JPH11510168A - 呼吸障害を処理するための鎮痛剤及び抗ヒスタミン剤を含有する組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、鎮痛剤と、ある種のピロリドン及びピペリジンエーテル抗ヒスタミン剤を含む安全かつ有効量の組成物を投与することによる風邪、風邪様、アレルギー、副鼻腔及び／又はインフルエンザ症状の改良された処理、管理又は緩和をもたらすための組成物及び方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 呼吸障害を処理するための 鎮痛剤及び抗ヒスタミン剤を含有する組成物及び方法 技術分野 本発明は、鎮痛剤と、ある種のピロリドン及びピペリジンエーテル抗ヒスタミ ン剤を含む安全かつ有効量の組成物を投与することによる風邪、風邪様、アレル ギー、副鼻腔及び／又はインフルエンザ症状の改良された処理、管理又は緩和を もたらすための組成物及び方法に関する。 発明の背景 普通の風邪は、通常、深刻な病気ではないが、かなり流行するもので、不快で あり、苦痛で悩ます。用語「普通の風邪」とは、種々の異なる呼吸性ウイルスに 起因する軽い呼吸性の病気に適用される。ライノウイルスは普通の風邪の主要な 既知の原因であり、成人の風邪のおよそ３０％を数えるが、いくつかの他の一群 のウイルスも重要である。免疫反応が生じて、それにより気道ウイルスのいくつ かによる感染がワクチンにより予防できるが、可能性のある全ての外的病原因子 をカバーする多型のワクチンの開発は実際にできない。従って、急性の上部呼吸 障害を制御する問題が、複合化したチャレンジを提示し、長いこと望まれている 普通の風邪のための単一の解決法の発見は非現実的な期待となっている。 初期症状は、穏やかな倦怠感、喉及び鼻の痛みの愁訴を伴う最小のものであり 得る。ライノウイルスの感染では、鼻の分泌、鼻の充血及びくしゃみの症状が、 通常、病気の第１日目に始まり、第２日目又は第３日目までに最大の深刻度に進 行する。鼻の症状に伴って、喉の痛み、乾燥又はかゆみと、嗅れ声及び咳きが起 こる。他の症状には、穏やかな目の焼けるような感じ、臭覚及び味覚の喪失、鼻 腔又は耳の圧迫感若しくは詰まり感、頭痛並びに口の損傷が含まれ得る。熱が発 生するが、これは普通ではない。インフルエンザ感染は、一般に、突然始まって 数日間持続し、またかなり重いものである熱；全身に及ぶ痛み及び疼痛(aches a nd pains)；疲労及び虚弱；並びに、胸の不快を含む。 現在、普通の風邪については、症状の処理のみが有効である。合衆国において 店頭医薬品による風邪処理の費用は、毎年１５億ドルを越える費用で概算されて いる。外来医院における処理の直接費用は、殆ど４０億ドルで概算されている。 間接的な費用、活動の拘束による給料の損失額は、実質的に一層高額である。 咳、風邪、風邪様、アレルギー、副鼻腔及び／又はインフルエンザ症状と、不 快、痛み、熱及びこれに関連した全般的な倦怠感の処理のための従来技術の配合 物の例には、鎮痛剤（アスピリン又はアセトアミノフェン）並びに１以上の抗ヒ スタミン剤、充血緩和剤、咳抑制剤、鎮咳剤及び去痰剤が含まれる。 炎症及びこれに付随する痛みと闘うための非ステロイド系抗炎症剤の使用は、 医学法規に適合している。非ステロイド系物は、普通、例えば滑液包炎、関節炎 、頭痛などに関連した痛み及び炎症を軽減するために用いられる。とりわけ薬剤 及び非麻酔鎮痛剤クラスの薬剤で最も一般に使用されている薬剤は、アスピリン 、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク及び ナプロキセン並びにそれらの塩（例えば、リジン、アルギニン、ナトリウム及び カリウム）である。アスピリン、アセトアミノフェン及びイブプロフェンは、こ れまで慣用の咳／風邪多症状軽減組成物に、痛み軽減体及び解熱成分として含ま れている。これらの市販製品は一般に、更に、アスピリン、アセトアミノフェン 又はイブプロフェン、１以上の抗ヒスタミン剤、充血緩和剤、咳抑制剤、鎮咳剤 及び去痰剤を含む。 本発明は、鎮痛剤と特定のピロリドン及びピペリジンエーテル抗ヒスタミン剤 とを含む選択された組成物が、風邪、風邪様、アレルギー、副鼻腔及び／又はイ ンフルエンザ症状、これには鼻の充血が含まれるが、これらの改良された処理、 管理又緩和を提供することを見出した。 従って、本発明の目的は、このような処理が必要な哺乳生物における咳、風邪 、風邪様、アレルギー、副鼻腔及び／又はインフルエンザ症状の処理方法を提供 することであり、これは、このような生物に本発明の組成物を投与することを含 む。ここで用いられるような症状は、コリーザ、鼻の充血、副鼻腔の充血、副鼻 腔の 痛み、上部呼吸感染、耳炎、副鼻腔炎などを指す。 発明の要約 本発明は、鎮痛剤とある種のピロリジン及びピペリジンエーテル抗ヒスタミン 剤とから本質的になる安全かつ有効量の組成物を投与することによって、風邪、 風邪様、アレルギー、副鼻腔及び／又はインフルエンザ症状の改良された処理、 管理又は緩和をもたらすための組成物及び方法を提供する。 ここで用いられる全てのパーセンテージ及び割合は、特に示さない限り、重量 換算のものである。 発明の詳細な記載 本発明は、鎮痛剤とある種のピロリジン及びピペリジンエーテルとから本質的 になる安全かつ有効量の組成物を投与することによって、風邪、風邪様、アレル ギー、副鼻腔及び／又はインフルエンザ症状の改良された処理、管理又は緩和を もたらすための組成物及び方法を提供する。鎮痛医薬活性物 本発明の組成物において有用な鎮痛医薬活性物には、アスピリン及びアセトア ミノフェンと、下記のカテゴリーから選択された非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡ ＩＤＳ）とが含まれる：プロピオン酸誘導体；酢酸誘導体；フェナム酸誘導体； ビフェニルカルボン酸誘導体；及びオキシカム。これらのＮＳＡＩＤＳの全ては 、1991年1月15日発行のSunshineらの米国特許第4,985,459号に十分に記述されて おり、これを援用して本文の一部とする。非ステロイド抗炎症剤の化学構造、合 成、副作用などの詳細な開示については、標準テキストが参照され、これには、Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs ,K.D.Rainsford,Vol.I-111,CRC P ress,Boca Raton,(1985)及びAnti-inflammatory Agents,Chemistry and Pharmac ology ,1,R.A.Scherrerら、Academic Press,New York(1974)が含まれ、これらを 援用して本文の一部とする。 これらの薬剤の有用な投与量は、The Physicians' Desk Reference,第47版(19 93)及び1985年11月12日発行のSunshaineらの米国特許第4,552,899号に見出すこ とができ、これらを共に援用して本文の一部とする。 本発明に有用な好ましい鎮痛医薬活性物の例には、アセトアミノフェン、アセ チルサリチル酸、イブプロフェン、フェンブプロフェン、フェノプロフェン、フ ルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、これらの 医薬的に許容可能な塩、これらの鏡像異性体及びこれらの混合物が含まれるが、 これらに限定されない。アセトアミノフェン、イブプロフェン及びナプロキセン は、本発明の組成物における使用に特に好ましい。 用語「医薬的に許容可能な塩」とは、ここで用いられる場合、無機基材及び有 機基材を含む医薬的に許容可能な非毒性基材から調製された塩を指す。無機基材 由来の塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニア、カルシウム、マ グネシウム、第一鉄、亜鉛、第一マンガン、アルミニウム、第二鉄、第二マンガ ン塩などが含まれる。医薬的に許容可能な有機非毒性基材由来の塩には、一級、 二級、三級及び四級アミン、天然起源の置換アミンを含む置換アミン、環状アミ ン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、 ２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リジン、アル ギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒドラ バミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグリカミ ン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などが含 まれる。 ここでの使用に最も有用なものは、アセトアミノフェン及びＮＳＡＩＤのＳ（ ＋）異性体並びにその塩である。用語「Ｓ（＋）」とは、ここで鎮痛剤に対して 適用される場合、そのアミノ酸塩誘導体の右旋性又はＳ（＋）異性体を包含する ことが意図される。用語「Ｓ（＋）」と組み合わせて用いられる表現「実質的に Ｒ（−）対掌体がない」とは、Ｓ（＋）鏡像異性体が、望ましい開始促進化がさ れ、増強化された鎮痛効果を発揮するために十分、Ｒ（−）対掌体がないことを 意味する。実際には、これは、活性成分が少なくとも９０重量％のＳ（＋）鏡像 異性体と１０重量％未満のＲ（−）鏡像異性体とを含むべきであることを意味す る。好ましくは、Ｓ（＋）鏡像異性体対Ｒ（−）鏡像異性体の重量比は、２０： １よりも大きく、より好ましくは９７：３よりも大きい。最も好ましくは、Ｓ （＋）鏡像異性体は、９９重量％又はそれを越えてＲ（−）鏡像異性体が存在せ ず、即ち、Ｓ対Ｒの重量比は、９９：１と殆ど等しいか又はそれを越える。 例えば、本発明の組成物に用いられる安全かつ有効量のイブプロフェンは、一 般に約５０から約８００ｍｇ、好ましくは約５０から約４００ｍｇ、より好まし くは約５０から約２００ｍｇの範囲に及ぶ。本発明の組成物に用いられる安全か つ有効量のナプロキセンは、一般に約５０から約６６０ｍｇ、好ましくは約１０ ０から約３３０ｍｇ、より好ましくは約１５０から約２２０ｍｇの範囲に及ぶ。 本発明の組成物に用いられる安全かつ有効量のフルルビプロフェンは、一般に約 １２．５から約３００ｍｇ、好ましくは約１２．５から約２００ｍｇ、より好ま しくは約１２．５から約１００ｍｇ、最も好ましくは約１２．５から約５０ｍｇ の範囲に及ぶ。本発明の組成物に用いられる安全かつ有効量のケトプロフェンは 、一般に約５から約１００ｍｇ、好ましくは約５から約７５ｍｇ、より好ましく は約５から約５０ｍｇ、最も好ましくは約５から約２５ｍｇの範囲に及ぶ。一般 に、これらの薬剤のＳ（＋）異性体の量は、ラセミ混合物の量の約半分にするこ とができる。 これらの薬剤の有用な投与量は、The Physician's Desk Reference,第47版(19 93)及び1985年11月12日発行のSunshineらの米国特許第4,552,899号に見出すこと ができ、これらを援用して本文の一部とする。ピロリジン及びピペリジンエーテル抗ヒスタミン剤 ピロリジン及びピペリジンエーテルは、下記式の化合物のものであり： ここでＲ₁は水素、ハロゲン、１から４炭素原子を含む低級アルキル及び１から ４炭素原子を含む低級アルコキシからなる群より選択された基であり、Ｒ₂は１ から４炭素原子を含む低級アルキルからなる群より選択された基であり、ｍは０ 、１、２及び３の整数であり、ｎは１から２の整数であるが、ｍ＋ｎは少なくと も ２でなければならない。これらの化合物の塩も有用である。 これらの化合物は、抗ヒスタミン特性を有し、より詳細には、1963年7月9日発 行のJuckerらの米国特許第3,097,212号に記述されており、これを援用して本文 の一部とする。 ここでの使用に好ましいのは、Ｎ−メチル−２−[２’（α−メチル−ｐ−ク ロロ−ベンズヒドリル−オキシ）エチル]−ピロリジン及びＮ−メチル−２−[２ ’（α−メチル−ｐ−ブロロ−ベンズヒドリル−オキシ）エチル]−ピロリジン である。ここでの使用に最も好ましいのは、クレマスチンフマレートとして一般 的に知られており、Sandoz PharmaceuticalsからTavist（商品名）として販売さ れているＮ−メチル−２−[２’（α−メチル−ｐ−クロロ−ベンズヒドリル− オキシ）エチル]−ピロリジンである。 これらのピロリジン及びピペリジンエーテルの安全かつ有効量は、一般的には 、約０．１から約１０ｍｇ、好ましくは約０．３から約３ｍｇ、より好ましくは 約０．５から約２ｍｇ、最も好ましくは約０．６７から約１．３４ｍｇの範囲に 及ぶ。追加医薬活性物 本発明の組成物は、また下記のクラスから選択された少なくとも１つの他の医 薬活性物を含むこともできる：（ａ）充血緩和剤、（ｂ）去痰剤、（ｃ）追加抗 ヒスタミン剤及び（ｄ）鎮咳剤。本発明の組成物に有用な充血緩和剤には、プソ イドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニルエフリン及びエフェ ドリン、これらの医薬的に許容可能な塩、並びにこれらの混合物が含まれる。本 発明に有用な鎮咳剤には、デキストロメトルファン、クロフェジアノール、カル ベタペンタン、カラミフェン、ノスカピン、ジフェンヒドラミン、コデイン、ヒ ドロコドン、ヒドロモルフォン、ホミノベン、これらの医薬的に許容可能な塩、 及びこれらの混合物のようなものが含まれる。本発明に有用な追加抗ヒスタミン 剤には、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン 、デキスブロムフェニラミン、トリプロリジン、アザタジン、ドキシラミン、ト リペレンナミン、シプロヘプタジン、ヒドロキシジン、カルビノキサミン、フェ ニンダミン、ブロモジフェンヒドラミン、プリラミン、これらの医薬的に許容可 能 な塩と、アクリバスチン、AHR-11325、アステミゾール、アザタジン、アゼラス チン、セチリジン、エバスチン、ケトチフェン、ロドキサミド、ロラチジン、ラ ボカバスチン、メキタジン、オキサトミド、セタスチン、タジフィリン、テメラ スチン及びテルフェナジン、これらの医薬的に許容可能な塩並びにこれらの混合 物を含む非鎮静抗ヒスタミンとのようなものを含む。本発明に有用な去痰剤（粘 膜溶解剤としても既知）には、グリセリルグアイアコレート、テルピン水和物、 アンモニウムクロリド、Ｎ−アセチルシステイン及びブロムヘキシン、アムブロ キソール、これらの医薬的に許容可能な塩、及びこれらの混合物が含まれる。こ れらの成分の全てとこれらの許容可能な投与量の範囲は、次のものに記述されて いる：1988年11月8日発行のSunshineらの米国特許第4,783,465号、1986年10月28 日発行のSunshineらの米国特許第4,619,934号。これらを援用して本文の一部と する。 本発明の組成物に有用であるとわかっている追加薬剤は、1995年12月26日発行 の米国特許第5,478,858号に開示されているようなα−アゴニストである。これ を全文援用して本文の一部とする。 種々の経口投与形態が使用でき、これには、錠剤、カプレット、カプセル、顆 粒、ロゼンジ及び混合散剤のような固形形態と、シロップ及び懸濁液のような液 体形態が含まれる。これらの活性物の制御された放出を提供する制御放出投与形 態も有用である。これらの経口形態には、安全かつ有効量、普通少なくとも約５ ％の活性成分が含まれる。固形経口投与形態は、好ましくは、約５％から約９５ ％、より好ましくは約１０％から約９５％、最も好ましくは約２５％から約９５ ％の活性成分を含む。液体経口投与形態は、好ましくは約１％から約５０％、よ り好ましくは約１％から約２５％、最も好ましくは約３％から約１０％の活性成 分を含む。 錠剤は、圧縮、すり砕き、腸溶被覆、糖被覆、薄膜被覆、又は多段階圧縮でき 、これは、適当なバインダー、離型剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤、防腐 剤及び流れ助剤を含む。ソフトゼラチンカプセルも有用である。 液体経口投与形態には、水溶液及び非水溶液、エマルジョン、偽エマルジョン 、懸淵液〜非沸騰顆粒から再構築された溶液及び／又は懸濁が含まれ、これは、 適 当な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、味遮蔽剤(tast-maskin g agent)、着色剤及び芳香剤を含む。経口投与形態を配合するために用いられ得 る医薬的に許容可能な塩及び賦形剤の特定の例は、1975年9月2日発行のRobertの 米国特許第3,903,297号に記述されており、これを援用して本文の一部とする。 固形経口投与形態の作製技術及び組成物は、Marshall,“Solid Oral Dosage For ms,”Modern Pharmaceutics,Vol.7,(BankerとRhodes編者)、359-427(1979)に記 述されており、これを援用して本文の一部とする。錠剤（圧縮及び成型）、カプ セル（硬質及び軟質ゼラチン）並びにピルを作製するための技術及び組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol編者)、1553-1593(1980)に 記述されており、これを援用して本文の一部とする。 本発明の組成物に有用であるとわかっている追加薬剤は、カフェインである。 カフェインは、ピロリジン及びピペリジンエーテルの鎮静効果を少なくすること がわかっている。使用されるカフェインのレベルは、一般に約２０ｍｇから約５ ００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇから約２００ｍｇ、最も好ましくは約６５ｍｇ から約１００ｍｇである。 液体経口投与形態の調製では、活性成分は、慣用の医薬実施と一致する水性主 体の経口許容可能な医薬的キャリヤに組み込まれる。「水性主体の経口許容可能 なキャリヤ」は、含まれる全ての又は主要な溶媒が水であるものである。普通の キャリヤには、単純水溶液、シロップ、分散物及び懸濁液、並びに水性主体エマ ルジョン例えば水中油形が含まれる。最も好ましいキャリヤは、適当な懸濁化剤 を含有している水性担体中の医薬組成物の懸濁液である。適当な懸濁化剤には、 Avicel RC-591(FMCから入手可能な微晶質セルロース/ナトリウムカルボキシメチ ルセルロース混合物）、グアーガムなどが含まれる。このような懸濁化剤は当業 者に周知である。本発明の組成物中の水の量は、活性成分及び他の任意の非活性 の配合剤の全重量及び容量に依存してかなり広範囲にわたって変更することがで きるが、全水分含量は、最終組成物の重量に基づいており、一般に約２０から約 ７５重量／容量％、好ましくは約２０から約４０重量／容量％の範囲である。 水自体は全キャリヤと成り得るが、普通の液体配合は、水溶性配合剤例えば調 味油などの可溶化及び組成物への組み込みを補助するために、好ましくは共溶媒 、 例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール溶液などを含む。従っ て、一般に、本発明の組成物は、好ましくは約５から約２５容量／容量％、最も 好ましくは約１０から約２５容量／容量％の共溶媒を含む。 薬剤師に周知の他の任意の配合剤も、これらの配合剤、例えば味がよく心地よ い外観の最終製品を提供するために天然又は人工甘味料、芳香剤、着色剤など、 抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシアニゾール又はブチル化ヒドロキシトルエ ン、並びに外殻寿命を延長し高めるために防腐剤、例えばメチル又はプロピルパ ラベン又はナトリウムベンゾエートについて一般的に知られた量で含有すること もできる。かなり好ましい任意成分はカフェインである。 処理方法 投与される医薬組成物の量は、その配合における活性成分のパーセントに依存 しており、これは、投与量、安定性、放出特性及び他の医薬的なパラメータあた りに必要とされるナフタレン誘導体及びいずれかの任意成分、例えば充血緩和剤 、咳抑制剤、去痰剤及び／又は抗ヒスタミン剤の量の作用である。 通常、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当た り約２ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは１日当たり約３ｍｇ／ ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの医薬組成物が、ここで記述されるように投与される 。この量は、単一の投与、好ましくは複数（２から６）の繰り返しの投与、又は 一連の処理にわたる継続した放出投与において与えられることができる。一般に 、本発明の医薬組成物の個々の投与それぞれは、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ ／ｋｇ、好ましくは約２ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約３ ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲に及ぶ。上記よりも高い投与量は、咳、 風邪様、インフルエンザ、インフルエンザ様及びアレルギー性鼻炎症状の軽減を もたらすことに有効であるが、いずれかの薬剤と共に用いた場合に、ある患者に は負方向の副作用を予防するために、患者管理を採らなければならない。 下記の実施例は、本発明の実施形態を説明し、ここでは必須成分と任意成分と が組み合わされる。 実施例Ｉ 経口投与用の硬質ゼラチンカプセル組成物を、下記の成分を組み合わせて調製 する。 成分 量 イブプロフェン 200.00mg クレマスチンフマレート 0.67mg プソイドエフェドリンＨＣｌ 30.00mg 活性成分をすり砕き、選択されたカプセルサイズまでラクトースで適量化する 。 処理の必要があるヒトに対して１又は２つの上記カプセルを４時間から１２時 間ごと投与することは、咳、風邪様、インフルエンザ、インフルエンザ様及びア レルギー性鼻炎症状の改善された緩和をもたらす。 実施例II 経口投与用の硬質圧縮カプレット組成物を、下記の成分を組み合わせることに よって調製する。 成分 量 イブプロフェン 300.00mg クレマスチンフマレート 0.67mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 300.00mg コーンスターチ 150.00mg プレゼラチン化デンプン 40.00mg 二酸化珪素、コロイド状 1.50mg ステアリン酸ＴＰ微粉末 2.00mg ナトリウムラウリルスルフェート 0.50mg 処理の必要があるヒトに対して２つの上記カプレットを１２時間ごとに投与す ることは、咳、風邪様、インフルエンザ様及びアレルギー性鼻炎症状の改善され た緩和をもたらす。 実施例III 経口投与用の硬質圧縮タブレット組成物を、下記の成分を組み合わせることに よって調製する。 成分 量 ナプロキセンナトリウム 220.00mg クレマスチンフマレート 1.34mg マグネシウムステアレート 2.00mg ポビドン 10.00mg タルク 12.00mg 微晶質セルロース 45.00mg 処理の必要があるヒトに対して１つの上記タブレットを１２時間ごとに投与す ることは、咳、風邪様、インフルエンザ、インフルエンザ様及びアレルギー性鼻 炎症状からの改良された緩和をもたらす。 実施例IV 経口投与用の液体組成物を、下記の成分を組み合わせることによって調製する 。 成分 ％Ｗ／Ｖ ナプロキセンナトリウム 2.2000 アルコール（９５％） 25.0000 クレマスチンフマレート 0.0134 プロピレングリコール 25.0000 ナトリウムシトレート 2.0000 クエン酸 0.2500 液状糖（単純シロップ） 25.0000 グリセリン 7.0000 着色剤 0.0080 香料 0.5000 水、精製水ＱＳ 100.0000 精製水（最終バッチ容量の約１０％）を、ライトニン混合器を備えたバッチ容 器に注ぎ込む。ナトリウムシトレート、クエン酸及び、ナプロキセン以外の活性 物を続けて添加し、撹拌しながら溶かす。次いで、グリセリン及び液状糖を添加 する。別の容器で着色剤を精製水（最終バッチ容量の約０．５％）に添加する。 別の容器でナプロキセンナトリウムを、撹拌しながらアルコールに添加する。プ ロピレングリコール及び香料をこのアルコールプレミックスに添加して、得られ た混合物を均質化するまで撹拌し、次いで最初の容器へ添加する。残りの精製水 を、得られた混合物へ添加して撹拌する。 処理の必要があるヒトに対して１０ｍｌから２０ｍｌ（ティースプーン２から ４杯）を１２時間ごとに投与することは、咳、風邪様、インフルエンザ、インフ ルエンザ様及びアレルギー性鼻炎症状からの改良された緩和をもたらす。 実施例Ｖ 経口投与用の液体組成物を、下記の成分を組み合わせることによって調製する 。 成分 ％Ｗ／Ｖ イプブロフェン 2.0000 クレマスチンフマレート 0.0067 アルコール（９５％） 25.0000 プロピレングリコール 25.0000 ナトリウムシトレート 2.0000 クエン酸 0.2500 液状糖（単純シロップ） 25.0000 グリセリン 7.0000 着色剤 0.0080 香料 0.5000 水、精製水ＱＳ 100.0000 精製水（最終バッチ容量の約１０％）を、ライトニン混合器を備えたバッチ容 器に注ぎ込む。ナトリウムシトレート、クエン酸及びクレマスチンフマレートを 続けて添加し、撹拌しながら溶かす。グリセリン及び液状糖をそれから添加する 。別の容器で着色剤を精製水（最終バッチ容量の約０．５％）に添加する。次い で、この着色溶液を最初のバッチ容器へ添加する。別の容器でイブプロフェンを 、撹拌しながらアルコールに添加する。プロピレングリコール及び香料をこのア ルコールプレミックスに添加して、得られた混合物を、均質化するまで撹拌し、 それから最初の容器に添加する。残りの精製水を、得られた混合物へ添加して撹 拌する。 処理の必要があるヒトに対して１０ｍｌから２０ｍｌ（ティースプーン２から ４杯）を４から１２時間ごとに投与することは、咳、風邪様、インフルエンザ、 インフルエンザ様及びアレルギー性鼻炎症状からの改良された軽減をもたらす。 実施例VI 経口投与用の液体組成物を、下記の成分を組み合わせることによって調製する 。 成分 ％Ｗ／Ｖ Ｓ（＋）イブプロフェンリジネート 2.000 クレマスチンフマレート 0.009 デキストロメトルファンＨＢｒ 0.300 アルコール（９５％） 25.000 プロピレングリコール 25.000 ナトリウムシトレート 2.000 クエン酸 0.250 液状糖（単純シロップ） 25.000 グリセリン 7.000 着色剤 0.008 香料 0.500 水、精製水ＱＳ 100.000 精製水（最終バッチ容量の約１０％）を、ライトニン混合器を備えたバッチ容 器に注ぎ込む。ナトリウムシトレート、クエン酸及びクレマスチンフマレートを 続けて添加し、撹拌しながら溶かす。次いでグリセリン及び液状糖を添加する。 別の容器で着色剤を精製水（最終バッチ容量の約０．５％）に添加する。この着 色溶液をそれから最初のバッチ容器へ添加する。別の容器にＳ（＋）イブプロフ ェンリジネート及びデキストロメトルファンＨＢｒを、撹拌しながらアルコール に添加する。 プロピレングリコール及び香料を、このアルコールプレミックスに添加して、 得られた混合物を均質化するまで撹拌し、次いで最初の容器へ添加する。残りの 精製水を、得られた混合物へ添加して撹拌する。 処理の必要があるヒトに対して２０ｍｌ（ティースプーン４杯）を８から１２ 時間ごとに投与することは、咳、風邪様、インフルエンザ、インフルエンザ様及 びアレルギー性鼻炎症状からの改良された軽減をもたらす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/52 Ａ６１Ｋ 31/52 45/00 45/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ライカー，ドナルド ケイ アメリカ合衆国オハイオ州、リバノン、デ ィア、ラン、トレイル 683

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）鎮痛医薬活性物；及び （ｂ）下記式のピロリジン又はピペリジンエーテル抗ヒスタミン剤から本質的 になる安全かつ有効量の組成物を投与することによって、風邪、風邪様、アレル ギー、副鼻腔及び／又はインフルエンザ症状の改良された処理、管理又は緩和を もたらすための組成物： ここで、Ｒ₁は、水素、ハロゲン、１から４炭素原子を含む低級アルキル及び１ から４炭素原子を含む低級アルコキシからなる群より選択された基であり、Ｒ₂ は、１から４炭素原子を有する低級アルキルからなる群より選択された基であり 、ｍは０、１、２及び３の整数であり、ｎは１から２の整数であって、ｍ＋ｎは 少なくとも２でなければならない。 ２．請求項１に記載の医薬組成物であって、前記抗ヒスタミン剤は、Ｎ−メチ ル−２−[２’（α−メチル−ｐ−クロロ−ベンズヒドリル−オキシ）エチル]− ピロリジン及びＮ−メチル−２−[２’（α−メチル−ｐ−ブロモ−ベンズヒド リル−オキシ）エチル]−ピロリジン並びにこれらの塩である当該医薬組成物。 ３．請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物であって、前記プロピオン酸誘 導体は、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルピプロフ ェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン 、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロ プ ロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロ フェン及びジクロフェナクからなる群より選択される当該医薬組成物。 ４．請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記 プロピオン酸誘導体は、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン及 びケトプロフェンからなる群より選択される当該医薬組成物。 ５．請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記 抗ヒスタミン剤は、Ｎ−メチル−２−［２’（α−メチル−ｐ−クロロ−ベンズ ヒドリル−オキシ）エチル］−ピロリジンである当該医薬組成物。 ６．請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記 プロピオン酸誘導体は、アミノ酸塩であり、トリエチルアミン、トリプロピルア ミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リジン 、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ−エチル ピペリジン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミ ン、メチルグリカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン及びピペリジン並び にこれらの混合物からなる群より選択される当該医薬組成物。 ７．請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、充血 緩和剤、去痰剤、追加抗ヒスタミン剤及び鎮咳剤からなる群より選択された追加 医薬活性物をさらに含む当該医薬組成物。 ８．請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記 充血緩和剤が、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニル エフリン及びエフェドリン、これらの混合物、又はこれらの医薬的に許容可能な 塩である当該医薬組成物。 ９．請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記 鎮咳剤が、デキストロメトルファン、クロフェジアノール、カルベタペンタン、 カラミフェン、ノスカピン、ジフェンヒドラミン、コデイン、ヒドロコドン、ヒ ドロモルフォン、ホミノベン、これらの混合物又はこれらの医薬的に許容可能な 塩からなる群より選択される当該医薬組成物。 １０．請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前 記去痰剤が、去痰剤又は粘膜溶解剤、例えばグリセリルグアイアコレート、テル ピン水和物、アンモニウムクロリド、Ｎ−アセチルシステイン、ブロムヘキシン 及びアムブロキソール、これらの混合物又はこれらの医薬的に許容可能な塩であ る当該医薬組成物。 １１．請求項１乃至請求項１０のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、 前記追加抗ヒスタミン剤が、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、デキス クロルフェニラミン、デキスブロムフェニラミン、トリプロリジン、ドキシラミ ン、トリペレンナミン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、ブロモジフェン ヒドラミン、ピリラミン、アクリバスチン、AHR-11325、フェニンダミン、アス テミゾール、アザタジン、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、ケトチフェ ン、ロドキサミド、ロラチジン、ラボカバスチン、メキタジン、オキサトミド、 セタスチン、タジフィリン、テメラスチン及びテルフェナジン、これらの混合物 又はこれらの医薬的に許容可能な塩からなる群より選択される当該医薬組成物。 １２．請求項１乃至請求項１１のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、 プロピオン酸のＳ（＋）鏡像異性体非ステロイド系抗炎症剤を含む当該医薬組成 物。 １３．請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、 前記Ｓ（＋）鏡像異性体は、Ｓ（＋）−ケトプロフェンリジネート、Ｓ（＋）− イブプロフェンリジネート、及びＳ（＋）−ナプロキセンリジネートからなる群 より選択される当該医薬組成物。 １４．請求項１乃至請求項１３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、 さらにα−アゴニスト化合物を含有する当該医薬組成物。