ·
» · · » · · · ·
B. Transmitance světla
Do čiré 400ml skleněné kádinky se přidá 150 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové. Ke kyselině se přidá 1 ml prostředku podle předloženého vynálezu, přičemž se směs míchá konstantní rychlostí. Během míchání se výsledný roztok čerpá spektrofotometrem Hewlett-Packard (Roseville, Kalifornie, USA) s 1cm celou nastavenou na procenta transmitance při vlnové délce 530 nnm. Výsledky ukázaly, že procento transmitance světla u prostředků podle předloženého vynálezu, zvláště těch prostředků, které obsahovaly alespoň jedno neiontové povrchově aktivní činidlo, bylo menší než u prostředků mimo rozsah předloženého vynálezu. Tato data potvrzují, že prostředky podle předloženého vynálezu poskytují větší disperzi aktivních složek než referenční přípravky.
C. Zakalenost
Do skleněné zásobní ampulky od přístroje Turbidimeter model 2100AN, vyráběného Hach (Loveland, Kolorado, USA) se přidá 30 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové. K této kyselině se přidá 0,1 g prostředku podle předloženého vynálezu. Směs se intenzivně třepe a zakalenost směsi se změří v jednotkách NTU (nephelometric turbidity units). Zakalenost byla měřena v různých dobách použitím například následujících režimů: i) 30, 45, 60, 75, 90 a 120 minut, ii) 10, 20, 30 a 45 vteřin a jednou vždy každou minutou od 1 do 15 minut, a iii) 10 a 30 vteřin a 3, 5, 10, 15, 20, 30 a 60 minut.
Výsledky prokázaly, že prostředky podle předloženého vynálezu poskytovaly větší disperzi a menší aglomeraci v simulované žaludeční kapalině než prostředky mimo rozsah předloženého vynálezu.
Následující provedení vynálezu jsou určena pro ilustrování a popisu specifického použití vynálezu, ale nejsou zamýšlena jako jakékoliv omezení rozsahu vynálezu v jakémkoliv směru a neměla být takto zkonstruována.
Příklad 1
Příprava kapalného prostředku se sodnou solí diklofenaku
Do 100ml skleněné kádinky se přidá 35,95 g polyethylenglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 se míchá míchadélkem na míchací plotýnce za zahřívání na teplotu mezi 45 a 55 °C. Do kádinky se pomalu přidá 3,15 g PVP K29-32. Po úplném rozpuštění (vizuální pozorování) PVP K29-32 se přidá 3,15 g sodné soli diklofenaku a směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Potom se přidá 1,5 g polysorbátu 80. Tato směs se míchá dvě minuty, během dalších dvou minut se za míchání přidá 5,0 g glycerinu a potom se přidá 1,25 g kyseliny chlorovodíkové, což vede ke světle zamlženému roztoku. Tato směs se míchá dalších 10 až 15 minut. Tento prostředek se podává jako orální roztok nebo se použije pro naplnění tobolek z měkké želatiny pomocí standardních postupů.
Příklad 2
Použitím preparátu z příkladu 1 se vyrobí následující prostředek:
% hmotn.
sodná sůl diklofenaku 6,3
polyethylenglykol 400 71,9
2N kyselina chlorovodíková 2,5
glycerin 10,0
polysorbát 80 3,0
PVP K29-32 3,2
100,0 • · • · · ·
Příklad 3
Příprava kapalného prostředku se sodnou solí kromolynu
Do 100ml skleněné kádinky se přidá 37,0 g polyethylenglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 se míchá míchadélkem na míchací plotýnce za zahřívání na teplotu mezi 45 a 55 °C. Do kádinky se přidá 5,0 glycerinu a v míchání se pokračuje dvě minuty. Potom se přidá 2,5 g vyčištěné vody a směs se míchá další 2 až 3 minuty. K této směsi se potom přidá 2,0 g PVP K29-32 za míchání dokud se PVP K29-32 úplně nerozpustí (vizuální pozorování). Potom se přidá 2,0 g sodné soli kromolynu a směs se míchá dokud se sodná sůl kromolynu úplně nerozpustí (vizuální pozorování). Tato směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Potom se přidá 1,5 g polysorbátu 80. Tato směs se míchá dalších 10 až 15 minut, což vede ke světle zamlženému roztoku. Tento prostředek se podává jako orální roztok nebo se použije pro naplnění tobolek z měkké želatiny pomocí standardních postupů.
Příklad 4
Použitím preparátu z příkladu 3 se vyrobí následující prostředek:
% hmotn.
sodná sůl kromolynu 4,0
polyethylenglykol 400 74,0
vyčištěná voda 5,0
glycerin 10,0
polysorbát 80 3,0
PVP K29-32 4,0
100,0
Příklad 5
Příprava kapalného prostředku se sulindakem
Do 100ml skleněné kádinky se přidá 31,0 g polyethylenglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 se míchá míchadélkem na míchací plotýnce za zahřívání na teplotu mezi 55 a 65 °C. Do kádinky se přidá 5,0 glycerinu a v míchání se pokračuje dvě minuty. Potom se přidá 2,5 g vyčištěné vody a směs se míchá další 2 až 3 minuty. K této směsi se potom pomalu přidá 5,0 g PVP K29-32 za míchání dokud se PVP K29-32 úplně nerozpustí (vizuální pozorování). Potom se přidá 5,0 g sulindaku a směs se míchá dokud se sulindak úplně nerozpustí (vizuální poozorování). Tato směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Potom se přidá 1,5 g polysorbátu 80. Tato směs se míchá dalších 10 až 15 minut, což vede ke světle zamlženému roztoku. Tento prostředek se podává jako orální roztok nebo se použije pro naplnění tobolek z měkké želatiny pomocí standardních postupů.
Příklad 6
Použitím preparátu z příkladu 5 se vyrobí následující prostředek:
% hmotn.
sulindak 10,0
polyethylenglykol 400 62,0
vyčištěná voda 5,0
glycerin 10,0
polysorbát 80 3,0
PVP K29-32 10,0
100,0 • ·
9 ·
Příklad 7
Příprava kapalného prostředku s gemfibrozilem
Do 100ml skleněné kádinky se přidá 27,25 g polyethylenglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 se míchá míchadélkem na míchací plotýnce za zahřívání na teplotu mezi 45 a 55 °C. Do kádinky se pomalu přidá 7,5 g PVP K29-32. Po úplném rozpuštění (vizuální pozorování) PVP K29-32 se pomalu přidá 7,5 g gemfibrozilu za míchání dokud se gemfibrozil úplně nerozpustí (vizuální pozorování). Tato směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Potom se přidá 1,5 g polysorbátu 80. Tato směs se míchá další dvě minuty, což vede ke světle zamlženému roztoku. K této směsi se potom přidá 5,0 g glycerinu za míchání, které pokračuje dvě minuty, potom se přidá 1,25 g vyčištěné vody a roztok se míchá dalších 10 až 15 minut. Tento prostředek se podává jako orální roztok nebo se použije pro naplnění tobolek z měkké želatiny pomocí standardních postupů.
Příklad 8
Použitím preparátu z příkladu 7 se vyrobí následující prostředek:
% hmotn.
gemfibrozil 15,0
polyethylenglykol 400 54,5
vyčištěná voda 2,5
glycerin 10,0
polysorbát 80 3,0
PVP K29-32 15,0
100.0
0
Příklad 9
Příprava prostředku se sodnou solí diklofenaku
Do 100ml skleněné kádinky se přidá 37,45 g polyethylenglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 se míchá míchadélkem na míchací plotýnce za zahřívání na teplotu mezi 45 a 55 °C. Do kádinky se pomalu přidá 3,15 g PVP K29-32. Po úplném rozpuštění (vizuální pozorování) PVP K29-32 se pomalu přidá 3,15 g sodné soli gemfibrozilu za míchání dokud se sodná sůl diklofenaku úplně nerozpustí (vizuální pozorování). Tato směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Tato směs se míchá další dvě minuty, což vede ke světle zamlženému roztoku. K této směsi se potom přidá 5,0 g glycerinu za míchání, které pokračuje dvě minuty, potom se přidá 1,25 g 2,ON kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá dalších 10 až 15 minut. Tento prostředek se podává jako orální roztok nebo se použije pro naplnění tobolek z měkké želatiny pomocí standardních postupů.
Příklad 10
Použitím preparátu z příkladu 9 se vyrobí následující prostředek:
% hmotn.
sodná sůl diklofenaku 6,3
polyethylenglykol 400 74,9
2N kyselina chlorovodíková 2,5
glycerin 10,0
PVP K29-32 6,3
100.0 • ·
«··· «· ·· 94 *» ····
Příklad 11
Příprava kapalného prostředku s gemfibrozilem
Do 100ml skleněné kádinky se přidá 28,75 g polyethylenglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 se míchá míchadélkem na míchací plotýnce za zahřívání na teplotu mezi 45 a 55 °C. Ke směsi se pomalu přidá 7,5 g PVP K29-32. V míchání se pokračuje dokud se PVP K29-32 úplně nerozpustí (vizuální pozorování). K této směsi se potom pomalu přidá 7,5 g gemfibrozilu a směs se míchá dokud se gemfibrozil úplně nerozpustí (vizuální pozorování). Tato směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Potom se přidá 5,0 g glycerinu. Směs se míchá další dvě minuty, potom se přidá 1,25 g vyčištěné vody a v míchání se pokračuje dalších 10 až 15 minut. Tento prostředek se podává jako orální roztok nebo se použije pro naplnění tobolek z měkké želatiny pomocí standardních postupů.
Příklad 12
Použitím preparátu z příkladu 11 se vyrobí následující prostředek:
% hmotn.
gemfibrozil 15,0
polyethylenglykol 400 57,5
vyčištěná voda 2,5
glycerin 10,0
PVP K29-32 15,0
100,0 • ft •··· ftft ftft ft · ftftftft ft · ftft · ft · ft ft · · ftft 4 4 ftftftft
Příklad 13
Příprava kapalného prostředku s gemfibrozilem
Do 100ml skleněné kádinky se přidá 35 mg polyethylenglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 se míchá míchadélkem na míchací plotýnce za zahřívání na teplotu mezi 45 a 55 °C. Ke směsi se pomalu přidá 7,5 g PVP K29-32. V míchání se pokračuje dokud se PVP K29-32 úplně nerozpustí (vizuální pozorování). K této směsi se potom pomalu přidá 7,5 g gemfibrozilu a směs se míchá dokud se demfibrozil úplně nerozpustí (vizuální pozorování). Tato směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Tento prostředek se podává jako orální roztok nebo se použije pro naplnění tobolek z měkké želatiny pomocí standardních postupů.
Příklad 14
Použitím preparátu z příkladu 13 se vyrobí následující prostředek:
% hmotn.
gemfibrozil 15,0
polyethylenglykol 400 70,0
PVP K29-32 15,0
100,0
Příklad 15
Příprava kapalného prostředku s diklofenakem
Do 100ml skleněné kádinky se přidá 43,7 mg polyethylenglykolu 400 (PEG
400) a PEG 400 se míchá míchadélkem na míchací plotýnce za zahřívání na teplotu ··
I · *· · · ·· ·»·· mezi 45 a 55 °C. Ke směsi se pomalu přidá 3,15 g PVP K29-32. V míchání se pokračuje dokud se PVP K29-32 úplně nerozpustí (vizuální pozorování). K této směsi se potom pomalu přidá 3,15 g diklofenaku a směs se míchá dokud se diklofenak úplně nerozpustí (vizuální pozorování). Tato směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Tento prostředek se podává jako orální roztok nebo se použije pro naplnění tobolek z měkké želatiny pomocí standardních postupů.
Příklad 16
Použitím preparátu z příkladu 15 se vyrobí následující prostředek:
% hmotn.
diklofenak 6,3
polyethylenglykol 400 87,4
PVP K29-32 6,3
100,0
Příklad 17
Příprava kapalného prostředku se sodnou solí kromolynu
Do 100ml skleněné kádinky se přidá 46 mg polyethylenglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 se míchá míchadélkem na míchací plotýnce za zahřívání na teplotu mezi 45 a 55 °C. Ke směsi se pomalu přidá 2,0 g PVP K29-32. V míchání se pokračuje dokud se PVP K29-32 úplně nerozpustí (vizuální pozorování). K této směsi se potom pomalu přidá 2,0 g sodné soli kromolynu a směs se míchá dokud se sodná sůl kromolynu úplně nerozpustí (vizuální pozorování). Tato směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Tento prostředek se podává jako orální roztok nebo se použije pro naplnění tobolek z měkké želatiny pomocí standardních postupů.
·· *··· » · · « ·· ·»
Příklad 18
Použitím preparátu z příkladu 17 se vyrobí následující prostředek:
% hmotn.
sodná sůl kromolynu 4,0
polyethylenglykol 400 92,0
PVP K29-32 4,0
100,0
Příklad 19
Příprava kapalného prostředku se sulindakem
Do 100ml skleněné kádinky se přidá 40 mg polyethylenglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 se míchá míchadélkem na míchací plotýnce za zahřívání na teplotu mezi 45 a 55 °C. Ke směsi se pomalu přidá 5,0 g PVP K29-32. V míchání se pokračuje dokud se PVP K29-32 úplně nerozpustí (vizuální pozorování). K této směsi se potom pomalu přidá 5,0 g sulindaku a směs se míchá dokud se sulindak úplně nerozpustí (vizuální pozorování). Tato směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Tento prostředek se podává jako orální roztok nebo se použije pro naplnění tobolek z měkké želatiny pomocí standardních postupů.
0« 0··0 • 0 ·· • 0 · 0
Příklad 20
0000 0«
00 0 0 0 0
0 «
0 0 0 0 0
0000
Použitím preparátu z příkladu 19 se vyrobí následující prostředek:
% hmotn.
sulindak 10,0
polyethylenglykol 400 80,0
PVP K29-32 10,0
100,0
Příklady 21 až 37
Pro přípravu příkladů 21 až 37 byl použit následující postup.
Do vhodné nádoby z nerezavějící oceli se přidá polyethylenglykol (PEG) a kde je to příslušné i ethanol. Tato směs se míchá míchadlem Lightnin nízkou rychlostí 3 minuty. K této směsi, která se udržuje na konstantní teplotě (40 až 50 °C) použitím zahřívací plotýnky se přidá polyvinylpyrrolidon a směs se míchá míchadlem Lightnin alespoň 30 minut nebo dokud se polyvinylpyrrolidon úplně nerozpustí. K tomutu roztoku se přidá vybraná aktivní složka a směs se míchá alespoň 20 minut míchadlem Lightnin, přičemž se udržuje na konstantní teplotě, ne více než 50 °C tak dlouho, dokud se aktivní složka úplně nerozpustí. K tomuto roztoku se přidá neiontové povrchově aktivní činidlo, kde je to příslušné, a roztok se míchá míchadlem Lightnin 10 minut. Výsledné kapalné prostředky podle předloženého vynálezu se podávají podle zde uvedeného popisu nebo se dále připraví pro naplnění do netoxických, farmaceuticky přijatelných tobolek.
Do druhé vhodné nádoby z nerezavějící oceli se přidá nadbytek PEG 4600, který se zahřeje na 55 až 60 °C. Jakmile jednou roztaje, PEG 4600 se míchá míchad• 9 · Φ Φ »
9 » Φ Φ *
ΦΦΦ 9 9
9 9 9 9 9
ΦΦΦ 99
99 Φ « ΦΦ
99
ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ
ΦΦΦ Φ 9 Φ <ΦΦ φ» 9 9 99 9 9 lem Lightnin. Do první nádoby z nerezavějící oceli se přidá příslušné množství PEG 4600 z druhé nádoby z nerezavějící oceli. Roztok z první nádoby z nerezavějící oceli se održuje na teplotě od 45 do 50 °C před a během přidání PEG 4600. Výsledná směs se míchá alespoň 30 minut.
Prostředky s indomethacinem: Složky jsou uvedeny jako procenta hmotnostní z celého prostředku
příklad číslo
21 22 23 24
indomethacin 8,9 5,0 8,7 8,3
PEG 400 25,0 24,0 24,3 23,3
PEG 4600 50,0 56,0 48,7 46,8
PVP K29-32 1,8 17 4,3 8,3
Tween 80 10,7 10,0 10,4 10,0
ethanol 3,6 3,3 3,6 3,3
100,0 100,0 100,0 100,0
·· *··* • e ·< ·* « « · · • · · • · · • · · «··· ·· ·· ··
9 9 ·' • · ♦ · 9
9 9
9999
příklad číslo
25 26 27
indomethacin 9,0 8,9 8,9
PEG 400 25,2 41,1 82,2
PEG 4600 50,5 41,1* 0,0
PVP K29-32 10,8 8,9 8,9
Tween 80 0,9 0,0 0,0
ethanol 3,6 0,0 0,0
100,0 100,0 100,0
* PEG 4600 byl zaměněn za PEG 3350
Prostředky s 2-propylpentanovou kyselinou: Složky jsou uvedeny jako procenta hmotnostní z celého prostředku
příklad číslo
28 29 30 31
kyselina 2-propylenpentaová 40,3 25,3 25,8 23,2
PEG 400 0,0 0,0 0,0 0,0
PEG 4600 45,2 56,6 57,7 51,9
PVP K29-32 1,6 2,0 0,0 0,0
Tween 80 9,7 12,1 12,4 11,1
ethanol 3,2 4,0 4,1 3,8
100,0 100,0 100,0 100,0
příklad číslo
32 33 34
kyselina 2-propylpentanová 20,6 12,5 12,5
PEG 400 0,0 37,5 75,0
PEG 4600 46,2 37,5* 0,0
PVP K29-32 20,0 12,5 12,5
Tween 80 9,9 0,0 0,0
ethanol 3,3 0,0 0,0
100,0 100,0 100,0
* PEG 4600 byl zaměněn za PEG 3350
Prostředky se sodnou solí diklofenaku: Složky jsou uvedeny jako procenta hmotnostní z celého prostředku
příklad číslo
35 36 37
sodná sůl diklofenaku 5,1 5,1 5,1
PEG 400 24,4 44,9 89,8
PEG 4600 57,0 49,9* 0,0
PVP K29-32 0,0 5,1 5,1
Tween 80 10,2 0,0 0,0
ethanol 3,3 0,0 0,0
100,0 100,0 100,0
* PEG 4600 byl zaměněn za PEG 3350 • · • · · · • · · · · ·
Příklad 38
U prostředků uvedených shora se aktivní složka nahradí fexofenadinem.
Příklad 39
Způsob výroby prostředku, v němž se jako aktivní složka používá omeprazol
Přípravek ve formě roztoku
Do vhodné první nádoby se přidá 264,0 g polyethylenglykolu (PEG) 400,NF a 38,0 g ethanolu, USP. K tomuto roztoku, který se neustále míchá michadlem Lightnin, se přidá 19,0 g PVP K29-32. Excipiens se míchají alespoň 30 minut, vodní lázeň se udržuje na stálé teplotě mezi 40 a 50 °C. Hodnota pH výsledného roztoku se upraví použitím 8M hydroxidu sodného na pH 13,5. K tomuto pufrovanému roztoku se pomalu a střídavě přidá 38,0 g omeprazolu, přičemž se pH neustále sleduje a upravuje se přikapáváním 8M hydroxidu sodného na alespoň 9,0. K tomuto roztoku se přidá 113,0 g polysorbátu 80, NF, a výsledný roztok se mírně míchá 10 minut michadlem Lightnin.
Výroba tobolek
Do vhodné druhé nádoby se přidá nadbytek (600 g) požadovaného množství PEG 3350. PEG 3350 se zahřívá ve vodní lázni tak, aby se udržela teplota 55 až 60 °C, a míchá se michadlem Lightnin dokud PEG 3350 neroztaje. Do první nádoby se z druhé nádoby přidá 528,0 g PEG 3350 a teplota směsi v první nádobě se udržuje na teplotě 40 až 50 °C, přičemž se směs míchá alespoň 30 minut. Hodnota pH výsledného roztoku se udržuje na 10,0 (pH 9,8 až 10,2) přidáváním 8M roztoku hydroxidu sodného. Tobolky číslo jedna se pak naplní, přičemž se roztok neustále míchá a udržuje se na teplotě 45 až 55 °C. Po uzavření mají výsledné tobolky hmotnosti mezi 575 • 9
g a 635 g (hrubá hmotnost). Každá tobolka velikosti jedna se pak umístí do tobolky velikosti nula pro potahování.
Vedle toho se tyto přípravky vyrobí použitím 1,9 g omeprazolu, 15,4 g PEG 400, 30,8 g PEG 3350 a 1,9 g PVP K29-32 místo aktivní složky a excipiens, která byla uvedena v tomto příkladu 39.
Potahování tobolek
Do první skleněné nádoby se přidá 440,0 g acetonu, NF, který se míchá míchadlem Lightnin, aby se udržel mírný vír. K acetonu se přidá 10,0 g triethylcitrátu, NF, a směs se míchá 2 minuty, následuje pomalé přidání 50,0 g Eudragitu(R) L100 s pokračujícím mícháním po dobu 10 minut nebo tak dlouho, dokud se nedosáhne jednotná disperze. Do druhé skleněné nádoby se přidá část směsi z první skleněné nádoby. Za mírného míchání míchadélkem se tobolky o velikosti nula částečně rukou ponoří, nechají se uschnout a nepotažená část takové tobolky se potom rukou ponoří a nechá se uschnout. Každá tobolka dostane tři úplné potahy použitím shora uvedeného postupu. Alternativně se mohou použít jiná potahování známá odborníkům z oblasti techniky, mezi která patří například potahování na pánvi, potahování sprejováním a podobně.

Claims (69)

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo více farmaceuticky aktivních činidel, přičemž farmaceuticky aktivní činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z činidel, kde alespoň jedno činidlo má alespoň jednu kyselinovou část a alespoň jedno činidlo má alespoň jednu esterovou skupinu nebo jinou chemicky aktivní část, v níž koncová část esterové skupiny nebo jiné chemicky aktivní části je hydrolyzována nebo jinak odstraněna in šitu nebo in vivo vytvořením alespoň jedné kyselinové části, a farmaceuticky aktivní činidlo je rozpustné v kyselině v poměru 3:1 až 10 000:1, kyselina k rozpouštědlu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnoi sůl, alespoň jedno dispergační činidlo a alespoň jedno solubilizující činidlo, popřípadě alespoň jedno povrchově aktivní činidlo a dále popřípadě alespoň jedno změkčující činidlo.
V
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dispergační činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z dispergačních činidel na bázi polymerů a dispergačních činidel na bázi sacharidů.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že poměr jednoho nebo více farmaceuticky aktivních činidel k jednomu nebo více dispergačním činidlům na bázi polymeruje od 3:1 do 1:50 hmotn. dílům.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako jeden nebo více dispergačních činidel na bázi polymerů používá polyvinylpyrrolidon.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se t í m, že se jako polyvinylpyrrolidon používá polyvinylpyrrolidon K29-32.
• · • · «· · · » · · · · · • ·· * ««·· φφφφ · · · • · · · · · · · · ♦ · · . · . · φφφ ···· · · φφ · · · · · ···
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že poměr jednoho nebo více farmaceuticky aktivních činidel k jednomu nebo více dispergačním činidlům na bázi sacharidů je od 3:1 do 1:20 hmotn. dílů.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že jedno nebo více dispergačních činidel na bázi sacharidů je vybráno ze skupiny sestávající z hydroxypropylcelulosy, hydroxypropylmethylcelulosy a cyklodextrinu.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že koncentrace jednoho nebo více solubilizujících činidel je od nula procent do 99 procent hmotnostních z celého prostředku.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že jedno nebo více solubilizačních činidel je vybráno ze skupiny sestávající z vody a polyethylenglykolu.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že molekulová hmotnost polyethylenglykolu je od 200 do 8000.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že koncentrace polyethylenglykolu je od 20 do 99 procent hmotnostních z celého prostředku.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že koncentrace vody je od nula procent do 99 procent hmotnostních z celého prostředku.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že koncentrace jednoho nebo více solubilizačních činidel je od nula procent do 99 procent hmotnostních z celého prostředku.
• · • · · ·
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že koncentrace jednoho nebo více solubilizačních činidel je od nula procent do 99 procent hmotnostních z celého prostředku.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že jedno nebo více farmaceuticky aktivních činidel je vybráno ze skupiny sestávající z nesteroidních protizánětlivých léčiv, quinaprilu, fluvastatinu, lovastatinu, pravastatinu, cervistatinu, atorvastatinu, simvastatinu, fexofenadinu, kromolynu, omeprazolu, gemfibrozilu, ciprofibrátu, ciprofloxacinu, lomefloxacinu, ofloxacinu, karbidopy, levodopy, kyseliny retinové, karboprostu, penicilinů, beta-laktamů, cefalosporinů, liothryoninu a probenecidu.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že nesteroidní protizánětlivá léčiva jsou vybrána ze skupiny sestávající z aralkylkarboxylových kyselin a arylkarboxylových kyselin.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že aralkylkarboxylové kyseliny jsou vybrány ze skupiny sestávající z diklofenaku, fenoprofenu, flurbiprofenu, ibuprofenu, indomethacinu, ketoprofenu, ketorolaku, naproxenu, sulindaku, etodolaku a tometinu.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se t í m, že arylkarboxylové kyseliny jsou vybrány ze skupiny sestávající z diflunisalu, mefenamové kyseliny, meklofenamové kyseliny a flufenamové kyseliny.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se t i m, že peniciliny jsou vybrány ze skupiny sestávající z amoxicilinů a ampicilinů.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že jedno nebo více farmaceuticky aktivních činidel je vybráno ze skupiny sestávající z nesteroidních protizánětliných léčiv, quinaprilu, fluvastatinu, lovasta• · • · · · • · · · • · · « • » 1 • · « • · « • a · · · · tinu, pravastatinu, cervistatinu, atorvastatinu, simvastatinu, fexofenadinu, kromolynu, omeprazolu, gemfibrozilu, ciprofibrátu, ciprofloxacinu, lomefloxacinu, ofloxacinu, karbidopy, levodopy, kyseliny retinové, karboprostu, penicilinů, beta-laktamů, cefalosporinů, liothryoninu a probenecidu.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se t í m, že jedno nebo více farmaceuticky aktivních činidel je vybráno ze skupiny sestávající z nesteroidních protizánětliných léčiv, quinaprilu, fluvastatinu, lovastatinu, pravastatinu, cervistatinu, atorvastatinu, simvastatinu, fexofenadinu, kromolynu, omeprazolu, gemfibrozilu, ciprofibrátu, ciprofloxacinu, lomefloxacinu, ofloxacinu, karbidopy, levodopy, kyseliny retinové, karboprostu, penicilinů, beta-laktamů, cefalosporinů, liothryoninu a probenecidu.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že koncentrace popřípadě alespoň jednoho změkčujícího činidla je od nula procent do 75 procent hmotnostních z celého prostředku.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se t í m, že změkčující činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z glycerinu, propylenglykolu a sorbitolu.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že koncentrace popřípadě alespoň jednoho změkčujícího činidla je od nula procent do 75 procent hmotnostních z celého prostředku.
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se t í m, že změkčující činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z glycerinu, propylenglykolu a sorbitolu.
:
26. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se t í m, že koncentrace případného alespoň jednoho povrchově aktivního činidla je od nuly procent do 10 procent hmotnostních z celého prostředku.
27. Farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se t í m, že koncentrace případného alespoň jednoho povrchově aktivního činidla je od nuly procent do 10 procent hmotnostních z celého prostředku.
28. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje tobolku naplněnou prostředkem podle nároku 1.
29. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se t í m, že tobolka je vybrána ze skupiny sestávající z tobolek z měkké želatiny a tobolek z tvrdé želatiny.
30. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje tobolku naplněnou prostředkem podle nároku 26 a popřípadě potah tobolky.
31. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se t í m, že tobolka je vybrána ze skupiny sestávající z tobolek z měkké želatiny a tobolek z tvrdé želatiny.
32. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje tobolku naplněnou prostředkem podle nároku 27 a popřípadě potah tobolky.
33. Farmaceutický prostředek podle nároku 32, vyznačující se t í m, že tobolka je vybrána ze skupiny sestávající z tobolek z měkké želatiny a tobolek z tvrdé želatiny.
34. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se t í m, že jedno nebo více farmaceuticky aktivních činidel je vybráno ze skupiny sestá• 9 •9 ·9 9999
9 9 9 9 9 * • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 · 9 · 9 • •9 9 99 9 9 ·9 vající z nesteroidních protizánětlivých léčiv, quinaprilu, fluvastatinu, lovastatinu, pravastatinu, cervistatinu, atorvastatinu, simvastatinu, fexofenadinu, kromolynu, omeprazolu, gemfibrozilu, ciprofibrátu, ciprofloxacinu, lomefloxacinu, ofloxacinu, karbidopy, levodopy, kyseliny retinové, karboprostu, penicilinů, beta-laktamů, cefalosporinů, liothryoninu a probenecidu.
35. Farmaceutický prostředek podle nároku 32, vyznačující se t í m, že jedno nebo více farmaceuticky aktivních činidel je vybráno ze skupiny sestávající z nesteroidních protizánětliných léčiv, quinaprilu, fluvastatinu, lovastatinu, pravastatinu, cervistatinu, atorvastatinu, simvastatinu, fexofenadinu, kromolynu, omeprazolu, gemfibrozilu, ciprofibrátu, ciprofloxacinu, lomefloxacinu, ofloxacinu, karbidopy, levodopy, kyseliny retinové, karboprostu, penicilinů, beta-laktamů, cefalosporinů, liothryoninu a probenecidu.
36. Způsob zlepšení rychlosti absorpce jednoho nebo více farmaceuticky aktivních činidel u savců, přičemž farmaceuticky aktivní činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z uvedeného činidla, přičemž alespoň jedno činidlo má alespoň jednu kyselinovou část a alespoň jedno činidlo má alespoň jednu esterovou nebo jinou chemicky aktivní část, v níž koncová část na esterové skupině nebo jiné chemicky aktivní části je hydrolyzována nebo jinak odstraněna in šitu nebo in vivo vytvořením alespoň jedné kyselinové části, a farmaceuticky aktivní činidlo je rozpustné v kyselině v poměru 3:1 až 10 000:1, kyselina k rozpouštědlu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se podává savci, který potřebuje léčení takovým farmaceuticky aktivním činidlem, účinné množství prostředku podle nároku 1 s tím, že tento prostředek obsahuje případné povrchově aktivní činidlo.
• · · 9 « 9
37. Způsob zlepšení nástupu terapeutických příznivých vlastností jednoho nebo více farmaceuticky aktivních činidel u savců, přičemž farmaceuticky aktivní činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z uvedeného činidla, přičemž alespoň jedno činidlo má alespoň jednu kyselinovou část a alespoň jedno činidlo má alespoň jednu esterovou nebo jinou chemicky aktivní část, v níž koncová část na esterové skupině nebo jiné chemicky aktivní části je hydrolyzována nebo jinak odstraněna in šitu nebo in vivo vytvořením alespoň jedné kyselinové části, a farmaceuticky aktivní činidlo je rozpustné v kyselině v poměru 3:1 až 10 000:1, kyselina k rozpouštědlu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se podává savci, který potřebuje léčení takovým farmaceuticky aktivním činidlem, účinné množství prostředku podle nároku 1 s tím, že tento prostředek obsahuje případné povrchově aktivní činidlo.
38. Způsob inhibování dráždění trávícího traktu u savců způsobeného trávením jednoho nebo více nesteroidních protizánětlivých léčiv, vyznačující se t í m, že se podává prostředek podle nároku 1, přičemž alespoň jedno farmaceuticky aktivní činidlo znamená účinné množství nesteroidního protizánětlivého léčiva.
39. Způsob použití jednoho nebo více farmaceuticky aktivních činidel u savců, kteří potřebují ošetření tímto činidlem, přičemž farmaceuticky aktivní činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z uvedených činidel, přičemž alespoň jedno činidlo má alespoň jednu kyselinovou část a alespoň jedno činidlo má alespoň jednu esterovou nebo jinou chemicky aktivní část, v níž koncová část na esterové skupině nebo jiné chemicky aktivní části je hydrolyzována nebo jinak odstraněna in sítu nebo in vivo vytvořením alespoň jedné kyselinové části, a farmaceuticky aktivní činidlo je rozpustné v kyselině v poměru 3:1 až 10 000:1, kyselina k rozpouštědlu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, * · φφ φ ·
Φφφφ φ · φφφ φ · · φ φ φ φ · φ φ φ φ φφφ • ΦΦΦ φφ φφ · · vyznačující se tím, že se podává savci, který potřebuje léčení takovým farmaceuticky aktivním činidlem, účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 1.
40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se t í m, že farmaceutický prostředek se použije pro naplnění jedné nebo více tobolek, které jsou popřípadě potaženy, pro podávání savci.
41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se t í m, že tobolka je vybrána ze skupiny sestávající z tobolek z měkké želatiny a tobolek z tvrdé želatiny.
42. Způsob podle nároku 39, vyznačující se t í m, že jedno nebo více farmaceuticky aktivních činidel znamená jedno nebo víc nesteroidních protizánětlivých léčiv a popřípadě motilitní činidlo a savec potřebuje analgetické ošetření.
43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se t í m, že jedno nebo více nesteroidních protizánětlivých léčiv je vybráno ze skupiny sestávající z diklofenaku, indomethacinu a sulindaku.
44. Způsob podle nároku 43, v y z n a č u j í c í se t í m, že savec potřebuje také protizánětlivé ošetření.
45. Způsob podle nároku 43, v y z n a č u j í c í se t í m, že prostředek se použije pro naplnění jedné nebo více tobolek, které jsou popřípadě potaženy, pro podávání savci.
46. Způsob podle nároku 39, vyznačující se t í m, že jedno nebo více farmaceuticky účinných činidel znamená fexofenadin a savec potřebuje antihistaminové ošetření.
4 4 · * ·· ··
4 4 4 9
4 4 4 • · · • * · < * ··4·
47. Způsob podle nároku 39, vyznačující se t í m, že jedno nebo více farmaceuticky aktivních činidel znamená omeprazol a savec potřebuje inhibici sekrece žaludečních šťáv.
48. Způsob podle nároku 47, vyznačující se t í m, že inhibitor protonové pumpy znamená omeprazol.
49. Způsob podle nároku 48, vyznačující se t í m, že prostředek se použije pro naplnění jedné nebo více tobolek, které jsou popřípadě potaženy, pro podávání savci.
50. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1, v němž alespoň jedna kyselinová část jednoho nebo více farmaceuticky aktivních činidel je labilní vůči kyselině, vyznačující se tím, že vytvoří se roztok alespoň jednoho dispergačního činidla a alespoň jednoho solubilizačního činidla a popřípadě jednoho nebo více nižších alkanolů s 1 až 4 atomy uhlíku, přidá se dostatečné množství báze, aby se zajistilo, že roztok bude mít pH alespoň 9,0, a přidá se jedno nebo více farmaceuticky aktivních činidel, přičemž se roztok udržuje na pH alespoň 9, a popřípadě jedno nebo více povrchově aktivních činidel a dále popřípadě jedno nebo více změkčujících činidel.
51. Způsob podle nároku 50, vyznačující se t í m, že dispergační činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z dispergačních činidel na bázi polymeru a dispergačních činidel na bázi sacharidů.
52. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že poměr jednoho nebo více farmaceuticky aktivních činidel k dispergačnímu činidlu je vybrán ze skupiny sestávající z od 3:1 do 1:50 hmotnostním dílům pro dispergační činidla na bázi polymeru a od 3:1 do 1:20 hmotnostním dílům pro dispergační činidla na bázi sacharidů, a koncentrace jednoho nebo více solubilizujících činidel je od 0 do 99 % hmotn. z celého prostředku.
53. Způsob podle nároku 52, vyznačující se t i m, že alespoň jedno dispergační činidlo na bázi polymeru znamená polyvinylpyrrolidon, alespoň jedno dispergační činidlo na bázi sacharidů je vybráno ze skupiny sestávající z hydroxypropylcelulosy, hydropropylmethylcelulosy a cyklodextrinu a alespoň jedno nebo více solubilizujících činidel je vybráno ze skupiny sestávající z polyethylenglykolu a vody.
54. Způsob podle nároku 53, vyznačující se t i m, že zahrnuje další stupeň naplnění tobolky farmaceutickým prostředkem.
55. Způsob podle nároku 54, vyznačující se t i m, že tobolka se vybere ze skupiny sestávající z tobolek z měkké želatiny a tobolek z tvrdé želatiny.
56. Způsob podle nároku 50, vyznačující se t i m, že zahrnuje další stupeň naplnění tobolky farmaceutickým prostředkem.
57. Způsob podle nároku 56, vyznačující se t i m, že tobolka se vybere ze skupiny sestávající z tobolek z měkké želatiny a tobolek z tvrdé želatiny.
58. Způsob podle nároku 50, vyznačující se t i m, že jendo nebo více farmaceuticky aktivních činidel znamená inhibitor protonové pumpy.
59. Způsob podle nároku 58, vyznačující se t i m, že inhibitor protonové pumpy znamená omeprazol.
60. Způsob podle nároku 55, vyznačující se t i m, že farmaceuticky aktivní činidlo znamená inhibitor protonové pumpy.
·· φφφφ · · φφφ · · · φ · φφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ φφ
61. Způsob podle nároku 60, vyznačující se t í m, že inhibitor protonové pumpy znamená omeprazol.
62. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že se vyrobí způsobem podle nároku 50.
63. Farmaceutický prostředek podle nároku 62, v y z n a č u j í c í se t í m, že jedno nebo více farmaceuticky aktivních činidel znamená omeprazol.
64. Způsob podle nároku 56, vyznačující se tím, že zahrnuje další stupeň potahování tobolky netoxickým, farmaceuticky přijatelným potahem.
65. Způsob podle nároku 64, vyznačující se t í m, že potahem je enterický potah.
66. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje další stupeň potahování tobulky netoxickým, farmaceuticky přijatelným potahem.
67. Způsob podle nároku 66, vyznačující se t í m, že potah znamená enterický potah.
68. Způsob podle nároku 49, vyznačující se t í m, že případný potah znamená enterický potah.
69. Způsob podle nároku43, vyznačující se t í m, že případné motilitní činidlo znamená metoklopromid.
CZ2002129A 1999-07-16 2000-07-14 Farmaceutický prostředek, způsob jeho výroby a jeho pouľití CZ2002129A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/354,982 US6365180B1 (en) 1998-01-20 1999-07-16 Oral liquid compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002129A3 true CZ2002129A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=23395748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002129A CZ2002129A3 (cs) 1999-07-16 2000-07-14 Farmaceutický prostředek, způsob jeho výroby a jeho pouľití

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6365180B1 (cs)
EP (1) EP1196147A4 (cs)
JP (1) JP2003507415A (cs)
KR (1) KR20020050223A (cs)
CN (1) CN1407887A (cs)
AU (1) AU770772B2 (cs)
BR (1) BR0012488A (cs)
CA (1) CA2376180A1 (cs)
CZ (1) CZ2002129A3 (cs)
HR (1) HRP20020045A2 (cs)
MX (1) MXPA02000583A (cs)
NO (1) NO20020208L (cs)
RU (1) RU2252019C2 (cs)
SI (1) SI20849A (cs)
SK (1) SK572002A3 (cs)
UA (1) UA80085C2 (cs)
WO (1) WO2001013897A1 (cs)
ZA (1) ZA200200741B (cs)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6602467B1 (en) * 1998-07-24 2003-08-05 Therox, Inc. Apparatus and method for blood oxygenation
WO2001078721A1 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Aβ42 LOWERING AGENTS
JP4865958B2 (ja) * 2001-05-23 2012-02-01 株式会社トクホン 鎮痛抗炎症局所作用型の貼付剤
US7855082B1 (en) 2001-10-31 2010-12-21 Astrazeneca Ab Raman spectroscopic method for determining the ratio of 5-methoxy and 6-methoxy isomers of omeprazole
US20040006109A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of non-enterically coated acid-labile drugs
AU2003278935A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-19 Myriad Genetics, Inc Method and composition for treating neurodegenerative disorders
ITMI20022777A1 (it) * 2002-12-27 2004-06-28 Altergon Sa Formulazioni farmaceutiche per ormoni tiroidei e procedimenti per il loro ottenimento.
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES
EP1603537A4 (en) * 2003-02-20 2009-11-04 Santarus Inc NOVEL FORMULATION, ANTICIPATED COMPLEX IMMEDIATE RELEASE FOR A FAST AND CONTINUOUS SUPPRESSION OF MAGIC ACID
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
WO2005065069A2 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of alzheimer's disease
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045062A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas
TWI337877B (en) * 2003-07-18 2011-03-01 Santarus Inc Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
US20050249806A1 (en) * 2004-02-10 2005-11-10 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory drug
US20050203115A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-15 Sancilio Frederick D. Narcotic-NSAID ion pairs
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
MXPA06011820A (es) * 2004-04-16 2006-12-15 Santarus Inc Combinacion de inhibidor de bomba de proton, agente regulador del ph y agente procinetico.
KR20070004036A (ko) * 2004-04-29 2007-01-05 키스톤 리테이닝 월 시스템스, 아이엔씨 벽, 옹벽 및 그 외 유사한 것을 위한 베니어
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
ITMI20041245A1 (it) * 2004-06-22 2004-09-22 Ibsa Inst Biochimique Sa Composizioni farmaceutiche iniettabnili comprendenti diclofenac sodico e b-ciclodestrina
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
US20060088590A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Banner Pharmacaps, Inc. Non-blooming gelatin and non-gelatin formulations
WO2006052921A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Eastman Chemical Company Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations
WO2006052922A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Eastman Chemical Company Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and selective estrogen receptor modulator compounds
US20070053868A1 (en) 2005-03-08 2007-03-08 Banner Pharmacaps, Inc. Solvent system for enhancing the solubility of pharmaceutical agents
EP1903039A4 (en) * 2005-06-13 2010-09-22 Takeda Pharmaceutical INJECTION
WO2006138534A2 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable warfarin sodium liquid formulation and method of making same
JO3352B1 (ar) * 2005-06-17 2019-03-13 Apr Applied Pharma Res Sa صيغ دايكلوفيناك وطرق استخدامه
US20080299204A1 (en) * 2005-06-23 2008-12-04 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
BRPI0613611A2 (pt) * 2005-07-22 2011-01-18 Myriad Genetics Inc formulações de alta concentração de fármaco e formas de dosagens
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
WO2007050975A2 (en) * 2005-10-26 2007-05-03 Banner Pharmacaps, Inc. Hydrophilic vehicle-based dual controlled release matrix system as capsule fill
RU2283649C1 (ru) * 2005-10-27 2006-09-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний
GB0525461D0 (en) 2005-12-15 2006-01-25 Archimedes Dev Ltd Pharmaceutical compositions
BRPI0709410A2 (pt) * 2006-03-20 2011-07-12 Javelin Pharmaceuticals Inc composição farmacêutica e método para tratar um mamìfero necessitando de um agente analgésico, anti-inflamatório ou um antipirético
KR20150050595A (ko) * 2006-03-28 2015-05-08 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형
US20080131492A1 (en) * 2006-06-23 2008-06-05 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
EP2046119A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-15 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2063867A2 (en) * 2006-12-22 2009-06-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
AU2008253125B2 (en) * 2007-05-24 2013-11-07 Novartis Ag Oral dosage form providing fast absorption of drug
US7662858B2 (en) * 2008-05-23 2010-02-16 Aaipharma, Inc. Method of treating post-surgical acute pain
KR101096429B1 (ko) * 2008-07-18 2011-12-20 한국유나이티드제약 주식회사 안정성이 향상된 아세클로페낙의 경구용 연질캅셀제
US8435562B2 (en) * 2009-11-09 2013-05-07 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of a levodopa prodrug and methods of use
KR101346750B1 (ko) * 2010-06-07 2013-12-31 한국콜마주식회사 나프록센 액상 조성물을 함유하는 밀봉된 경질캡슐제
GB201021267D0 (en) * 2010-12-15 2011-01-26 Reckitt Benckiser Healthcare Int Ltd Novel pharmaceutical formulation
US20140322144A1 (en) * 2011-07-27 2014-10-30 Lj Walsh Dental Pty Ltd Alkaline compositions and their dental and medical use
WO2013058996A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 R.P. Scherer Technologies, Llc Two phase pharmaceutical delivery system
US20150250750A1 (en) 2012-10-16 2015-09-10 Wockhardt Limited Pharmaceutical compostions of diclofenac or salts thereof
US20150250751A1 (en) 2012-10-16 2015-09-10 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions of diclofenac or salts thereof
WO2014060857A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions of diclofenac or salts thereof
ES2792682T3 (es) 2014-02-10 2020-11-11 Respivant Sciences Gmbh Métodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares con estabilizadores de mastocitos
EP3653207A1 (en) 2014-02-10 2020-05-20 Respivant Sciences GmbH Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders
RU2021103000A (ru) 2014-10-21 2021-03-01 Эббви Инк. Пролекарства карбидопа и l-dopa и их применение для лечения болезни паркинсона
MA41377A (fr) 2015-01-20 2017-11-28 Abbvie Inc Gel intestinal de lévodopa et de carbidona et procédés d'utilisation
US10238625B2 (en) 2015-08-07 2019-03-26 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
WO2017027402A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
US20170119680A1 (en) * 2015-10-30 2017-05-04 R.P. Scherer Technologies, Llc Extended release film-coated capsules
CN110139646A (zh) 2016-08-31 2019-08-16 瑞思皮万特科学有限责任公司 用于治疗由特发性肺纤维化引起的慢性咳嗽的色甘酸组合物
AU2017339366A1 (en) 2016-10-07 2019-04-11 Respivant Sciences Gmbh Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis
IT201700015145A1 (it) * 2017-02-10 2018-08-10 Altergon Sa Capsule di gelatina molle ad elevata stabilità
UY38473A (es) 2018-11-15 2020-06-30 Abbvie Inc Formulaciones farmacéuticas para una administración subcutánea
TW202446384A (zh) 2018-12-07 2024-12-01 美商紐羅克里生物科學有限公司 用於治療先天性腎上腺增生之crf1受體拮抗劑、醫藥配方及其固體形式
GB2585628A (en) * 2019-05-08 2021-01-20 Alkaloid Ad Pharmaceutical formulation
CN114502162B (zh) 2019-09-27 2025-03-28 纽罗克里生物科学有限公司 Crf受体拮抗剂及使用方法
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
US20260027048A1 (en) * 2022-06-03 2026-01-29 Polaryx Therapeutics, Inc. Gemfibrozil formulation

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4028772A (en) 1971-04-02 1973-09-27 Merck & Co., Inc Chemical processes
HU185926B (en) 1979-09-27 1985-04-28 Agostne Kahan Process for preparing water soluble derivatives of non-steroid antiinflammatory compositions and pharmaceutical compositins containing such derivatives
US5071643A (en) * 1986-10-17 1991-12-10 R. P. Scherer Corporation Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation
US4880835A (en) 1988-11-03 1989-11-14 Formulations Development Labs, Inc. Oral liquid pharmaceutical compositions of sulindac
JPH0717498B2 (ja) * 1989-05-31 1995-03-01 興和株式会社 鎮咳去痰ソフトカプセル剤
CA2017916C (en) 1989-06-07 1999-02-02 Minoru Aoki Etoposide preparations
US5024997A (en) * 1990-06-22 1991-06-18 American Home Products Corporation Palatable ibuprofen solutions
US5141961A (en) * 1991-06-27 1992-08-25 Richrdson-Vicks Inc. Process for solubilizing difficulty soluble pharmaceutical actives
US5183829A (en) * 1991-09-27 1993-02-02 Applied Analytical Industries, Inc. Oral liquid compositions of non-steroidal anti-inflammatory drugs
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
US5505961A (en) 1993-08-05 1996-04-09 R. P. Scherer Corporation Gelatin capsules containing a highly concentrated acetaminophen solution
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
MX9602955A (es) * 1994-01-24 1997-06-28 Procter & Gamble Procedimiento para solubizar activos farmaceuticos dificilmente solubles.
ES2088742B1 (es) * 1994-06-29 1997-03-16 Salvat Lab Sa Composicion antibiotica de aplicacion otica.
CA2141126A1 (en) * 1995-01-26 1996-07-27 Natalie J. Lazarowych Combinational drug for treating migraine and other illnesses
US5616621A (en) * 1995-01-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Taste masking liquids
US5641512A (en) * 1995-03-29 1997-06-24 The Procter & Gamble Company Soft gelatin capsule compositions
US5516789A (en) * 1995-04-12 1996-05-14 Abbott Laboratories Lipoxygenase and cyclooxygenase inhibiting compounds
US6013280A (en) 1997-10-07 2000-01-11 Fuisz Technologies Ltd. Immediate release dosage forms containing microspheres
IT1295369B1 (it) * 1997-10-21 1999-05-12 Fatro Spa Composizione a base di tiamfenicolo e diclofenac
ATE429210T1 (de) * 1998-01-20 2009-05-15 Applied Analytical Ind Inc Orale flüssige zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
AU6216800A (en) 2001-03-19
EP1196147A4 (en) 2005-04-20
KR20020050223A (ko) 2002-06-26
BR0012488A (pt) 2002-04-02
CN1407887A (zh) 2003-04-02
SK572002A3 (en) 2002-08-06
ZA200200741B (en) 2003-06-25
NO20020208L (no) 2002-03-18
HRP20020045A2 (en) 2006-06-30
JP2003507415A (ja) 2003-02-25
MXPA02000583A (es) 2003-10-14
NO20020208D0 (no) 2002-01-15
AU770772B2 (en) 2004-03-04
UA80085C2 (en) 2007-08-27
CA2376180A1 (en) 2001-03-01
EP1196147A1 (en) 2002-04-17
RU2252019C2 (ru) 2005-05-20
SI20849A (sl) 2002-10-31
US6365180B1 (en) 2002-04-02
WO2001013897A1 (en) 2001-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002129A3 (cs) Farmaceutický prostředek, způsob jeho výroby a jeho pouľití
CA2318128C (en) Oral liquid compositions
EP0385846B1 (fr) Composition pharmaceutique à libération prolongée d&#39;acide valproîque
JP5712148B2 (ja) プロトンポンプ阻害剤、ｎｓａｉｄ及び緩衝剤を含む剤形
RU2385154C2 (ru) Составы и способы подавления секреции желудочного сока
FR2629716A1 (fr) Composition pharmaceutique pour administration orale a base d&#39;un derive d&#39;acide diphosphonique
FI87528C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en oral dosenhet av kaliumklorid
AU632602B2 (en) Method and preparation for reducing risk of myocardial infarction
KR100815040B1 (ko) 비스포스포네이트계 약물의 경구흡수 개선을 위한약제학적 조성물
AU2003203901B2 (en) Oral liquid compositions
CA2621545A1 (en) Ramipril formulation
JP2004035535A (ja) 非ステロイド系抗炎症薬剤を含む経口医薬組成物及びその製造方法
RU2182016C2 (ru) Спазмолитическая композиция, способ получения спазмолитической композиции
WO2019098984A1 (en) Synergistic combination of diclofenac, famotidine and a carbonate
WO2013115736A2 (en) Bilayer tablet formulations of flurbiprofen and glucosamin
CN1138826A (zh) 5-硝基咪唑衍生物微粒
KR100625506B1 (ko) 아세클로페낙과 미소프로스톨의 약제학적 조성물 및 그의제조방법
WO2007003746A1 (fr) Formulation a liberation prolongee de principes actifs presentant une solubilite dependante du ph
WO2020018048A2 (en) An immediate release pharmaceutical composition of anti-inflammatory drugs, famotidine and a carbonate
WO2014060857A1 (en) Pharmaceutical compositions of diclofenac or salts thereof
WO2014060856A1 (en) Pharmaceutical compositions of diclofenac or salts thereof
WO2014060855A1 (en) Pharmaceutical compositions of diclofenac or salts thereof