JPH06502428A - デキストロメトルファン鎮咳組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 デキストロメトルファン鎮咳組成物 技術分野 本発明はデキストロメトルファンを含有した新規鎮咳組成物に関する。更に詳し くは、それはデキストロメトルファンの治療全身レベルに速やかに達するための 組成物及び方法に関する。

発明の背景 デキストロメトルファン（ラセミメトルファン）、３−メトキシ−１７−メチル モルヒナンはＭｅ＋ｃｋ　Ｉｎｄｅｘ，ｉＧ＋ｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ　（１９８３ ）、Ｍ．Ｗｉｎｄｈｏｌ！，ｃｄ．、Ｌ．８ＧＯ９，ｐ．ＩＬ７Ｇで開示されて いる；鎮咳剤であることが開示されている。

臭化水素酸デキストロメトルファンはＰｔ＋Ｈｉｃｉｘｎ’　５Ｄｅｃｋ　Ｒｅ ｆｅｒｅｎｃｅ　ｆｏｒ　Ｍｏｎｐ＋ｅｓｃｒｉｐｊｉａｎ　ＤｒＢ＋，ｌｌｆ ｂＥｄ日ｉｏｎ　（１９９Ｑ）、Ｅ，ＬＢａｒｎｈｘｒｄ＋，ｐａｂｌ，ｐ．３ Ｎ及びＰｈ７＋１ｃｉｚｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｔｎｃｅ．４Ｎｈ　Ｅｄ ｉｔｉｏｎ　（１９９０）、Ｅ．Ｒ。

１１ａｒｎｈａｒｄｊ，　ｐｕｂ．　、　ｐ、３Ｃ９　で開示されたような市販 品で鎮咳剤として広く用いられている：グレンプルツク（Ｇｌｅａｂ「ａｏｋ） のバイエル（Ｂａ７ｅｒ）子供せきシロップ、パーク・デービス（Ｐａ＋ｋｅ− Ｄａｙｉ＋）のベニリン（Ｂｅｎｙｌｉｎ）ｐ　Ｍ　、　ハーク・デービスのベ ニリン去痰剤、ワイエス・エヤースト（Ｗｙｅｌｈ−Ａ７ｅｒＮ）のセロース（ Ｃｅｒｏ＋ｅ）　Ｄ　Ｍ　、アツブシ３ン（Ｌｌｐｊｏｂｎ）のキラコール（Ｃ ｈｅ＋ａｃｏｌ）　Ｄせき処方剤、アップジョンのキラコール・プラス・ヘッド （Ｃｂｅｕｃｏｌ　Ｐｌａｓ　Ｈｅａｄ）せき／かぜ処方剤、プラストル・マイ ヤーズ・プロダクツ（Ｂ＋ｉｓ＋ｏｌ−Ｍ７ｅ＋ｓ　ｔ’＋ｏｄｕｃｔｓ）のせ き処方コントレックス（Ｃｏｍ＋ｔｅｘ）　、プラストル・マイヤーズ・プロダ クツのコントレックス多症状かぜ緩和錠剤／カプセル／液剤／液化ゲル、スミス クライン・フンジューマー（ＳｍｉｔｂＫｌｉｎｅ　Ｃｏｎｓｕｍｅ「）のコン タツクせき処方剤、スミスクライン・コンシューマ−のコンタツクせき＆咽喉炎 処方剤、スミスクライン・コンシューマ−のコンタツクＩｒ、子供かぜ薬、スミ スクライン・コンシューマ−のコンタツク使用かぜ薬、スミスクライン・フンジ ューマーのフンタック重症かぜ処方カブレット、ロビンス（Ｒｏｂｉｎｓ）のシ マコール（Ｄｉｍａｃｏｌ）カブレット、サンドｄｏｓ　Ｃｏｎｓｕｍｅｒ）の ドルコール（Ｄｏｒｃｏｌ）子供せきシロップ。

スミスクライン・ビーチャム（Ｓａ＋１ｔｈＫｉｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ）のホ ールド（Ｈｏｌｄｌ、プラストル・ラボラトリーズ（ＢｒｉｘｔｏＩＬａｂｏｒ ａｌａｔｉｅｓ）のナルデコン［Ｎ！１ｄｅｃｏｎ）　Ｄ　Ｘ成人液剤、プラス トル・ラボラトリーズのナルデコンＤＸ子供シロップ、プラストル・ラボラトリ ーズのナルデコンＤＸ小児ドロップ、プラストル・ラボラトリーズのナルデコン ・シニアＤＸせき／かぜ液剤、レークサイド・ファーマキューテイカルズ（Ｌａ ｋｅｓｉｄｅ　Ｐｈｇｒａ＋ｘｃｅｌｉｃａｌｓ）のツバヒスチン（Ｎｏｙａｈ ｉｓｊｉｎｅ）　ＤＭＸ、　？クネイル・コンシューマ−・プロダクツ（ＭｃＮ ｅｉｌ　Ｃｏｏｓｕｍｅ＋　Ｐ＋ｏｄｕｃｆｓｌの小児ケアせき−かぜ処方液剤 及び咀雫錠剤、マクネイル・コンシューマー・プロダクツの小児ケア夜間休息せ き−かぜ処方液剤、ロビンスのロビッシン（Ｒａｂｉｆａｓ＋ｉｎ）使用緩和薬 、ロビンスのロビッシンーＣＦ、ロビンスのロビッシンーＤＭ、スコツト・ツシ ン（Ｓｃｏｔ−Ｔｏｓ＋ｉｎ）のスコツト・ツシン無糖ＤＭせき＆かぜ薬、ベー カー・クミンズ・ファーマ午ユーティカルズ（Ｂａｋｅｒ　ＣｕｍｍｉｎｔＰｈ ａｒｍＣｕｍｍｌｎｔＰｈａｒ　のスナプレッツ（Ｓｎａｐｌｅｔｓ）　−Ｄ　 Ｍ。

ベーカー・クミンズ・ファーマキューティカルズのスナブレッツーマルチ、プロ ワ（Ｐｌｏｕｇｂ）の子供用セントジョゼフ（Ｓｌ、　Ｉｏｓｅｐｈ）せき抑制 剤、プロワのセントジョゼフ夜用かぜ薬、スミスクライン・ビーチャムのスクラ ツプ（ＳＩｌｃｒｅｔｓ）せき抑制処方剤、ビュローフーウエルカム（Ｂｕｒ＋ ｏｕｇｈｓ　ＷｅｌｌｃｏＩＩｌｇ）のスダフド（Ｓｕｄａｌｃｄ）せきシロッ プ、サントス・コンシューマ−のトリアミニツク・ナイト・ライト（Ｔｒｉａｍ ｉｎｉｃ　Ｎｉｇｈｔ　Ｌｉｇ）Ｎ）　、サントス・コンシューマ−のトリアミ ニツク−ＤＭシロップ、サントス・コンシューマ−のトリアミニコール（丁ｒｉ ｘｍｉｎｉｃｏｌ）各症状かぜ錠剤、サントス・コンシューマ−のトリアミニコ ール多症状緩和剤、マクネイル・コンジュー７−・プロダクツのチルノール（Ｔ Ｙｌｅｎｏｌ）かぜ薬カブレット及び錠剤、マクネイル・コンシューマ−・プロ ダクツのチルノールかぜ薬液剤、マクネイル・コンジューマー−プロダクツのチ ルノールかぜ薬無眠気処方カブレット、リチャードソン・ビックス社（ＲＩｃｈ ａｒｄｓｏｎ−ｖＩｃｋｓ、　Ｉｎｃ、）のビックス子供せきシロップ、リチャ ードソン・ビックス社のビックス子供ナイクィル（Ｎｙｑｕｒｌ）、リチャード ソン・ビックス社のビックスせきサイレンサーズせス・コンシューマ−［Ｓ１＋ １きドロップ、リチャードソン・ビックス社のピックスデイケア昼用かぜ薬カブ レット、リチャードソン・ビックス社のビックスデイケア多症状かぜ薬液剤、リ チャードソン・ビックス社のビックス処方４４せき抑制ディスク、リチャードソ ンφビックス社のビックス処方４４せき薬、リチャードソン・ビックス社のビッ クス処方４４Ｄうっ血除去せき薬、リチャードソン・ビックス社のビックス処方 ４４Ｍディケア多症状せき薬、リチャードソン・ビックス社のピックスナイクィ ル夜用かぜ薬−オリジナル＆チェリーフレーバー、リチャードソン・ビックス社 のビックス小児処方４４せき薬、リチャードソン・ビックス社のビックス小児処 方４４せき＆かぜ薬、リチャードソン・ビックス社のビックス小児処方４４せき ＆うっ血薬、フォレスト・ファーマキューティカルズ（Ｆｕｅｓｌ　Ｐｈａｒｍ ａｃｇｕｉｃｘｉｓ）のアンベニル（Ａｍｂｃｎ７１）−Ｄうっ血除去せき処方 剤、ワーナー・チルコツト（Ｗａ＋ｎｅ＋　Ｃｈｉｌｃｏ目）のプロマレスト（ Ｂｒ＋＋ｍａ＋ｅｓｊ）　Ｄ　Ｘせきシロップ、ムｏ　（Ｍｕｒｏ）のブロムフ ェト（ＢｒｏｍＦｅｄ）　−Ｄ　Ｍせきシロップ、セントチル・フ７−マキュー ティヵルズビッド（Ｈａｍｉｂｉｄ）　Ｄ　Ｍ錠剤、ムロのイオツス（ｌｏｔＵ ｓｓ）　−Ｂｅｃｋｅ＋ｔ、Ａ、Ｈ，＆　Ｅ、Ｇ、Ｔｒｉｇｇｓ、’Ｂｕｃｃａ ｌ　Ａｂｓｏｔｐｔｉｏｎ　０ｆＢｘｓｉｃ　Ｄ「ｕｇｓ　＠ｎｄ　Ｕｓ　入ｐ ｐｌｉｅａ＋ｉｏｎ　ａｓ　ａｎ　Ｉｎ　ＷＩｒｙＭｏｄｅｌ　ｏ（Ｐｘｓｓｉ ｒｅ　Ｄｒａｇ　Ｔｒａｎｓｆｅｒ　丁ｈｒｕｓｈ　ＬｉｐｉｄＭｅｍｂ目ｎｅ ｔ’　（脂質膜を介する受動薬物輸送のインビボモデルとして基本的薬物の経口 腔吸収及びその適用）。

ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｘ＋ｍａｃｅｌｉｃ＋　ａｎｄ　Ｐｈｌ＋ｍｚｃｏ ｌＢ７．Ｖｏｌ、１９゜Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　（１９６７）、ｐｐ、３１Ｓ− ４１Ｓはより高いｐＨを有する組成物が口内に５分間保たれて循環された場合に いくつかの薬物の経口腔吸収がこのような組成物で実質上増加することを開示し ている。デキストロメトルファンはＢｅｃｋｅ口及びＴｒｉｇｇｔで試験された 薬物の１つとして開示されていない。Ｂｅｃｋｅｔｆ及びＴｒｉｇｇｕ）開示は 、通常口内で保持されず速やかに唖下される液体製品又は口内で溶解されて溶解 液が速やかに唖下されるロゼンジのような固体製品にもよく妥当するとは期待さ れないであろう。

１９９０年１月９日付でＳｏｒｒｇｎ＋ｉｎｏに発行された米国特許第４，８９ ２，８７７号明細書はデキストロメトルファン及びフェノールの双方を含むせき 治療用液体組成物、即ち５〜９のｐＨを有する組成物について開示している。１ ９８４年１月２４日付でＭｕｎ＋ｈｉに発行された米国特許第４，４２７，６８ １号明細書はデキストロメトルファン及びアビセル（Ａｖｉｃｅｌｏ）　ＲＣ− ５９１の双方を含むせき治療用チキソトロピー組成物について開示している。

これらの特許明細書は参考のためここに組み込まれる。

発明の要旨 本発明の目的は市販組成物よりも速く鎮咳作用を示す経口投与用のデキストロメ トルファン組成物を提供することである。

デキストロメトルファン組成物から速い鎮咳作用を発揮させる方法を提供するこ とも本発明の目的である。

本発明は安全有効量のデキストロメトルファン及び経口上許容される製剤キャリ アから本質的１こなる経口投与用医薬組成物、即ち約８〜約１１のｐＨを有する 組成物に関する。

本発明は安全有効量のデキストロメトルファン、安全有効量のフェノール以外の せき／かぜ薬物活性剤及び経口上許容される製剤キャリアを含む経口投与用医薬 組成物、即ち約８〜約１１のｐＨを有する組成物にも関する。

本発明は安全有効量のデキストロメトルファン、安全有効量のフェノール及び経 口上許容される製剤キャリアを含む経口投与用医薬組成物、即ち９を超え約１１ までのｐＨを有する組成物にも関する。

発明の詳細な説明 本発明の組成物及び方法では安全有効量のデキストロメトルファンと可能であれ ば他の薬物活性剤を含む。ここで用いられる“安全有効量”という語句は健全な 医学的判断の範囲内において（妥当な利益／危険比で）治療される症状の有意な 肯定的改善を示す上で十分高いが、但し深刻な副作用を避ける上で十分低い量の 薬物活性剤を意味する。薬物活性剤の安全有効量は治療される具体的症状、治療 される患者の年齢及び身体条件、症状の重篤度、治療期間、併用療法の性質及び 類似ファクターに応じて変わる。

デキストロメトルファンは鎮咳剤として薬理活性を有することが知られている。

ここで用いられる“デキストロメトルファン”とはラセミメトルファン、３−メ トキシ−１７−メチルモルヒナン（ｄｉ−シス−１，３，４゜９．１０，１０ａ −ヘキサヒドロ−６−メドキシー１１−メチル−２Ｈ−１０，４ａ−イミノニタ ノフエナントレン）： 及びその薬学上許容される塩を意味する。デキストロメトルファンの好ましい塩 には臭化水素酸塩がある。

本発明の組成物は好ましくはデキストロメトルファン約１〜約５０ｍｇ／用量、 更に好ましくはデキストロメトルファン約２．５〜約３０ｍｇ／用量を含む。液 体組成物は好ましくはデキストロメトルファン約０．０２〜約１，５％、更に好 ましくはデキストロメトルファン約０．０５〜約１％、最も好ましくはデキスト ロメトルファン約０．１〜約０．３％を含む。液体鎮咳組成物にとり典型的な用 量は約１〜約３０ｍ１である。液体せきシロップの用量は更に典型的には約５〜 約２０ｍ１、特に約１５１である。濃縮液体せきスプレーの用量は更に典型的に は約２〜約５１、特に約３．５ｍｌである。

本発明の好ましい組成物は安全有効量のデキストロメトルファンと経口上許容さ れる製剤キャリアから本質的になり、その組成物は約８〜約１１、好ましくは約 ８．４〜約１０、更に好ましくは約８．５〜約９．５、最も好ましくは約９のｐ Ｈを有する。本発明の他の好ましい組成物は安全有効量のデキストロメトルファ ン、安全有効量のフェノール以外の他のせき／かぜ薬物活性剤と経口上許容され る製剤キャリアを含み、その組成物は約８〜約１１、好ましくは約８．４〜約１ ０、更に好ましくは約８．５〜約９．５、最も好ましくは約９のｐＨを有する。

本発明の他の好ましい組成物は安全有効量のデキストロメトルファン、安全有効 量のフェノールと経口上許容される製剤キャリアを含み、その組成物は９を超え 約１１までの、好ましくは約９．５〜約１０、また、好ましくは約９．１〜約９ ．５のｐＨを有する。

本発明の組成物は、従来の低いｐＨのデキストロメトルファン組成物と比較して 、デキストロメトルファンの治療血液レベルのより速い到達、このような治療血 液レベルのより長期にわたる維持及び／又はデキストロメトルファンのより高い ピーク血液レベルを示すことがわかった。

本発明の組成物は、唾液と混和された組成物が口及び喉に存在する期間中に上記 ｐＨ範囲内で留まるように、口及び喉の唾液及び粘膜により示される強度を克服 する上で十分な塩基性緩衝化強度を有することが好ましい。

その結集、本発明の組成物は好ましくは少くとも約０゜０１ミリ当量（ｍ　Ｅ　 ｑ　）塩基／単位用量、更に好ましくは約０．０５〜約２　、　５　ｍＥｑ／単 位用量、最も好ましくは約０．１〜約１　、　５　ｍＥｑ／単位用量の塩基性緩 衝剤強度を有する。

本発明の組成物は好ましくは薬学上許容される緩衝系を含めて薬学上許容される キャリアを含む。本発明の組成物で有用な薬学上許容される緩衝系の例としては 格別限定されず、リン酸−水素及び二水素の塩の混合物であるリン酸緩衝系、水 酸化ナトリウム／グリシン緩衝系と炭酸及び炭酸水素緩衝系がある。本発明の組 成物で有用な好ましい緩衝系はリン酸緩衝系である。

本発明の組成物のキャリアの好ましい成分は微結晶セルロース又は微結晶セルロ ース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。微結晶セルロ ースと微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物は ＦＭＣ社から商品名アビセル［株］として市販されている。このような混合物は 好ましくは約２０＝１〜約１：１、更に好ましくは約１５＝１〜約３＝１、更に 一層好ましくは約１０：１〜約５：１の微結晶セルロース対カルボキシメチルセ ルロースナトリウムの比率を有する。

微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの好ましい混合物 はペンシルバニア州フィラデルフィア、ＦＭＣ社の食品及び薬品事業部から市販 される微結晶セルロースのアビセルｏＲＣ５９１である。アビセルｏＲＣ５９１ は乾燥された約１１％カルボキシメチルセルロースナトリウムとブレンドされた 約８９％微結晶セルロースゲルのコロイド形であると言われる；その製品は水に 容易に分散される。それは水、有機溶媒及び希酸に不溶性である。それは希アル カリに部分的に可溶性である。その化学的及び物理的特性は下記のとおりである ：乾燥喪失率：輸送時に６％以下；重金属：１０ｐｐｍ以下；１．２％溶液の粘 度＝６５±１％・：粒度：６０メツシユスクリーンに０．１％以下残留、３２５ メツシユスクリーンに２０％以下残留。平均粒度は約２８ミクロンである。その 嵩密度は荒充填で約３７　ｌｂ／ｆ＋３及び密充填で約５２　ｌｂ／　ｆ＋”で ある。その比重は１．５５、灰分は約２％、水中２％分散液のｐＨは６〜８であ る。その製品は参考のためここに組み込まれるＦＭＣ社の告知書し−３１８“ア ビセルｏＲＣ−ＣＬ微結晶セルロース”で更に詳細に記載されている。

本発明の組成物中に配合される微結晶セルロース又は微結晶セルロース及びカル ボキシメチルセルロースナトリウムの混合物の量は好ましくは約０．５〜約３％ 、更に好ましくは約１〜約２％、更に一層好ましくは約１．５％である。

本発明の組成物は経口投与向けに考えられている。このような組成物の例として はシロップ、エリキシル、懸濁液、スプレー及びドロップのような好ましい液体 組成物、特に水性ベース液体組成物がある。ロゼンジ、咀噌ロゼンジ、散剤及び 咀嗜錠剤のような口内で溶解又は咀噌される固体組成物も好ましい。このような 固体剤形のｐＨは固体剤形を人工唾液に固体組成物１０％濃度で溶解して得られ た溶液又は懸濁液のｐＨを調べることにより決定される（人工唾液処方は参考の ためここに組み込まれるＦｕ＋ａ７ｅｍａ、Ｔ、、Ｔ、Ｋｘｌ！Ｔｏｒｉ　＆　 Ｓ、Ｎｏｍｏｔｏ。

′人Ｎｉ１ｉｃｉａｌ　５ａｌｉｖａ’　（人工唾液）　、Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｏ ［ＤｅｎｔａｌＲｅ＋ｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ、４２　（１９６３）、ｐｐ、ｌｌ８ ３−１１９７で開示されている）。

デキストロメトルファンは本発明の組成物のｐＨで水に比較的不溶性である。し たがって、組成物中に及び口腔中にデキストロメトルファンを溶解させる上で十 分なレベルの１種以上の共溶媒がキャリアに配合されることが好ましい。この目 的にとり好ましい共溶媒としてはエタノール、プロピレングリコール、ポリエチ レングリコール、グリセリン及びソルビトールがある；更に好ましい共溶媒とし てはエタノール、プロピレングリコール及びグリセリンがある。

本発明の液体組成物の場合、キャリアは下記任意成分の一部を含有することが好 ましい：水；スクロース、コーンシロップ、転化糖、デキストロース、サッカリ ンナトリウム、アスパルテーム、ソルビトール、蜂蜜及びマグナスイードのよう な甘味剤；メントール、アネトール、カンファー、チモール、サリチル酸メチル 、ユーカリ油及びペパーミント油のような芳香成分；他の香味剤；カルボキシメ チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、グリセ リン及びポリエチレングリコールのような増粘剤；着色剤；安息香酸ナトリウム 及び塩化セチルピリジニウムのような保存剤；ソルビン酸カリウム、塩化ナトリ ウム、二酸化チタン、ポリソルベート８０、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナト リウム、水酸化ナトリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムのよう な様々な成分。

本発明の固体組成物の場合、キャリアは好ましくは液体組成物用に前記された任 意成分を１種以上含有し、更に下記任意成分もこのような組成物に含有させてよ い：二酸化ケイ素、タルク、ポビドン、カオリン、リン酸ニーカルシウム、硫酸 カルシウム、ラクトース及びデンプンのような固体希釈剤、結合剤、崩壊剤及び 不透明剤；アラビアゴム、トウガラシ、マンニトール、アルギン酸すトリウム、 アルギン酸、ビーガム、グアーガム、ゼラチン、エチルセルロース、ステアリン 酸マグネシウム、ベントナイト及びラウリル硫酸ナトリウムのような様々な成分 。

本発明の組成物はせき及び／又はかぜを治療する上で有用な他の活性薬剤（せき ／かぜ薬物活性剤）も１種以上含有してよい。市販品で鎮咳剤と通常混和される せき／かぜ薬物活性剤が好ましい。本発明の組成物で有用なせき／かぜ薬物活性 剤としては抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、うっ血除去剤、去痰剤、局所麻酔剤 及び抗炎症／鎮痛剤がある。本発明の組成物におけるこのような任意薬物活性剤 の好ましい例と好ましい量／単位用量としては下記がある：クロルフエニラミン （好ましくは約１〜約８ｍｇｗ更に好ましくは約２〜約４　ｍｇ）及びその塩（ 例えば、マレイン酸塩）、ジフェンヒドラミン（好ましくは約６〜約５０　ｍｇ 、更に好ましくは約１２〜約２５ｍｇ）及びその塩（例えば、塩酸塩）、プロム フェニラミン（好ましくは約１〜約８　ｒ！Ｈｚ更に好ましくは約２〜約４　Ｂ ）及びその塩、ドキシルアミン（好ましくは約２〜約２０ｍｇ、更に好ましくは 約６〜約１２ｍｇ）及びその塩（例えば、コハク酸塩）、トリプロリジン（好ま しくは約０．５〜約４ｍｇ５更に好ましくは約１〜約３　ｍｇ）及びその塩（例 えば、塩酸塩）のような抗ヒスタミン剤；エフェドリン（好ましくは約５〜約５ ０Ｂ、更に好ましくは約１０〜約２５ｍｇ）及びその塩（例えば、塩酸塩、硫酸 塩）のような気管支拡張剤；プソイドエフェドリン（好ましくは約１０〜約１０ ０　ｍｇ１更に好ましくは約３０〜約６０　ｍｇ）及びその塩（例えば、塩酸塩 ）、フェニレフリン（好ましくは約２〜約２０Ｊ、更に好ましくは約５〜約１０ ｍｇ）及びその塩（例えば、塩酸塩）、フェニルプロパツールアミン（好ましく は約５〜約５０ｍｇ、更に好ましくは約１２〜約２５　ｍｇ）及びその塩（例え ば、塩酸塩）のようなうっ血除去剤；グアイフエネシン（好ましくは約５０〜約 ４００　ｍｇ、更に好ましくは約１００〜約２００　ｍｇ）のような去痰剤；ベ ンシカイン（好ましくは約１〜約２５Ｂ、更に好ましくは約２〜約１５ｍｇ）、 フェノール（好ましくは約１０〜約１５０　ｍｇ。

更に好ましくは約２０〜約５０ｍｇ）、ジクロニン（好ましくは約１〜約Ｌｏｎ ｇ、更に好ましくは約２〜約４　ｍｇ）及びその塩（例えば、塩酸塩）、リドカ イン（好ましくは約２〜約２０　Ｂ、更に好ましくは約４〜約１０ｍｇ）及びそ の塩（例えば、塩酸塩）、ブタ力イン（好ましくは約５〜約５０ｍｇ、更に好ま しくは約１０〜約２０ｍｇ）及びその塩（例えば、硫酸塩、塩酸塩）、ベンジル アルコール（好ましくは約５０〜約７５０１１１ｇ、更に好ましくは約１００〜 約５００ｍｇ）、ジブカイン（好ましくは約０．１〜約４　ｍｇ１更に好ましく は約０．５〜約２　ｍｇ）及びその塩（例えば、塩酸塩）、テトラカイン（好ま しくは約０．１〜約４　ｍｇ、更に好ましくは約００．５〜約２ωｇ）及びその 塩（例えば、塩酸塩）、ナトリウムフェルレート（好ましくは約１０〜約１５０ ｍｇ１更に好ましくは約２０〜約５０１１１ｇ）、サリチルアルコール（好まし くは約２０〜約２００　ｍｇ、更に好ましくは約５０〜約１００ｍｇ）、ヘキシ ルレゾルシノール（好ましくは約１〜約Ｌｏｎｇ、更に好ましくは約２〜約４　 ｍｇ）及びメントール（好ましくは約２〜約５０ｍｇ、更に好ましくは約５〜約 ２５　ｍｇ）のような局所麻酔剤；アセトアミノフェン（好ましくは約６０〜約 １０００　ｌｌ１ｇ、更に好ましくは約３００〜約６５０ｍｇ）、イブプロフェ ン（好ましくは約１００〜約８００　ｍｇ、更に好ましくは約２００〜約４００ 　ｍｇ）及びその塩（例えば、ナトリウム）、アスピリン（好ましくは約７５〜 約１０００ｍｇ、更に好ましくは約３００〜約６５０　ｍｇ）及びその塩（例え ば、ナトリウム）及びナプロキセン（好ましくは約７５〜約５００　ｍｇ１更に 好ましくは約１２５〜約３００　ｍｇ）及びその塩（例えば、ナトリウム）のよ うな抗炎症／鎮痛剤。

本発明には前記組成物を経口投与することによるヒト又はそれより下等の動物に おけるせきの治療又は予防方法も含む。本発明の方法において、デキストロメト ルファンの１日量は好ましくは約０．１〜約１０　ａ＋ｇ／ｋｇ体重、更に好ま しくは約０．５〜約５ｉｇ／ｋｇ、更に一層好ましくは約１〜約３　ｍｇ／ｋｇ である。本発明の方法において、デキストロメトルファン組成物は好ましくは１ 日約１〜約１０回、更に好ましくは１日約２〜約８回、更に一層好ましくは１日 約３〜約６回患者に経口投与される。

珂 下記非制限例は本発明の組成物及び方法を説明するために示されている。液体及 びロゼンジ組成物は慣用的プロセスで製造される。

精製水　ｑ、　ｓ。

上記液体せき組成物を得るための典型的製造プロセスは下記成分を一緒にミック スすることにより別々に液相を製造することである：　（１）デキストロメトル ファンＨＢ＋　、プロピレングリコール、エタノール、メントール、ユーカリ油 及び香味剤；　（２）スクロース、ＣＭＣ、アビセル、ポリソルベート８０、グ リセリン、ソルビトール及び一部の水；　（３）着色剤、グリシン、水酸化ナト リウム及び一部の水。次いで３つの液相を残りの水と一緒にブレンドして液体せ き組成物を製造する。

例Ｉ＋ 液体せき組成物 成　分　量／１５ｍ１用量 デキストロメトルファンＨＢｒ　Ｉｓ、　Ｏｍｇプロピレングリコール　７７７ 、０　ｍｇエタノール（９５％）　１．５　ｍｌ ポリエチレングリコール（カーボワックス４００）　７５０．０ｍｇ香味剤　０ ．０５ｆｆｉｌ Ｆ、　ＤＡＣレッド１４０　５．１　ｍｇ二二塩性性リン酸ナトリウム　２３１ ．０　ｍｇサッカリンナトリウム　２２．５　ｍｇｇ製水　Ｑ、Ｓ・ 例１１１ 液体せき組成物 成　分　量／１５ｍ１用量 デキストロメトルファンＨＢＴ　３０．０　ｍｇプロピレングリコール　１．７ ４ｇ エタノール（９５％）　１．５ｍｌ 天然メントール　２２．５１１１ｇ ニーカル油　７．５ｍｇ 香味剤　０．０５ｍ１ Ｆ、　ＤＡＣレッド８４０　５．１０ｇ二塩基性リン酸ナトリウム　２３１．０ ｍｇサッカリンナトリウム　３０．Ｇｉｇ スクロース　８．１６ｇ グリセリン　７５Ｑ、０ｍｇ 水酸化ナトリウム　３．０ｍｇ 精製水　ｑ、　ｉ。

例１ｖ デキストロメトルファン）ＩＢｒ　３０．Ｏｍｇスクロース　８．１６ｇ カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）　７．５　ｍｇｇ結晶セルロース及びナ トリウムＣＭＣＩ８７．５１！１ｇ（アビセル■ＲＣ５９１，ＦＭＣＩ ポリソルベート８０３・００ｇ グリセリン　３００．０ＩＩ１ｇ ソルビトール　３００、（ｌ　Ｂ Ｆ、　ＤＡＣレッド１４０　３．０　ｍｇ二二塩性性リン酸ナトリウム　２３１ ．０Ｌｇ水酸化ナトリウム　３．６ｍｇ サッカリンナトリウム　３０、Ｏｍｇ プロピレングリコール　１．７４ｇ エタノール（９５Ｕ　１．５　ｍｌ メントール　２２．５ｍｇ ユーカリ油　７．５ｍｇ 香味剤　０．０５ｍ１ 精製水　ｑ、−１ 例Ｖ 液体せき組成物 デキストロメトルファンＨＢ＋　２０．Ｏｍｇｇ結晶セルロース及びナトリウム ＣＭＣ１ｇ７．５　ａ＋ｇ（７ヒセルｏＲＣ５９１，ＦＭＣ） Ｆ、Ｄ＆ＣレッドＬ４０　３．Ｏｍｇ ｍ項二塩基ン酸ナトリウム　２Ｈ，０ｍｇ水酸化ナトリウム　５．０ｍｇ サッカリンナトリウム　３θ、０ｍｇ プロピレングリコール　１．７４ｇ 香味剤　０．０５ｍ１ 精製水　ｑ、　Ｓ。

例ｖ１ 液体せき組成物 成　分　量／１５ｍ１用１ デキストロメトルファンＫＢｔ　３０．０　ｍｇプロピレングリコール　７７７ ．０　ｍｇｇ結晶セルロース及びナトリウムＣＭＣＩ８７．５　ｍｇ（７ヒセ／ Ｌ、　ＯＲＣ５９１，ＦＭＣ）香味剤　０．０５ｍ１ Ｆ、Ｄ＆ＣＬッド＃４Ｇ　５．１Ｂ 二塩基性リン酸ナトリウム　２３１．０　ｍｇｇ酸化ナトリウム　３．６Ｉ１ｇ サッカリンナトリウム　２２．５ｍｇ 精製水　ＬＪ、Ｋ・ ＶＩＩ 液体せき組成物 置　成　分　量／１５ｍ１用量 デキストロメトルファンＨｒ　３１（ｌ　ｍｇｇ結晶セルロース及びナトリウム ＣＭＣ１８７，５ｍｇ（７１：’（ｒルｏＲＣ５９１，ＦＭＣ）ポリソルベート Ｈ３，０ｍｇ 香味剤　０．０５ｍ１ Ｆ、　ｌｌ＆ｃ　レッドＮＯ５，１ｍｇ二二塩性性リン酸ナトリウム　２３１． ０ｍｇサッカリンナトリウム　３０．０ｍｇ グリセリン　３ＧＯ，（１ｍｇ 水酸化ナトリウム　３．６ωｇ 精製水　ｑ、　Ｉ。

（１１＋１ 液体せき組成物 成　分　量／１５ｍ１用量 デキストロメトルファンＨＢ＋　２５．０　ｍｇ二二塩性性リン酸ナトリウム　 ２３１．０ｍｇ水酸化ナトリウム　３．６　ｍｇ ｇ味剤　０．０５ｍ１ 精製水　ｑ、　！。

例］Ｘ 液体せき組成物 デキストロメトルファンＨＢｒ　３Ｇ、Ｏｍｇ二二塩性性リン酸ナトリウム　２ ３１．０ｍｇ精製水　ｑ、！。

例Ｘ デキストロメトルファンベース　５．０１１１ｇペンシカイン　１．２５ｍｇ タルク　９０．０ｍｇ 香味剤　１５．８ｍｇ カラメルＢ＆Ｃ８４０６９，４ｍｇ リン酸三ナトリウム１２水和物　４０．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　４５ ．０ｍｇサッカリン　１５．０ｍｇ エムデックス（Ｅｍｄｅｘ）　ｑ、　ｓ。

デキストロメトルファンベース　２５．０　ｍｇプロピレングリコール　０．７ ｍｌ エタノール（９５％ｌ　１．０５ｍ１ ポリエチレングリコール（カーボワックス４００）　０．７　ｚｌサッカリンナ トリウム　５．２５ｍｇ 香味剤　０、ＯＩ２ｍｌ Ｆ、　ＤＡＣレッドｔ４０　１．１９ｍｇフェノール　７５．０ｍｇ 精製水　ｑ、　ｓ。

例ｘ１１ デキストロメトルファンベース　ｌｏ、０ｍｇプロピレングリコール　０．７ｍ ｌ エタノール（９５％）　０．７ｍｌ ポリエチレングリコール（カーボワックス４００）　０．７　ｍｌ−塩基性リン 酸ナトリウム　８．４ｍｇサッカリンナトリウム　７．０ｍｇ 香味剤　０．１４ｍ１ Ｆ、　ＤＡＣレッドＮＯ１，１９ｍｇ 精製水　ｑ、ｓ。

例Ｘ１１の液体は攪拌下でデキストロメトルファンベースをプロピレングリコー ルに加えることにより製造する。

ポリエチレングリコール、アルコ′−ル、香味剤及びサッカリンナトリウムを攪 拌下で漸増的に加える。−塩基性リン酸ナトリウムは攪拌下で精製水中１０％溶 液として加える。色素は攪拌下で水溶液として加える。精製水を攪拌下で所定容 量まで加える。

本発明の具体的態様が記載されてきたが、本発明の様々な変更及び修正が本発明 の精神及び範囲から逸脱せずに行えることは当業者にとり明らかであろう。添付 された請求の範囲には本発明の範囲内に属するこのようなすべての修正を包含し ていると考えられる。

国際調査報告 国際調査報告 ＵＳ　９１０７７７３ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／１３５ 　９２８３−４Ｃ３１／４４　９３６０−４Ｃ ３１／６０　９３６０−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（Ｂ Ｆ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、Ｔ Ｇ）、ＡＴ、ＡＵ、　ＢＢ、ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ５，ＤＥ、　ＤＫ 。

ＥＳ、ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＣ， ＭＧ、　ＭＮ、　ＮｉＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、ＰＬ、　Ｒ○、ＳＤ、ＳＥ、ＳＵ Ｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．安全有効量のデキストロメトルファン及び経口上許容される製剤キャリアか ら本質的になり、組成物が８〜１１、好ましくは８．４〜１０のｐＨを有する、 単位剤形の経口投与用鎮咳組成物。 ２．安全有効量のデキストロメトルファン；安全有効量のフェノール以外の他の せき／かぜ薬物活性剤、好ましくは抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、うっ血除去 剤、去痰剤、局所麻酔剤又は抗炎症／鎮痛剤；及び経口上許容される製剤キャリ アを含み、組成物が８〜１１、好ましくは８．４〜１０のｐＨを有する、単位剤 形の経口投与用鎮咳組成物。 ３，安全有効量のデキストロメトルファン；安全有効量、好ましくは２０〜５０ ｍｇ／用量のフェノール；及び経口上許容される製剤キャリアを含み、組成物が ９を超え１１までの、好ましくは９を超え１０までのｐＨを有する、単位剤形の 経口投与用鎮咳組成物。 ４．組成物が少くとも０．０１、好ましくは０．０５〜２．５ｍＥｑ塩基／用量 の塩基性緩衝剤強度及び１〜５０ｍｇ、好ましくは２．５〜３０ｍｇ／用量のデ キストロメトルファンを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。 ５．組成物が好ましくは０．５〜３％アビセル（Ｒ）ＲＣ５９１も含む水性ベー ス液体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。 ６．組成物がクロルフェニラミン１〜８ｍｇ／用量、ジフェンヒドラミン６〜５ ０ｍｇ／用量、ブロムフェニラミン１〜８ｍｇ／用量、ドキシルアミン２〜２０ ｍｇ／用量、トリプロリジン０．５〜４ｍｇ／用量、エフェドリン５〜５０ｍｇ ／用量、プソイドエフェドリン１０〜１００ｍｇ／用量、フェニレフリン２〜２ ０ｍｇ／用量、フェニルプロパノールアミン５〜５０ｍｇ／用量、グアイフェネ シン５０〜４００ｍｇ／用量、ベンゾカイン１〜２５ｍｇ／用量、ジクロニン１ 〜１０ｍｇ／用量、リドカイン２〜２０ｍｇ／用量、ブタカイン５〜５０ｍｇ／ 用量。ベンジルアルコール５０〜７５０ｍｇ／用量、ジブカイン０．１〜４ｍｇ ／用量、テトラカイン０．１〜４ｍｇ／用量、ナトリウムフェノレート１０〜１ ５０ｍｇ／用量、サリチルアルコール２０〜２００ｍｇ／用量、ヘキシルレゾル シノール１〜１０ｍｇ／用量、メントール２〜５０ｍｇ／用量、アセトアミノフ ェン６０〜１０００ｍｇ／用量、イブブロフェン１００〜８００ｍｇ／用量、ア スピリン７５〜１０００ｍｇ／用量、ナプロキセン７５〜５００ｍｇ／用量及び それらの混合物から選択される他のせき／かぜ薬物活性剤も含む、請求項１〜５ のいずれか一項に記載の組成物。 ７．ヒトヘの組成物の経口投与によるヒトにおけるせきの治療又は予防用である 請求項１〜６のいずれか一項に記載された組成物の製造に関するデキストロメト ルファンの用法。