BR122020007418B1 - Suspensão líquida oral à base de água - Google Patents

Abstract

uma formulação de goma de mascar administrável por via oral é fornecida compreendendo uma base de goma farmaceuticamente aceitável e partículas de um agente farmacêutico que variam em tamanho de cerca de 50 a cerca de 2000 µm, em que a formulação compreende cerca de 0,5-30% em peso das partículas do agente farmacêutico. uma formulação líquida compreendendo partículas de um agente farmacêutico é também fornecida.

Description

Campo da Invenção

[001] A presente invenção geralmente se refere a formulações administráveis oralmente, tais como uma goma de mascar e formulações à base de água.

[002] Houve um esforço considerável na formulação de uma goma de mascar que pode liberar agentes farmacêuticos em um nível alcançado por outras vias administráveis. Por exemplo, os canabinoides e os derivados dos mesmos podem ser consumidos fumando maconha. No entanto, como é sabido, o fumo resulta em sérios efeitos deletérios, incluindo várias doenças pulmonares, e é uma das principais causas da poluição ambiental. Além disso, o fumo não é um meio apropriado para a administração de canabinoides a certas populações, por exemplo, crianças e idosos.

[003] Assim sendo, seria desejável desenvolver meios alternativos para liberar agentes farmacêuticos, tais como derivados de canabinoides para o tratamento da dor e outras doenças.

Sumário da Invenção

[004] Foi agora desenvolvida uma nova formulação de goma administrável oralmente compreendendo um ou mais agentes farmacêuticos que fornece uma liberação rápida dos agentes farmacêuticos para absorção no sistema circulatório de um mamífero.

[005] Assim, em um aspecto da invenção, uma formulação de goma de mascar administrável oralmente é fornecida compreendendo uma base de goma farmaceuticamente aceitável e partículas de um agente farmacêutico variando em tamanho de cerca de 50 a cerca de 2000 μm, em que a formulação compreende cerca de 0,5 a 30% em peso das partículas do agente farmacêutico.

[006] Em outro aspecto, é fornecida uma formulação de goma de mascar compreendendo um primeiro e um segundo módulo de goma de mascar. O primeiro módulo de goma de mascar compreende uma primeira composição de goma de mascar compreendendo pelo menos um primeiro agente farmacêutico combinado com uma base de goma, e o segundo módulo de goma de mascar compreende uma segunda composição de goma de mascar compreendendo um segundo agente farmacêutico ou outro agente combinado com uma base de goma, em que a primeira composição de goma de mascar é diferente em composição da segunda composição de goma de mascar.

[007] Em um aspecto adicional, é fornecida uma formulação aquosa compreendendo água, álcool e/ou propileno glicol em uma quantidade na faixa de cerca de 60 a 99% em peso e partículas contendo o agente farmacêutico em uma quantidade na faixa de cerca de 1 a 40% em peso.

[008] Estes e outros aspectos da invenção se tornarão aparentes tendo em conta a descrição detalhada a seguir.

Descrição Detalhada da Invenção

[009] Em um aspecto, uma formulação de goma de mascar administrável oralmente é fornecida compreendendo uma base de goma farmaceuticamente aceitável e partículas de um agente farmacêutico variando em tamanho de cerca de 50 a cerca de 2000 μm, em que a formulação compreende cerca de 0,5 a 30% em peso das partículas do agente farmacêutico.

[0010] A composição não é particularmente restrita em relação ao agente farmacêutico. Exemplos de agentes farmacêuticos que podem ser incorporados na presente formulação incluem, mas não se limitam a:• agentes antimicrobianos, tais como triclosan, cloreto de cetilpiridínio, brometo de domifeno, sais de amônio quaternário, compostos de zinco, sanguinarina, fluoretos, alexidina, cloro-hexidina, octonidina, EDTA e semelhantes;• fármacos anti-inflamatiórios não esteroidais, tais como aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, diflunisal, fenoprofeno cálcico, naproxeno, tolmetina sódica, indometacina e semelhantes;• antitussígenos, tais como benzonatato, edisilato de caramifeno, mentol, bromidrato de dextrometorfano, cloridrato de clofedanol e semelhantes;• descongestionantes, tais como cloridrato de pseudoefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, sulfato de pseudoefedrina e semelhantes;• anti-histamínicos, tais como maleato de bromfeniramina, maleato de clorfeniramina, maleato de carbimoxamina, fumarato de clemastina, maleato de dexclorfeniramina, cloridrato de difenidramina, cloridrato de difenilpiralina, meleato de azatadina, citrato de difenidramina, succinato de doxiamina, cloridrato de prometazina, maleato de pirilamina, citrato de tripelenamina, cloridrato de triprolidina, acrivastina, loratadina, bromfeniramina, dexbromfeniramina, cetirizina, levocetirizina e semelhantes;• expectorantes, tais como guaifenesina, ipeca, iodeto de potássio, terpina;• antidiarreicos, tal como loperamida e semelhantes;• antagonistas de H2, tais como famotidina, ranitidina e semelhantes;• inibidores da bomba de prótons, tais como omeprazol e lansoprazol;• depressores não-seletivos do SNC, tais como álcoois alifáticos, barbitúricos e semelhantes;• estimulantes não seletivos do SNC, tais como cafeína, nicotina, polacrilex de nicotina, nicotina em combinação com agentes alcalinos, estricnina, picrotoxina, pentilenotetrazol e semelhantes;• fármacos que modificam seletivamente a função do SNC, tais como fenil- hidanatoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina, etossuximida,metsuximida, fensuximida, trimetadiona, diazepam, benzodiazepinas, fenacemida, feneturida, acetazolamida, sultiame, brometo e semelhantes;• fármacos antiparkinsonianos tais como levodopa, amantadina e semelhantes;• analgésicos-antipiréticos tais como salicilatos, fenilbutazona, indometacina, fenacetina e semelhantes;• fármacos psicofarmacológicos tais como clorpromazina, metotrimeprazina, haloperidol, clozapina, reserpina, imipramina, tranilcipromina, fenelzina, antagonista do receptor MC-4, lítio e semelhantes;• hipnóticos, sedativos, antiepilépticos, agentes para despertar;• vitaminas e minerais;• aminoácidos e peptídeos;• citrato de sildenafil;• PPY (3-36); deca-peptídeo; KSL-W (acetato), flúor• fármacos antidiabéticos, por exemplo, metformina, metformina HCL, gliburida e agente secretor de insulina, estimuladores de insulina, metabolizadores de gordura, metabolizadores de carboidratos, insulina, agentes redutores de colesterol como estatinas, exenatida, GLP-1, etc.• analgésicos opioides, tais como alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, cocaína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, eptazocina, etoeptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazina, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, diamorfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tramadol, tilidina, agonistas/antagonistas de mu mistos, combinações de antagonistas de mu, misturas de qualquer um dos anteriores e semelhantes. O analgésico opioide pode estar na forma da base livre, ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou na forma de um complexo farmaceuticamente aceitável; e• agentes farmacêuticos derivados de material vegetal, tais como canabinoides e derivados dos mesmos, terpenos, Paclitaxel™, vitaminas derivadas de plantas, proteínas derivadas de plantas (soja, lentilhas) e semelhantes.

[0011] O termo "canabinoide" e "derivado de canabinoide" é usado aqui para se referir a uma classe de compostos químicos diversos que atuam em receptores de canabinoides, por exemplo, receptor de canabinoide tipo 1 (CB1) e receptor de canabinoide tipo 2 (CB2), em células que reprimem a liberação de neurotransmissores no cérebro. Os canabinoides incluem os endocanabinoides (produzidos naturalmente no corpo por humanos e animais, tais como araquidonoil-etanolamida (anandamida), 2-araquidonoil glicerol (2-AG) e éter araquidonil glicerílico (éter noladínico)); os fitocanabinoides (encontrados na Cannabis e em algumas outras plantas) como o tetra-hidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD) e canabinol (CBN); canabinoides sintéticos (fabricados artificialmente) e derivados e análogos funcionalmente equivalentes de qualquer um deles. Exemplos de canabinoides incluem, mas não se limitam a, canabidiol (CBD), ácido canabidiólico (CBDA), canabinol (CBN), canabigerol (CBG), ácido canabigerólico (CBGA), canabidivarina (CBDV), ácido canabidivarínico (CBDVA), canabinovarina (CBNV), canabigerovarina (CBGV), canabicromeno (CBC), naftoilindois tais como JWH-018, JWH-073, JWH-398, JWH-200, JWH-081, 4-metil-JWH-073, JWH-015, JWH-122, JWH-220, JWH-019, JWH-007; fenilacetilindóis tais como JWH-250 e JWH-203; benzoilindóis tais como RCS-4, AM-694 e WIN 48.098; ciclohexil-fenois tais como CP 47.497-C8 e CP 47.497; HU-210 e homologina 8 de ácido 3- dimetilneptil 11 carboxílico. Os canabinoides também incluem tetra-hidrocanabinoides e os análogos dos mesmos, a saber, delta-9 tetra-hidrocanabinol (THC ou dronabinol) e compostos funcionalmente equivalentes, incluindo análogos e derivados dos mesmos, tais como delta-8 tetra-hidrocanabinol (D8-THC), ácido tetra-hidrocanabinólico(THCA), tetra-hidrocanabivarina (THCV), ácido tetra- hidrocanabivarínico (THCVA), nabilona, rimonabanto (SR141716), JWH-018, JWH-073, CP-55940, dimetil-heptilpirano, HU-210, HU-331, SR144528, WIN 55.212-2, JWH-133, levonantradol e AM-2201. Misturas de qualquer um dos canabinoides acima são também abrangidas. O termo "funcionalmente equivalente", no que se refere a análogos e derivados de um canabinoide, se refere a compostos que se ligam a um receptor de canabinoide, e/ou que exibem o mesmo efeito terapêutico ou similar, por exemplo, pelo menos cerca de 50% da atividade do canabinoide do qual é derivado.

[0012] Para os fins da presente invenção, o termo "canabinoide" inclui derivados naturais e não naturais de canabinoides que podem ser obtidos por derivação de canabinoides naturais. Em outras palavras, o canabinoide usado nas formulações da invenção pode ser natural, semissintético ou sintético. O canabinoide pode ser incluído na sua forma livre, ou em outra forma farmaceuticamente aceitável, tal como um sal; um sal de adição de ácido de um éster; uma amida; formas de enol; diferentes formas isoméricas tais como um enantiômero, diastereoisômero ou tautômero; misturas racêmicas; um pró- fármaco (tal como hemisuccinato de THC); ou um complexo, seja em forma pura ou em mistura. Derivados de um canabinoide também incluem derivados nos quais há substituição de um átomo, molécula ou grupo por outro, como 11- hidróxi-delta-8-tetra-hidrocanabinol e 11-hidróxi-delita-9-tetra-hidrocanabinol.

[0013] Os canabinoides têm uma ampla faixa de usos médicos, e diferentes subgrupos ou canabinoides individuais têm efeitos benéficos em certas condições, enquanto outros subgrupos ou canabinoides individuais têm efeitos benéficos em outras condições. Por exemplo, o THC é o principal canabinoide psicoativo produzido pela Cannabis e é bem caracterizado por sua atividade biológica e potencial aplicação terapêutica em um amplo espectro de doenças. O CBD, outro principal constituinte canabinoide da Cannabis, age como um agonista inverso dos receptores de canabinoides CB1 e CB2 e não produz efeitos psicoativos em humanos. Assim, relatou-se que o CBD exerce efeitos analgésicos, antioxidantes, anti-inflamatórios e imunomoduladores. Sendo assim, as formulações compreendendo misturas de canabinoides, tais como misturas de THC e CBD, podem ser úteis para tratar condições complexas.

[0014] Os canabinoides podem ser extraídos da planta de Cannabis com o uso de métodos bem estabelecidos na técnica. Muitos dos canabinoides podem também ser preparados com o uso de métodos sintéticos químicos convencionais. Alguns destes compostos também estão comercialmente disponíveis.

[0015] Terpenos, incluindo terpenoides, outra classe de compostos que é produzida por plantas de Cannabis, também têm propriedades medicinais, e são úteis para inclusão na presente formulação. Exemplos de tais terpenos incluem, mas não estão limitados a, humuleno, pineno, linalol, mirceno, limoneno e cariofileno. Alguns benefícios médicos atribuíveis aos terpenos isolados da Cannabis incluem o tratamento de distúrbios do sono, psicose, ansiedade, epilepsia e convulsões, dor, infecções microbianas (fúngicas, bacterianas, etc.), câncer, inflamação, espasmos, refluxo gástrico, depressão e asma. Os terpenos podem diminuir a resistência através da barreira hematoencefálica, agir sobre os receptores de canabinoides e outros receptores neuronais, estimular o sistema imune e/ou suprimir o apetite.

[0016] A quantidade de agente farmacêutico na formulação irá variar com o agente farmacêutico específico selecionado, a forma na qual o fármaco é incorporado dentro da formulação, a condição a ser tratada e a dosagem eficaz. Em algumas modalidades, a formulação compreenderá uma quantidade do fármaco na faixa de cerca de 1 mg a 1000 mg, de preferência, 1 a 500 mg, tal como 1 a 250 mg.

[0017] Antes da incorporação do agente farmacêutico na formulação, o agente farmacêutico pode ser preparado em partículas finas variando em tamanho de cerca de 50 a cerca de 2000 μm. Isto pode envolver a trituração do produto farmacêutico para formar as partículas desejadas. Para agentes farmacêuticos obtidos a partir de material vegetal, tais como canabinoides, terpenos e derivados dos mesmos presentes na planta Cannabis, o material vegetal (por exemplo, folhas) pode ser preparado em partículas finas, por exemplo, em que pelo menos 50% em peso, de preferência, pelo menos 75% em peso das partículas têm um tamanho na faixa de cerca de 50 e 2000 μm, de preferência, entre 100 e 1200 μm, tal como entre 300 e 750 μm. As partículas contendo o agente farmacêutico podem ser incluídas na formulação em uma quantidade de cerca de 0,5 e 30% em peso da formulação de goma de mascar, por exemplo, uma quantidade de cerca de 2 a 25% em peso, tal como 3 a 22%, 4 a 20% ou 5 a 15% em peso da formulação de goma de mascar. O peso das partículas contendo o agente farmacêutico na formulação de goma de mascar, dessa forma, é pelo menos, cerca de 10 mg, tal como pelo menos cerca de 20 mg, 30 mg ou 40 mg.

[0018] Se o agente farmacêutico é derivado de material vegetal, de preferência, o material vegetal é primeiro lavado e/ou tratado, por exemplo, por exposição a um processo de vapor a calor, para reduzir a contagem bacteriana e fúngica viáveis no mesmo até um nível abaixo de 10.000 UFC/g (unidades formadoras de colônia por grama), como abaixo de 1.000 ou abaixo de 100 UFC/g.

[0019] A combinação de partículas contendo fármaco, por exemplo, como preparado a partir de material vegetal, com a base de goma fornece adicionalmente o benefício de que o material fibroso dentro das partículas é retido na base de goma, e é excluído da absorção no corpo humano (assumindo que a goma não é engolida), enquanto os agentes medicinais benéficos são liberados da goma na mastigação, para rápida absorção pelo corpo.

[0020] Foi determinado que o teor de água do material vegetal afeta as propriedades da formulação de goma de mascar e a taxa de liberação de agentes farmacêuticos ativos dentro do material vegetal. Por exemplo, o material vegetal com um maior teor de água pode melhorar a facilidade de manusear o material vegetal e as partículas preparadas a partir do mesmo, bem como fornecer uma formulação que possua um sabor e textura mais desejáveis, incluindo maciez. Além disso, a taxa de liberação dos agentes farmacêuticos de partículas derivadas de material vegetal (tal como folhas de Cannabis) pode ser melhorada e/ou customizada por seleção de material vegetal com um certo teor de água. Geralmente, o teor de água do material vegetal para uso na preparação de partículas contendo o agente farmacêutico é de pelo menos cerca de 10%, e de preferência, situa-se na faixa de cerca de 10 a 50%.

[0021] A formulação compreende adicionalmente uma base de goma. Os componentes da base de goma podem variar substancialmente dependendo da característica mastigatória e outras características sensoriais do produto final desejadas. Contudo, tipicamente, a base de goma compreende: 5 a 80% em peso de elastômero, 5 a 80% em peso de plastificantes elastoméricos, 0 a 40% em peso de cera, 5 a 35% em peso de amaciante, 0 a 50% em peso de agente de enchimento e 0 a 5% em peso de adjuvantes adicionais, tais como antioxidantes, corantes, edulcorantes, aromatizantes, conservantes, etc.

[0022] A base de goma pode compreender cerca de 5 a cerca de 95 por cento, em peso, da formulação e, mais comumente, a base de goma compreende 10 a cerca de 60 por cento, em peso, da formulação. Verificou-se que a quantidade de base de goma na goma de mascar influencia a retenção das partículas contendo produtos farmacêuticos ou a retenção das fibras de partículas. Quanto maior o teor de base de goma, melhor a retenção das partículas e das fibras na base de goma após a mastigação.

[0023] Os elastômeros fornecem a natureza elástica e coesiva da goma. Os elastômeros adequados para uso na base de goma e goma da presente invenção podem ser elastômeros naturais ou sintéticos. Os elastômeros podem ser qualquer polímero insolúvel em água conhecido na técnica. Exemplos de elastômeros adequados incluem, mas não estão limitados a, substâncias naturais (de origem vegetal) tais como goma de chiclete, borracha natural, goma de coroa, nispero, rosidinha, jelutong, perilho, niger guta, tunu, balata, guta- percha, lechi capsi, sorva, guta kay e semelhantes, e misturas das mesmas. Exemplos de elastômeros sintéticos incluem, sem limitação, copolímeros de estireno-butadieno (SBR), poli-isobutileno (borracha de butila), copolímeros de isobutileno-isopreno, polietileno, acetato de polivinila e semelhantes, e misturas dos mesmos.

[0024] Plastificantes elastoméricos variam a firmeza da base de goma. Exemplos de plastificantes de elastômero para inclusão na base de goma incluem, mas não estão limitados a, estearato de n-butila; ácido oleico; ésteres mono-, di- ou tri- glicerílicos dos ácidos graxos saturados ou insaturados do ácido oleico, ácido caprílico, ácido butírico, ácido cáprico, ácido caproico e ácido láurico; óleo mineral, hidrocarbonetos líquidos de petróleo, esqualano, esqualeno, óleo de rícino e outros derivados de ricinoleato; dietileno ou propileno glicóis e derivados; citrato de tributil acetila, citrato de tributila, lecitina, óleo de coco, tributirato de glicerila, laurato de Zn, estearato de Ca, monoestearato de propileno glicol, monolaurato de propileno glicol, ácidos graxos, sebacato de butila, sebacato de butil benzila, ésteres de ácido diacetil tartárico de mono- e diglicerídeos de óleos graxos comestíveis ou ácidos formadores de gordura comestíveis; monoglicerídeo acetilado; petrolato, citrato de estearil monoglicerídeo, limoneno, poli-limoneno, ceras naturais, lactato de butila e oleato de butila.

[0025] Resinas naturais ou sintéticas podem ser incluídas na base de goma em uma quantidade que varia de 35 a 45% em peso. Exemplos incluem ésteres de rosina naturais (muitas vezes referidos como ésteres de goma), tais como ésteres de glicerol de resinas parcialmente hidrogenadas, ésteres de glicerol de rosinas polimerizadas, ésteres de glicerol de rosinas parcialmente dimerizadas, ésteres de glicerol de rosinas de talóleo, ésteres de penta eritritol de rosinas parcialmente hidrogenadas, ésteres metílicos de rosinas, ésteres metilicos de rosinas parcialmente hidrogenados e ésteres de rosinas de pentaeritritol; e resinas sintéticas tais como resinas terpênicas derivadas de alfa-pineno, beta- pineno e/ou d-limoneno e resina de terpeno natural.

[0026] A base de goma também inclui um amaciante. Exemplos de amaciantes adequados incluem, mas não estão limitados a, glicerina (glicerol) e a maioria dos óleos vegetais, que ajudam a reter a quantidade adequada de umidade na base de goma. Além disso, ingredientes como manitol e sorbitol também podem ajudar a amaciar a base de goma.

[0027] A base de goma pode, se desejado, incluir uma ou mais agentes de enchimento/texturizantes incluindo, como exemplos, carbonato de magnésio e cálcio, sulfato de sódio, calcário moído, compostos de silicato como silicato de magnésio e alumínio, caulim e argila, óxido de alumínio, alumínio fosfato de óxido de silício, talco, óxido de titânio, fosfatos de mono-, di- e tri-cálcio, polímeros de celulose, tais como fibras de madeira, óleo mineral tal como óleo de parafina, saponinas vegetais de Quillaia, soja ou poligala senega e combinações dos mesmos. O material de enchimento pode, de preferência, ser hidrofóbico.

[0028] A base de goma pode incluir adicionalmente uma cera. As ceras adequadas incluem ceras microcristalinas que contêm hidrocarbonetos isoparafínicos (ramificados) e hidrocarbonetos naftênicos tais como Microwax™ 1750, Microwax™ 820, Paramelt® HMP (uma combinação de ceras de hidrocarbonetos minerais refinados com um elevado ponto de fusão e baixo teor de óleo), Paramelt® LMP (uma microcera de baixo teor de óleo, baixo ponto de fusão) e Microwax™ ZG.

[0029] Uma vez que a base de goma é preparada por mistura dos componentes selecionados, ela pode ser combinada com um ou mais ingredientes opcionais como segue, e o agente farmacêutico selecionado.

[0030] A formulação pode opcionalmente incluir um ou mais tampões que facilitam a liberação do agente farmacêutico das partículas e melhora a biodisponibilidade do agente farmacêutico, por exemplo, canabinoides, terpenos e/ou derivados dos mesmos, na cavidade oral. Exemplos de tampões adequados incluem um carbonato, tal como monocarbonato, bicarbonato ou sesquicarbonato; glicerinato; fosfato; glicerofosfato; acetato; gliconato ou citrato de um metal alcalino, tal como potássio e sódio, por exemplo, citrato trissódico e tripotássico; amônio, tampão tris, aminoácidos e misturas dos mesmos. O tampão pode ser microencapsulado ou revestido de outro modo como grânulos com polímeros e/ou lipídeos sendo menos solúveis na saliva do que o tampão. Tal microencapsulação controla a taxa de dissolução do tampão para permitir que ele efetivamente facilite a liberação do agente farmacêutico. O tampão está geralmente incluído em uma quantidade de cerca de 5% em peso ou menos da formulação.

[0031] A formulação pode compreender um ou mais agentes aromatizantes selecionados a partir do grupo que consiste em óleos essenciais, essências, extratos, pós, ácidos, coco, café, chocolate, baunilha, uva, laranja, limão, mentol, alcaçuz, aroma de caramelo, aroma de mel, amendoim, noz, caju, avelã, amêndoas, abacaxi, morango, framboesa, maçã, pêra, pêssego, damasco, amora, cereja, abacaxi, essência de ameixa, óleo de cravo, óleo de baía, anis, tomilho, óleo de folha de cedro, noz-moscada, canela, mentol, hortelã-pimenta, gualtéria, hortelã, eucalipto, hortelã ou qualquer combinação dos mesmos. A formulação pode também opcionalmente compreender folha brilhante, folha tipo burley, tabaco de folha oriental, Burley curado ao ar escuro, Virginia curada ao ar e Kentucky queimada escura.

[0032] A formulação pode compreender um ou mais dos seguintes aditivos adicionais: um umectante, sais inorgânicos, antioxidantes, inibidores de protease, emulsionantes ou corantes. Exemplos não limitantes de umectantes incluem propileno glicol ou glicerol. Exemplos de sais inorgânicos incluem sais de sódio, potássio, cálcio e zinco, especialmente, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de zinco e bicarbonato de sódio. Exemplos de antioxidantes incluem tocoferol, mesilato de deteroxima, metilparabeno, etilparabeno, ácido ascórbico e misturas dos mesmos. Exemplos de inibidores de protease incluem, mas não estão limitados a derivados de bacitracina e bacitracina tais como disalicilatos de metileno bacitracina, tripsina de soja e aprotinina. Exemplos de emulsionantes incluem lecitinas (por exemplo E322, E342), poliricinoleato de poliglicerol (por exemplo, PGPR, E476), ésteres de ácido cítrico (por exemplo, E472c) e fosfato de amônio (por exemplo, E442) e triestearato de sorbitano (por exemplo, STS, E492). Tais aditivos adicionais podem compreender combinados entre cerca de 1 a 5% em peso da composição. A bacitracina e os seus derivados compreendem de preferência, entre 1,5 e 2% em peso da composição total, enquanto a tripsina de soja e a aprotinina compreendem de preferência, entre cerca de 1 e 2% em peso da composição total.

[0033] A formulação pode incluir um agente anti-microbiano. Em uma modalidade, a composição compreende um ou mais óleos essenciais que conferem propriedades antimicrobianas. De preferência, a quantidade de um óleo essencial selecionado para uso na formulação é suficiente para fornecer uma eficácia antimicrobiana, embora não alterando as características físicas da composição, por exemplo, uma quantidade variando de 0,01 a 15% em peso (mas pode exceder esta faixa). Geralmente, um óleo tal como timol, salicilato de metilo e/ou eucaliptol pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 4% em peso da formulação, de preferência, cerca de 0,50 a cerca de 3,0% em peso da formulação e ainda com mais preferência, de cerca de 0,70 a cerca de 2,0% em peso da formulação. O mentol pode ser adicionado em uma quantidade que varia entre cerca de 0,01 e cerca de 15% em peso da formulação, de preferência, cerca de 2,0 a cerca de 10% em peso, e ainda com mais preferência, entre cerca de 3 a cerca de 9% em peso da formulação. A quantidade apropriada de um óleo antimicrobiano selecionado na formulação pode ser prontamente determinada por um versado na técnica.

[0034] Agentes estimulantes de saliva podem ser adicionados à formulação de acordo com a presente invenção. Exemplos de agentes estimulantes de saliva incluem ácidos alimentares tais como ácidos cítrico, láctico, málico, succínico, ascórbico, adípico, fumárico e tartárico. Os ácidos alimentares preferenciais são os ácidos cítrico, málico e ascórbico. A quantidade de agentes estimulantes de saliva adequada para inclusão na presente formulação pode variar de cerca de 0,01 a cerca de 12% em peso, de preferência, de cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso.

[0035] A formulação também pode incluir um ou mais intensificadores de absorção, cada um em uma quantidade de cerca de 1 a 5% em peso da formulação. Exemplos de intensificadores incluem agentes de solubilização; agentes modificadores de carga; agentes de controle de pH; inibidores de enzimas degradativas; agentes moduladores da fisiologia da junção epitelial, tais como estimuladores do óxido nítrico (NO), quitosana ou derivados de quitosana; agentes vasodilatadores; agentes intensificadores de transporte seletivo; veículos de distribuição de estabilizadores, carreadores, suportes ou espécies de formação de complexos com as quais a(s) exendina(s) é/são eficazmente combinada(s), associada(s), contida(s), encapsulada(s) ou ligada(s) para estabilizar o agente ativo para distribuição mucosal melhorada; pequenos intensificadores de penetração hidrofílica; emulsificadores, agentes mucolíticos ou de limpeza de muco (por exemplo, agentes mucoadesivos e que intensificam a distribuição da mucosa); agentes intensificadores da penetração de membrana, tais como, por exemplo, (i) um surfactante, (ii) um sal biliar, (iii) um aditivo de fosfolipídeo ou de ácido graxo, micela, lipossoma ou carreador misturado, (iv) um álcool, (v) uma enamina, (iv) um composto doador de NO, (vii) uma molécula anfipática de cadeia longa, (viii) um pequeno intensificador de penetração hidrofóbico, (ix) sódio ou um derivado de ácido salicílico, (x) um éster de glicerol de ácido acetoacético, (xi) uma ciclodextrina ou derivado de beta- ciclodextrina, (xii) um ácido graxo de cadeia média, (xiii) um agente quelante, (xiv) um aminoácido ou um sal do mesmo, (xv) um ácido N-acetilamino ou um sal do mesmo, (xvi) uma enzima degradativa para um componente de membrana selecionado, (xvii) um inibidor da síntese de ácidos graxos, (xviii) um inibidor da síntese de colesterol; ou (xiv) qualquer combinação dos agentes intensificadores da penetração na membrana de (i) a (xviii)).

[0036] Exemplos de mucoadesivos ou agentes que intensificam a distribuição da mucosa adequados, como intensificadores, incluem Carbopol 934+HPC, Milho + Carbopol 907, HPC (hidroxipropilcelulose), CMC ou Na-CMC (carboximetilcelulose), HPMC (hidroxipropilmetilcelulose), HEMA (hidroxietil metacrilato), Carbopol 907 reticulado com sacarose, ácidos poli-acrílicos (PAA), quitosanas, lectinas, derivados de polimetacrilato, ácido hialurônico, monometacrilato de monometiléter P(AA-co-PEG), PAA-PVP (ácido poliacrílico- polivinilpirrilidona), PVP-PEG (polietilenoglicol), metilcelulose, pululana, N- trimetil quitosanas, PDMAEMA (poli(dimetil-aminoetil metacrilato)), HEC (hidroxietilcelulose), Carbomer 940, Carbomer 971, óxido de polietileno, Dextrina, poli(metil vinil éter/anidrido maleico), Policarbofil (ácido acrílico reticulado com glicol divinil), PVP (polivinilpirrilidona), ágar, tragacanto, alginato de sódio, goma karaya, MEC (metiletil celulose), HPC (hidroxipropilcelulose), lectinas, copolímero em bloco AB de oligo (metacrilato de metila) e PAA, polímeros com grupos tiol, esferômeros, tiômeros, sal de sódio do ácido algínico, Carbopol 974P (Carbomer), EC (etilcelulose), dextrano, goma guar, pectinas, amido, gelatina, caseína, polímeros de ácido acrílico, polímeros de ésteres de ácido acrílico, copolímeros de ácido acrílico, polímeros de vinila, copolímeros de vinila, polímeros de álcoois de vinila, polímeros de alcóxi, polímeros de óxido de polietileno e poliéteres. Em uma modalidade, a exendina é combinada com um, dois, três, quatro ou mais dos agentes intensificadores da distribuição da mucosa referidos acima.

[0037] A formulação também pode incluir edulcorantes, tais como edulcorantes a granel, edulcorantes de açúcar, edulcorantes substitutos de açúcar, edulcorantes artificiais, edulcorantes de alta intensidade ou qualquer combinação dos mesmos. Os edulcorantes a granel adequados incluem componentes edulcorantes de açúcar e não açúcar. Os edulcorantes a granel tipicamente constituem de cerca de 5 a cerca de 95% em peso da goma de mascar, mais tipicamente, de cerca de 20 a cerca de 80% em peso tal como 30 a 70% ou 30 a 60% em peso da goma. Os edulcorantes de açúcar úteis são componentes contendo sacarídeos vulgarmente conhecidos na técnica da goma de mascar incluindo, mas não limitados a, sacarose, dextrose, maltose, dextrinas, trealose, D-tagatose, açúcar invertido seco, frutose, levulose, galactose, sólidos de xarope de milho, e semelhantes, isoladamente ou em combinação. Os substitutos de açúcar incluem, mas não estão limitados a, sorbitol, manitol, xilitol, hidrolisado de amido hidrogenado, maltitol, isomalte, eritritol, lactitol e semelhantes.

[0038] A presente formulação pode ser preparada como segue. A base de goma é preparada combinando os componentes da base de goma com agitação durante um período de tempo adequado, por exemplpo, cerca de 30 minutos, geralmente, com calor. A base de goma é então misturada com quaisquer aditivos opcionais, tais como um tampão selecionado e quaisquer outros aditivos desejados a uma temperatura abaixo de 60°C, seguido de mistura com o agente farmacêutico ou partículas contendo o agente farmacêutico.

[0039] Em outra modalidade, um produto de goma compreendendo dois ou mais módulos é fornecido. O primeiro módulo compreende uma base de goma com pelo menos um agente farmacêutico ou partículas contendo o agente farmacêutico, e o segundo ou mais módulos compreendendo, cada um, uma base de goma com um segundo (ou outro) agente farmacêutico ou partículas contendo o agente farmacêutico, ou compreendendo um ou mais intensificadores de absorção tais como um agente de solubilização; agente modificador de carga; agentes de controle de pH; inibidor de enzimas degradativas; agente modulador da fisiologia da junção epitelial; agentes vasodilatadores; agentes intensificadores de transporte seletivo; veículo de liberação de estabilizador; intensificador da penetração hidrofílica; emulsificante; e agentes mucolíticos ou de limpeza do muco. Por exemplo, um produto de goma compreendendo um primeiro módulo que compreende uma base de goma e um ou mais canabinoides ou derivados, tais como THC e/ou CBD, e um segundo módulo que compreende uma base de goma e um canabinoide ou derivado diferente, ou um intensificador de absorção tal como um agente de controle de pH.

[0040] Verificou-se surpreendentemente que quantidades substanciais e eficazes de agente farmacêutico, tais como canabinoides ou derivados dos mesmos, são liberadas de uma formulação de goma de mascar de acordo com a invenção após mastigação da formulação de goma durante pelo menos 5 a 10 minutos, ou mais. Por exemplo, pelo menos cerca de 40% do conteúdo farmacêutico na formulação de goma de mascar é liberado da formulação de goma de mascar nos primeiros 10 minutos a partir do início de um processo de mastigação realizado em uma máquina de mastigar de acordo com a Farmacopeia Europeia 4a. ed. 2.9.25, com um tampão de fosfato com um pH de 7,4. Além disso, verificou-se que para agentes farmacêuticos derivados de material vegetal, pelo menos 40% das fibras vegetais nas partículas farmacêuticas são retidas na goma de mascar após a goma de mascar ter sido mastigada de acordo com a Farmacopeia Europeia 4a. ed. 2.9.25 em um tampão de fosfato a pH 7,4 durante 10 minutos.

[0041] Em outro aspecto, uma formulação aquosa é fornecida compreendendo água, álcool e/ou propileno glicol (que são estáveis em temperatura ambiente ou refrigerada) em uma quantidade combinada de cerca de 60 a 99% em peso, de partículas contendo o agente farmacêutico, tais como partículas de folha de Cannabis contendo canabinoides, terpenos e/ou derivados, em uma quantidade na faixa de cerca de 1 a 40% em peso. Em uma modalidade, a formulação compreende um agente farmacêutico e os seguintes ingredientes: (i) de cerca de 0 a cerca de 40% de água, (ii) de cerca de 15 a cerca de 65% de álcool, de preferência, etanol, e (iii) um cossolvente que é (a) propileno glicol de cerca de 0% a cerca de 50%, (b) polietilenoglicol de cerca de 0 a cerca de 50%, e/ou (c) uma combinação de (a) e (b), a solução tendo um total combinado de 100%, em que as formulações são adequadas para administração oral e têm uma variabilidade de absorção in vivo menor que 50%.

[0042] A formulação líquida pode incluir aditivos adicionais, tais como os identificados acima nas quantidades especificadas. A formulação líquida possui um perfil de absorção in vivo aprimorado, com menor variabilidade entre os indivíduos, em relação às formulações de canabinoides existentes.

[0043] A formulação líquida pode ser administrada oralmente, ou pode ser formulada para administração por vias parentais tais como injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, subcutânea, espinhal, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, transtraqueal, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoideo, intraespinhal, epidural e intraesternal; e vias não parenterais tais como vias de administração tópica, epidérmica ou mucosal, por exemplo, intranasal, oral, vaginal, retal, sublingual, transdérmica ou tópica.

ExemplosExemplo 1 - Preparação de uma Base de Goma e Formulação com a Base de goma

[0044] A composição de uma base de goma é apresentada na Tabela 1. As quantidades são dadas em % em peso da composição de base de goma.TABELA 1 - Composição de base de Goma

[0045] A composição da formulação de goma de mascar incluindo a base de goma é apresentada na Tabela 2. As quantidades são dadas em % em peso da formulação de goma de mascar.TABELA 2 - Componentes da formulação de goma de mascar (por peso da formulação)

[0046] A base de goma foi preparada da seguinte forma. O elastômero de peso molecular elevado (borracha de butila), o plastificante (monoglicerídeo acetilado) e a cera foram combinados em um misturador de lâminas em z aquecido (cerca de 120 °C) e em funcionamento, em seguida misturados durante cerca de vinte minutos para formar a base de goma.

[0047] Para preparar a formulação de goma, a uma quantidade medida de base de goma foi adicionada a cada um dos ingredientes (separadamente, em qualquer ordem) seguido pela mistura. O componente farmacêutico (mistura de canabinoides) foi adicionado por último e misturado por cerca de cinco a trinta minutos. O produto final foi esvaziado do misturador em recipientes forrados ou revestidos, extrudido ou fundido em qualquer forma desejável.

[0048] Os versados na técnica reconhecerão que muitas variações do procedimento acima descrito podem ser seguidas. A formulação de goma de mascar pode opcionalmente ser revestida por meio de revestimento duro aplicado de acordo com métodos convencionais de revestimento. As peças foram avaliadas visualmente e consideradas visualmente aceitáveis.

Exemplo 2 - Preparação de uma fórmula de redução de opiáceos (Opiáceo + THC + Canabinoide)

[0049] Uma formulação de goma compreendendo a base de goma e outros ingredientes listados abaixo foi preparada como descrito no Exemplo 1.

Exemplo 3 - Preparação de uma fórmula de redução de opiáceos (Opiáceao + THC + canabinoide)

[0050] Uma formulação de goma compreendendo a base de goma e outros ingredientes listados abaixo foi preparada como descrito no Exemplo 1.

Exemplo 4 - Preparação de uma fórmula de goma de mascar oralmente dissolúvel (Mastigável)

[0051] Uma formulação de goma compreendendo a base de goma e outros ingredientes listados abaixo foi preparada como descrito no Exemplo 1.

Exemplo 5 - Preparação de uma solução oral, Gotas ou Spray

[0052] Uma solução de excipiente foi preparada pela dissolução de hidroxil anisol butilado (BHA), sucralose, metil parabeno e propilp arabeno em álcool etílico desidratado em um tanque/recipiente hermeticamente fechado aspergido com nitrogênio por cerca de quinze (15) a trinta (30) minutos. Adicionou-se então PEG 400, propilenoglicol e água enquanto se continuava a misturar o tanque/recipiente hermeticamente fechado aspergido com nitrogênio. Em seguida, adicionou-se uma quantidade calculada de partículas contendo THC e CBD à solução de excipientes e misturou-se durante cerca de quinze (15) minutos, enquanto continuava a ser aspergido com nitrogênio em um recipiente hermeticamente fechado. O equilíbrio de álcool desidratado foi adicionado e misturado durante cerca de dez (10) minutos enquanto a mistura continuava a ser aspergida com nitrogênio em um recipiente hermeticamente fechado para produzir uma solução oral final aquosa contendo 7,5% em peso de THC/CBD. A solução oral de base aquosa foi então filtrada e colocada em frascos de vidro âmbar de 30 mL.TABELA 3 - Componentes da Solução Oral

Claims (5)

1. Suspensão líquida oral à base de água, caracterizada pelo fato de que compreende um solvente compreendendo água, álcool e propilenoglicol e/ou polietileno glicol em uma quantidade na faixa de 60 a 99%, em peso, em que a suspensão compreende até 40%, em peso, de água, de 15 a 65%, em peso, de álcool e até 50%, em peso, de propilenoglicol e/ou polietileno glicol, combinado com material vegetal preparado em partículas contendo agente farmacêutico em uma quantidade na faixa de 1 a 40%, em peso, em que o agente farmacêutico compreende uma mistura de canabidiol (CBD) e delta-9 tetrahidrocanabinol (THC), e em que 50 a 100%, em peso, das partículas varia em tamanho de 50 a 2000 μm.

2. Suspensão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que 75 a 100%, em peso, das partículas farmacêuticas têm um tamanho na faixa de 300 a 750 μm.

3. Suspensão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as partículas contendo agente farmacêutico compreendem um conteúdo de água de 10 a 50%.

4. Suspensão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o solvente compreende 29,9%, em peso da suspensão, de água, 50%, em peso da suspensão, de álcool e 12,5%, em peso da suspensão, de propileno glicol, polietileno glicol ou uma combinação dos mesmos.

5. Suspensão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende 7,5%, em peso, de partículas contendo agente farmacêutico, solvente em uma quantidade de 90 a 99%, em peso, e o restante da suspensão compreende um ou mais dentre um agente edulcorante, corante, aromatizante ou anti-microbiano.