MXPA01002300A - Sistema para suministro goma de mascar medicada con nicotina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un sistema de suministro de una goma de mascar que tiene nicotina, una base de goma y un sistema amortiguador con una velocidad de liberacion mejorada de la nicotina. El sistema de suministro resultante provee ventajosamente un sistema conveniente, practico, y relativamente indoloro para suministrar una substancia activa. El sistema de suministro es capaz de suministrar dosis inicial y secundaria de una substancia activa para la reduccion de las ansias u otras substancias activas (por ejemplo, la nicotina, la combinacion de las cuales reduce rapidamente las ansias, o provee algun otro efecto farmacologico, y provee el efecto farmacologico o la proteccion de tales ansias durante un periodo de tiempo prolongado mas alla de la dosis inicial. Notablemente, el sistema de suministro es capaz de lograr rapidamente una concentracion efectiva farmacologicamente de la substancia activa (por ejemplo, la nicotina) en la corriente sanguinea (por ejemplo, dentro del transcurso de 5 minutos, o mas deseablemente dentro del transcurso de 3 minutos, o en algunos casos, dentro del transcurso de 1-2 minutos) y tambien es capaz de mantener la concentracion de la substancia activa en la corriente sanguinea en o cerca de la concentracion efectiva farmacologicamente durante al menos 20 minutos despues de que empieza la masticacion del sistema de suministro, o mas deseablemente aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 50 minutos despues que empieza la masticacion.

Description

SISTEMA PABA SUMINISTRAR GOMA DE MASCAR MEDICADA CON NICOTINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un sistema de suministro de un medicamento, y más específicamente a sistemas de suministro de nicotina, y particularmente a un sistema de suministro de goma de mascar con nicotina que proporciona un perfil mejorado de la liberación de la nicotina sobre los sistemas existentes.

Antecedentes de la Invención Los sistemas de suministro que contiene substancias activas para la administración ahora incluyen ahora varias formulaciones de goma de mascar. Las gomas de mascar permiten la liberación de la substancia activa durante el transcurso del tiempo cuando el producto de goma es masticado, o triturado por masticación. La acción de la saliva sobre la goma facilita además la liberación de la substancia activa, así como la absorción subsiguiente por las membranas de la mucosa que recubren la boca, la garganta, la laringe y el esófago. Un problema Ref.127952 con muchas formulaciones de goma de mascar es que las-mismas no suministran una dosificación adecuada del medicamento o la substancia activa de la manera apropiada durante el intervalo de dosificación completo. Esto conduce a una substancia activa insuficiente que es absorbida en la corriente sanguínea para acciones efectivas terapéuticas o farmacológicas. Existen muchas razones para una dosificación inadecuada. Muchas formulaciones de goma de mascar liberan el medicamento activo lentamente durante el transcurso del tiempo de una manera más o menos continua. Estas formulaciones también pueden retener una porción significativa de la substancia activa durante el período de dosificación prescrito, conduciendo a una dosificación inadecuada del paciente. Además, el material a base de goma, particular, elegido para que contenga y subsiguientemente libere el material activo puede no funcionar óptimamente. La base de goma puede ser difícil de masticar o ser inusualmente dura, por lo cual se pueden dañar los dientes y las encías. La técnica no sugiere la formulación de base de goma apropiada, así como otras substancias no activas, las cuales pueden ser utilizadas más exitosamente en combinación con un tipo particular de substancia activa. Por lo tanto se ha comprobado que es completamente elusivo encontrar parámetros cualitativos y cuantitativas directos para las substancias tanto activas como no activas en los sistemas de suministro los cuales asegurarán una velocidad de liberación confiable para la substancia activa. Otra razón de que ciertas formulaciones de goma para mascar no han probado ser eficaces es a causa de que las mismas no son reguladas apropiadamente en el pH. Se ha encontrado que es necesario generar un pH particular, y específicamente un pH relativamente alcalino en la boca, para permitir la liberación y la absorción apropiada de muchos tipos de substancias activas, es decir, fármacos que contienen una porción de nitrógeno básica en su estructura química. La formulación de la química apropiada que no solo generará el pH apropiado, sino que lo hará así sobre el período de liberación completo, y hacerlo así sin abrumar al consumidor, ha probado que va a ser muy difícil. Como resultado de los problemas precedentes, muchos sistemas de suministro para las substancias activas proporcionan perfiles de liberación relativamente ineficaces. Esto es desafortunado puesto que muchas substancias activas podrían estar dispuestos a aceptar un sistema de suministro tal como una goma de mascar, especialmente aquellas que se introducen al cuerpo a través de las membranas de la mucosas que recubren la cavidad oral, por lo cual se evita el metabolismo del primer paso que ocurre con muchas formulaciones orales. La nicotina es uno de tales ejemplos. La nicotina es un estimulante químico altamente adictivo presente en los cigarros. Muchos fumadores encuentra que lograr y mantener la abstinencia va a ser difícil, y sus intentos por dejarlo fallan frecuentemente.

La emergencia del ansia por la nicotina y los síntomas de la abstinencia de la nicotina hacen difícil un cese sostenido o prolongado. Proveer nicotina para la medicación es un método probado para el cese de fumar, pero ha probado tener un éxito limitado. El reemplazo de la nicotina se considera que trabaja aliviando el ansia y los síntomas de la abstinencia. Las medicaciones con nicotina pueden afectar el ansia por la nicotina de dos maneras: 1. Proveer un nivel relativamente permanente de nicotina en la corriente sanguínea, tales medicamentos pueden prevenir o mitigar el ansia en todo el día. Para este propósito, un medicamento que proporciona una liberación sostenida permanente y que mantiene los niveles en la sangre es más deseable. 2. Los fumadores también están sometidos a niveles máximos u oleadas episódicas de ansias, evocadas típicamente por los estímulos internos o externos. Los investigadores han mostrado que estos episodios frecuentemente conducen a una recaída. El alivio rápido del ansia en tales episodios se espera que ayude a prevenir las recaídas. El suministro agudo de la nicotina por la mucosa oral puede ayudar a aliviar el ansia, con la velocidad de alivio que es una función de la velocidad de suministro de la nicotina en la corriente sanguínea. Para ayudar a estos futuros exfumadores, se han contemplado varias formulaciones de' reemplazo de la nicotina. Estas son diseñadas para satisfacer las ansias fisiológicas del individuo por la nicotina con una dosificación medida del fármaco. Por ejemplo, la patente U.S. No. 5,824,334 está dirigida a un substituto- del tabaco " en el cual el usuario coloca una unidad de dosificación de la nicotina dentro y fuera de la boca para estimular la sensación de fumado real. Ciertos regímenes comerciales requerirán niveles de nicotina reducidos sucesivamente durante un período de tiempo el cual permita a una persona dejar de fumar gradualmente sin ser un "pavo frío". De esta manera, las ansias del fumador por la nicotina son disipadas lentamente durante varios días o semanas. Algunas composiciones de dosificación de la nicotina han sido formuladas en un tipo confeccionarlo de la composición. De estas, las gomas de mascar son preferidas particularmente. La acción física del mascado permite a un individuo simular la respuesta oral asociada con el hábito del fumador, mientras que la acción de molido y desmenuzamiento conduce a una liberación de la nicotina durante el transcurso del tiempo. Los ejemplos de las preparaciones confeccionarías que contiene nicotina son encontradas en las descripciones de las Patentes U.S. Nos. 3,877,468, 3,901,248, 5,488,962, así como en WO 97/33581. La patente U.S. No. 3,877,468 está dirigida a una composición de goma de mascar/substituto para fumar, la cual es acidificada incorporando directamente un ácido orgánico o inorgánico aceptable farmacológicamente en la formulación. La patente U.S. No. 3,901,248 parece que proporciona una velocidad de liberación de la nicotina que es substancialmente uniforme durante el transcurso del tiempo. El objetivo de la patente parece que va a ser evitar que la velocidad de absorción y liberación de la nicotina puede ser demasiado rápida. Si una goma particular falla en proporcionar un nivel deseado de alivio de las ansias, los intentos para obtener nicotina adicional de la goma pueden provocar una percepción incrementada del ansia. Esto puede ocurrir a causa de la falla frecuente de las formulaciones de la goma para permitir la absorción efectiva de la nicotina en la boca. En lugar de esto, una porción significativa de la nicotina liberada puede ser tragada, por lo cual se provocan malestares al estómago y náuseas. Por consiguiente puede ser difícil autoajustar la efectividad modesta de las gomas de suministro de la nicotina convencionales sin experimentar crecientemente náuseas. A pesar de las desventajas asociadas con la goma de suministro de la nicotina convencional, existen versiones disponibles comercialmente de la goma de nicotina, una de las cuales es comercializada utilizado la marca registrada NICORETTE®. Esta goma disponible comercialmente utiliza el método de "colocación y masticación" para proporcionar la liberación de la nicotina. El consumidor fragmenta una pieza de la goma, luego coloca la goma dentro de la boca por un período de tiempo, y luego repite este régimen para obtener una liberación adicional de la nicotina. La nicotina es liberada de una manera lenta, permanente, y por consiguiente es altamente dependiente de las acciones de mascado conscientes por el usuario. Aunque los efectos sensores de Nicorette proporcionan un nivel inicial de alivio del ansia el cual es comparable con aquel el cual es producido por la goma de mascado confeccionaría, es el suministro de la nicotina a la corriente sanguínea el cual produce efectos documentados objetivamente de alivio de las ansias. El suministro de la nicotina a la corriente sanguínea generalmente proporciona efectos discriminables al usuario (por ejemplo, la "percepción del fármaco"), el desea reducido de fumar, el restablecimiento del funcionamiento cognoscitivo, y la inversión de la alteración del EEG asociado con la abstinencia. Los estudios de los efectos de Nicorette proporcionan una base para determinar las dosis a las cuales ocurren varios efectos. Por ejemplo, el aproximadamente un miligramo de. nicotina suministrado durante 15-30 minutos por la versión de 2 miligramos de Nicorette proporciona efectos detectables, sin el riesgo mínimo de las náuseas y las consecuencias farmacológicas indeseables de la mayoría de los usuarios. Cuando la dosis es incrementada, por ejemplo utilizando la versión de 4 miligramos de Nicorette (la cual suministra aproximadamente 2 miligramos de nicotina) o por la administración de unidades múltiples de Nicorette (hasta 4 unidades de la versión de 4 miligramos de Nicorette), la probabilidad de la reducción del ansia se incrementa, pero la probabilidad de las consecuencias indeseables, tales como el vértigo y las náuseas, también se incrementa. Además de experimentar algún nivel crónico del ansia, la investigación ha indicado que los fumadores también experimentan puntos máximos u oleadas periódicas o episódicas de ansias. A menos que sean tratados, estos episodios, frecuentemente provocados por estímulos de situación o internos, pueden conducir a una recaída. Algunos tratamientos agudos de las ansias son del tipo de comportamiento; por ejemplo, frecuentemente se recomienda que los fumadores coman o mastiquen algo, quizás para distraer su atención. También se ha propuesto que las dosis agudas de nicotina podrían tratar o satisfacer las ansias, tales como lo puede hacer fumar un cigarrillo. La eficacia de la nicotina administrada oralmente (por medio de la goma de mascar Nicorette) para el alivio de tales ansias, ha sido confirmado por al menos un estudio reciente. Después de que las ansias han sido provocadas a través de un procedimiento de laboratorio, los fumadores que mascaron una goma que contiene nicotina experimentaron el alivio de las ansias más y más rápido que los fumadores que mascaron una goma confeccionarla. Mascar una goma, ya sea si contiene nicotina o no, tuvo un efecto inicial sobre las ansias. El efecto creciente de la mascadura de una goma que contiene nicotina, activa, llega a ser evidente solamente después de 15-20 minutos, cuando esta formación de la goma empieza a suministrar nicotina substancial a la corriente sanguínea. La administración aguada de nicotina puede proporcionar el alivio agudo de las ansias, a causa de que la velocidad y la efectividad del alivio del dolor es una función de que tan rápidamente la nicotina es suministrada a la corriente sanguínea. El alivio rápido de las ansias es vitalmente importante para los resultados clínicos por dos razones: 1. Proporcionando una retroalimentación positiva rápida, se refuerza el uso del medicamento. 2. Si el alivio de las ansias no es provisto rápidamente, estos episodios pueden conducir rápidamente a una recaída. El episodio promedio de tentación puede durar solo aproximadamente 15 minutos. Parece que los efectos reductores de las ansias de la nicotina sobre el cuerpo son casi exclusivamente debido a la nicotina la cual es absorbida en la corriente sanguínea. La nicotina la cual permanece en la saliva y/O es tragada, tiene un efecto muy pequeño más allá de sus efectos sensoriales inducidos por el sabor y los malestares estomacales producidos por las cantidades excesivas de la nicotina tragada. La nicotina de Nicorette alcanza la corriente sanguínea de varias maneras diferentes. Aproximadamente 50% de la nicotina de las versiones de 2 y 4 miligramos del Nicorette es liberada de la goma durante el mascado. El resto de la nicotina típicamente permanece en la goma y es desechada por el usuario.

De la nicotina suministrada por la versión de 2 miligramos de la goma ' de Nicorette a la saliva, aproximadamente 0.8 miligramos pueden ser absorbidos a .través de las membranas de la boca (la mucosa bucal) y aparece en la corriente sanguínea. Los aproximadamente 0.2 miligramos restantes son tragados, de los cuales 0.06 miligramos sobreviven a los efectos de la primera pasada del metabolismo hepático y aparecen en la corriente sanguínea. La versión de 4 miligramos de la goma Nicorette logra valores de absorción de la nicotina los cuales son aproximadamente dos veces aquellos de la versión de 2 miligramos . Aunque la cantidad de absorción de la nicotina de Nicorette está relacionada con la velocidad de mascado y el tiempo que la saliva es mantenida en la boca, estas variables son significativas solamente en los extremos de la acción de mascado rápida contra lenta, y el tragado frecuente contra poco frecuente. Fuera de tales extremos, estas variables tienen muy pequeño impacto sobre la absorción de la nicotina. Por consiguiente, toma aproximadamente 10 a 30 minutos lograr niveles adecuados en la sangre de la nicotina de Nicorette, sin importar si el método de "colocación y mascado" (o "mascado y colocación") es utilizado o el mascado a intervalos regulares (por ejemplo, un mascado cada 4 segundos) .

Un retardo de 10 minutos o más en la velocidad y absorción de la nicotina, sin embargo, puede ser excesivamente prolongado para alguien que esté intentado dejar de fumar. Este período de tiempo crítico es el tiempo durante el cual el fumador podría estar recibiendo normalmente la nicotina si el fumador empieza a fumar un cigarro. Por consiguiente, es deseable para las terapias de reemplazo de la nicotina tales como una goma de nicotina, proporcionar una dosificación de nicotina adecuada dentro del transcurso de 10 minutos del inicio de las ansias. Un producto que suministra nicotina demasiado lentamente será inefectivo para la prevención de la recaída. En la práctica, la mayoría de los productos comerciales simplemente fallan para suministrar una dosificación adecuada de la medicación, especialmente al inicio del proceso de administración, es decir dentro del transcurso de algunos minutos de la administración. A causa de que la nicotina es potencialmente tóxica y adictiva, muchos fabricantes de gomas de mascar con nicotina eligen una velocidad de liberación de la nicotina la cual, en su modalidad comercial, es simplemente demasiado lenta para que sea efectiva. El resultado muchas veces es un producto que el cliente fumador encuentra altamente inefectivo en la reducción de sus ansias.

En consecuencia existe una necesidad en la técnica de un sistema de suministro mejorado para las substancias activas tales como la nicotina. Más específicamente, existe una necesidad de un sistema mejorado de suministro de la goma de mascar que proporcione una velocidad de liberación rápida de la nicotina, al inicio en el proceso de mascado. Un producto para el suministro de la nicotina es necesario, el cual en su modalidad física, es altamente eficaz en la liberación de una cantidad efectiva, especificada, del estimulante poco tiempo después de la administración, seguido por una liberación sostenida más lentamente durante un período extendido después de esto. También es necesaria una formulación que no sea tan dependiente del mascado como ciertas composiciones comerciales. Al mismo tiempo, la goma debe ser de respuesta a la persona que la mastica, es decir capaz de ser manipulada para liberar la nicotina a una velocidad más rápida con un mascado más rápido y menos nicotina con un mascado más lento. Es deseable adicionalmente una formulación que proveerá al usuario con niveles adecuados en la sangre de la nicotina poco después del inicio del mascado para la supresión de las ansias y el retiro de los síntomas. Un logro rápido de los niveles adecuados en la sangre de la nicotina durante los primeros diez minutos de mascado podrían mover el producto hacia una aproximación más cercana de los niveles de la nicotina en la sangre suministrados cuando se fuma un cigarro. Al mismo tiempo, un perfil de liberación similar a aquel suministrado por el fumado de un cigarro no es deseable a causa del riesgo de producir un producto del que se podría abusar. Con una formulación que libera rápidamente cantidades limitadas de la nicotina durante los primeros 10 minutos de mascado en una forma que sea absorbida fácilmente en la corriente sanguínea, el fumador puede obtener el ^alivio de las ansias rápidamente, antes de que ocurra una recaída. La formulación final también debe ser fácil de administrar y tiene propiedades organolépticas altamente adecuadas que podrían mejorar su uso. El producto también debe contener un sistema amortiguador confiable de una manera demostrada el cual ayudará a mantener un pH apropiado dentro de la cavidad oral para permitir la absorción del compuesto de nicotina activo.

Breve Descripción de la Invención La presente invención puede ser configurada para proporcionar una liberación rápida inicial de la medicina durante el transcurso de algunos de los primeros minutos del mascado seguido por una liberación más lenta durante un período de 30 minutos o más. La liberación rápida mejorada del medicamento preferentemente es efectuada por la liberación de la solución amortiguadora que permite la absorción rápida de la substancia activa desde la boca en la corriente sanguínea, conduciendo a niveles en la sangre más elevados inicialmente del medicamento y un alivio más rápido correspondiente de los síntomas, tales como las ansias y los síntomas de la abstinencia. Los objetos de la invención pueden ser provistos en la forma de un sistema de suministro de la nicotina que comprende preferentemente una goma de mascar. La composición de la goma de mascar de la invención contiene una matriz a base de una goma y preferentemente un alcaloide del tabaco tal como la nicotina como la substancia activa. La formulación descrita aquí posteriormente libera deseablemente al menos aproximadamente 15%, más deseablemente al menos aproximadamente 20%, y preferentemente al menos aproximadamente 25% o aún más de su contenido de nicotina dentro del transcurso de aproximadamente 3-5 minutos de la masticación o preferentemente aún menos tiempo (cuando estos términos sean utilizados aquí, "mascado" y "masticación" se refieren a una acción de mascadura, molienda o crujido de los dientes, continua, así como a un régimen de masticación seguido por un período de inactividad, el cual es seguido por la mascadura nuevamente, y etcétera) . En algunas modalidades descritas aquí posteriormente, una composición de acuerdo con la presente invención puede suministrar al menos aproximadamente 40-50% de su contenido de nicotina dentro del transcurso de aproximadamente 3-5 minutos, o aún un tiempo menor, como por ejemplo aproximadamente 1-2 minutos. Como resultado, una concentración de nicotina cargada en la corriente sanguínea de aproximadamente 2 a 5 nanogramos de nicotina por mililitro de la sangre puede ser lograda dentro del transcurso de aproximadamente 10 minutos. El sistema de suministro también puede proporcionar una liberación continua de la nicotina durante los siguientes 20 minutos poco más o menos de la masticación. La configuración de liberación total provista por esta formulación se considera una forma del sistema de suministro de liberación sostenida. La presente invención puede ser configurada por lo tanto para proporcionar una formulación de liberación sostenida que libera inicialmente una substancia activa durante una masticación inicial durante un período de 1-10 minutos, y que sigue a la liberación inicial con una liberación continua de la substancia activa que ocurre con la masticación adicional durante 20 minutos más o menos.

Aunque una mayoría de la substancia activa es liberada por el acto físico del desmenuzamiento de la goma junto con la acción de lixiviación de la saliva, existe algo de liberación de la substancia activa que ocurre cuando la formulación de la goma no es masticada, pero la acción de lixiviación de la saliva continua. Esta configuración pulsátil de la substancia activa que ocurre cuando la goma es masticada seguido por una pausa y una liberación más lenta subsiguiente de la substancia activa es algo diferente de la configuración más convencional de la liberación sostenida obtenida con otras formulaciones comerciales, por ejemplo, cápsulas de liberación controlada, en las cuales la liberación de la substancia activa ocurre de una manera más continua. En otra modalidad preferida de la invención, la composición de goma de mascar para el suministro de la nicotina suministra deseablemente de manera aproximada 60% de su contenido de nicotina dentro del intervalo de 10 minutos de la masticación. Se contempla adicionalmente que la liberación de la goma de mascar hasta aproximadamente el 90%, y más preferentemente de manera aproximada 100% de su contenido de nicotina dentro del transcurso de aproximadamente 50 minutos, más deseablemente dentro del transcurso de aproximadamente 30 minutos. De esta manera, una concentración cargada prolongada de la nicotina de al menos aproximadamente 3 nanogramos por mililitro de la sangre es mantenida durante al menos aproximadamente 20 minutos, más preferentemente de manera aproximada 30 minutos, y aún más deseablemente de manera aproximada 60 minutos después de que empieza el uso. Proporcionando por medio de esto una descarga significativa inicial de la nicotina, la formulación se aproxima más estrechamente a la experiencia y sensación de fumar que los fumadores sienten después de encender primero y luego fumar un cigarrillo, cigarro, pipa u otro producto de tabaco durante aproximadamente 3-5 minutos más o menos. De manera importante, la composición descrita aquí proporciona una liberación sostenida del fármaco en todo el curso de la masticación durante hasta aproximadamente 30 minutos o aún un período más prolongado. En otra modalidad de la invención, un sistema de suministro de la goma de mascar con nicotina proporciona una combinación óptima de nicotina junto con un sistema amortiguador. El sistema amortiguador eleva los niveles del pH en la boca a tanto como aproximadamente 9.0 dentro de algunos de los primeros minutos de la masticación. Esto conduce a una conversión más grande de la nicotina a su forma de base libre, lo cual a su vez facilita la absorción de la nicotina en la cavidad bucal. La liberación inicial rápida de la nicotina como se describió anteriormente, junto con la liberación del amortiguador en la cavidad oral, permite el logro de niveles de nicotina en la sangre suficientes para proporcionar a la persona que mastica con un alivio inicial de las ansias de una manera superior con respecto a las formulaciones de la goma de nicotina existentes. Al mismo tiempo, la liberación continua de la nicotina durante el transcurso de aproximadamente 30 minutos mantiene la concentración de la nicotina en la corriente sanguínea en o cerca de una concentración efectiva farmacológicamente. La composición en la totalidad de sus modalidades puede ser blanda y plegable dentro de la boca, tanto durante la masticación inicial como después de una masticación prolongada. Es altamente preferible que la formulación sea también substancialmente no líquida. Todavía otro aspecto de la invención es un método para dejar de fumar o para reducir la acción de fumar cigarros el cual comprende la administración del sistema de suministro de la nicotina descrito aquí. Un método de administración de la nicotina involucra la masticación de la composición descrita aquí.

Breve Descripción de los Dibujos La Figura ÍA es una gráfica que compara un perfil de liberación de la nicotina acumulativo de una primera modalidad ejemplar de la presente invención con respecto a aquel de una goma de nicotina disponible comercialmente. La Figura IB es una gráfica que compara una velocidad de liberación de la nicotina de la primera modalidad ejemplar de la presente invención con respecto a aquella de una goma de nicotina disponible comercialmente. La Figura 2 es una gráfica que compara un perfil de liberación de la nicotina acumulativo de una segunda modalidad ejemplar de la presente invención con respecto a aquel de una goma de nicotina disponible comercialmente. La Figura 3 es una gráfica del pH de la saliva logrado durante el transcurso del tiempo en respuesta a la masticación separada de las modalidades ejemplares de la presente invención. La Figura 4 es una gráfica del pH de la saliva logrado durante el transcurso del tiempo en respuesta a la masticación separada de la primera modalidad ejemplar, una de las modalidades ejemplares asociada con la Figura 3, y una goma de nicotina disponible comercialmente. La Figura 5 es una gráfica de los niveles del plasma de la nicotina logrados durante el transcurso del tiempo en respuesta a la masticación separada de la primera modalidad ejemplar y la goma de nicotina disponible comercialmente. La Figura 6 es una gráfica que compara los perfiles de liberación de la nicotina acumulativos de la primera modalidad ejemplar de la presente invención con respecto a aquellos de otras modalidades ejemplares. La Figura 7 es una gráfica que compara los perfiles de liberación de la nicotina acumulativos de una primera modalidad a base de caucho sin butilo, ejemplar, de la presente invención con respecto a una goma de nicotina disponible comercialmente. La Figura 8 es una gráfica que compara los perfiles de liberación de la nicotina acumulativos de la primera modalidad a base de caucho sin butilo, ejemplar, de la presente invención, una segunda modalidad a base de caucho sin butilo, ejemplar, de la presente invención, y la goma de nicotina disponible comercialmente. La Figura 9 es una gráfica que compara el pH de la saliva logrado durante el transcurso del tiempo en respuesta a la masticación separada de la primera modalidad a base de caucho sin butilo, ejemplar, de la presente invención, una tercera modalidad a base de caucho sin butilo, ejemplar, de la presente invención, y la goma de nicotina disponible comercialmente.

Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas Una implementación ejemplar de la presente invención como un sistema de suministro de nicotina está diseñado para permitir una liberación sistemática y altamente confiable del compuesto de nicotina activo dentro del cuerpo y especialmente la boca y la cavidad bucal. Aunque otras formas pueden estar contempladas por aquellos expertos en la técnica y están dentro del alcance descrito aquí, el sistema de suministro de nicotina está preferentemente en la forma de una goma de mascar. La goma de mascar comprende una matriz a base de goma como un componente principal. La matriz a base de goma incluirá al menos un material a base de goma el cual puede ser seleccionado de los muchos materiales a base de goma insolubles en el agua y la saliva, conocidos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de los polímeros adecuados para las bases de goma incluyen los elastómeros y los cauchos tanto naturales como sintéticos, así como las mezclas de los mismos. Los polímeros derivados naturalmente incluyen, por ejemplo, las substancias de origen vegetal semejantes al chicle, gelutong, gutapercha, y goma de crown (una planta de jardín) . Los elastómeros sintéticos tales como los copolímeros de butadieno-estireno, los copolímeros de isobutileno e isopreno (por ejemplo, el "caucho de butilo" en la técnica) , el polietileno, el poliisobutileno, los esteres de polivinilo tales como el acetato de polivinilo, y las mezclas de cualquiera de los anteriores, pueden ser particularmente útiles. En una modalidad, es altamente preferible que la base de goma sea seleccionada para proporcionar una composición de goma de mascar final la cual tiene una masticación relativamente "suave" tanto al inicio de la masticación, así como hacia el final del proceso de masticación (aproximadamente 20 a 30 minutos más o menos) . Otra característica deseable de la base de goma debe ser su capacidad para facilitar la liberación inicial durante los primeros 10 minutos de hasta 60% del (de los) ingrediente (s) de nicotina activo (s), descritos aquí posteriormente, así como la liberación inicial de suficiente amortiguador para elevar el pH de la saliva de la boca hasta el intervalo de pH de 8-9. La liberación de la nicotina y el amortiguador debe continuar a una liberación más lenta durante los siguientes 20 minutos o un período más prolongado de la masticación. Así, uno o más materiales a base de goma que son al menos parcialmente de naturaleza hidrofílica, son especialmente deseables. Se prefiere aún más que el material tenga características hidrofílicas significativas. De estos tipos de material, el acetato de polivinilo es preferido particularmente. Es preferido especialmente el acetato de polivinilo de peso bajo a medio. El acetato de polivinilo que tiene un peso molecular (PM) de aproximadamente 12,000 a 45,000 es aún más preferible. En una modalidad especialmente deseable de la invención, la cantidad del acetato de polivinilo (PVA) en la base de goma es maximizada con un caucho sin butilo presente, y la cantidad de polímeros diferentes de PVA tales como los polímeros y copolímeros a base de butadieno-estireno, butileno es preferiblemente minimizada. Ahora se ha descubierto que la inclusión del acetato de polivinilo proporciona una base de goma la cual produce una composición de goma de mascar con nicotina más suave, menos quebradiza y más pegajosa, por lo cual contribuye a una sensación de masticado más agradable organolépticamente. El acetato de polivinilo también tiende a ser de naturaleza más hidrofílica, y puede permitir una mejor liberación de los ingredientes solubles en la saliva desde la composición de goma, referido con mayor detalle posteriormente. En otra modalidad preferida de la invención, el tipo de base de goma utilizada incluye al menos algún caucho de butilo (copolímero de isopreno e isobutileno), con cantidades adicionales de poliisobutileno, y con el acetato de polivinilo (preferentemente PVA que tiene un PM de aproximadamente 12,000) que también está presente. Este material a base de caucho-butilo parece que tiene ciertas ventajas cuando es utilizado junto con la nicotina en la forma de una sal, como describe aquí posteriormente. La matriz a base de goma (en cualquier modalidad) típicamente comprenderá desde aproximadamente 40 hasta 90 % de la composición de goma de mascar total de la invención (a menos que se establezca de otra manera, todos los porcentajes provistos aquí son porcentajes en peso, con base en ya sea el peso total de la matriz de la base de goma o de la composición de goma de mascar final, en donde sea señalado) . Es mas preferido utilizar menos de aproximadamente 70% en peso del material de la matriz de la base de goma de mascar. En ciertas modalidades una cantidad de la base demasiado grande puede interferir con la liberación del material alcaloide de tabaco activo, y adicionalmente, puede contribuir a una percepción en la boca pobre y pegajosa, del producto final. En una modalidad preferida especialmente de la invención, la composición de goma de mascar contendrá aproximadamente 50 a 60 % de la matriz a base de goma, y deseablemente de manera aproximada 55%. De las cantidades previas, aproximadamente 25-75% de las mismas, más preferentemente de manera aproximada 30-60% de la misma, será del (de los) material (es) del polímero a base de goma descritos hasta ahora. Una formulación de la matriz a base de goma preferida especialmente incluirá por lo tanto el acetato de polivinilo que tiene un peso molecular de aproximadamente-12,000 (aproximadamente 14% de la composición de la goma de mascar total), el poliisobutileno (aproximadamente 5% del total), y caucho de butilo (aproximadamente 4 % del total). Conjuntamente estos polímeros comprenderán aproximadamente 35-45 % en peso de la matriz a base de goma, más preferentemente de manera aproximada 40 %. La matriz a base de goma puede contener adicionalmente otros ingredientes bien conocidos en la técnica y seleccionados del grupo que consiste de plastificantes y ablandadores para ayudar a reducir la viscosidad de la base de goma a una consistencia deseable y para mejorar la textura y desmenuzamiento total. Estos compuestos también son señalados por sus propiedades emulsificantes. Como ejemplos no limitativos, se proveen los compuestos tales como la lecitina, mono y diglicéridos, lanolina, ácido esteárico, estearato de sodio, estearato de potasio, triacetato de glicerol, monoestearato de glicerol y glicerina. El ácido esteárico, la lecitina y los mono y diglicéridos son preferidos particularmente. Los plastificantes y ablandadores son deseables como parte de la formulación a causa de que durante la adición para ablandar el compuesto polimérico a base de la goma primaria, los mismos parece que facilitan la liberación de la substancia activa durante la masticación. Cuando son agregados, los plastificantes y los ablandadores comprenderán desde aproximadamente 0.1 hasta 20 % de la formulación de la matriz a base de goma, y más deseablemente estará dentro del intervalo de aproximadamente 5-15% de la misma. Las ceras tales como la cera de abejas y la cera microcristalina, y las grasas/aceites tales como los aceites de soya y semilla de algodón, también están contemplados como parte de la formulación a base de goma. Estos compuestos también funcionan como agentes de ablandamiento. Típicamente, estos compuestos (ya sea solos o en combinación) comprenderán desde cero hasta aproximadamente 25% de la matriz a base de la goma, aún más deseablemente constituirán menos de aproximadamente 20% de la matriz a base de goma, y más preferentemente compondrán aproximadamente 15-20 % en peso de la matriz a base de la goma. Una formulación deseable especialmente incluirá una combinación de cera microcristalina y aceite de soya parcialmente hidrogenado en una relación en peso de 1:2 aproximada. Un listado más exhaustivo de estos compuestos, en compañía de los porcentajes en peso recomendados, se puede encontrar en cualquier referencia de la industria disponible. Otros materiales los cuales pueden ser incluidos como parte de la matriz a base de goma incluyen los solventes de elastómeros. Estos son seleccionados típicamente del grupo que consiste de colofonia y el material de resina utilizado típicamente en la industria de la goma de mascar confeccionaría. Los ejemplos incluyen los esteres de metilo, glicerol, y pentaeritritol de las colofonias o las colofonias modificadas, tales como las colofonias hidrogenadas, dimerizadas o polimerizadas o las mezclas de las mismas. Los ejemplos más específicos incluyen el éster de pentaeritritol de la colofonia de madera hidrogenada parcialmente, el éster de pentaeritritol de la colofonia de la madera, el éster de glicerol de la colofonia de la madera, el éster de glicerol de la colofonia dimerizada parcialmente, el éster de glicerol de la colofonia polimerizada, el éster de glicerol de la colofonia del subproducto de la producción química de la madera, el éster de glicerol de la colofonia de la madera y la colofonia de la madera parcialmente hidrogenada y el éster metílico parcialmente hidrogenado de la colofonia, tales como los polímeros de alfa-pineno o beta-pineno, y las resinas de terpeno que incluyen el politerpeno y las mezclas de los mismos. Los solventes de los elastómeros pueden comprender desde aproximadamente cero hasta 75 % de la base de goma. Sin embargo, es preferible minimizar o aún eliminar la cantidad de colofonia/resina en la base de goma. Es especialmente deseable no exceder aproximadamente 10 % en peso de la matriz a base de goma con el (los) compuesto (s) de colofonia/resina. El material del rellenador también puede estar presente en la matriz a base de goma como parte de la composición de la invención. Este material es seleccionado además para mejorar la masticabilidad de la composición de goma de mascar final. En al menos algunas modalidades, cierto material rellenador también puede mejorar la liberación y la absorción de la nicotina y otros alcaloides del tabaco. Estos rellenadores los cuales son substancialmente no reactivos con otros componentes de la formulación final también son preferidos. Los materiales rellenadores deseables incluirán por lo tanto el carbonato de calcio, el silicato de magnesio (talco) , así como el fosfato dicálcico, y cualesquiera mezclas de los mismos. Puede ser preferido particularmente el fosfato dicálcico. Otras sales minerales metálicas también pueden ser utilizadas como el material rellenador, como por ejemplo la alúmina, el hidróxido de aluminio, y los silicatos de aluminio, siempre que los mismos posean las características descritos hasta ahora. El material rellenador típicamente contendrá aproximadamente 0.1 hasta 30 % de la matriz a base de la goma, y más preferentemente estará dentro de la gama de aproximadamente 10 hasta 20 % del mismo.

Las cantidades de traza de los preservativos de la industria estándares tales como el hidroxi tolueno butilado (BHT) también pueden estar presentes en cantidades menores que aproximadamente 0.1 % más o menos de la base de goma. Provista adicionalmente como parte del sistema de suministro de nicotina, la formulación de goma de mascar de la invención es al menos un endulzante volumétrico. Este material es agregado a la composición para impartir una capacidad de paladeo mejorada a la composición de la goma de mascar, y por esto proporciona una experiencia de mascado agradable para ayudar al enmascaramiento del sabor amargo, picante de la nicotina. El "endulzante" puede o no puede ser perceptiblemente dulce. Los ejemplos de los endulzantes incluyen aquellos compuestos seleccionados del grupo que consiste de un material sacárido, tales como los materiales mono, di, tri y polisacáridos disponibles en la industria, incluyendo los oligómeros, y los oligosacáridos. Como ejemplos no limitativos, los azúcares tales co o la sucrosa, la glucosa, (jarabe de maíz), la dextrosa, la azúcar invertida, la fructosa, y las mezclas de los mismos, pueden ser útiles. Los azúcares menos dulces o no azucarados y el material polisacárido tal como la maltodextrina y la polidextrosa también pueden ser utilizados. En ciertas modalidades de la invención, sin embargo, las formulaciones "libres de azúcar" o "sin sucrosa" pueden ser deseables especialmente. Por consiguiente, otros endulzantes pueden ser seleccionados del grupo que consiste de sacarina y sus diversas sales tales como las sales de sodio y calcio, el ácido ciclá ico y sus diversas sales, los endulzantes de dipéptido, los derivados de azúcar clorados, tales como la sucralosa, la dihidrocalcona, la glicirrina, la Stevia rebaudiana (Stevioside) , y los alcoholes de azúcar tales como el sorbitol, el jarabe de sorbitol, el manitol, el xilitol, el hexa-resorcinol y semejantes, incluyendo las mezclas de cualquiera de los anteriores, son contemplados para su uso aquí. El hidrolizado de la fécula hidrogenada (licasina), y las sales de potasio, calcio y sodio del 3-2, 2-dióxido de 3, 6-dihidro-6-metil-l-l, 2, 3-oxatiazin-4-ona también están dentro del alcance de la invención como un material endulzante. De los anteriores, el sorbitol y el xilitol son preferidos particularmente, ya sea solos o más deseablemente en forma combinada. El xilitol puede ser deseable a causa de sus propiedades no cariogénicas o anticariogénicas . El (los) endulzante (s) volumétrico (s) compondrán aproximadamente 20 hasta 75% de la composición de goma de mascar de la invención. Es más preferible incluir una o más endulzantes dentro del intervalo de aproximadamente 25 hasta 40% de la formulación final, aún más deseablemente de manera aproximada 30 hasta 35% de la composición de goma. También se prefiere utilizar una combinación de al menos dos endulzantes en una relación en peso 1:1 aproximada. Además del material endulzante volumétrico, la composición de la invención también comprende uno o más agentes saborizantes. Estos pueden ser seleccionados de cualquiera de los sabores farmacéuticos y alimenticios derivados sintéticamente y naturales disponibles en la industria. Se prefieren especialmente aquellos materiales los cuales imparten una sensación de enfriamiento y/o vaporización al consumidor durante la masticación de la goma. Como ejemplos no limitativos, los sabores de menta, menta verde, gaulteria, canela, mentol y mentona, los aceites y los derivados son deseables. Otros compuestos están contemplados también los cuales pueden impartir una sensación de enfriamiento o tranquilidad sicológica o fisiológica al usuario quien está tratando de dejar de fumar. Por ejemplo, aquellos sabores los cuales minimizar el sabor del tabaco también están dentro del alcance de la invención. Los agentes colorantes de grado alimenticio y farmacéutico disponibles en toda la industria también pueden ser utilizados. Cualquiera de los agentes colorantes y saborizantes precedentes ya sea solos o en combinación típicamente comprenderán desde aproximadamente 0 hasta 10% de la composición de goma de mascar, más preferentemente de manera aproximada desde 0.1 hasta 5%, y aún más deseablemente de manera aproximadamente 2 a 3 % del mismo. También está dentro del alcance de la invención que la formulación específicamente no contenga ningún color o sabor auxiliar. Estas modalidades pueden ser preferidas para evitar hacer al producto final de alguna manera atractivo o atrayente para los no fumadores, por ejemplo los niños . El sistema de suministro de nicotina de la invención también comprende uno o más ingredientes activos. Al menos un ingrediente activo es seleccionado del grupo que consiste de los alcaloides del tabaco. Los alcaloides del tabaco incluyen la nicotina y los compuestos activos farmacológicamente de la nicotina y semejantes a la nicotina y algunos relacionados tales como la lobelina, sin nicotina y semejantes, así como la nicotina de la substancia base libre y todas las sales aceptables farmacológicamente de la nicotina, incluyendo las sales de adición acida. La "nicotina" como este término es utilizado aquí, incluye por lo tanto la totalidad de los alcaloides del tabaco precedentes. De estos, las sales de la nicotina son útiles y pueden incluir, por ejemplo, el tartrato ácido déla nicotina y el bitartrato de nicotina, así como el clorhidrato de la nicotina, el diclorhidrato de la nicotina, el sulfato de nicotina, el citrato de nicotina, el monohidrato del cloruro de zinc y nicotina y el salicilato de nicotina, ya sea solos o en combinación. De los anteriores, el tartrato ácido de nicotina y el bitartrato de nicotina pueden ser adecuados especialmente. Además, "nicotina" también incluye el complejo sólido de uno o más compuestos alcaloides del tabaco unidos a una resina de intercambio iónico u otro sistema de liberación del polímero, particularmente un intercambiador de cationes. Un listado exhaustivo de las resinas de intercambio iónico de la nicotina y su química está disponible fácilmente de varias fuentes en la industria, y el artesano experto puede consultar Lichtneckert y colaboradores, patente U.S No. 3,901,248, para una descripción y listado adicional de las mismas. El polacrilex de nicotina como una resina de intercambio iónico de nicotina pueden ser especialmente deseable para su uso con la composición de goma de mascar de la invención, de acuerdo con una modalidad de la misma. Se ha pensado de manera convencional en la industria utilizar las resinas de nicotina de intercambio iónico para una liberación más lenta de la nicotina, mientras que las sales de nicotina han sido favorecidas para una disolución y una liberación más rápida del compuesto. Los inventores de aquí han descubierto justo el efecto opuesto, sin embargo, en su formulación a base de goma de acetato de polivinilo, de caucho sin butilo. El uso de una resina de intercambio iónico, por ejemplo el polacrilex de nicotina, en la formulación a base de goma de acetato de polivinilo, de caucho sin butilo, conduce a un perfil de liberación de la nicotina inicial más rápido que el producido comúnmente por las formulaciones comerciales, por ejemplo Nicorette. La hidrofilicidad del PVA en combinación con un sistema amortiguador adecuado puede contribuir a la liberación de la nicotina desde su substrato de polacrilex. Este descubrimiento, aunque es no convencional en la técnica, es consistente con los intentos del inventor para formular una goma de mascar de nicotina que proporciona una liberación rápida del compuesto dentro de algunos de los primeros minutos después de la masticación. Esto, a su vez, se aproxima más estrechamente a la experiencia de fumar. En todavía otra modalidad de la invención, una liberación eficaz de la nicotina es obtenida si una sal de la misma es utilizada en conjunción con la matriz a base de la goma con una base de caucho de butilo (junto con el PVA) , como se describió hasta ahora. Por consiguiente, el tartrato o el bitartrato- ácido de nicotina, ya sea solo o en combinación con el polacrilex de nicotina, puede ser preferido particularmente en conjunción con este material de goma a base de caucho de butilo. La inclusión de algún PVA en la formulación a base de caucho de butilo puede actuar además sinergísticamente sobre la velocidad de liberación de la nicotina para las sales de nicotina. Para que sea útil, como se describe aquí posteriormente, la composición de la goma de mascar de nicotina de la invención contendrá preferentemente de manera aproximada 0.1 hasta 10 miligramos de la nicotina (como se midió en su forma de la base libre) . Más deseablemente, la cantidad de nicotina estará dentro del intervalo de aproximadamente 1 hasta 10 miligramos, y aún más preferentemente, puede estar dentro del intervalo de aproximadamente 1 a 5 miligramos. En algunas modalidades, se puede preferir particularmente incluir aproximadamente 1-4 miligramos de nicotina en un servicio, quizás con 2 miligramos que son especialmente deseables. De las cantidades precedentes, el artesano experto puede elegir agregar nicotina extra, preferentemente hasta aproximadamente 10-25 % más o menos en peso. Esta cantidad extra puede ser considerada como un promedio, es decir, la cantidad la cual se puede esperar que sea "retirada por lavado" o no liberada de otra manera o absorbida durante la masticación. Como un porcentaje de peso, la cantidad total de nicotina (en cualquier forma elegida, medida como por su forma de la base libre) típicamente comprenderá aproximadamente 0.01 hasta 10% y más preferentemente puede estar dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 hasta 1 % de la composición de la goma de mascar. Puede ser especialmente deseable utilizar aproximadamente 0.25 hasta 0.8 % de la nicotina en peso, con aproximadamente 0.35% que es preferido especialmente. Los porcentajes precedentes variarán dependiendo de la fuente particular de nicotina utilizada, la cantidad de nicotina que el artesano experto desee incluir en la formulación final, así como la velocidad de liberación particular de la nicotina o el complejo de resina y nicotina deseado. La nicotina como un ingrediente activo también puede ser provisto en la forma de una encapsulación. Una matriz de nicotina encapsulada puede proporcionar más uniformidad del contenido en la formulación final. La encapsulación también puede impartir un grado más grande de estabilidad a la substancia activa durante períodos relativamente prolongados de almacenamiento comercial. La encapsulación de la nicotina puede mejorar adicionalmente la hidrofilicidad de las versiones menos solubles en agua del compuesto, y también pueden actuar para regular la disolución de las formas más altamente solubles del fármaco. La encapsulación puede ser efectuada por los métodos conocidos en la técnica. Para encapsular de manera efectiva el fármaco de nicotina activo, uno o más materiales de grado alimenticio son empleados como auxiliares del procesamiento. Estos materiales comestibles pueden incluir substancias oleaginosas (grasas y aceites), así como sacáridos, proteínas y otros materiales poliméricos no tóxicos, especialmente aquellos con propiedades emulsificantes. Los auxiliares de procesamiento de la encapsulación altamente adecuados son preferentemente un material oleaginoso y cualquiera de uno o más de los materiales de grado alimenticio o farmacéutico oleaginosos pueden ser utilizados para este propósito. Se cree que el material oleaginoso y otro material de encapsulación rodea y recubre las partículas individuales de la substancia activa, por lo cual crea una matriz de varios miles o más de partículas recubiertas individualmente una vez combinadas en la composición de goma de mascar final. El material de encapsulación oleaginoso especialmente adecuado incluye varios aceites y grasas de grado comestible disponibles en la industria. De estos, aquellos con propiedades emulsificantes. son preferidos particularmente. Los aceites y grasas vegetales y animales pueden ser utilizados para este propósito. La estearina, por ejemplo, puede ser utilizada como un agente de epcapsulación, mientras que ciertos productos grasos a base de mono y diglicéridos también son eficaces. Los aceites de cañóla, de semilla de algodón y de soya pueden ser preferidos también en ciertas modalidades. También son útiles uno o más aceites de triglicéridos de cadena media (MCT) , así como otros aceites de ácidos grasos a base de mono, di y triglicéridos. Cuando es utilizado, el material de encapsulación comprenderá típicamente de manera aproximada 0.1 hasta 40 % del sistema de suministro de la goma de mascar de nicotina, y más deseablemente, estará dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta 15 % de la misma. Además de la substancia de nicotina activa, también está dentro del alcance de la invención que cualquiera de los otros ingredientes que constituyen la formulación final, incluyendo cualesquiera saborizantes o aún el material amortiguador, descrito aquí posteriormente, serán encapsulados también. Los aparatos de mezclado por cizallamiento bajo y elevado son especialmente útiles para preparar las encapsulaciones de nicotina. Los métodos de extrusión y secado por rociado también están disponibles. Otros métodos altamente adecuados incluyen el procesamiento por flujo 'instantáneo como se describió en las Patentes U.S. Nos. 5,236,734, 5,238,696, 5,518,730, 5,387,431, 5,429,836, 5,549,917, 5,556,652, 5,582,855 y más recientemente, 5,834,033. En particular, la Patente U.S. No. 5,380,473, describe un proceso en el cual la temperatura de un portador de la materia prima no solubilizado es incrementada hasta un punto en donde el mismo padecerá el flujo interno, seguido por la expulsión de una corriente de la materia prima o material en almacenamiento y luego sometiéndolo a una fuerza de cizallamiento del fluido de ruptura o alteración, la cual lo separa en partes o masas las cuales tienen una morfología transformada. También se describe en la Patente U.S. No. 5,380,473 un aparato con una boquilla de presión alta para cambiar la morfología de la materia prima o el material en almacenamiento. Otro ingrediente incluido como parte del sistema de suministro de la goma de mascar de nicotina de la invención es un sistema o material amortiguador. Los agentes amortiguadores son aquellos compuestos los cuales ayudan a la liberación y la conversión de las sales de nicotina (nicotina ionizada) a la base libre (nicotina no ionizada) . El paso de la substancia activa a través de las membranas mucosas dentro de la boca hasta la corriente sanguínea y a los tejidos de blanco u objetivo se debe principalmente a la difusión pasiva de la forma no ionizada de la substancia activa. Para que sea efectivo el material amortiguador debe ser liberado en cantidades suficientes con la liberación de la substancia activa para crear un medio ambiente de pH básico o alcalino dentro de la boca, por lo cual se facilitar el suministro efectivo a los órganos de blanco u objetivo. En consecuencia, la conversión de la nicotina en la goma de mascar dentro de la nicotina de la base libre en la saliva de la boca es un paso importante en la provisión a los fumadores de niveles adecuados en la sangre de la nicotina para reducir las ansias. Los compuestos amortiguadores ayudan con esta conversión elevando el pH y facilitar por medio de esto la absorción de la nicotina. De estos amortiguadores, ciertas sales, por ejemplo, el carbonato de sodio, el bicarbonato de sodio, el carbonato de potasio, el bicarbonato de potasio, el citrato de potasio y el fosfato de dipotasio, o las mezclas de los mismos, son preferidas particularmente. En ciertas modalidades, especialmente con las formulaciones a base de goma basadas en el caucho de butilo, el carbonato de potasio solo puede ser especialmente deseable como un agente amortiguador del pH. El agente amortiguador comprenderá aproximadamente 0.1 hasta 10% de la formulación de la goma de mascar del sistema de suministro de nicotina, y deseablemente estará dentro del intervalo de aproximadamente 0.5 % hasta 5 % de la misma. En particular, aproximadamente 2 hasta 5 % de la cantidad del amortiguador puede ser deseable especialmente en la formulación final. En una base en peso, el amortiguador usualmente comprenderá aproximadamente 10-60 mg en 1 gramo para la porción como el producto final. Más preferentemente, existirán aproximadamente 25-60 mg, y típicamente de manera aproximada 45 mg. El incremento del amortiguador usualmente conducirá a una estimulación o aumento más grande del pH dentro de la cavidad oral en un intervalo de tiempo más breve . En una modalidad preferida de la invención, es preferible que los materiales del sistema amortiguador sean elegidos para dar un pH en exceso de al menos aproximadamente 7.5 dentro de la boca, y aún más deseablemente en exceso de aproximadamente 8.0, o aún mayor que aproximadamente 8.5. Un nivel de pH de al menos aproximadamente 9.0 es preferido particularmente dentro de la boca después de aproximadamente 10 minutos, más preferentemente después de aproximadamente 5 minutos desde el inicio de la masticación. Es aún más deseable un pH de al menos aproximadamente 9.0 después de aproximadamente 3 minutos, y especialmente después de aproximadamente 1 minuto. Como se estableció hasta ahora, la presencia del sistema amortiguador no solamente no parece que facilite la absorción de la nicotina dentro de la boca, sino que también parece que facilita la liberación de la nicotina a partir de ciertas resinas de intercambio iónico de la nicotina, en particular el polacrilex de nicotina, así como las sales de la nicotina. Al mismo tiempo, el sistema amortiguador es optimizado preferentemente en conjunción con los otros componentes de modo que el mismo no conduzca a una liberación excesiva de la nicotina dentro de la boca lo cual podría abrumar o abatir al usuario. La cantidad y el tipo de los materiales amortiguadores adicionalmente no debe provocar efectos laterales organolépticos desagradables, tales como irritación, quemaduras, espectoración o sofocación, etc. A continuación de la liberación inicial del amortiguador en los primeros 5-10 minutos más o menos, existe una liberación continua del amortiguador a una velocidad más lenta. El pH inicial de la saliva de la boca está en un máximo en un intervalo de aproximadamente 7.5 a 9.5 y después de esto disminuye gradualmente hacia los niveles del pH basal cuando el amortiguador en la goma es agotado lentamente. Cuando el pH de la saliva de la boca se reduce, la fracción del compuesto de nicotina en la saliva de la boca que es cubierta hasta la nicotina de la base libre se reduce proporcionalmente. La cantidad de la nicotina de la base libre absorbida durante esta fase es dependiente principalmente del pH de la saliva de la boca. La masticación suave, agradable, de la composición de la invención fomenta la masticación adicional la cual facilita la conversión del compuesto de nicotina en la nicotina de la base libre en la saliva de la boca. Esta facilidad ocurre como un resultado del flujo de saliva incrementado a partir de la estimulación del masticado de la goma. Ahora se sabe que el flujo de la saliva incrementado provoca que el cuerpo excrete más amortiguadores de carbonato en la saliva, por lo cual se eleva el pH. Por consiguiente, el componente amortiguador del sistema de suministro de la goma de mascar de nicotina tiene una segunda característica que sirve para compensar los niveles del pH decrecientes que ocurren después de la liberación rápida inicial de la nicotina y el amortiguador durante los primeros 5-10 minutos más o menos. Después de aproximadamente 10 minutos más o menos de masticación, aunque el pH de la saliva de la boca empieza a caer a causa de las cantidades más pequeñas de la liberación del amortiguador de la goma, existe un amortiguador de carbonato incrementado producido naturalmente a partir de la estimulación de la masticación continua. En consecuencia, la absorción de la nicotina continua siendo mejorada a partir de los efectos del pH incrementados provocados por la acción de masticación de la goma. Por consiguiente, el sistema amortiguador como parte de la presente invención proporciona una liberación inmediata todavía altamente efectiva, predecible y una liberación sostenida igualmente eficaz del fármaco de nicotina, y una absorción del mismo. Estos descubrimientos completos parece que van a ser no anunciador en la técnica en sus modalidades físicas actuales. La patente U.S. No. 3,877,468, por ejemplo, requiere la acidificación directa de cualquier sistema de suministro de nicotina para mejorar el control de la liberación del estimulante activo. El deseo convencional parece que ha sido que a causa de que la nicotina fue un fármaco altamente tóxico, su dosificación tiene que ser controlada significativamente a través de la acidificación. También incluidos como una parte del sistema de suministro de la nicotina de la invención pueden estar uno o más ingredientes no cariogénicos, anticavidades y blanqueadores de los dientes. Los mismos son utilizados preferentemente con los endulzantes no cariogénicos descritos hasta ahora. La Patente U.S. No. 5,762,911 describe agentes anticariogénicos tales como las sales de calcio, la arginina y el anión cariostático tal como un compuesto de fosfato orgánico. Los compuestos blanqueadores de los dientes incluyen, por ejemplo, el caolín, el carbonato de calcio, el dióxido de silicio y ciertos materiales celulósicos. Estos pueden incluir en la formulación final en cantidades desde aproximadamente 0 hasta 10 % en peso, y más preferentemente desde aproximadamente 0 hasta 3 %. En la modalidad preferida particularmente, el (los) material (es) de nicotina activos precedentes junto con las substancias no activas, descritas hasta ahora, son provistos en un formato substancialmente no líquido. Es decir, la formulación de la invención es substancialmente 0 % líquida. Típicamente, las formulaciones de la goma de mascar comprenden tres componentes principales. Estos son la base de goma, los sólidos y los líquidos. Excluyendo substancialmente todo el líquido de la formulación, los problemas de incompatibilidad entre los diversos componentes, y los problemas concomitantes de inestabilidad (especialmente de los materiales activos), la migración y la interacción entre las substancias activas, los sabores, los endulzantes y los amortiguadores, frecuentemente puede ser evitada. La recombinación del (de los) ingrediente (s) activo(s) y el (los) ingrediente (s) inerte (s) que constituyen el sistema de suministro de la nicotina -composición de goma de mascar de la invención conducen conjuntamente a una formulación la cual es altamente efectiva como un substituto para fumar. Las formulaciones suministran al menos aproximadamente 20%, y más preferentemente de manera aproximada 25% de su contenido de nicotina después de aproximadamente 5 minutos de masticación. Aún más preferentemente, una modalidad adicional de la composición puede suministrar al menos aproximadamente 20 %, y más preferentemente de manera aproximada 25 % de su contenido de nicotina después de solo aproximadamente 3 minutos o menos. Además está dentro del alcance de la misma tener que la formulación provea la liberación de al menos aproximadamente 30% o aún más de su contenido de nicotina dentro del transcurso de aproximadamente 5 minutos, más deseablemente dentro del transcurso de aproximadamente 3 minutos, aún más preferentemente dentro del transcurso de aproximadamente 1-2 minutos. En las modalidades todavía adicionales, la cantidad de nicotina liberada es de hasta aproximadamente 35-40 o aún 50% dentro del transcurso de aproximadamente 5 minutos, preferentemente de manera aproximada 3 minutos, y aún menor tal como aproximadamente 1-2 minutos. De esta manera, una necesidad fisiológica del fumador por el fármaco, el cual dura típicamente aproximadamente 3-5 minutos, es satisfecha rápidamente, justo como podría ser efectuado fumando un cigarro. En particular, durante los primeros 1-2 minutos, el consumidor fuma más rápidamente u de manera más prolongada para satisfacer rápidamente sus ansias fisiológicas. El artesano experto apreciará de la presente descripción que los porcentajes precedentes pueden variar algo dependiendo de la fuente particular de nicotina utilizada, así como de su velocidad de liberación particular, y de la carga total de nicotina incluida en la formulación final. Por consiguiente, por ejemplo, una formulación final con un contenido total más elevado de la nicotina puede ser formulada con una velocidad de liberación inicial algo más lenta de modo que el consumidor no sea abrumado. Preferentemente, en respuesta a la masticación continua, existe una liberación sostenida, continua, de la nicotina a una velocidad algo inferior que aquella lograda durante los 1-5 minutos iniciales más o menos. Por consiguiente, esta dentro del alcance de la invención que aproximadamente 60 % del contenido de nicotina sea liberado dentro de aproximadamente 10 minutos. Además está dentro del alcance que al menos aproximadamente 80%, más deseablemente de manera aproximada 90%, y aún más preferentemente de manera aproximada 95% o más del contenido de nicotina en la goma de mascar sea liberada dentro de aproximadamente 20-30 minutos de la masticación. Una liberación de hasta aproximadamente 100% del contenido de nicotina también está contemplado por la invención dentro del transcurso de aproximadamente 50 minutos, y preferentemente de manera aproximada 30 minutos. De manera importante, la formulación también proporciona una liberación continua de la nicotina después del período de masticación inicial el cual dura en todo el periodo de masticación de aproximadamente 20 minutos hasta aproximadamente 30 minutos más o menos. La liberación de la nicotina es substancialmente independiente de la velocidad de masticación real en el sentido de que la liberación de la substancia activa ocurrirá si la composición es masticada continuamente, o si el método de "colocación y masticación" es utilizado. Por consiguiente, el consumidor no tiene que estar particularmente consciente de su acción de masticación para recibir de manera efectiva la nicotina. Sin embargo, al mismo tiempo, si los masticadores sienten una necesidad continua de la nicotina después de un número de minutos, los mismos pueden masticar más rápidamente, mientras que los mismos sienten que sus ansias disminuyen, entonces pueden masticar más lentamente, y por medio de esto liberar menos nicotina. En consecuencia, el producto de la invención es todavía de respuesta a las necesidades de la persona que mastica, quien puede ajustar le entrada de nicotina para que corresponda con sus ansias. El fumador en recuperación puede ser asegurado por lo tanto de que el producto en sus diversas modalidades mantendrá el suministro de una corriente permanente de nicotina, aún después de varios minutos de masticación. En contraste con la presente invención, muchos productos existentes parece que buscan proporcionar una velocidad de liberación constante en todo el período completo de la masticación. Esto conduce a una cantidad relativamente pequeña de nicotina que es liberada inicialmente durante los primeros 10 minutos críticos de la masticación. Durante este tiempo el fumador podría experimentar ansias y/o síntomas severos de la abstinencia los cuales podrían empujarlos a regresar a fumar. En contraste, las diversas modalidades de la presente invención proporcionan una descarga inicial de nicotina durante los primeros 10 minutos para satisfacer las ansias inmediatas. Una liberación continua ayuda después de esto a mantener satisfecho al fumador en recuperación durante el transcurso del tiempo. La invención logra sus objetivos sin provocar irritación dentro de la boca, malestares estomacales u otras molestias para el usuario. Las diversas modalidades del sistema de suministro de nicotina-composición de goma de mascar descritas hasta ahora, pueden ser formuladas en cualquier forma o tamaño deseado. Preferentemente, la composición tomará la forma de palitos o tiras pequeñas, o cualquier otra forma la cual sea utilizada típicamente por los fabricantes de la goma de mascar. Las diversas formulaciones descritas aquí son preparadas utilizando los métodos conocidos en la industria confeccionaría para preparar gomas de mascas comerciales. Por ejemplo, la base de goma es ablandada primero elevando su temperatura, y agregando ablandadores a la misma por mezclado. A continuación, cualquier material sólido (tales como los endulzadores en la forma sólida) es combinado en el mismo por mezclado. Finalmente, la nicotina activa y cualquier material líquido opcional también es agregado por mezclado. Se permite que la composición se endurezca y se conforme en tamaños para servicio, los cuales pueden estar dentro del intervalo de aproximadamente 0.5 hasta 5.0 gramos, preferentemente de manera aproximadamente 1-2 gramos. Además cada pieza de servicio puede ser recubierta con una coraza del tipo confeccionario comestible, con o sin algún ingrediente de nicotina activo. En otra modalidad de la invención, se proporciona un sistema de suministro de goma de mascar en el cual un material de matriz a base de goma en la forma de granulados tiene una o más de las substancias de nicotina activas interdispersadas entre los granulados. Los granulados a base de la goma junto el (los) ingrediente (s) activos, son comprimidos conjuntamente para dar la formulación final. La matriz a base de goma puede ser un material como se describió hasta ahora, es decir que facilita la liberación del compuesto activo (como por ejemplo que tiene una porción hidrofílica, o una porción a base de caucho de butilo) , o puede ser de otro material de matriz de goma conocido en la técnica. Por ejemplo, una matriz a base de goma, no acuosa, de humedad baja, que tiene un alto grado de hidrofobicidad puede ser utilizada en ciertas formulaciones. En ciertas situaciones, el material de matriz a base de la goma y la nicotina puede tener porciones algo incompatibles, diferentes, de modo que la nicotina no sea retenida fuertemente por la matriz a base de la goma, y pueda ser liberada más fácilmente. En esta modalidad de la invención en donde los granulados a base de la goma son utilizados, es deseable especialmente que la nicotina sea dispersada completamente entre la matriz del granulado a base de la goma, pero preferentemente no debe estar contenida dentro de los propios granulados. También puede ser deseable que la nicotina recubra o rodee substancialmente cada uno de los granulados individuales también. Por lo tanto para preparar esta modalidad de la composición de la goma de mascar de nicotina de la invención, los procedimientos descritos en la patente U.S. No. 4,405,647 pueden ser especialmente útiles para el experto en la técnica. Dicho brevemente, el material a base de la goma puede ser fundido o ablandado utilizado uno o más de los agentes de ablandamiento, los plastificantes y/o el solvente y los materiales rellenadores descritos hasta ahora. Los endulzantes y los sabores, ya sea procesados por medio de un procesamiento de flujo instantáneo u otros métodos de mezclado tradicionales, son mezclados entonces en la base de la goma. Esto es efectuado desmenuzando el material base de la goma junto con los ingredientes solubles en el agua en un lecho o en un combinador o mezclador dentro de un medio gaseoso a temperatura ambiente, como se describió en la Patente U.S. No. 4,405,647 mencionada anteriormente. Este material es pulverizado continuamente y por medio de esto desmenuzado en partículas mucho más pequeñas. Para prevenir la adherencia de las partículas resultantes entre sí, un material rellenador o que proporciona volumen, adicional puede ser agregado semejante a los lubricantes, materiales deslizantes u otros auxiliares de la compresión o el entabletado bien conocidos en la industria farmacéutica, tales como por ejemplo, el gel de sílice o el carbonato de calcio. Los granulos de cualquier forma y tamaño deseados pueden ser obtenidos durante la introducción de un tamiz de malla estándar para separar los materiales particulados una vez formados . El siguiente paso en la formación de la composición de goma de mascar final involucra agregar la nicotina activa a los materiales particulados formados. Esto se hace mezclando la nicotina, ya sea en la forma libre o encapsulada como se descrito hasta ahora, con los materiales pulverizados para dispersar substancialmente la nicotina entre los materiales particulados. En un modo preferido, la nicotina puede ser agregada en compañía de los auxiliares para el entabletado, la lubricación u otros auxiliares para la compresión. El material activo llega a ser así atrapado substancialmente en la multitud de espacios entre las partículas de goma individuales. Durante el mezclado completo por cualquier dispositivo adecuado, los materiales son comprimidos y compactados entonces en una prensa de entabletado u otro dispositivo adecuado. De esta manera la nicotina es intercalada en los huecos o vacíos entre el material granulado de la goma particulada, comprimida. La substancia activa es dispersada completamente entre y a través de la matriz resultante. El material activo es así "externo" al propio material a base de la goma. El resultado es un sistema de suministro externo para la nicotina. En una modalidad preferida particularmente, el (los) materiales activo (s) junto con los no activos, descritos hasta ahora, son provistos en un formado substancialmente no líquido. Es decir, la formulación de la invención de acuerdo con esta modalidad es preferentemente de manera substancial 0% líquida. Otras posibles modalidades físicas de la composición de la goma de mascar de nicotina de la invención incluyen, por ejemplo, varias configuraciones de relleno central. En estas modalidades la matriz a base de goma rodeará al menos parcialmente el relleno central. El relleno central contendrá una o más de las substancias de nicotina activas. El relleno central puede ser un material líquido o semilíquido y preferentemente será bajo en grasas o libre de grasas. Además del (de los) ingrediente (s) activo (s), el llenado central puede contener uno o más endulzantes y/o saborizantes como se describieron hasta ahora. Una combinación del material de sacáridos, el saborizante, el poliol y el material de gel comestible es un ejemplo de un relleno central. Uno o más del (de los) ingrediente (s) activo (s) y/o los endulzantes y saborizantes, etc., pueden ser encapsulados como se describió previamente, y luego incorporados en el relleno central. Las modalidades del relleno central pueden ser preparadas utilizando los métodos conocidos en las industrias de la goma de mascar y confeccionaría. Por ejemplo, la Patente U.S. No. 3,806,620 describe un método de formación de la goma de mascar de relleno central extruyendo una cuerda de centro hueco de la goma de mascar a través de un orificio que tiene un par de conductos concéntricos que se extienden a través de la misma. Un material de relleno central es alimentado a través del conducto interno hasta el centro hueco corriente arriba a través del espacio entre los conductos interno y externo. La cuerda de relleno central de la goma de mascar se hace pasar hasta una unidad de dimensionamiento que tiene una pluralidad de pares de rodillos para reducir progresivamente una dimensión de sección transversal de la cuerda de goma. La pluralidad de los pares de rodillos incluyen al menos un par vertical de los rodillos que tienen ejes alineados verticalmente de rotación y que se superponen sobre las porciones sobresalientes inferiores. Los medios de la cuerda son provistos para guiar la cuerda de la goma arriba de las porciones sobresalientes del rodillo durante la entrada de la cuerda de la goma entre el par vertical de los rodillos. Otros métodos de formar la goma de mascar de relleno central conocidos en la técnica también pueden ser utilizados. La modalidad de relleno central puede ser deseable particularmente en donde la liberación inmediata de la substancia activa de nicotina sea deseada particularmente. La encapsulación del (de los) ingrediente (s) activo (s) en esta modalidad puede ayudar a enmascarar el sabor de estas substancias activas las cuales proporcionan una sensación organoléptica indeseable. A diferencia de la porción de relleno central, se prefiere que los ingredientes de la formulación de esta modalidad también estén substancialmente libres de líquido, o aproximadamente 0% de líquido. Una modalidad adicional incluirá una matriz a base de goma que contiene nicotina, junto con relleno central que contiene nicotina también. La nicotina en el relleno central también puede ser liberada rápidamente para satisfacer las ansias, mientras que la matriz puede liberar la nicotina durante el transcurso del tiempo después de esto para mantener los niveles de nicotina en la sangre. El sistema de suministro de nicotina de la invención puede ser utilizado para una variedad de propósitos terapéuticos que incluyen: 1) el alivio de las ansias y los síntomas de retiro durante las situación e abstinencia (por ejemplo, sobre oficinas libres de humo, planas, etc.); 2) como parte de un programa de reducción de fumar; y 3) como parte de un programa de cese de fumar. Después de la introducción de una pieza del tamaño del servicio de la composición de goma en la boca, el consumidor masticará la goma como lo hace normalmente con cualquier tipo no medicado de la goma de mascar durante aproximadamente 20-30 minutos, pero aproximadamente a una velocidad promedio de aproximadamente 10-20 masticadas por minuto. La goma es desechada entonces. Este proceso es repetido cuando las ansias surjan o el riesgo de fumar esté presente. Se debe tener cuidado, sin embargo, para evitar sobredosificar este substituto para fumar. Un porción del sistema de suministro de la goma de mascar de nicotina de la invención está diseñado para provocar un nivel de concentración de la nicotina cargada en la corriente sanguínea de al menos aproximadamente 2 hasta 7 nanogramos de nicotina por mililitro de sangre. Más preferentemente, al menos aproximadamente 3 ng/ml de nicotina serán logrados, y más preferentemente al menos aproximadamente 5 ng/ml. Si se desea, la presente invención puede lograr una concentración de nicotina de 10 ng/ml en la corriente sanguínea. Preferentemente, los niveles de nicotina en la sangre serán elevados después de aproximadamente 3-5 minutos de masticación. Deseablemente, los niveles precedentes pueden ser mantenidos durante al menos aproximadamente 30 minutos, y preferentemente de manera aproximada 45-60 minutos después del inicio de la masticación. Aunque la invención ha sido descrita con referencia particular a la reducción o el cese de fumar, también está dentro del alcance de la misma que el sistema de suministro de la nicotina descrito hasta ahora también sea utilizado en el tratamiento de ciertas enfermedades. Por ejemplo, los estudios recientes han demostrado que la terapia de la nicotina puede ser particularmente benéfica para personas con colitis ulcerativa, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Torette y la enfermedad de Alzheimer también.

Los siguientes ejemplos ilustran las diversas modalidades preferidas de la invención, pero no están propuestos como limitativos del alcance de la misma.

EJEMPLOS Los ejemplos del sistema de suministro fueron preparados en la forma de la goma y probados para verificar la efectividad y el funcionamiento del suministro de la nicotina. Tres bases de goma diferentes sirvieron como los ingredientes para los ejemplos. La GOMA BASE X incluyó caucho de butilo en una cantidad en peso de aproximadamente 5.0%, poliisobutileno en una cantidad en peso de aproximadamente 9.0%, colofonias en una cantidad en peso de aproximadamente 10%, acetato de polivinilo en una cantidad en peso de aproximadamente 24%, el plastificante en una cantidad en peso de aproximadamente 20%, el emuisificante en una cantidad en peso de aproximadamente 6.5%, la cera microcristalina en una cantidad en peso de aproximadamente 5.0 %, y el fosfato dicálcico en una cantidad en peso de aproximadamente 20.5%. la GOMA BASE Y, en contraste, incluyó mono y diglicéridos E471 en una forma comercializada bajo la marca registrada MYVAPLEX 600 y en una cantidad en peso de aproximadamente 40%, mono y diglicéridos en una forma comercializada bajo la marca registrada DUREM 117 y en una cantidad en peso de aproximadamente 40%, lecitina de soya en una forma comercializada bajo la marca registrada CENTROL 3f UB y en una cantidad en peso de aproximadamente 19.9 %, y fosfato dicálcico anhidro FCC en una cantidad en peso correspondiente a aproximadamente 0.1%. La GOMA BASE Z incluyó acetato de polivinilo en una cantidad en peso de aproximadamente 38%, colofonia en una cantidad en peso de aproximadamente 10%, aceite de soya parcialmente hidrogenado en una cantidad en peso de aproximadamente 11%, poliisobutileno en una cantidad en peso de aproximadamente 12%, fosfato dicálcico en una cantidad en peso de aproximadamente 13.92%, triacetina en una cantidad en peso de aproximadamente 3%, mono-di- glicéridos en una cantidad en peso de aproximadamente 7%, cera microcristalina en una cantidad en peso de aproximadamente 5%, y BHT en una cantidad en peso de aproximadamente 0.08%. La nicotina en algunos de los ejemplos puede ser provista en la forma encapsulada. Una forma de encapsulación ejemplar, referida aquí posteriormente como •la "FORMA DE ENCAPSULACIÓN 1" incluye el tartrato ácido de nicotina USP en una cantidad en peso de aproximadamente 13.51 %, MANNITOL 35 en una cantidad en peso de aproximadamente 28.83 %, y Sorbitol (NEOSORB P 60 W) en una cantidad en peso de aproximadamente 57.66%. Otra forma de encapsulación ejemplar, referida aquí posteriormente como "FORMA DE ENCAPSULACION II" incluye el tartrato ácido de nicotina USP en una cantidad en peso de aproximadamente 12.98%, Sorbitol en una cantidad en peso de aproximadamente 43.02 %, Mannitol 35 en una cantidad en peso de aproximadamente 29%, y MYVAPLEX 600P (mono y diglicéridos, 90%) en una cantidad en peso de aproximadamente 15%. Todavía otra forma de encapsulación ejemplar, referida aquí posteriormente como la "FORMA DE ENCAPSULACION III" incluye la sal del tartrato ácido de nicotina USP en una cantidad en peso de aproximadamente 14.57 % y sorbitol en una cantidad en peso de aproximadamente 85.43%. En los siguientes ejemplos, el sistema de suministro de la nicotina de la invención fue comparado con ciertas formulaciones de control, así como con la formulación comercial disponible bajo la marca registrada Nicorette®. Se hicieron las comparaciones en base a la capacidad de los sistemas de suministro para liberar la nicotina y también controlar el pH de la saliva en la boca, por lo cual se conduce a una absorción efectiva de la nicotina en la corriente sanguínea. La liberación de la nicotina desde el sistema de suministro fue medida por el análisis de la nicotina restante en el sistema de suministro a intervalos temporizados a continuación de que los sujetos humanos mastican las muestras de goma. El pH de la saliva se midió durante la masticación por la colección de muestras de la saliva. Para cada estudio de "masticación completo", se observó el siguiente protocolo: Una tamaño de la porción de la goma (de aproximadamente 1.0 gramo cada uno) se masticó a una velocidad sincronizada de 15 masticaciones por minuto por los sujetos humanos para diferentes intervalos de masticación hasta un período total de 30 minutos. Cada porción de la goma contuvo aproximadamente 2 mg de nicotina. En los intervalos señalados en los párrafos correspondientes a los Ejemplos, la cantidad de la nicotina residual restante en la goma se midió para determinar el porcentaje liberado dentro de este período de tiempo. Las mediciones de la nicotina se hicieron por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (CLAR) . Las curvas de calibración fueron construidas con las soluciones de nicotina estándares. La cantidad de nicotina liberada fue determinada por substracción de la cantidad residual de nicotina a partir de la cantidad de partida. Las mediciones del pH de la saliva se hicieron utilizando un medidor de pH calibrado. Además, los especímenes de la sangre fueron colectados de los sujetos durante la masticación y las concentraciones de la nicotina fueron medidas por espectrometría de masa-cromatografía gaseosa (CG-EM) . La nicotina deuterada se utilizó como el estándar interno y las soluciones de calibración de la-nicotina estándares fueron procesadas en compañía de los especímenes. El límite de la cuantificación del ensayo de CG-EM fue de 1 ng/ml.

Ejemplo 1 En este ejemplo, los estudios de masticación se llevaron a cabo con cinco sujetos humanos utilizando la Fórmula A de acuerdo con una modalidad de la invención, y la goma NICORETTE de 2 mg. La Fórmula A contuvo tartrato ácido de nicotina (aproximadamente 2.2 mg de la base de nicotina) . Además, el sistema de suministro de la Fórmula A se amortiguó con 45 mg de carbonato de potasio. Más específicamente, la Fórmula A incluyó la GOMA BASE X en una cantidad en peso de aproximadamente 55%, la GOMA BASE Y en una cantidad en peso de aproximadamente 4.5%, la nicotina en la FORMA DE ENCAPSULACION I en una cantidad en peso de aproximadamente 5%, Sorbitol (?EOSROB P 60 W) en una cantidad en peso de aproximadamente 28%, carbonato de potasio USP (extra fino) en una cantidad en peso de aproximadamente 4.5 %, sabor de menta en una cantidad en peso de aproximadamente 2.4%, y el mentol AF en una cantidad en peso de aproximadamente 0.6%. Además, el talco USP (por ejemplo, MP98-30) fue agregado como un auxiliar del procesamiento en una cantidad en peso substancialmente igual a la cantidad del mentol. El porcentaje de nicotina liberada es mostrado en la Figura 1A. Como se puede observar mejor de la Figura ÍA, la formulación NICORETTE liberó su nicotina muy lentamente durante el período de 30 minutos completo. La Fórmula A, por otra parte, proporcionó una liberación rápida de la nicotina dentro de los primeros 3-10 minutos, seguido por una liberación más lenta continua después de esto, conduciendo a una liberación total más grande de la nicotina comparado con el Nicorette de 2 mg. En la Figura lb, la velocidad de liberación (mg de nicotina liberada/minuto) durante el transcurso del tiempo es ilustrada para la Fórmula A comparado con el Nicorette de 2 mg . La cantidad de nicotina liberada de la goma es graficada contra el punto medio de cada intervalo de la masticación. La liberación rápida inicial de la nicotina por la Fórmula A fue tres veces más rápida durante los primeros 3 minutos de masticación comparado con el Nicorette de 2 mg. A continuación de una velocidad inicial muy rápida de 0.12 mg/minuto durante los primeros tres minutos, la Fórmula A se liberó a una velocidad promedio de 0.07 mg/minuto durante el período restante de la masticación. En el caso del Nicorette de 2 mg, la velocidad de liberación fue casi constante en toda el período de masticación completo que varía desde 0.03 mg/minuto hasta 0.06 mg/minuto. La velocidad máxima de la nicotina liberada por la Fórmula A (0.12 mg/minuto) fue dos veces más grande que la velocidad de liberación máxima del Nicorette (0.06 mg/minuto) .

Ejemplo 2 En este ejemplo, los estudios de masticación se llevaron a cabo con cinco sujetos humanos utilizando la Fórmula B de acuerdo con otra modalidad de la invención y se compararon con la goma NICORETTE de 2 mg. La Fórmula B contuvo polacrilex de nicotina (aproximadamente 2 mg de la base de nicotina) . Más específicamente, la Fórmula B incluyó la GOMA BASE X en una cantidad en peso de aproximadamente 55%, Sorbitol NEOSROB P 60W en una cantidad en peso de aproximadamente 22.27%, xilitol CM 90 en una cantidad en peso de aproximadamente 16 %, una substancia saborizante en una cantidad en peso de aproximadamente 2.5%, polacrilex de nicotina en una cantidad en peso de aproximadamente 1.23%, carbonato de potasio en una cantidad en peso de aproximadamente 2 %, y bicarbonato de potasio en una cantidad en peso de aproximadamente 1%. Cada porción del sistema de suministro de la Fórmula B fue amortiguada con una combinación de 20 mg de carbonato de potasio y 10 mg de bicarbonato de potasio. Como se puede observar de la Figura 2, la formulación NICORETTE liberó su nicotina muy lentamente durante el período de 30 minutos completo. La Fórmula B, por otra parte, proporcionó una liberación rápida de la nicotina dentro de los primeros 3-10 minutos, seguido por una liberación más lenta continua después de esto, conduciendo a una liberación total más grande de la nicotina comparado con el Nicorette de 2 mg. La Fórmula B también fue más efectiva en la liberación inicial de la nicotina sobre los primeros 10 minutos de masticación comparado con el Nicorette de 2 mg. Por consiguiente, esta formulación que contiene la misma porción de nicotina (polacrilex de nicotina) y contenido que el Nicorette de 2 mg liberó substancialmente más nicotina a una velocidad más rápida durante el período de masticación completo como un resultado de las propiedades mejoradas de la base de goma.

Ejemplo 3 En este ejemplo, el pH de la saliva durante la masticación fue medido durante el período de masticación total (20 masticaciones/minuto) para cinco formulaciones, especialmente, la Fórmula C, la Fórmula D, la Fórmula E, la Fórmula F, y la Fórmula G. La Fórmula C incluyó la GOMA BASE X en una cantidad en peso de aproximadamente 55%, Sorbitol (NEOSORB P 60 W) en una cantidad en peso de aproximadamente 17%, Xilitol molido USP VCC en una cantidad en peso de aproximadamente 16%, un sistema de amortiguamiento de carbonato de potasio USP (extra fino) en una cantidad en peso de aproximadamente 4.5%, nicotina en la FORMA DE ENCAPSULACIÓN III hidrofílica en una cantidad en peso de aproximadamente 5%, y sabor de menta refrescante en una cantidad en peso de aproximadamente 2.5%. Las fórmulas C, D, E, y F fueron idénticas, excepto que los sistemas de amortiguamiento consistieron de lo siguiente: Fórmula C, 45 mg de carbonato de potasio (4.5 % en peso); Fórmula D, 30 mg de carbonato de potasio (3.0 % en peso) y 15 mg de bicarbonato de potasio (1.5 % en peso); Fórmula E, 15 mg de carbonato de potasio (1.5 % en peso) y 30 mg de bicarbonato de potasio (3.0 % en peso); y la fórmula F, 45 mg de bicarbonato de potasio (4.5 % en peso). La Fórmula G no fue amortiguada e incluyó la GOMA BASE X en una cantidad en peso de aproximadamente 55%, Sorbitol en una cantidad en peso de aproximadamente 25.31%, Xilitol en una cantidad en peso de aproximadamente 16%, sabor de menta en una cantidad en peso de aproximadamente 3 %, y_ tartrato ácido de nicotina en una cantidad en peso de aproximadamente 0.69 %.

Los resultados se describen en la Figura 3. Como se puede observar, el pH de la saliva durante la masticación fue incrementado progresivamente con las proporciones crecientes de carbonato de potasio. Esto demuestra que un sistema amortiguador como parte de un sistema de suministro de nicotina facilita ampliamente un medio ambiente de pH más elevado dentro de la boca. Tal sistema de amortiguamiento puede ser ajustado para suministrar una cantidad deseable del amortiguador. Esto, a su vez, facilita adicionalmente la absorción de un compuesto dependiente del pH tal como la nicotina.

Ejemplo 4 Para este ejemplo, los pHs de la saliva (datos promedio para 5 sujetos) durante la masticación de las Fórmulas A y G (sin amortiguar) fueron comparados, como se muestra en la Figura 4, con los pHs de la saliva de la goma de NICORETTE de 2 mg masticadas a la misma velocidad (15 masticaciones/minuto) por los mismos sujetos. Durante la masticación de la Fórmula A, el pH de la saliva se incrementó dentro del primer minuto a un pH máximo de 9.05 y se siguió por una declinación a aproximadamente 8.30 a los 5 minutos y una declinación aún más lenta a los niveles normales durante los 20 minutos restantes. En contraste, el pH de la saliva durante la-masticación del Nicorette de 2 mg se incrementó lentamente a un máximo de aproximadamente 7.88 a 5 minutos seguido por una declinación muy lenta durante el tiempo restante. La Fórmula G ilustra los cambios pequeños en el pH que ocurren naturalmente por la acción estimulante de la masticación sobre el contenido de la saliva. Esto demuestra que el sistema amortiguador de la Fórmula A está liberando el amortiguador rápidamente en las etapas iniciales de la masticación en un tiempo apropiado para facilitar ampliamente la absorción de la nicotina.

Ejemplo 5 Como se muestra en la Figura 5, este ejemplo ilustra los datos del plasma promedio de cuatro sujetos que masticaron la Fórmula A y el Nicorette de 2 mg. Durante la masticación, los especímenes de la sangre fueron colectados, y el plasma se separó para el análisis por CG-EM. Los niveles de la línea base de partida (tiempo cero) fueron restados de las concentraciones de nicotina medidas en cada instante de la colección. La liberación de la nicotina de la goma de la Fórmula A condujo a un incremento rápido en los niveles de la sangre durante los primeros 10 minutos de masticación comparado con la goma Nicorette de 2 mg. Los niveles de nicotina continuaron incrementándose durante el período de masticación de 30 minutos para ambas gomas. La liberación rápida inicial de la nicotina por la Fórmula A condujo a una diferencia en el nivel de la sangre de la nicotina de aproximadamente 3 ng/ml a los 10 minutos. La liberación continua de la nicotina por la goma de la Fórmula A produjo por último una diferencia de aproximadamente 4 ng/ml a los 30 minutos. Esto demuestra la efectividad de la goma de la Fórmula A en la provisión de una liberación inicial y sostenida de la nicotina en la cavidad oral seguido por una absorción efectiva en la corriente sanguínea a través de la mucosa oral como un resultado del control del- amortiguador de las condiciones de pH de la saliva.

Ejemplo 6 Para este ejemplo, el efecto de los agentes de ablandamiento fue observado sobre la velocidad de liberación de la nicotina. Las Fórmulas C, H, y A incluyeron la GOMA BASE X, la cual es a base de caucho de butilo, junto con el tartrato ácido de nicotina como la substancia activa. El sistema de amortiguamiento fue provisto en la forma de 45 mg de K2C03 para el porción. La Fórmula H incluyó la GOMA BASE X en una cantidad en peso de aproximadamente 55%, la GOMA BASE Y en una cantidad en peso de aproximadamente 2.3%, Sorbitol (NEOSORB P 60 W) en una cantidad en peso de aproximadamente 30.2%, sabor de menta en una cantidad en peso de aproximadamente 2.4%, un sistema de amortiguamiento que consiste de carbonato de potasio USP (extra fino) en una cantidad en peso de aproximadamente 4.5%, el mentol AF en una cantidad en peso de aproximadamente 0.6 %, y nicotina en la FORMA DE ENCAPSULACION II en una cantidad en peso de aproximadamente 5.0%. La Fórmula H también incluyó algo de talco USP MP98-30 como un auxiliar de procesamiento en una cantidad en peso igual al mentol. Las Fórmulas A y H incluyeron los plastificantes de ablandamiento (por ejemplo, MYVAPLEX 600, DUREM 117, y semejantes) de acuerdo con las modalidades preferidas de la invención. La formulación C no contuvo ninguno de tales plastificantes ablandadores. La carga del plastificante de ablandamiento fue 1/3 más elevada en la Formulación A que en H. Como se ilustró en la Figura 6, las Formulaciones A y H ambas facilitaron la velocidad de liberación de la nicotina más elevada dentro de aproximadamente 10 minutos de lo que los hizo la Formulación C. Los ejemplos anteriores demuestran como los cambios en la formulación de la base de goma y/o los cambios en el sistema amortiguador pueden ser utilizados para modificar como se suministra la nicotina (o las substancias activas que se comportan de manera semejante a la nicotina) . Aunque los ejemplos anteriores incluyen la GOMA BASE X a base de caucho de butilo, se entiende que la invención no esté limitada a las modalidades ejemplares. Las gomas que no son a base de caucho de nitrilo, por ejemplo, pueden ser utilizadas para implementar modalidades alternativas de la presente invención.

Ejemplo 7 En este ejemplo, un estudio total de la masticación fue llevado a cabo utilizando la Fórmula J, y se comparó con la goma Nicsrette. La Fórmula J contuvo 60% de la matriz a base de la goma, de la cual aproximadamente 35-40 % fue un material polimérico de PVA (sin caucho de butilo) , en compañía de 100% polacrilex de nicotina como la substancia activa de nicotina. El sistema de suministro de la Fórmula J fue amortiguado utilizando una combinación de carbonato de sodio y bicarbonato de sodio en una relación en peso de aproximadamente 2:1. Cada porción del sistema de suministro incluyó 20 mg del carbonato de sodio y 10 mg del bicarbonato de sodio. Más específicamente, la Fórmula J incluyó la GOMA BASE Z en una cantidad en peso de aproximadamente 60%, el sorbitol en una cantidad en peso de aproximadamente 17.27 %, el xilitol en una cantidad en peso de aproximadamente 16%, el carbonato de sodio en una cantidad en peso de aproximadamente 2%, el bicarbonato de sodio en una cantidad en peso de aproximadamente 1%, el polacrilex de nicotina en una cantidad en pe"so de aproximadamente 1.23 %, y el sabor en una cantidad en peso de aproximadamente 2.5 % . El mismo participante masticó cada goma separadamente durante el transcurso del tiempo a una velocidad de 10 masticaciones/minuto. El porcentaje de la nicotina liberada se muestra en la Figura 7. Como se puede observar mejor de la Figura 7, la formulación Nicorette liberó su nicotina muy lentamente durante el período de 30 minutos completo. La Fórmula J, por otra parte, proporcionó una liberación excelente de la nicotina dentro de los primeros 3-5 minutos, y una liberación permanente después de esto.

Ejemplo 8 Para este ejemplo, se llevó a cabo otro estudio de masticación completo utilizado un participante diferente. La Fórmula J fue utilizada nuevamente, como lo fue la goma Nicorette. La Fórmula K también fue probada. La Fórmula K fue substancialmente idéntica a la Fórmula J, excepto que la sal de nicotina al 100% (tartrato de nicotina) sirvió como la substancia activa de nicotina. Más específicamente, la Fórmula K incluyó la GOMA BASE Z en una cantidad en peso de aproximadamente 60%, sorbitol en una cantidad en peso de aproximadamente 17.81 %, xilitol en una cantidad en peso de aproximadamente 16%, carbonato de sodio en una cantidad en peso de aproximadamente 2%, bicarbonato de sodio en una cantidad en peso de aproximadamente 1%, tartrato ácido de nicotina en una cantidad en peso de aproximadamente 0.69%, y sabor en una cantidad en peso de aproximadamente 2.5%. La velocidad de masticación fue de 20 masticaciones/minuto durante el transcurso de 30 minutos totales. Los resultados son mostrados en la Figura 8. Nuevamente, la Fórmula J de la invención tuvo una velocidad de liberación excelente de la nicotina. La velocidad de liberación de la Fórmula K no fue tan rápida como aquella de la Fórmula J.

Ejemplo 9 En este ejemplo, el pH generado como un resultado de la masticación fue medido durante el período de la masticación completa (20 masticaciones/minuto) para tres formulaciones, especialmente la Fórmula J, Nicorette, y la Fórmula L. La Fórmula L fue idéntica a la Fórmula J,-excepto que la misma contuvo 55% de 1 matriz de la base de goma y el sistema amortiguador fue una combinación de carbonato de potasio y bicarbonato de potasio. Más específicamente, la Fórmula L incluyó la GOMA BASE Z en una cantidad en peso de aproximadamente 55%, sorbitol en una cantidad en peso de aproximadamente 17.27 %, xilitol en una cantidad en peso de aproximadamente 16%, carbonato de potasio en una cantidad en peso de aproximadamente 2%, bicarbonato de potasio en una cantidad en peso de aproximadamente 1%, polacrilex de nicotina en una cantidad en peso de aproximadamente 1.23% y sabor en un cantidad en peso de aproximadamente 2.5%. Los resultados se describen en la Figura 9. Como se puede observar, el pH obtenido con las Fórmulas J y L fue considerablemente más elevado de lo que fue el pH obtenido con la formulación Nicorette. Esto demuestra que un sistema de amortiguamiento como parte de un sistema de suministro de la nicotina facilita ampliamente un medio ambiente de pH más elevado dentro de la boca. Esto, a su vez, facilita adicionalmente la absorción de un compuesto dependiente del pH tal como la nicotina. Notablemente, la elevación en el pH ocurrió al inicio en el proceso de masticación .

La invención también provee que el sistema de amortiguamiento descrito hasta ahora pueda ser utilizado con cualquier tipo de formulación confeccionaría en la cual una liberación controlada bajo el pH apropiado, y preferentemente a condiciones de pH alcalinas, sea garantizada. Las modalidades ejemplares precedentes proporcionan un sistema conveniente, confiable, práctico, y relativamente indoloro para suministrar una substancia activa. Las mismas son capaces de suministrar una dosis inicial y una segunda dosis de la substancia activa para la reducción de las ansias u otras substancias activas (un suministro bifásico) , la combinación de las cuales reduce rápidamente las ansias, o proporciona algún otro efecto farmacológico, y proporciona el efecto farmacológico o la protección de tales ansias durante un período prolongado de tiempo más allá de la dosis inicial. Notablemente, el sistema de suministro de la presente invención es capaz de lograr rápidamente una concentración efectiva farmacológicamente de la substancia activa (por ejemplo, la nicotina) en la corriente sanguínea (por ejemplo, dentro del transcurso de 5 minutos, o más deseablemente dentro del transcurso de 3 minutos, o en algunos casos, dentro del transcurso de 1-2 minutos), y también es capaz de mantener la concentración de la substancia activa en la corriente de la sangre en o cerca de la concentración efectiva farmacológicamente durante al menos 20 minutos después que la masticación del sistema de suministro empieza, o más deseablemente aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 50 minutos después que empieza la masticación. Aunque los ejemplos precedentes contienen solamente una forma de la substancia activa (por ejemplo el tartrato ácido de nicotina o el polacrilex de nicotina) para tanto las dosis inicial como secundaria de la substancia activa, se sobreentiende que la substancia activa puede ser provista en más de una forma. La dosificación inicial, por ejemplo, puede ser suministrada utilizando una forma de la substancia activa, y la segunda dosificación puede ser provista por otra forma de la substancia activa. De manera similar, la cantidad de la dosificación ejemplar de aproximadamente 2 miligramos no es una limitación de la presente invención. Se apreciará de las enseñanzas anteriores que se pueden proveer cantidades de dosificaciones alternativas (por ejemplo, 1-10 miligramos de nicotina, o más deseablemente, 1-4 miligramos) modificando adecuadamente la composición que define el sistema de suministro, especialmente si la substancia activa no es la nicotina.

Se espera que ciertos cambios o modificaciones a la invención aquí descrita puedan ser efectuados por aquellos expertos en la técnica sin apartarse del espíritu y alcance verdaderos de los mismos como se describen en las reivindicaciones y la especificación que se anexa.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (107)

REIVINDICACIONES

1. Una composición de goma de mascar para la administración oral, sistemática, de una substancia activa, la composición está caracterizada porque comprende: a) una substancia activa, b) una matriz a base de goma, la matriz a base de goma comprende al menos un polímero substancialmente hidrofílico; y c) un sistema amortiguador, por lo cual la substancia activa es administrada por la composición de goma de mascar de una manera bifásica.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la substancia activa es la nicotina y en donde la composición proporciona al menos aproximadamente 25% de la liberación del contenido de la nicotina dentro del período de aproximadamente 5 minutos después del inicio de la masticación.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la composición proporciona al menos aproximadamente 25 % de la liberación de la nicotina dentro del transcurso de aproximadamente 3 minutos después del inicio de la masticación.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la nicotina está en la forma de al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste de polacrilex de nicotina y las sales aceptables farmacéuticamente de la nicotina.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la nicotina comprende al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste del tartrato ácido de nicotina y el bitartrato de nicotina.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la matriz a base de goma comprende acetato de polivinilo y al menos otro elemento polimérico seleccionado del grupo que consiste de elastómeros, polímeros y cauchos naturales y sintéticos, insolubles en agua.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el otro elemento polimérico es al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste de copolímeros de estireno-butadieno, caucho de butilo, polietileno, poliisobutileno y otros esteres de polivinilo.

8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la matriz a base de la goma comprende acetato de polivinilo, el acetato de polivinilo tiene un peso molecular dentro del intervalo de aproximadamente 12,000 hasta 45,000, y además en donde la matriz está substancialmente libre de caucho de butilo.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la nicotina es polacrilex de nicotina.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la matriz de base de goma comprende además caucho de butilo y poliisobutileno, y en donde el acetato de polivinilo tiene un peso molecular de aproximadamente 12,000, la matriz a base de goma comprende menos de aproximadamente 70 % de la composición.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque los polímeros comprenden aproximadamente 25-75% de la matriz a base de la goma.

12- La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque los polímeros comprenden aproximadamente 50-60 % de la matriz a base de goma, y la matriz a base de goma comprende aproximadamente 50-60 % de dicha composición.

13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la nicotina es al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste del tartrato ácido de nicotina y el bitartrato de nicotina.

14. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el sistema amortiguador comprende al menos un material amortiguador el cual es al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste de carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, fosfato de dipotasio, y citrato de potasio, y en donde el sistema amortiguador eleva el pH dentro de la boca a al menos aproximadamente 7.5 dentro del transcurso de aproximadamente 5 minutos de la masticación de la composición.

15. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el material amortiguador es al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste de carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio y bicarbonato de sodio.

16. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque además comprende al menos un material rellenador el cual facilita la liberación y/o absorción de la nicotina.

17. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque además comprende al menos un endulzante volumétrico seleccionado del grupo que consiste de mono, di, tri y polisacáridos, y los endulzantes a base de substancias no sacáridas, naturales y sintéticas .

18. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el endulzante volumétrico es al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste de sorbitol y xilitol.

19. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la composición está substancialmente libre de líquido.

20. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la substancia activa es la nicotina, y en donde la matriz a base de goma y el agente de amortiguamiento están configurados para lograr rápidamente una concentración efectiva farmacológicamente, de la nicotina en la corriente sanguínea dentro de aproximadamente 5 minutos después de que la masticación de la composición empieza y también para mantener la concentración de la nicotina en la corriente sanguínea en o cerca de la concentración efectiva farmacológicamente durante al menos 20 minutos después que se inicia la masticación.

21. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la matriz a base de goma y el agente amortiguador están configurados para lograr rápidamente la concentración efectiva farmacológicamente de nicotina en la corriente sanguínea dentro del transcurso de aproximadamente 3 minutos después que la masticación empieza.

22. Una composición de goma de mascar con nicotina, caracterizada porque tiene una velocidad de liberación de la nicotina dentro de la boca la cual es substancialmente independiente de la velocidad de masticación, la composición libera al menos aproximadamente 25 % del contenido de nicotina dentro del transcurso de aproximadamente 5 minutos de la masticación y una liberación sostenida después de esto de tal modo que hasta al menos aproximadamente 80 % del contenido de nicotina sea liberado dentro del transcurso de aproximadamente 30 minutos de la masticación.

23. Un método de tratamiento de la adicción del fumar, caracterizado porque comprende administrar la composición de goma de mascar de conformidad con la reivindicación 22.

24. Un sistema de suministro de nicotina que reduce las ansias por el tabaco, caracterizado porque comprende : un material a base de goma que se puede manipular oralmente; un amortiguador dispersado dentro del material a base de goma; y nicotina intermezclada con el material a base de goma y el amortiguador, la nicotina coopera con el amortiguador durante la manipulación oral del material a base de goma por un usuario para provocar con esto la liberación de una dosis de nicotina logrando un efecto farmacológico absorbible transmucosalmente, rápido, que reduce las ansias por el tabaco.

25. El sistema de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la dosis libera entre 0.2 y 0.7 miligramos de nicotina dentro del intervalo de 5 minutos de haber sido colocada en la boca de un usuario.

26. El sistema de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el amortiguador está presente en una cantidad suficiente para elevar el pH en la boca de un usuario a entre aproximadamente 7.5 y 9.5.

27. El sistema de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque existen aproximadamente 30 a 70 miligramos de la solución amortiguadora dispersados a través de la base de goma.

28. El sistema de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el amortiguador está presente en una cantidad suficiente para elevar el pH en la boca de un usuario durante al menos 15 minutos.

29. El sistema de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el amortiguador se selecciona del grupo que consiste de los amortiguadores de carbonato y bicarbonato. »

30. El sistema de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el amortiguador es un amortiguador libre de sodio.

31. El sistema de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el amortiguador se selecciona del grupo que consiste de carbonato de calcio, citrato de potasio, y fosfato de dipotasio.

32. Un sistema de suministro de medicina de dos etapas, caracterizado porque comprende: una goma, medios que cooperan con la goma para proporcionar una dosis inicial de una medicina capaz de lograr un efecto farmacológico absorbible transmucosalmente, rápido, durante la manipulación oral de la goma y una segunda dosis de la medicina capaz de lograr un efecto farmacológico absorbible transmucosalmente, prolongado, durante la manipulación oral subsiguiente de la goma.

33. El sistema de suministro de medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque las dosis inicial y secundaria son formas separadas de la medicina.

34. El sistema de suministro de medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la medicina es la nicotina.

35. El sistema de suministro de medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la medicina es la nicotina.

36. El sistema de suministro de medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque una de las dosis es una sal de nicotina y la otra de las dosis es polacrilex de nicotina.

37. El sistema de suministro de medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la dosis inicial libera entre 0.2 y 0.7 miligramos de la nicotina dentro del transcurso de 5 minutos de haber sido colocada en la boca de un usuario.

38. El sistema de suministro de medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque los medios de la segunda dosis mantienen, durante al menos 20 minutos una concentración prolongada de la nicotina en la sangre del usuario la cual es al menos tan elevada como la concentración de la nicotina lograda en la sangre del usuario por la dosis inicial.

39. El sistema de suministro de medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la concentración de la nicotina inicial es al menos de 2 nanogramos de nicotina por mililitro de sangre.

40. El sistema de suministro de medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la concentración prolongada de la nicotina es de al menos 10 nanogramos de la nicotina por mililitro de la sangre.

41. El sistema de suministro de medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque un agente amortiguador es dispersado dentro de la goma e incrementa el nivel del pH en la boca del usuario para facilitar la absorción transmucosal de la nicotina.

42. El sistema de suministro de medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque además comprende un agente amortiguador y medios para liberar el agente amortiguador de modo que el nivel del pH en la boca de un usuario sea incrementado para facilitar la absorción de la medicina cuando el sistema de suministro de la medicina de dos etapas es colocado en Ja boca del usuario.

43. El sistema de suministro de medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la medicina es la nicotina.

44. El sistema de suministro de medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque: el agente amortiguador está adaptado para elevar el nivel del pH en la boca del usuario a entre aproximadamente 7.5 y 9.5 dentro del transcurso de 5 minutos de haber sido colocado en la boca de un usuario; los medios para proporcionar la adaptación para lograr una concentración de nicotina inicial en la sangre del usuario de entre 2 nanogramos de nicotina por mililitro de la sangre y 7 nanogramos de la nicotina por mililitro de la sangre, dentro del transcurso de 5 minutos de haber sido colocado en la boca del usuario, y los medios para la provisión están adaptados para incrementar la concentración de la nicotina en la sangre del usuario más allá de la concentración de la nicotina inicial para lograr una concentración prolongada de la nicotina en la sangre del usuario de al menos 10 nanogramos de nicotina por mililitro de la sangre, y además adaptados para mantener la concentración prolongada de la nicotina durante al menos 20 minutos.

45. El sistema de suministro de medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la medicina es una medicina que contrarresta el ansia, y los efectos terapéuticos rápidos y prolongados incluyen una reducción rápida y prolongada de las ansias.

46. Un producto para el suministro de nicotina, de dos etapas, para su uso en contrarrestar las ansias por los productos del tabaco que contienen nicotina, caracterizado porque comprende: una base; un compuesto con carga de nicotina mezclado con la base de modo que la actuación oral de la base provoca que el compuesto con carga de nicotina sea liberado dentro de la boca de un usuario para la absorción transmucosal dentro de los primeros cinco minutos después que empieza el accionamiento oral; y un compuesto para el mantenimiento de la nicotina mezclado con la base de modo que la actuación oral de la base provoque que el compuesto para el mantenimiento de la nicotina sea liberado en la boca del usuario para la absorción transmucosal prolongada la cual dura al menos 20 minutos más allá de los primeros cinco minutos.

47. El producto para el suministro de la nicotina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el compuesto con carga de nicotina es de 0.2 a 0.7 miligramos de una sal de nicotina.

48. El producto para el suministro de la nicotina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la sal de nicotina es el tartrato de nicotina.

49. El producto para el suministro de la nicotina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el compuesto para el mantenimiento de la nicotina es de 1 a 4 miligramos de nicotina en una goma de resina de intercambio iónico.

50. El producto para el suministro de la nicotina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque la nicotina en una goma de resina de intercambio iónico es el polacrilex de nicotina.

51. El producto para el suministro de la nicotina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el compuesto para el mantenimiento de la nicotina es de 1 a 4 miligramos de la sal de nicotina encapsulada.

52. El producto para el suministro de la nicotina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el compuesto para el mantenimiento de la nicotina está adaptado para mantener, durante al menos 20 minutos, una concentración prolongada de la nicotina en la sangre del usuario la cual es al menos tan elevada como una concentración de nicotina cargada lograda en la sangre del usuario por el compuesto con carga de nicotina.

53. El producto para el suministro de la nicotina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la concentración de la nicotina cargada es de al menos 2 nanogramos de nicotina por mililitro de la sangre.

54. El producto para el suministro de la nicotina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la concentración prolongada de la nicotina es de al menos 10 nanogramos de nicotina por mililitro de la sangre.

55. El producto para el suministro de la nicotina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque además comprende un agente amortiguador mezclado con la base, para elevar el nivel de pH en la boca del usuario para facilitar la absorción transmucosal del compuesto con carga de nicotina y el compuesto para el mantenimiento de la nicotina.

56. El producto para el suministro de la nicotina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 5.4, caracterizado porque además comprende 30-70 miligramos del agente amortiguador mezclado con la base, para elevar el nivel del pH en la boca del usuario a entre aproximadamente 7.5 y 9.5 dentro del intervalo de 5 minutos desde que empieza el accionamiento oral, para facilitar la absorción transmucosal del compuesto con carga de nicotina y el compuesto para el mantenimiento de la nicotina.

57. El producto para el suministro de la nicotina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque además comprende un agente amortiguador mezclado con la base, para elevar un nivel de pH en la boca del usuario para facilitar la absorción transmucosal del compuesto con carga de nicotina y el compuesto para el mantenimiento de la nicotina.

58. El producto para el suministro de la nicotina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque: el agente amortiguador está adaptado para elevar el nivel del pH en la boca del usuario a entre aproximadamente 7.5 y 9.5 dentro del transcurso de 5 minutos desde que empieza la actuación oral; el compuesto con carga de nicotina está adaptado para lograr una concentración cargada de nicotina en la sangre del usuario de entre 2 nanogramos de nicotina por mililitro de la sangre y 7 nanogramos de nicotina por mililitro de la sangre, dentro del transcurso de 5 minutos desde que empieza la actuación oral; y el compuesto para el mantenimiento de la nicotina está adaptado para incrementar la concentración de la nicotina en la sangre del usuario más allá de la concentración cargada con nicotina para lograr una concentración prolongada de la nicotina en la sangre del usuario de al menos 10 nanogramos de nicotina por mililitro de la sangre, y además adaptado para mantener la concentración prolongada de la nicotina durante al menos 20 minutos .

59. Un método para fabricar un sistema de suministro de la medicina el cual reduce las ansias cuando el retenido oralmente, el método está caracterizado porque comprende los pasos de: proporcionar un material base el cual está adaptado para ser retenido en la boca de un usuario, mezclar un compuesto de carga en el material base de modo que el compuesto de carga permanezca liberable y absorbible transmucosalmente de manera rápida para contrarrestar las ansias dentro del transcurso de 5 minutos después que el material base es retenido oralmente; y mezclar un compuesto para el mantenimiento en el material base de modo que el compuesto para el mantenimiento permanezca liberable y absorbible transmucosalmente durante un período prolongado de tiempo para contrarrestar las ansias durante al menos 20 minutos después de que la retención oral del material base comienza.

60. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque además comprende el paso de: mezclar un amortiguador en el material base de modo que el amortiguador permanezca liberable para elevar el nivel del pH y facilitar la absorción transmucosal de los compuestos de carga y mantenimiento dentro de la boca de un usuario cuando el material base es retenido oralmente.

61. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el amortiguador es un amortiguador de bicarbonato adaptado para elevar el nivel del pH hasta aproximadamente 7.5 a 9.5 dentro del transcurso de 5 minutos después que el material base es retenido oralmente.

62. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el material base es una base de goma.

63. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque las ansias son las ansias por la nicotina y el compuesto de carga es de 0.2 a 0.7 miligramos de la sal de nicotina.

64. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque las ansias son las ansias por la nicotina y el compuesto de mantenimiento es de 1 a 4 gramos de nicotina en una goma de resina de intercambio iónico.

65. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque los 1 a 4 gramos de la nicotina en una goma de resina de intercambio iónico es el polacrilex de nicotina.

66. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque las ansias son las ansias por la nicotina y el compuesto de mantenimiento es la sal de nicotina encapsulada.

67. El sistema de suministro de la medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque además comprende: un agente amortiguador dispersado en toda la goma.

68. El sistema de suministro de la medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque el agente amortiguador está presente en un cantidad suficiente para elevar el pH en la boca de un usuario a entre aproximadamente 7.5 y 9.5.

69. El sistema de suministro de la medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el agente amortiguador está presente en una cantidad suficiente para elevar el pH en la boca de un usuario durante al menos 15 minutos.

70. El sistema de suministro de la medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque el agente amortiguador se selecciona del grupo que consiste de los amortiguadores de carbonato y bicarbonato.

71. El sistema de suministro de la medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque el amortiguador es un amortiguador libre de sodio.

72. El sistema de suministro de la medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque el amortiguador se selecciona del grupo que consiste de carbonato de calcio, citrato de potasio, y fosfato de dipotasio.

73. El sistema de suministro de la medicina de dos etapas de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque existen aproximadamente 30 hasta 70 miligramos del agente amortiguador dispersados en toda la goma.

74. Un método para fabricar un sistema de suministro el cual reduce las ansias cuando se manipula oralmente, el método está caracterizado porque comprende los pasos de: proporcionar un material base el cual está adaptado para ser retenido en la boca de un usuario y para ser manipulado por el usuario; proporcionar un compuesto reductor de las ansias que es absorbible transmucosalmente de manera rápida durante la manipulación oral para contrarrestar las ansias dentro del transcurso de 5 minutos después de que el material base es manipulado oralmente y el compuesto permanece liberable y absorbible transmucosalmente durante un período de tiempo prolongado para contrarrestar las ansias durante al menos aproximadamente 20 minutos después de que comienza la manipulación oral del material base; mezclar el compuesto reductor de las ansias con el material base; y formar la mezcla del material base y el compuesto de reducción en una unidad adecuada para ser retenida en la boca y después de esto ser manipulada oralmente.

75. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque incluye el paso de proveer como el material base una base de goma.

76. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque incluye el paso de conformar la mezcla en una de una goma y una pastilla.

77. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque incluye el paso de conformar la mezcla en una goma.

78. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque incluye el paso de proveer como el compuesto para la reducción de las ansias, a la nicotina.

79. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque incluye el paso de proveer la nicotina en la forma de al menos uno de una sal de nicotina y de polacrilex de nicotina.

80. El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque incluye el paso de proveer la nicotina solamente en una forma.

81. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque incluye el paso de proveer el agente amortiguador, y mezclar el agente amortiguador en el material base.

82. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque incluye el paso de mezclar suficiente agente amortiguador para elevar el pH de la boca de un usuario a entre aproximadamente 7.5 y 9.5.

83. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque incluye el paso de proveer un agente amortiguador suficiente para elevar el pH durante al menos aproximadamente 15 minutos.

84. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque incluye el paso de proveer el agente amortiguador del grupo que consiste de los amortiguadores libres de sodio.

85. El método - de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque incluye el paso de proveer el agente de amortiguamiento del grupo que consiste de los amortiguadores de carbonato y bicarbonato.

86. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque incluye el paso de proveer el agente de amortiguamiento del grupo que consiste de carbonato de calcio, citrato de potasio, y fosfato de dipotasio.

87. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque incluye el paso de mezclar desde aproximadamente 30 miligramos hasta aproximadamente 70 miligramos del agente amortiguador por unidad.

88. El sistema de suministro del agente activo de dos etapas que reduce las ansias, caracterizado porque comprende : un material base manipulable oralmente; un amortiguador dispersado dentro del material base; y un ingrediente activo intermezclado con el material base y el amortiguador, el ingrediente activo coopera con el amortiguador durante la manipulación oral del material base para provocar con esto la liberación de una dosis inicial de un agente activo que logra un efecto farmacológico absorbible transmucosalmente, rápido, que reduce las ansias y liberar una segunda dosis del agente activo que logra un efecto farmacológico absorbible transmucosalmente, prologando, que reduce las ansias.

89. El sistema de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque el material base es una goma.

90. El sistema de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque el amortiguador está presente en una cantidad suficiente para elevar el pH en la boca de un usuario a entre aproximadamente 7.5 y 9.5.

91. El sistema de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque el amortiguador está presente en una cantidad suficiente para elevar el pH en la boca de un usuario durante al menos 15 minutos.

92. El sistema de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque el amortiguador se selecciona del grupo que consiste de los amortiguadores de carbonato y bicarbonato.

93. El sistema de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque el amortiguador es un amortiguador libre de sodio.

94. El sistema de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque el amortiguador se selecciona del grupo que consiste de carbonato de calcio, citrato de potasio, y fosfato de dipotasio.

95. El sistema de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque existen aproximadamente 30 a 70 miligramos del amortiguador dispersados en todo el material base.

96. El sistema de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque el ingrediente activo es la nicotina.

97. El sistema de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque la nicotina se selecciona del grupo que consiste de las sales de nicotina y el polacrilex de nicotina.

98. El sistema de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque la nicotina es de una forma simple.

99. El sistema de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque la nicotina es de al menos dos formas.

100. El sistema de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque la dosis inicial libera desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 0.7 miligramos de nicotina dentro del transcurso de aproximadamente 5 minutos.

101. El sistema de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque la dosis inicial logra una concentración de aproximadamente 2 nanogramos de nicotina por miligramo de la sangre.

102. El sistema de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque la segunda dosis logra una concentración de aproximadamente 10 nanogramos por mililitro de la sangre.

103. El sistema de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque la segunda dosis logra una concentración en la sangre del ingrediente activo que excede la concentración lograda por la dosis inicial.

104. El sistema de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque la concentración de la segunda dosis es mantenida durante al menos 20 minutos .

105. El sistema de suministro de nicotina de dos etapas, caracterizado porque reduce las ansias por el tabaco, caracterizado porque comprende: un material a base de goma manipulable oralmente; un amortiguador diferente del sodio dispersado dentro del material a base de goma; y nicotina intermezclada con el material a base de goma y el amortiguador, la nicotina coopera con el amortiguador durante la manipulación oral del material a base de la goma por un usuario para provocar con el mismo la liberación de una dosis inicial de nicotina que logra un efecto farmacológico absorbible transmucosalmente, rápido, que reduce las ansias por el tabaco y después de esto liberar una segunda dosis de la nicotina durante la manipulación oral subsiguiente del material a base de goma por el usuario para lograr un efecto farmacológico absorbible transmucosalmente, prolongado, que reduce las ansias por el tabaco.

106. Un sistema de suministro de un ingrediente activo de dos etapas, caracterizado porque comprende. a) una base adecuada para ser recibida dentro de la cavidad oral de un usuario; b) un amortiguador distribuido uniformemente en toda la base para ser liberado en la cavidad oral del usuario para provocar por medio de esto que el pH dentro de la cavidad oral sea elevado; y c) un ingrediente activo distribuido uniformemente en toda la base de modo que cuando la base es colocada con la cavidad oral, al menos algo del amortiguador es liberado y por medio de esto se eleva el pH dentro de la cavidad oral y una dosis inicial del ingrediente activo es liberada de manera suficiente para lograr un efecto farmacológico absorbible transmucosalmente, rápido, y además la liberación del ingrediente activo es suficiente para lograr un efecto farmacológico absorbible transmucosalmente, prolongado.

107. El sistema de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque la base es una goma. no RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un sistema de suministro de una goma de mascar que tiene nicotina, una base de goma y un sistema amortiguador con una velocidad de liberación mejorada de la nicotina. El sistema de suministro resultante *provee ventajosamente un sistema conveniente, práctico, y relativamente indoloro para suministrar una substancia activa. El sistema de suministro es capaz de suministrar dosis inicial y secundaria de una substancia activa para la reducción de las ansias u otras substancias activas (por ejemplo, la nicotina, la combinación de las cuales reduce rápidamente las ansias, o provee algún otro efecto farmacológico, y provee el efecto farmacológico o la protección de tales ansias durante un período de tiempo prolongado más allá de la dosis inicial. Notablemente, el sistema de suministro es capaz de lograr rápidamente una concentración efectiva farmacológicamente de la substancia activa (por ejemplo, la nicotina) en la corriente sanguínea (por ejemplo, dentro del transcurso de 5 minutos, o más deseablemente dentro del transcurso de 3 minutos, o en algunos casos, dentro del transcurso de 1-2 minutos) y también es capaz de mantener la concentración de la substancia activa en la corriente sanguínea en o cerca de la concentración efectiva farmacológicamente durante al menos 20 minutos después de que empieza la masticación del sistema de suministro, o más deseablemente aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 50 minutos después que empieza la masticación. aJe/. ?co/ J .120°