DE69938347T2 - Medikamentöse verabreichung von nikotin in form von kaugummi - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Medikamentenzuführsysteme, genauer Nikotinzuführsysteme und insbesondere ein Nikotinkaugummizuführsystem, das gegenüber existierenden Systemen für ein verbessertes Nikotinfreigabeprofil sorgt.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Zuführsysteme, die Wirkstoffe für die orale Zuführung beinhalten, enthalten verschiedene Kaugummizusammensetzungen. Kaugummis erlauben die Freigabe des Wirkstoffes über die Zeit, während das Gummiprodukt gekaut oder zerkaut wird. Die Wirkung von Speichel auf das Gummi erleichtert weiterhin die Freigabe des Wirkstoffs, genauso wie dessen anschließende Absorption durch die Schleimhäute, die den Mund, den Rachen, den Kehlkopf und die Speiseröhre belegen. Ein Problem mit vielen Kaugummizusammensetzungen ist, dass sie es nicht schaffen, eine adäquate Dosierung des Medikaments oder des Wirkstoffs in der geeigneten Weise über das gesamte Dosierungsintervall freizugeben. Dies resultiert darin, dass nicht genügend Wirkstoff für effektive therapeutische und pharmakologische Wirkungen in den Blutstrom absorbiert wird. Es gibt viele Gründe für eine inadäquate Dosierung. Viele Kaugummizusammensetzungen geben aktive Medikamente langsam über die Zeit in einer mehr oder weniger kontinuierlichen Weise frei. Diese Zusammensetzungen können auch einen signifikanten Teil des Wirkstoffs während der vorgeschriebenen Dosierungsperiode zurückbehalten, was in einer inadäquaten Dosierung des Patienten resultiert. Auch kann das bestimmte gummibasierte Material, das gewählt wurde, um den Wirkstoff zu enthalten und anschließend freizugeben, nicht optimal funktionieren. Die Gummibasis kann schwer zu kauen oder ungewöhnlich hart sein, wodurch die Zähne und die Gummis schwer beschädigt werden. Der Stand der Technik hat weder die geeignete gummibasiserte Zusammensetzung noch andere Nichtwirkstoffe, die am erfolgreichsten in Kombination mit einer bestimmten Wirkstoffart genutzt werden können, vorgeschlagen. Es hat sich daher als sehr schwierig herausgestellt, die richtigen qualitativen und quantitativen Parameter für sowohl Wirkstoffe wie auch Nichtwirkstoffe in dem Zuführsystem zu finden, die eine zuverlässige Freigabegeschwindigkeit für die aktive Substanz sicherstellen.
  • Ein weiterer Grund, warum bestimmte Kaugummizusammensetzungen sich als nicht wirksam herausgestellt haben, besteht darin, dass sie nicht korrekt pH-Wert-reguliert sind. Wir haben es für nötig befunden, einen bestimmten pH-Wert speziell einen relativ alkalinen pH-Wert im Mund zu generieren, um die korrekte Freigabe und Absorption von vielen Arten von Wirkstoffen zu erlauben, z. B. Medikamente, die eine basische Stickstoffhälfte in ihrer chemischen Struktur beinhalten. Die Formulierung der geeigneten Chemie, die nicht nur den geeigneten pH-Wert generiert, sondern dies über die gesamte Freigabeperiode tut, und dies tut, ohne den Konsumenten zu überwältigen, hat sich als recht schwierig herausgestellt.
  • Als ein Ergebnis der vorgenannten Probleme stellen viele Zuführsysteme für aktive Substanzen relativ uneffektive Freigabeprofile bereit. Dies ist unglücklich, da viele Wirkstoffe sehr zugänglich für ein Zuführsystem wie z. B. Kaugummi wären, insbesondere solche, die in den Körper durch die Schleimhäute, welche die Mundhöhle belegen, eindringen, wodurch der erste Schritt Methabolismus, der mit vielen oralen Zusammensetzungen auftritt, vermieden wird. Nikotin ist ein solches Beispiel.
  • Nikotin ist eine hochgradig abhängig machende chemische Stimulans, die in Zigaretten vorkommt. Die meisten Raucher finden das Erreichen und Beibehalten der Abstinenz schwer, und Versuche aufzuhören schlagen oft fehl. Das Auftreten von Verlangen nach Nikotin und von Nikotinentzugssympthomen macht eine anhaltende Aufgabe schwierig. Die Gabe von Nikotin als Medikament ist eine erprobte Methode für die Aufgabe des Rauchens, aber eine mit eingeschränktem Erfolg. Nikotinersatz wird bei nachlassendem Verlangen und Entzugssymthomen als wirksam erachtet. Nikotinmedikamente können das Verlangen auf zwei Wege beeinflussen:
    • 1. Durch die Lieferung eines relativ gleichmäßigen Pegels von Nikotin im Blutstrom können solche Medikamente das Verlangen über den Tag verhindern oder abstumpfen. Für solche Zwecke ist ein Medikament, dass eine gleichmäßige anhaltende Freigabe liefert und den Blutspiegel beibehält, am wünschenswertesten.
    • 2. Raucher unterliegen auch episodischen Spitzen oder Wellen des Verlangens, die typischerweise durch interne oder externe Stimulationen hervorgerufen werden. Die Forschung hat gezeigt, dass diese Episoden häufig zu einem Rückfall führen. Eine schnelle Abschwächung des Verlangens wird in solchen Phasen als hilfreich erachtet, um einen Rückfall zu verhindern. Die akute Zufuhr von Nikotin über die Mundschleimhaut kann helfen das Verlangen abzuschwächen, wobei die Geschwindigkeit der Abschwächung eine Funktion der Geschwindigkeit der Zufuhr von Nikotin in den Blutstrom ist.
  • Um diesen zukünftigen Ex-Rauchern zu helfen, wurden viele Nikotinersatzzusammensetzungen erarbeitet. Diese sind ausgelegt, um das psychologische Verlangen eines Individuums nach Nikotin mit einer bemessenen Dosierung des Medikaments zu sättigen. US-Patent Nr. 5.824.334 ist z. B. auf einen Tabakersatz gerichtet, in dem der Benutzer eine Nikotindosierungseinheit innerhalb und außerhalb des Munds platziert, um das eigentliche Rauchen zu simulieren. Bestimmte kommerzielle Kuren erlauben die sukzessive Reduktion des Nikotinpegels über eine Zeitperiode, was einer Person das allmähliche Aufhören mit dem Rauchen erlaubt, ohne den „abrupten Entzug". Auf diese Weise wird das Verlangen des Rauchers nach Nikotin langsam über mehrere Tage oder Wochen verringert.
  • Einige Nikotindosierungskompositionen wurden in einer süßwarenartigen Komposition ausgearbeitet. Von diesen werden Kaugummis häufig besonders bevorzugt. Die physikalische Aktion des Kauens erlaubt es einem Individuum, die orale Rückmeldung, die mit der Rauchgewohnheit assoziiert wird, zu simulieren, während die Beiß- und Mahlaktivität zu einer Freigabe des Nikotins über die Zeit führt. Beispiele für Süßwaren-Zubereitungen, die Nikotin enthalten, sind in den Offenbarungen der US-Patent Nr. 3.877.468 , 3.901.248 , 5.488.962 sowie in WO 97/33581 zu finden.
  • US-Patent Nr. 3.877.468 ist auf eine Rauchersatz/Kaugummi-Komposition gerichtet, die durch das direkte Einfügen einer pharmakologisch akzeptablen organischen oder anorganischen Säure in die Zusammensetzung angesäuert ist. US-Patent Nr. 3.901.248 versucht eine Nikotinfreigabegeschwindigkeit bereitzustellen, die im Wesentlichen gleichmäßig über die Zeit ist. Die Aufgabe des Patents scheint das Vermeiden einer Nikotinfreigabe- und Nikotinabsorptionsgeschwindigkeit zu sein, die zu schnell sein kann.
  • Wenn ein bestimmtes Gummi es nicht schafft, ein gewünschtes Niveau der Abschwächung des Verlangens zu erreichen, führen Versuche zusätzliches Nikotin aus dem Gummi zu erhalten zu zunehmenden Übelkeitsgefühlen. Dies kann wegen der häufigen Fehlerhaftigkeit von Gummizusammensetzungen, eine effektive Absorption des Nikotins in den Mund zu ermöglichen, auftreten. Statt dessen kann eine signifikante Menge des freigegebenen Nikotins geschluckt werden, wodurch Bauchschmerzen und Übelkeit hervorgerufen werden. Somit kann es schwierig sein, die maßvolle Effektivität von konventionellen Nikotinfreigabegummis selbst einzustellen, ohne zunehmend Übelkeit zu erfahren.
  • Trotz der Nachteile, die mit konventionellen Nikotinzuführgummis verbunden sind, gibt es kommerziell verfügbare Versionen von Nikotingummis, von denen eine unter dem Markennamen NICORETTE® vertrieben wird. Dieses kommerziell verfügbare Gummi benutzt die „Park und Kau"-Methode, um eine Nikotinfreigabe zu erreichen. Der Konsument beißt auf ein Stück Gummi, parkt dann das Gummi für eine Zeitperiode innerhalb des Munds und wiederholt anschließend diese Behandlung, um eine weitere Freigabe von Nikotin zu erhalten. Nikotin wird in einer gleichmäßigen, langsamen Weise freigegeben und ist deshalb hochgradig abhängig von den bewussten Kauaktionen durch den Benutzer.
  • Obwohl die sensorischen Effekte von Nicorette ein anfängliches Niveau der Abschwächung des Verlangens erreichen, die vergleichbar mit der ist, die bei Süßwarenkaugummis erzeugt wird, ist es die Zuführung von Nikotin in den Blutstrom, welche die objektiv dokumentierten Effekte der Abschwächung des Verlangens erzeugt. Die Zuführung von Nikotin in den Blutstrom verschafft dem Nutzer im Allge meinen unterscheidbare Effekte (z. B. „das Gefühl des Medikaments"), reduziert den Wunsch zu rauchen, restauriert die kognitive Leistung und kehrt die entzugsbedingte EEG-Störung um.
  • Studien über die Effekte von Nicorette liefern eine Basis für die Bestimmung der Dosis, bei der bestimmte Effekte auftreten. Zum Beispiel liefert das ungefähr 1 mg Nikotin, das über 15 bis 30 Minuten von einer 2 mg Version der Nicorette freigegeben wird, erkennbare Effekte mit einem minimalen Risiko für Übelkeit und ungewünschte pharmakologische Konsequenzen für die meisten Nutzer. Wenn die Dosis erhöht wird, z. B. durch die Benutzung der 4 mg Version der Nicorette (die ungefähr 2 mg Nikotin freigibt) oder durch die Zuführung mehrerer Einheiten von Nicorette (bis zu vier Einheiten der 4 mg Version der Nicorette), nimmt die Wahrscheinlichkeit der Reduktion des Verlangens zu, aber die Wahrscheinlichkeit von ungewünschten Konsequenzen, wie z. B. Schwindel oder Übelkeit, nimmt ebenfalls zu.
  • Neben der Wahrnehmung eines chronischen Niveaus des Verlangens hat die Forschung gezeigt, dass Raucher auch periodische und episodische Spitzen oder Wellen von Verlangen erfahren. Solange sie nicht behandelt werden, können diese Episoden, die häufig von situationsbedingten oder internen Stimuli hervorgerufen werden, zu einem Rückfall führen. Einige akute Behandlungen für das Verlangen sind verhaltensorientiert; z. B. wird Rauchern häufig empfoh len, etwas zu essen oder zu kauen, vielleicht um ihre Aufmerksamkeit abzulenken. Es wurde auch vorgeschlagen, dass akute Dosen von Nikotin das Verlangen behandeln oder befriedigen könnten, so wie es das Rauchen einer Zigarette kann. Die Effizienz von oral zugeführtem Nikotin (über Nicorette Kaugummi) zur Abschwächung eines solchen Verlangens wurde durch wenigstens eine aktuelle Studie bestätigt. Nachdem das Verlangen durch ein Laborverfahren hervorgerufen wurde, erfuhren Raucher, die Nikotin enthaltendes Gummi kauten, eine größere und schnellere Abnahme des Verlangens als Raucher, die ein Süßwarengummi kauten. Das Kauen eines Gummis, egal ob es Nikotin enthält oder nicht, hatte einen anfänglichen Effekt auf das Verlangen. Der zunehmende Effekt des Kauens eines aktives Nikotin enthaltenden Gummis wird erst nach 15 bis 20 Minuten deutlich, wenn die Gummizusammensetzung anfängt substantielles Nikotin in den Blutstrom freizugeben. Die akute zuführung von Nikotin kann eine akute Abschwächung des Verlangens bewirken, weil die Geschwindigkeit und Effektivität der Abschwächung eine Funktion davon ist, wie schnell Nikotin in den Blutstrom freigegeben wird. Die schnelle Abschwächung des Verlangens ist für das klinische Ergebnis aus zwei Gründen sehr wichtig:
    • 1. Durch das Herbeiführen eines schnellen positiven Feedbacks verstärkt es die Benutzung des Medikaments.
    • 2. Wenn die Abschwächung des Verlangens nicht schnell herbeigeführt wird, können diese Episoden schnell zu ei nem Rückfall führen. Die durchschnittliche Episode der Versuchung kann lediglich 15 Minuten andauern.
  • Es zeigt sich, dass die Effekte der Reduktion des Verlangens nach Nikotin auf den Körper fast ausschließlich von dem Nikotin herrühren, das in den Blutstrom absorbiert wird. Nikotin, das in dem Speichel verbleibt und/oder geschluckt wird, hat über seine geschmacksbedingten sensorischen Effekte und Magenübelkeit, die durch exzessive Mengen von geschlucktem Nikotin erzeugt wird, hinaus einen sehr geringen Effekt.
  • Nikotin aus Nicorette erreicht den Blutstrom auf mehreren verschiedenen Wegen. Etwa 50% des Nikotins der 2 und 4 mg Version der Nicorette wird von dem Gummi während des Kauens freigegeben. Der Rest des Nikotins verbleibt typischerweise in dem Gummi und wird von dem Nutzer ausgeschieden.
  • Von dem Nikotin, das von der 2 mg Version des Nicorette Kaugummis an den Speichel freigegeben wird, können etwa 0,8 mg durch die Membranen des Mundes (die Mundschleimhäute) absorbiert werden und erscheinen im Blutstrom. Die verbleibenden etwa 0,2 mg werden geschluckt, wovon 0,06 mg die erste-Schritt-Effekte des Leberstoffwechsels überstehen und in dem Blutstrom erscheinen. Die 4 mg Version des Nicorette Kaugummis erreicht Nikotinabsorptionswerte, die ungefähr doppelt so groß wie die der 2 mg Version sind.
  • Obwohl die Menge der Nikotinabsorption von Nicorette mit der Kaugeschwindigkeit und der Zeit, die der Speichel im Mund behalten wird, zusammenhängt, sind diese Variablen nur bei den Extremen von schnellem gegen langsamen Kaubetrieb und häufigem gegen nicht häufiges Schlucken von Bedeutung. Außerhalb solcher Extreme haben diese Variablen einen sehr kleinen Einfluss auf die Nikotinabsorption. So dauert es ungefähr 10 bis 30 Minuten, um die geeigneten Nikotinblutpegel von Nicorette zu erhalten, unabhängig davon, ob die „Park und Kau" (oder „Kau und Park")-Methode oder das Kauen in regelmäßigen Intervallen (z. B. einmal Kauen alle vier Sekunden) benutzt wird.
  • Eine Verzögerung von 10 Minuten oder mehr in der Freigabe und Absorption von Nikotin kann jedoch für jemanden, der versucht mit dem Rauchen aufzuhören, übermäßig lang sein. Diese kritische Zeitperiode ist die Zeit, während der der Raucher normalerweise Nikotin erhalten würde, wenn der Raucher anfangen würde eine Zigarette zu rauchen. Somit ist es für Nikotinersatztherapien, wie zum Beispiel Nikotinkaugummi, wünschenswert eine adäquate Nikotindosierung innerhalb von 10 Minuten nach dem Auftreten des Verlangens zuzuführen. Ein Produkt, das Nikotin zu langsam zuführt, wird uneffektiv für die Rückfallvorbeugung sein. In der Praxis scheitern die meisten kommerziellen Produkte einfach daran, eine adäquate Dosierung des Medikamentes bereitzustellen, insbesondere früh in dem Zuführprozess, d. h. innerhalb weniger Minuten nach der Zuführung.
  • Weil Nikotin potentiell giftig und suchterzeugend ist, wählen viele Hersteller von Nikotinkaugummis eine Nikotinfreigabegeschwindigkeit, die in ihrer kommerziellen Ausführungsform einfach zu langsam ist, um effektiv zu sein. Das Ergebnis ist vielfach ein Produkt, das der rauchende Kunde hochgradig uneffektiv findet, um ihr oder sein Verlangen zu reduzieren.
  • Dementsprechend existiert in der Technik eine Notwendigkeit für ein verbessertes Zuführsystem für Wirkstoffe wie zum Beispiel Nikotin. Genauer gesagt gibt es eine Notwendigkeit für ein verbessertes Kaugummi-Zuführsystem, das eine hohe Freigabegeschwindigkeit für Nikotin früh in dem Kauprozess bereitstellt. Ein Nikotin-Zufuhrprodukt ist benötigt, das in seiner physikalischen Ausführungsform hochwirksam in der Freigabe einer spezifizierten, wirksamen Menge der Stimulans kurz nach der Zuführung ist, gefolgt von einer langsameren anhaltenden Freigabe über eine verlängerte Zeitperiode danach. Auch ist eine Zusammensetzung benötigt, die nicht so kauabhängig ist wie bestimmte kommerzielle Kompositionen. Gleichzeitig sollte das Gummi auf-Kauer-reagierend sein, d. h. in der Lage sein, zu einer Nikotinfreigabe mit einer höheren Geschwindigkeit, wenn schneller gekaut wird, und weniger Nikotin, wenn langsamer gekaut wird, manipuliert zu werden. Außerdem ist eine Zusammensetzung gewünscht, die den Nutzern mit geeigneten Blutpegeln von Nikotin kurz nach dem Beginn des Kauens versorgt, um das Verlangen und die Entzugssymptome zu unterdrücken. Ein schnelles Erreichen von geeigneten Blutpegeln von Nikotin über die ersten 10 Minuten des Kauens würde das Produkt zu einer näheren Annäherung an die Nikotinblutpegel bringen, die durch das Rauchen einer Zigarette zugeführt werden. Gleichzeitig ist ein Freigabeprofil ähnlich dem, das durch das Rauchen einer Zigarette bereitgestellt wird, wegen des Risikos der Herstellung eines Produkts, das leicht missbraucht werden könnte, nicht wünschenswert. Mit einer Zusammensetzung, die begrenzte Mengen von Nikotin schnell über die ersten 10 Minuten des Kauens in einer Form, die leicht im Blutstrom absorbiert wird, abgibt, kann der Raucher eine schnelle Abschwächung des Verlangens erhalten, bevor ein Rückfall auftritt. Die finale Zusammensetzung sollte auch leicht zuzuführen sein und hochgradig geeignete organoleptische Eigenschaften aufweisen, die ihre Benutzung verbessern würden. Das Produkt sollte auch ein demonstrierbar zuverlässiges Puffersystem enthalten, das helfen wird, einen geeignete pH-Wert innerhalb der Mundhöhle beizubehalten, um die Absorption des aktiven Nikotinpräparates zu erlauben.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung kann konfiguriert werden, um eine anfängliche schnelle Freigabe von Medizin über die ersten wenigen Minuten des Kauens bereitzustellen, gefolgt von einer langsameren Freigabe über eine Periode von 30 Minuten oder mehr. Die verbesserte schnelle Freigabe des Medikamentes ist vorzugsweise begleitet von der Freigabe eines Puffers, der eine schnelle Absorption des Wirkstoffes aus dem Mund in den Blutstrom erlaubt, was in anfänglich höheren Blutpegeln des Medikamentes resultiert und mit einer schnelleren Abschwächung von Symptomen, wie zum Beispiel einem Verlangen und Entzugssymptomen, resultiert.
  • Die Aufgaben der vorliegenden Erfindung können in der Form eines Nikotinzuführsystems bereitgestellt werden, das vorzugsweise ein Kaugummi umfasst. Die Kaugummizusammensetzung der Erfindung enthält eine gummibasierte Matrix und vorzugsweise ein Tabakalkaloid, wie zum Beispiel Nikotin, als den Wirkstoff. Die Zusammensetzung, die hier im Weiteren beschrieben ist, gibt wünschenswerterweise wenigstens etwa 15%, noch wünschenswerterweise wenigstens etwa 20% und in bevorzugter Weise wenigstens etwa 25% oder noch mehr ihres Nikotininhalts innerhalb von ungefähr 3 bis 5 Minuten des Kauens oder vorzugsweise nach weniger Zeit frei (wie diese Begriff hier benutzt werden, beziehen sich „Kauen" und „Zerkauen" sowohl auf eine kontinuierliche Kau-, Mahl- oder Knirschaktivität als auch auf ein vorherrschendes Kauen, an das sich eine Periode der Inaktivität anschließt, an die sich wieder ein Kauen anschließt, usw.).
  • In einige Ausführungsformen, die im Folgenden beschrieben sind, kann eine Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wenigstes etwa 40 bis 50% ihres Nikotininhalts während ungefähr 3 bis 5 Minuten oder in noch weniger Zeit, wie zum Beispiel ungefähr 1 bis 2 Minuten, freigeben. Als ein Ergebnis kann eine aufgeladene Nikotinkonzentration in dem Blutstrom von ungefähr 2 bis 5 ng Nikotin pro ml Blut innerhalb von ungefähr 10 Minuten erreicht werden. Das Zuführsystem kann auch eine kontinuierliche Freigabe von Nikotin über die nächsten 20 Minuten oder so des Kauens ermöglichen. Das vollständige Freigabemuster, das von dieser Zusammensetzung bereitgestellt wird, wird als eine Form eines Zuführsystems mit einer anhaltenden Freigabe betrachtet.
  • Die vorliegende Erfindung kann daher konfiguriert werden, um eine Zusammensetzung mit einer anhaltenden Freigabe bereitzustellen, die durch anfängliches Kauen über eine Periode von 1 bis 10 Minuten anfänglich einen Wirkstoff freigibt, und die an die anfängliche Freigabe mit einer kontinuierlichen Freigabe eines Wirkstoffs anschließt, die über 20 Minuten oder so des weiteren Kauens erfolgt. Obwohl eine Mehrheit des Wirkstoffes durch den physikalischen Akt des Beißens des Gummis zusammen mit der Auswaschaktion des Speichels freigegeben wird, gibt es eine gewisse Freigabe des Wirkstoffes die auftritt, wenn die Gummizusammensetzung nicht gekaut wird, aber die Auswaschaktion des Speichels weitergeht. Das pulsierende Muster der Freigabe des Wirkstoffes, das auftritt, wenn das Gummi gekaut wird, gefolgt von einer Pause und anschließender langsamer Freigabe des Wirkstoffes, ist etwas unterschiedlich von den konventionelleren Mustern der anhaltenden Freigabe, die von anderen kommerziellen Zusam mensetzungen erhalten wird, zum Beispiel kontrollierte-Freigabe-Kapseln, in denen die Freigabe des Wirkstoffes auf eine kontinuierlichere Weise geschieht.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liefert die Nikotin-Zufuhr-Kaugummizusammensetzung wünschenswerterweise ungefähr 60% ihres Nikotininhalts innerhalb von 10 Minuten des Kauens. Es ist des weiteren vorgesehen, dass das Kaugummi bis zu ungefähr 90%, bevorzugterweise ungefähr 100% seines Nikotininhalts innerhalb von ungefähr 50 Minuten, noch wünschenswerterweise innerhalb von 30 Minuten freigibt. Auf diese Weise wird eine verlängerte aufgeladene Konzentration von Nikotin von wenigstens 3 ng pro Milliliter Blut für wenigstens ungefähr 20 Minuten, bevorzugterweise ungefähr 30 Minuten und noch wünschenswerterweise ungefähr 60 Minuten nachdem die Nutzung startet, beibehalten.
  • In dem so eine anfängliche signifikante Explosion an Nikotin bereitgestellt wird, nähert die Zusammensetzung genauer die Raucherfahrung und die Wahrnehmung, die Raucher fühlen, nachdem sie zunächst die Zigarette, Zigarre, Pfeife oder andere Tabakprodukte angezündet haben und dann für ungefähr 3 bis 5 Minuten oder so daran ziehen, an. Wichtig ist, dass die Zusammensetzung, die hier beschrieben ist, außerdem eine anhaltende Freigabe des Medikaments über den Verlauf des Kauens für bis zu 30 Minuten oder sogar länger bereitstellt.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung liefert ein Nikotinkaugummi-Zuführsytem von Nikotin zusammen mit einem Puffersystem eine optimale Kombination. Das Puffersystem erhöht den pH-Pegel im Mund möglichst auf ungefähr 9,0 innerhalb der ersten wenigen Minuten des Kauens. Dies resultiert in einer größeren Umwandlung von Nikotin in seine freie Basisform, was wiederum die Nikotinabsorption in der Mundhöhle erleichtert. Die schnelle frühe Freigabe von Nikotin, wie sie oben beschrieben ist, zusammen mit der Freigabe von Puffer in die Mundhöhle erlaubt das Erreichen von Nikotinblutpegeln, die ausreichen, um dem Kauer eine frühe Abschwächung des Verlangens in einer zu bestehenden Nikotingummizusammensetzungen überlegenen Weise zu liefern. Zur selben Zeit hält die kontinuierliche Freigabe von Nikotin über den Lauf von ungefähr 30 Minuten die Nikotinkonzentration im Blutstrom auf oder nahe einer pharmakologisch wirksamen Konzentration.
  • Die Komposition in all ihren Ausführungsformen kann im Mund weich und geschmeidig sein, sowohl beim anfänglichen Kauen als auch nach verlängertem Zerkauen. Es ist sehr bevorzugt, dass die Zusammensetzung auch im Wesentlichen nicht flüssig ist.
  • Ein noch anderer Aspekt der Erfindung ist eine Methode für die Aufgabe des Rauchens oder für die Reduktion des Rauchens von Zigaretten, welche die Zuführung des hierin beschriebenen Nikotinzuführsystems umfasst. Ein Verfahren zur Nikotinzuführung betrifft das Kauen der Zusammensetzung, was hierin beschrieben ist.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1A ist ein Graph, der ein kumulatives Nikotinfreigabeprofil einer ersten beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung mit dem eines kommerziell verfügbaren Nikotingummis vergleicht.
  • 1B ist ein Graph, der eine Nikotinfreigabegeschwindigkeit der ersten beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung mit der eines kommerziell verfügbaren Nikotingummis vergleicht.
  • 2 ist ein Graph, der ein kumulatives Nikotinfreigabeprofil einer zweiten beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung mit dem eines kommerziell verfügbaren Nikotingummis vergleicht.
  • 3 ist ein Graph von Speichel-pH-Werten, die über die Zeit als Antwort auf separates Kauen von beispielhaften Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung erreicht werden.
  • 4 ist ein Graph von Speichel-pH-Werten, die über die Zeit als Antwort auf separates Kauen der ersten beispielhaften Ausführungsform, einer der beispielhaften Ausführungsformen, die in 3 gezeigt ist, und eines kommerziell verfügbaren Nikotingummis erreicht werden können.
  • 5 ist ein Graph von Nikotinplasmapegeln, die über die Zeit als Antwort auf separates Kauen der ersten beispielhaften Ausführungsform und des kommerziell verfügbaren Nikotingummis erreicht werden können.
  • 6 ist ein Graph, der kumulierte Nikotinfreigabeprofile einer ersten beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung mit denen anderer beispielhafter Ausführungsformen vergleicht.
  • 7 ist ein Graph, der kumulative Nikotifreigabeprofile einer ersten beispielhaften nicht Butylgummi basierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung mit einem kommerziell verfügbaren Nikotingummi vergleicht.
  • 8 ist ein Graph, der kumulative Nikotinfreigabeprofile der ersten beispielhaften nicht Butylgummi basierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, einer zweiten beispielhaften nicht Butylgummi basierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung und dem kommerziell verfügbaren Nikotingummi vergleicht.
  • 9 ist ein Graph, der Speichel-pH-Werte, die über die Zeit als Antwort auf separates Kauen der ersten beispielhaften nicht Butlygummi basierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, einer dritten beispielhaften nicht Butylgummi basierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung und dem kommerziell verfügbaren Nikotingummi erreicht werden, vergleicht.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Eine beispielhafte Implementierung der vorliegenden Erfindung als ein Nikotinzuführsytem ist so entwickelt, dass es eine systematische und hochzuverlässige Freigabe von einem aktiven Nikotinpräparat in den Körper und insbesondere in den Mund und die Mundhöhle erlaubt. während andere Formen von den mit dem Stand der Technik vertrauten betrachtet werden können und innerhalb des hierin festgelegten Schutzbereichs liegen, ist das Nikotinzuführsystem vorzugsweise in der Form eines Kaugummis ausgeführt.
  • Das Kaugummi umfasst eine gummibasierte Matrix als eine Hauptkomponente. Die gummibasierte Matrix beinhaltet wenigstens ein gummibasiertes Material, das aus den vielen Wasser- und speichelunlöslichen gummibasierten Materialien, die in der Technik bekannt sind, gewählt werden kann. Anschauliche Beispiele für geeignete Polymere für Gummibasen beinhalten sowohl natürliche und synthetische Elastomere wie auch Gummis, sowie Mischungen davon. Natürlich abgeleitete Polymere beinhalten zum Beispiel Substanzen pflanzlichen Ursprungs, wie Chicle, Jelutong, Gutta Percha und Kronengummi. Synthetische Elastomere wie zum Beispiel Butadien-Styren Copolymere, Isobutylene und Isopren-Copolymere (zum Beispiel „Butylgummi" in der Technik), Poylethylene, Polyisobutylene, Polyvinylester wie zum Beispiel Polyvenylacetat, und Mischungen von beliebigen der Vorgenannten können besonders nützlich sein.
  • In einer Ausführungsform ist es sehr bevorzugt, dass die Gummibasis so ausgewählt ist, dass sie eine finale Kaugummikomposition liefert, die ein relativ „weiches" Kauen sowohl beim Beginn des Kauens wie auch zum Ende des Kauvorganges (ungefähr 20 bis 30 Minuten oder so) aufweist. Eine weiter gewünschte Charakteristik der Gummibasis sollte ihre Fähigkeit sein, sowohl die frühe Freigabe von bis zu 60% des/der aktiven Nikotinzutat(en), die im Weiteren beschrieben wird/werden, über die ersten 10 Minuten zu erleichtern, wie auch die frühe Freigabe von genügend Puffer, um den pH-Wert des Mundspeichels in den Bereich von pH-Wert 8 bis 9 zu heben. Die Freigabe von Nikotin und Puffer sollte mit einer geringeren Geschwindigkeit über die nächsten 20 Minuten oder länger des Kauens fortgesetzt werden. Deshalb sind ein oder mehr gummibasierte(s) Material(ien), die wenigstens teilweise hydrophiler Natur sind, besonders wünschenswert. Es ist sogar noch bevorzugter, dass das Material signifikanten hydrophile Eigenschaften aufweist. Von diesen Materialarten ist Polyvinylacetat besonders bevorzugt. Speziell bevorzugt ist niedrig bis mittel gewichtiges Polyvinylacetat. Polyvinylacetat, das ein Molekulargewicht (MW) von ungefähr 12.000 bis 45.000 aufweist, ist noch gewünschter. In einer speziell wünschenwerten Ausführungsform ist die Menge Polyvinylacetat (PVA) in der Gummibasis maximiert, wobei kein Butylgummi vorhanden ist, und die Menge der nicht-PVA-Polymere, wie zum Beispiel Butadien-Styren, Butylen basierte Polymere und Copolymere ist vorzugsweise minimiert. Es wurde nun entdeckt, dass der Einschluss von Polyvinylacetat eine Gummibasis liefert, die zu einer weicheren, weniger spröden und weniger klebrigeren Nikotinkaugummikomposition führt, wodurch sie zu einem organoleptisch angenehmeren Kauempfinden beiträgt. Polyvinylacetat tendiert dazu, eine hydrophilere Natur zu haben, und kann eine bessere Freigabe der speichellöslichen Zu taten aus der Gummizusammensetzung erlauben, worauf unten im Detail eingegangen wird.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beinhaltet die Art der benutzten Gummibasis wenigstens etwas Butylgummi (Copolymer von Isopren und Isobutylen) mit zusätzlichen Mengen von Polyisobutylen, wobei auch Polyvinylacetat (vorzugsweise PVA mit einem MW von ungefähr 12.000) vorhanden ist. Dieses Butylgummi basierte Material scheint bestimmte Vorteile aufzuweisen, wenn es zusammen mit Nikotin in der Form eines Salzes benutzt wird, wie hier im Weiteren beschrieben ist.
  • Die gummibasierte Matrix (in welcher Ausführungsform auch immer) wird typischerweise von etwa 40 bis 90% der gesamten Kaugummizusammensetzung der Erfindung umfassen (wenn nicht anders angegeben sind alle Prozentangaben, die hier bereitgestellt werden, Gewichtsprozente, die entweder auf dem Gesamtgewicht der gummibasierten Matrix oder der finalen Kaugummizusammensetzung basieren, wo es angegeben ist). Es ist bevorzugter, weniger als ungefähr 70 Gewichts-% des kaugummibasierten Matrixmaterials zu verwenden. In bestimmten Ausführungsformen kann zu viel Gummibasis mit der Freigabe des aktiven Tabakalkaloidmaterials interferieren und zusätzlich zum Haftvermögen und einem schlechten Mundgefühl des finalen Produkts beitragen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Kaugummizusammensetzung ungefähr 50 bis 60% der gummibasierten Matrix enthalten, wünschenswerterweise un gefähr 55%. Von den vorgenannten Mengen werden ungefähr 25 bis 75%, noch bevorzugterweise ungefähr 30 bis 60% davon, das/die gummibasierte(n) Polymermaterial(ien) sein, das/die zuvor beschrieben wurde(n).
  • Eine besonders bevorzugte gummibasierte Matrixzusammensetzung wird deshalb Polyvinylacetat mit einem Nolekulargewicht von ungefähr 12.000 (ungefähr 14% der gesamten Kaugummizusammensetzung), Polyisobutylen (ungefähr 5% der Gesamtmenge) und Butylgummi (ungefähr 4% der Gesamtmenge) beinhalten. Zusammen werden diese Polymere ungefähr 35 bis 45 Gewichts-% der gummibasierten Matrix umfassen, am bevorzugtesten ungefähr 40%.
  • Die gummibasierte Matrix kann zusätzlich andere Inhaltsstoffe enthalten, die in der Technik wohl bekannt sind und aus der Gruppe, die aus Plastizierern und Weichmachern besteht, gewählt werden, um zu helfen, die Viskosität der Gummibasis auf eine gewünschte Konsistenz zu reduzieren und die gesamte Textur und den Biss zu verbessern. Diese Verbindungen sind auch für ihre emulgierenden Eigenschaften bekannt. Als Beispiele sind Verbindungen wie Lezitin, Mono- und Diglyceride, Lanolin, Stearinsäure, Natriumstearat, Kaliumstearat, Glycerol-Triacetat, Glycerol-Monostearat und Glycerin angegeben. Stearinsäure, Lezitin und Mono- und Diglyceride sind besonders bevorzugt. Plastizierer und Weichmacher sind wünschenswerterweise Teil der Zusammensetzung, weil sie zusätzlich zum Weichmachen der primären gummibasierten Polymerver bindung auch die Freigabe des Wirkstoffes beim Kauen zu erleichtern scheinen. Wenn sie hinzugegeben sind, werden die Plastizierer und Weichmacher von ungefähr 0,1 bis 20% der gummibasierten Matrixverbindung umfassen, noch wünschenwerterweise liegen sie in dem Bereich von ungefähr 5 bis 15% davon.
  • Wachse, wie zum Beispiel Bienenwachs und mikrokristallines Wachs, und Fette/Öle, wie zum Beispiel Sojabohnenöl und Baumwollsamenöl, werden auch als Teil der gummibasierten Zusammensetzung betrachtet. Diese Verbindungen wirken auch als Weichmacher. Typischerweise werden diese Verbindungen (entweder alleine oder in Kombination) von 0 bis ungefähr 25% der gummibasierten Matrix umfassen, und noch wünschenswerterweise werden sie weniger als ungefähr 20% der gummibasierten Matrix ausmachen, und noch bevorzugterweise werden sie ungefähr 15 bis 20 Gew.-% der gummibasierten Matrix ausmachen. Eine besonders wünschenswerte Zusammensetzung wird eine Kombination von mikrokristallinem Wachs mit teilweise hydriertem Sojabohnenöl in einem Gewichtsverhältsnis von ungefähr 1:2 beinhalten. Eine erschöpfendere Auflistung dieser Verbindungen kann zusammen mit empfohlenen Gewichtsprozenten in jeder beliebigen Industriereferenz gefunden werden.
  • Andere Materialien, die als Teil der gummibasierten Matrix beinhaltet sein können, enthalten elastomere Lösungsmittel. Diese sind typischerweise aus der Gruppe, die aus Harz und Kunstharzmaterial besteht, die üblicher weise in der Süßwarenkaugummiindustrie verwendet werden, gewählt. Beispiele beinhalten Methyl, Glycerol und Pentaerythritolester aus Harzen oder modifizierten Harzen, wie zum Beispiel hydrierten, dimerisierten oder polymerisierten Harzen oder Mischungen davon. Genauer beinhalten Beispiele Pentaerythritolester von teilweise hydriertem Baumharz, Pentaerythritolester von Baumharz, Glycerolester aus Baumharz, Glycerolester aus teilweise dimerisiertem Harz, Glycerolester aus polymerisiertem Harz, Glycerolester aus Tallölharz, Glycerolester aus Baumharz und teilweise hydriertem Baumharz sowie teilweise hydrierte Methylester aus Harz, wie zum Beispiel Polymere von Alpha-einen oder Beta-einen und Terpenharze inklusive Polyterpen und Mischungen davon. Elastomere Lösungsmittel können von ungefähr 0 bis 75% der Gummizusammensetzung umfassen. Es ist jedoch bevorzugt, die Menge Harz/Kunstharz in der Gummibasis zu minimieren oder sogar zu eliminieren. Es ist besonders wünschenswert, etwa 10 Gew-% der gummibasierten Matrix mit Harz/Kunstharzverbindung(en) nicht zu überschreiten.
  • Füllermaterial kann auch in der gummibasierten Matrix als Teil der Zusammensetzung der Erfindung vorhanden sein. Dieses Material ist außerdem ausgewählt, um die Kaubarkeit der finalen Kaugummizusammensetzung zu verbessern. In wenigstens einigen Ausführungsformen kann ein bestimmtes Füllermaterial auch die Freigabe und Absorption von Nikotin und anderen Tabakalkaloiden verbessern. Derartige Füller, die im wesentlichen nicht reaktiv mit anderen Komponenten der finalen Zusammensetzung sind, sind auch bevorzugt. Gewünschte Füllermaterialien werden daher Kalziumkarbonat, Magnesiumsilikat (Talk) genauso wie Dikalziumphosphat und beliebige Mischungen davon beinhalten. Besonders bevorzugt kann Dikalziumphosphat sein. Andere metallische Mineralsalze können auch als Füllermaterial verwendet werden, wie zum Beispiel Aluminiumoxid, Aluminiumhydroxid und Aluminiumsilikat, solange sie die im vornherein genannten Eigenschaften aufweisen. Füllermaterial wird typischweise ungefähr 0,1 bis 30% der gummibasierten Matrix umfassen und noch bevorzugterweise innerhalb des Bereichs von ungefähr 10 bis 20% davon sein.
  • Spuren von industriellen Standartkonservierungsmitteln wie zum Beispiel butyliertem Hydroxidtulol (BHT) können auch in Mengen von weniger als ungefähr 0,1% oder so der Gummibasis vorhanden sein.
  • Außerdem ist als Teil des Nikotinzuführsystems in der Kaugummizusammensetzung der Erfindung wenigstens ein Süßstoff vorgesehen. Dieses Material ist der Zusammensetzung hinzugefügt, um der Kaugummizusammensetzung eine verbesserte Schmackhaftigkeit zu verleihen, wodurch es eine angenehme Kauerfahrung liefert und dabei hilft, den bitteren, beißenden Geschmack von Nikotin zu überdecken. Der „Süßstoff" kann oder auch nicht wahrnehmbar süß sein. Beispiele für Süßstoffe beinhalten solche Verbindungen, die aus der Gruppe, die aus Saccharidmaterial wie zum Beispiel den Mono-, Bi-, Tri- und Polysaccharinmateriali en, die in der Industrie verfügbar sind, inklusive Oligomere und Oligosaccharide besteht, ausgewählt sind. Als nicht einschränkende Beispiele können Zucker wie zum Beispiel Saccharose, Glukose (Maissirup), Dextrose, Invertzucker, Fructose und Mischungen davon nützlich sein. Weniger oder nicht süße Zucker und Polysaccharidmaterialien wie zum Beispiel Maltodextrin und Polydextrose können auch verwendet werden. In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung können jedoch „zuckerfreie" oder „nichtsaccharose"-Zusammensetzungen besonders wünschenswert sein. Damit können andere Süßstoffe aus der Gruppe, die aus Saccharin und seinen verschiedenen Salzen wie zum Beispiel den Natrium- und Kalziumsalzen, Cyclamatsäure und ihren verschiedenen Salzen, Dipeptidsüßstoffen, chlorierten Zuckerderivaten wie zum Beispiel Saccharulose, Dihydroalkon, Glycyrrhin, Stevia rebaudiana (Steviosit) und Zuckeralkoholen wie zum Beispiel Sorbitol, Sobitolsirup, Mannitol, Xylit, Hexa-Resorcinol und ähnlichen besteht, ausgewählt werden, inklusive Mischungen von beliebigen der Vorgenannten, die hierin für die Benutzung betrachtet sind. Hydrierte Stärkehydrolysate (Lycasin) und die Kalium-, Kalzium- und Natriumsalze von 3,6-Dihydro-6-Methyl-1-1,2,3-Oxathiazin-4-on3-2,2-Dioxid sind als Süßstoffmaterial auch innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung. Von den Vorgenannten sind Sorbitol und Xylit besonders bevorzugt, entweder alleine oder noch wünschenwerterweise in Kombination. Xylit kann wegen seiner nichtkariogenen oder antikariogenen Eigenschaften wünschenswert sein.
  • Der/die Süßstoffe(e) kann/können ungefähr 20 bis 75% der Kaugummizusammensetzung der Erfindung ausmachen. Es ist noch bevorgzugter einen oder mehrere Süßstoffe innerhalb des Bereichs von ungefähr 20 bis 40% der finalen Zusammensetzung zu beinhalten, sogar noch wünschenswerterweise ungefähr 30 bis 35% der Gummizusammensetzung. Auch ist es bevorzugt eine Kombination von wenigstens zwei Süßstoffen in einem ungefähren Gewichtsverhältnis von 1:1 zu verwenden.
  • zusätzlich zu dem Süßstoffmaterial umfasst die Zusammensetzung der Erfindung auch einen oder mehrere Geschmacksstoffe. Diese können aus irgendeinem der industriell verfügbaren natürlichen und synthetisch abgeleiteten Lebensmittel- und pharmazeutischen Geschmacksstoffe in welcher Form auch immer ausgewählt werden. Besonders bevorzugt sind solche Materialien, die bei dem Konsumenten einen kühlenden und/oder verdampfenen Eindruck beim Kauen des Gummis verleihen. Als nicht einschränkende Beispiele sind Pfefferminze, Spearmint, Wintergrün, Zimt, Menthol und mentholartige Geschmäcker, Öle und Derivate wünschenswert. Andere Verbindungen, die bei dem Benutzer, der versucht, mit dem Rauchen aufzuhören, einen physiologisch oder psychologisch beruhigenden oder kühlenden Eindruck verleihen, sind auch betrachtet. Zum Beispiel liegen solche Geschmäcker, die den Geschmack von Tabak nachahmen, auch im Schutzbereich der Erfindung. Lebensmittelfarbstoffe und Farbstoffe einer pharmazeutischen Klasse, die in der Industrie verfügbar sind, können auch benutzt werden. Irgendeiner der vorgenannten Geschmacks- oder Farbstoffe, wird typischerweise entweder alleine oder in Kombination von ungefähr 0 bis 10% der Kaugummizusammensetzung umfassen, noch bevorzugterweise von ungefähr 0,1 bis 5%, und sogar noch wünschenswerterweise ungefähr 2 bis 3% davon. Es liegt auch innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung, dass die Zusammensetzung speziell keine beigefügten Geschmacksstoffe oder Farben enthält. Diese Ausführungsformen können bevorzugt sein, um zu verhindern, das finale Produkt in irgendeiner Weise attraktiv oder verlockend für Nichtraucher, zum Beispiel Kinder, zu machen.
  • Das Nikotinzuführsystem der Erfindung umfasst auch einen oder mehrere aktive Inhaltsstoffe. Wenigstens ein aktiver Inhaltsstoff ist aus der Gruppe gewählt, die aus Tabakalkaloiden besteht. Tabakalkaloide beinhalten Nikotin und nikotinähliche oder verwandte pharmakologisch aktive Verbindungen, wie zum Beispiel Nor-Nikotin, Lobelin und ähnliche, wie auch die freie Basissubstanz Nikotin und alle pharmakologisch akzeptablen Salze von Nikotin, inklusive Säure hinzufügende Salze. „Nikotin", wie der Ausdruck hierin benutzt wird, beinhaltet daher alle die vorgenannten Tabakalkaloide. Von diesen sind die Nikotinsalze nützlich und können zum Beispiel Nikotinhydrogentartrat und Nikotinbitartrat, genauso wie Nikotinhydrochlorid, Nikotindihydroclorid, Nikotinsulfat, Nikotinzitrat, Nikotinzinkchlorid-Monohydrat und Nikotinsalicylat beinhal ten, entweder alleine oder in Kombination. Von den Vorgenannten können Nikotinhydrogentartrat und Nikotinbitartrat besonders geeignet sein. zusätzlich beinhaltet „Nikotin" auch den festen Komplex von einer oder mehreren Tabakalkaloidverbindungen, die an ein Ionenaustauschharz oder andere Polymerfreigabesysteme gebunden sind, insbesondere einen Kationenaustauscher. Eine erschöpfende Auflistung von Nikotinionenaustauschharzen und ihrer Chemie ist von verschiedenen Quellen in der Industrie leicht erhältlich, und der geschulte Handwerker kann Lichtneckert und andere, US Patentnummer 3.901.248 für eine weitere Diskussion und eine Auflistung davon konsultieren. Nikotinpolacrilex kann als ein Nikotinionenautauschharz für die Benutzung in der Kaugummizusammensetzung der Erfindung gemäß einer Ausführungsform davon besonders wünschenswert sein. Es war das konventionelle Denken der Industrie Nikotinionenaustauschharze für eine langsamere Freigabe von Nikotin zu verwenden, während Nikotinsalze für schnellere Auslösung und Freigabe der Verbindung favorisiert wurden. Die Erfinder haben hier jedoch genau den gegenteiligen Effekt entdeckt in ihren nicht Butylgummi-, Polyvinylacetatgummi-basierten Zusammensetzungen. Die Benutzung eines Ionenaustauschharzes, zum Beispiel Nikotinpolacrilex, in der nicht Butylgummi-, Polyvinylacetatgummi-basierten Zusammensetzung resultiert in einem schnelleren anfänglichen Nikotinfreigabeprofil, als es allgemein durch kommerzielle Zusammensetzungen, zum Beispiel Nicorette, produziert wird. Die Hydrophilizität des PVAs in Verbindung mit einem geeigneten Puffersytem kann zu der Freigabe von Nikotin aus seinem Polacrilexsubstrat beitragen. Diese Erkenntnis ist, während sie in der Technik unkonventionell ist, konsistent mit den Versuchen des Erfinders, ein Nikotinkaugummi auszuarbeiten, das eine schnelle Freigabe der Verbindung innerhalb der ersten wenigen Minuten nach dem Kauen liefert. Dies wiederum nähert genauer die Raucherfahrung an.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine wirksame Freigabe von Nikotin erhalten, wenn ein Salz davon in Verbindung mit einer Butylgummi-basierten Matrix (zusammen mit PVA) verwendet wird, wie vorhergehend beschrieben ist. Damit kann Nikotinhydrogentartrat oder -bitartrate, entweder allein oder in Kombination mit Nikotinpolarcrilex, besonders bevorzugt in Verbindung mit diesem Butylgummi-basierten Gummimaterial sein. Der Einschluss von etwas PVA in der Butylgummi-basierten Zusammensetzung kann außerdem synergetisch auf die Nikotinfreigabegeschwindigkeit der Nikotinsalze wirken.
  • Wie im Weiteren beschrieben wird, wird eine Dosis der Nikotinkaugummizusammensetzung der Erfindung vorzugsweise ungefähr 0,1 bis 10 mg Nikotin enthalten (wie es in seiner freien Basisform gemessen ist). Noch wünschenswerterweise wird die Nikotinmenge innerhalb des Bereichs von ungefähr 1 bis 10 mg liegen, und sogar noch bevorzugterweise innerhalb des Bereichs von 1 bis 5 mg. In einigen Ausführungsformen kann es besonders bevorzugt sein, ungefähr 1 bis 4 mg Nikotin in einer Portion zu beinhalten, wobei vielleicht 2 mg besonders wünschenswert sind. Von den vorgenannten Mengen kann der geschulte Handwerker auswählen, um extra Nikotin hinzuzufügen, vorzugsweise bis zu ungefähr 10 bis 20 Gew.-% oder so. Diese Extramenge kann als Überschuss betrachtet werden, was die Menge ist, von der erwartet wird, dass sie „ausgewaschen" oder auf eine andere Weise während des Kauprozesses nicht freigegeben oder absorbiert wird. In Gewichtsprozent wird die Gesamtmenge Nikotin (in welcher gewählten Form auch immer, gemessen, als ob es die freie Basisform wäre), typischerweise ungefähr 0,01 bis 10% umfassen und noch bevorzugterweise innerhalb des Bereichs von ungefähr 0,1 bis 1% der Kaugummizusammensetzung liegen. Es kann besonders wünschenswert sein, ungefähr 0,25 bis 0,8 Gew.-% Nikotin zu benutzen, wobei ungefähr 0,35% besonders bevorzugt sind. Die vorgenannten Prozentangaben werden abhängig von der bestimmten Quelle des benutzten Nikotins, der Menge des Nikotins, das der geschulte Handwerker zu der finalen Zusammensetzung hinzuzufügen wünscht, wie auch der gewünschten besonderen Freigabegeschwindigkeit des Nikotins oder des Nikotinharzkomplexes variieren.
  • Nikotin als ein aktiver Inhaltsstoff kann auch in der Form einer Verkapselung vorgesehen sein. Eine verkapselte Nikotinmatrix kann für eine höhere Gleichförmigkeit des Inhalts der finalen Zusammensetzung sorgen. Eine Verkapselung kann auch einen höheren Grad von Stabilität des Wirkstoffs während relativ verlängerter Perioden der kommerziellen Lagerung verleihen. Die Verkapselung von Niko tin kann außerdem die Hydrophilizität der weniger wasserlöslichen Versionen der Verbindung verbessern, und kann auch wirken, um die Lösung der hochgradiger löslichen Form des Medikamentes zu regulieren. Die Verkapselung kann mit Methoden, die in der Technik bekannt sind, erreicht werden. Um das aktive Nikotinmedikament effektiv zu verkapseln können ein oder mehrere Materialien der Lebensmittelklassen als Prozesshelfer verwendet werden. Diese essbaren Materialien können nicht nur fettige Substanzen (Fette und Öle) sondern auch Saccharide, Proteine und andere nicht giftige Polymermaterilien beinhalten, insbesondere solche mit emulgierenden Eigenschaften. Hochgeeignete Verkapselungsverfahrenshelfer sind vorzugsweise fettiges Material, und ein beliebiges oder mehrere fettige Materialien der Lebensmittel- oder pharmazeutischen Klasse können für diesen Zweck verwendet werden. Es wird angenommen, dass die fettigen und anderen verkapselten Materialien die individuellen Partikel der Aktivsubstanz umgeben und einwickeln, wodurch eine Matrix aus mehreren Tausend oder mehr individuell eingewickelten Partikeln erzeugt wird, wenn sie in die finale Kaugummizusammensetzung kombiniert werden.
  • Besonders geeignete fettige Verkapselungsmaterialien beinhalten verschiedene öle und Fette der Lebensmittelklasse, die in der Industrie verfügbar sind. Von diesen sind solche mit emulgierenden Eigenschaften besonders bevorzugt. Vegetarische und tierische öle und Fette können für diesen Zweck verwendet werden. Stearin kann zum Beispiel als ein Verkapselungsmittel verwendet werden, während bestimmte Mono- und Diglycerit basierende Fettprodukte auch wirksam sind. Raps-, Baumwollsamen- und Sojabohnenöle können auch in bestimmten Ausführungsformen bevorzugt sein. Auch ein oder mehrere mittlere Kettentriglycerid (MCT) Öle kann nützlich sein, wie auch andere Mono-, Di- und Triglycerit-basierende fettige Saueröle. Das verkapselnde Material wird, wenn es benutzt wird, typischerweise ungefähr 0,1 bis 40% des Nikotinkaugummizuführsystems umfassen, und noch wünschenswerterweise innerhalb des Bereichs von ungefähr 0,1 bis 15% davon liegen. Zusätzlich zu der aktiven Nikotinsubstanz liegt es auch im Schutzbereich der Erfindung, dass ein beliebiger der anderen Inhaltsstoffe, welche die finale Zusammensetzung bilden, inklusive beliebiger Geschmacksstoffe oder sogar Puffermaterialien, die im Folgenden beschrieben ist, auch verkapselt sind.
  • Untere und obere Scherenmixapparate sind besonders nützlich für die Zubereitung von Nikotinverkapselungen. Sprühtrocknungs- und Extrusionsmethoden sind auch verfügbar. Andere ebenfalls geeignete Methoden beinhalten Blitzflussverfahren, wie sie in den US-Patenten mit den Nummern 5.236.734 , 5.238.696 , 5.518.730 , 5.387.431 , 5.429.836 , 5.549.917 , 5.556.652 , 5.582.855 und zuletzt 5.834.033 beschrieben sind. Insbesondere US-Patent Nummer 5.380.473 beschreibt ein Verfahren, in dem die Temperatur eines nicht gelösten Ausgangsmaterialträgers bis zu einem Punkt erhöht wird, an dem er einem internen Fluss unter liegt, gefolgt von der Ausgabe eines Stroms des Ausgangsmaterials, der einer zerreißenden Flüssigkeitsschwerkraft unterworfen wird, was es in Teile oder Massen mit einer transformierten Morphologie separiert. Auch ist in dem US-Patent Nummer 5.380.473 ein Apparat mit einer Hochdruckdüse offenbart, um die Morphologie des Ausgangsmaterials zu verändern.
  • Ein weiterer Inhaltsstoff, der als Teil des Nikotinzuführsystems der Erfindung beinhaltet ist, ist ein Puffermaterial oder -system. Pufferstoffe sind solche Verbindungen, die bei der Freigabe und Umwandlung der Nikotinsalze (ionisiertes Nikotin) in freie Nikotinbasis (unionisiertes Nikotin) helfen. Der Durchgang von Wirkstoffen durch Schleimhäute innerhalb des Munds in den Blutstrom und in Zielgewebe geschieht vorwiegend durch passive Diffusion der unionisierten Form des Wirkstoffs. Um wirksam zu sein, sollte das Puffermaterial mit der Freigabe des Wirkstoffs in ausreichender Menge freigegeben werden, um eine basische oder alkaline pH-Umgebung innerhalb des Munds zu erzeugen, wodurch die effektive Zuführung zu Zielorganen erleichtert wird. Dementsprechend ist die Umwandlung von Nikotin in dem Kaugummi in freie Nikotinbasis in dem Mundspeichel ein wichtiger Schritt, um Raucher mit adäquaten Blutpegeln von Nikotin zu versorgen und Verlangen zu reduzieren. Pufferverbindungen helfen bei dieser Umwandlung, indem sie den pH-Wert anheben und dadurch die Nikotinabsorption erleichtern.
  • Von diesen Puffern sind bestimmte Salze, zum Beispiel Natriumkarbonat, Natriumbikarbonat, Kaliumkarbonat, Kaliumbikarbonat, Kaliumcitrat und Bikaliumphosphat oder Mischungen davon besonders bevorzugt. In bestimmten Ausführungsformen, besonders mit Butylgummi-basierten Gummizusammensetzungen, kann Kaliumkarbonat allein als pH-Pufferstoff besonders wünschenswert sein. Der Pufferstoff wird ungefähr 0,1 bis 10% der Nikotinzuführsystem-Kaugummizusammensetzung umfassen und wünschenswerterweise innerhalb des Bereichs von ungefähr 0,5 bis 5% davon liegen. Insbesondere können ungefähr 2 bis 5% Puffermenge in der finalen Zusammensetzung besonders wünschenswert sein. Auf einer Gewichtsbasis wird der Puffer üblicherweise ungefähr 10 bis 60 mg in einer 1 g Portion des finalen Produkts umfassen. Bevorzugterweise sind es ungefähr 25 bis 60 mg und typischerweise ungefähr 45 mg. Eine Zunahme des Puffers wird üblicherweise in einer höheren Verstärkung des pH-Wertes innerhalb der Mundhöhle in einer kürzeren Zeitperiode resultieren.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist es bevorzugt, dass die Materialien des Puffersystems so gewählt werden, dass sie zu einem pH-Wert innerhalb des Munds in einem Überschreiten von wenigstens ungefähr 7,5 führen, und noch wünschenswerterweise zu einem Überschreiten von ungefähr 8,0, oder sogar größer als ungefähr 8,5. Ein pH-Pegel innerhalb des Munds von wenigstens 9,0 nach ungefähr 10 Minuten ist besonders bevorzugt, noch bevorzugter nach ungefähr 5 Minuten von dem Beginn des Kauens an. Sogar noch wünschenswerter ist ein pH-Wert von wenigstens ungefähr 9,0 nach ungefähr 3 Minuten, und insbesondere nach ungefähr 1 Minute. Wie hier bereits festgehalten, scheint das Vorhandensein des Puffersystems nicht nur die Absorption von Nikotin innerhalb des Munds zu erleichtern, sondern es scheint auch die Freigabe von Nikotin aus bestimmten Nikotinionenaustauschharzen, insbesondere Nikotinpolakrilex, wie auch von Nikotinsalzen zu erleichtern. Gleichzeitig ist das Puffersystem vorzugsweise in Verbindung mit den anderen Komponenten optimiert, so dass es nicht in einer übermäßigen Freigabe von Nikotin innerhalb des Munds resultiert, was den Nutzer überwältigen würde. Die Menge und die Art des Puffermaterials sollten außerdem keine unangenehmen organoleptischen Nebeneffekte, wie zum Beispiel Irritationen, Brennen, Husten oder Würgen etc. hervorrufen.
  • Auf die anfängliche Freigabe von Puffer in den ersten 5 bis 10 Minuten oder so folgend gibt es eine fortgesetzte Freigabe des Puffers mit einer geringen Geschwindigkeit. Der anfängliche pH-Wert des Mundspeichels erreicht Spitzenwerte in einem Bereich von ungefähr 7,5 bis 9,5 und fällt danach auf basale pH-Werte zurück, wenn der Puffer in dem Gummi langsam erschöpft wird. Wenn der pH-Wert des Mundspeichels fällt, fällt der Anteil der Nikotinverbindung in dem Mundspeichel, der in freie Nikotinbasis umgewandelt ist, proportional ab. Die Menge der freien Nikotinbasis, die während dieser Phase absorbiert wird, hängt primär von dem pH-Wert des Mundspeichels ab. Das angenehme weiche Kauen der Gummizusammensetzung der Erfindung fördert zusätzliches Kauen, was die Umwandlung von Nikotinverbindung in freie Nikotinbasis in dem Mundspeichel erleichtert. Diese Erleichterung tritt als ein Ergebnis des zugenommenen Speichelflusses durch die Stimulation durch das Kauen des Gummis auf. Es ist nun bekannt, dass ein erhöhter Speichelfluss den Körper dazu bringt, mehr Karbonatpuffer in den Speichel abzusondern, wodurch der pH-Wert angehoben wird. Damit hat die Pufferkomponente des Nikotinkaugummizuführsystems eine zweite Eigenschaft, die dazu dient, die fallenden pH-Pegel, die nach der anfänglichen schnellen Freigabe von Nikotin und Puffer während der ersten 5 bis 10 Minuten oder so auftreten, zu kompensieren. Nach ungefähr 10 Minuten oder so des Kauens wird ein zunehmender Karbonatpuffer durch die Stimulation des fortgesetzten Kauens auf natürliche Weise produziert, obwohl der Mundspeichel-pH-Wert anfängt zu fallen, weil kleinere Mengen des Puffers von dem Gummi freigegeben werden. Dementsprechend ist die Nikotinabsorption durch den erhöhten pH-Wert, der durch die Kauaktion des Gummis hervorgerufen wird, weiterhin verbessert.
  • Somit liefert das Puffersystem als Teil der vorliegenden Erfindung sowohl eine vorhersagbare, bereits sehr wirksame sofortige wie auch eine genauso wirksame anhaltende Freigabe des Nikotinmedikamentes und eine Absorption davon. Diese all umfassenden Erkenntnisse scheinen in der Technik und ihren aktuellen physikalischen Ausführungs formen unverkündet zu sein. US-Patent Nummer 3.877.468 zum Beispiel fordert die direkte Säuerung irgendeines Nikotinzuführsystems, um die Freigabe der aktiven Stimulans besser zu steuern. Weil Nikotin ein hoch giftiges Medikament ist, scheint die konventionelle Weisheit gewesen zu sein, dass seine Dosierung signifikant durch Säuerung kontrolliert werden müsste.
  • Als Teil des Nikotinzuführsystems der Erfindung kann auch eine oder mehrere von nicht-kariogenen-, antikavitäts- und Zahnweißungszutaten beinhaltet sein. Diese werden vorzugsweise mit nicht-kariogenen Süßstoffen benutzt, die zuvor beschrieben sind. US Patent Nummer 5.762.911 beschreibt anti-kariogene Mittel wie zum Beispiel Kalziumsalze, Arginin und ein kariostatisches Anion wie zum Beispiel eine organische Phosphatverbindung. Zahnweißungsverbindungen beinhalten zum Beispiel Kaolin, Kalziumkarbonat, Siliziumdioxid und bestimmte zellulose Materialien. Diese können in der finalen Zusammensetzung in Mengen von ungefähr 0 bis 10 Gew-% und noch bevorzugterweise von ungefähr 0 bis 3% beinhaltet sein.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist/sind das/die vorgenannte(n) aktive(n) Nikotinmaterial(ien) zusammen mit den nicht aktiven vorher beschriebenen in einem im Wesentlichen nicht flüssigen Format geliefert. Das bedeutet, die Zusammensetzung der Erfindung ist im Wesentlichen 0% liquid. Typischerweise umfassen Kaugummizusammensetzungen drei Hauptkomponenten. Diese sind Gummi basis, Feststoffe und Flüssigkeiten. Indem im Wesentlichen alle Flüssigkeiten aus der Zusammensetzung ausgeschlossen wurden, können Inkompatibilitätsprobleme zwischen den verschiedenen Komponenten und die Begleitprobleme der Instabilität (insbesondere des Aktivmaterials), Migration und Interaktion zwischen den Aktivstoffen, Geschmacksstoffen, Süßstoffen und Puffern, etc häufig vermieden werden.
  • Die Kombination von Aktivstoff(en), Pufferstoff(en) und neutralem/n Inhaltstoff(en), welche die Nikotinzuführsystem-Kaugummizusammensetzung der Erfindung bilden, zusammen resultiert in einer Zusammensetzung, die als ein Ersatz für das Rauchen sehr effektiv ist. Die Zusammensetzung liefert wenigstens ungefähr 20%, noch bevorzugterweise ungefähr 25% ihres Nikotininhaltes nach ungefähr 5 Minuten des Kauens. Noch bevorzugterweise kann eine weitere Ausführungsform der Zusammensetzung wenigstens ungefähr 20%, noch bevorzugterweise ungefähr 25% ihres Nikotingehaltes nach lediglich ungefähr 3 Minuten oder weniger freigeben. Es liegt weiterhin innerhalb des Schutzbereichs hiervon, dass die Zusammensetzung die Freigabe von wenigstens ungefähr 30% oder sogar mehr ihres Nikotininhalts innerhalb von ungefähr 5 Minuten, noch wünschenswerterweise innerhalb von ungefähr 3 Minuten, sogar noch bevorzugterweise innerhalb von ungefähr 1 bis 2 Minuten liefert. In noch weiteren Ausführungsformen ist die Menge des freigegebenen Nikotins bis zu ungefähr 35 bis 40 oder sogar 50% innerhalb von 5 Minuten, vorzugsweise ungefähr 3 Minuten, oder noch weniger, wie zum Beispiel 1 bis 2 Minuten. Auf diese Weise ist das physiologische Verlangen eines Rauchers nach dem Wirkstoff, das typischerweise ungefähr 3 bis 5 Minuten andauert, schnell gesättigt, genauso wie es durch das Rauchen einer Zigarette erreicht werden würde. Insbesondere während der ersten 1 bis 2 Minuten zieht der Konsument länger und stärker, um schnell sein oder ihr physiologisches Verlangen zu sättigen.
  • Der geschulte Handwerker wird von der vorliegenden Offenbarung zu schätzen wissen, dass die vorgenannten Prozentwerte geringfügig variieren können, abhängig von der Benutzung der bestimmten Quelle des Nikotins, genauso wie von seiner bestimmten Freigabegeschwindigkeit und der gesamten Ladung von Nikotin, die in der finalen Zusammensetzung enthalten ist. Damit kann zum Beispiel eine finale Zusammensetzung mit einem höheren Gesamtinhalt Nikotin mit einer etwas geringeren anfänglichen Freigabegeschwindigkeit angegeben werden, so dass der Konsument nicht überwältigt wird.
  • Vorzugsweise gibt es eine kontinuierliche anhaltende Freigabe von Nikotin als Antwort auf kontinuierliches Kauen mit einer Geschwindigkeit, die etwas geringer als die ist, die während der anfänglichen 1 bis 5 Minuten oder so erreicht wird. Damit liegt es innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung, dass ungefähr 60% des Nikotininhaltes innerhalb von ungefähr 10 Minuten freigegeben werden. Es liegt weiterhin innerhalb des Schutzbereichs, das wenigstens ungefähr 80%, wünschenwerterweise ungefähr 90% und sogar noch bevorzugterweise ungefähr 95% oder mehr des Nikotininhaltes des Kaugummis innerhalb von ungefähr 20 bis 30 Minuten des Kauens freigegeben werden. Eine Freigabe von bis zu ungefähr 100% des Nikotingehaltes innerhalb von ungefähr 50 Minuten, vorzugsweise ungefähr 30 Minuten wird auch durch die Erfindung betrachtet.
  • Genauso wichtig ist, dass die Zusammensetzung auch eine kontinuierliche Freigabe von Nikotin nach der anfänglichen Kauperiode liefert, die eine Kauperiode von ungefähr 20 bis zu ungefähr 30 Minuten oder so anhält. Die Freigabe von Nikotin ist im Wesentlichen unabhängig von der aktuellen Kaugeschwindigkeit in dem Sinne, dass die Wirkstofffreigabe stattfinden wird, wenn die Zusammensetzung kontinuierlich gekaut wird, oder wenn die „Park und Kau"-Methode benutzt wird. Damit muss der Konsument sich nicht besonders bewusst über seinen/ihren Kaubetrieb sein, um effektiv Nikotin zu erhalten. Gleichzeitig können jedoch, wenn die Kauer eine kontinuierliche Notwendigkeit für Nikotin nach einer Anzahl von Minuten fühlen, schneller Kauen, wohingegen sie, wenn sie fühlen, dass ihr Verlangen nachlässt, langsamer kauen können, wodurch sie weniger Nikotin freisetzen. Somit ist das Produkt der Erfindung immer noch ansprechend auf die Notwendigkeiten der Kauer, die die Aufnahme von Nikotin anpassen können, um ihrem Verlangen zu entsprechen.
  • Der genesende Raucher kann dadurch sicher sein, dass das Produkt in seinen verschiedenen Ausführungsformen weiterhin einen kontinuierlichen Strom von Nikotin liefert, sogar nach mehreren Minuten des Kauens. Im Gegensatz zu der vorliegenden Erfindung versuchen viele existierende Produkte eine konstante Freigabegeschwindigkeit über die gesamte Kauperiode zu liefern. Dies resultiert in einer relativ kleinen Nikotinmenge, die anfänglich über die ersten kritischen 10 Minuten des Kauens freigegeben wird. Während dieser Zeit könnte der Raucher schweres Verlangen und/oder Entzugssymptome erfahren, die ihn oder sie dazu bringen würden, zum Rauchen zurückzukehren. Im Gegensatz dazu liefern die verschiedenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung eine anfängliche Nikotinexplosion über die ersten 10 Minuten, um das sofortige Verlangen zu befriedigen. Eine daran anschließende kontinuierliche Freigabe hilft, um den sich erholenden Raucher gesättigt zu halten. Die Erfindung löst ihre Aufgaben, ohne Irritation innerhalb des Munds, Magenübelkeit oder andere Unannehmlichkeiten des Benutzers zu erzeugen.
  • Die verschiedenen Ausführungsformen der Nikotinzuführsystems-Kaugummizusammensetzung, die vorhergehend beschrieben sind, können in einer beliebigen Form oder Größe ausgearbeitet sein. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung die Form von Stäbchen oder Streifen annehmen, oder irgendeine andere Form, die typischerweise von Kaugummiherstellern verwendet wird. Die verschiedenen Zusammensetzungen, die hierin beschrieben sind, werden unter der Be nutzung von in der Süßwarenindustrie bekannten Methoden für die Zubereitung von kommerziellen Kaugummis hergestellt. Zum Beispiel wird die Gummibasis zuerst weich gemacht, indem ihre Temperatur erhöht wird und Weichmacher hinzugemischt werden. Danach wird jegliches festes Material (wie zum Beispiel Süßstoff in fester Form) durch Mixen damit kombiniert. Abschließend wird das aktive Nikotin und irgendein optionales flüssiges Material ebenfalls durch Mischen hinzugefügt. Der Zusammensetzung wird ermöglicht sich zu setzen, und sie wird in Portionsgrößen geformt, die innerhalb des Bereichs von ungefähr 0,5 bis 5 g, vorzugsweise 1 bis 2 g liegen können. Zusätzlich kann jede Portion mit einer essbaren Süßwaren-artigen Schale mit oder ohne einem aktiven Nikotininhaltsstoff überzogen werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Kaugummizuführsystem bereitgestellt, in dem ein gummibasiertes Matrixmaterial in der Form von Granulat ein oder mehrere der aktiven Nikotinsubstanzen zwischen dem Granulat eingestreut hat. Das gummibasierte Granulat ist zusammen mit dem/den Wirkstoff(en) verpresst, um die finale Zusammensetzung zu ergeben. Die gummibasierte Matrix kann ein Material sein, das zuvor beschrieben ist, d. h. das die Freigabe des Wirkstoffes erleichtert (wie zum Beispiel das, das eine hydrophile Hälfte oder eine Butylgummibasierte Hälfte hat), oder sie kann ein anderes Gummimatrixmaterial sein, das in der Technik bekannt ist. Zum Beispiel kann eine nicht wässrige gummibasierte Ma trix mit einer geringen Feuchtigkeit, die einen hohen Grad an Hydrophobie aufweist, in bestimmten Zusammensetzungen verwendet werden. In bestimmten Situationen können das gummibasierte Matrixmaterial und das Nikotin verschiedene etwas inkompatible Hälften aufweisen, so dass das Nikotin nicht stark durch die gummibasierte Matrix zurückgehalten wird und leichter freigegeben werden kann.
  • In dieser Ausführungsform der Erfindung, in der gummibasiertes Granulat benutzt wird, ist es besonders wünschenswert, dass das Nikotin gründlich über die gummibasierte Granulatmatrix verstreut ist, aber vorzugsweise nicht innerhalb des Granluats selbst enthalten ist. Es kann auch wünschenswert sein, dass das Nikotin im Wesentlichen jedes individuelle Granulat selbst umwickelt oder umgibt.
  • Um deshalb diese Ausführungsform der Nikotinkaugummizusammensetzung der Erfindung zuzubreiten, können die Verfahren, die in US-Patent Nummer 4.405.647 beschrieben sind, für den geschulten Handwerker besonders hilfreich sein. Kurz gesagt kann das gummibasierte Material geschmolzen oder durch die Benutzung von einem oder mehreren der Weichmacher, Plastizierer und/oder Lösungsmittel und Füllmaterialien, die bereits beschrieben sind, weichgemacht werden. Die Süßstoffe und Geschmacksstoffe, unabhängig ob sie über Blitzflussverfahren oder andere traditionelle Mixverfahren verarbeitet wurden, werden dann der Gummibasis hinzugemischt. Dies wird erreicht, indem das gummibasierte Material zusammen mit den wasserlöslichen Zutaten in einem Bett oder Mischer innerhalb eines gasförmigen Mediums bei Raumtemperatur zerkleinert wird, wie es in dem vorgenannten US-Patent Nummer 4.405.647 beschrieben ist. Dieses Material wird kontinuierlich pulverisiert und dadurch in viele kleinere Teile zerteilt. Um das Ankleben der resultierenden Partikel aneinander zu verhindern, können zusätzliche Füller oder Volumenmaterialien wie Schmiermittel, Gleitmittel und andere Tablettierungs- und Kompressionshilfsmittel, die in der pharmazeutischen Industrie wohl bekannt sind, wie zum Beispiel Silikagel oder Kalziumkarbonat, hinzugefügt werden. Körnchen von einer beliebigen gewünschten Größe und Form können erhalten werden, indem ein Standardmessraster eingeführt wird, um die einmal geformten Partikel zu separieren.
  • Der nächste Schritt in der Bildung der finalen Kaugummikomposition betrifft die Hinzugabe des Nikotinwirkstoffs zu den geformten Partikeln. Dies wird dadurch getan, dass das Nikotin, entweder in freier Form oder verkapselt, wie zuvor beschrieben zu den pulverisierten Materialien hinzugemischt wird, um so im Wesentlichen das Nikotin zwischen den Partikeln zu verteilen. In einer bevorzugten Weise kann das Nikotin zusammen mit den Tablettierungs-, Schmier- oder anderen Kompressionshilfsmitteln hinzugefügt werden. Das aktive Material wird dadurch im Wesentlichen in der Vielzahl von Räumen zwischen den individuellen Gummipartikeln eingefangen. Nach dem gründlichen Durchmischen mit einem beliebigen geeigneten Apparat werden die Materialien dann in einer Stäbchenpresse oder einer anderen geeigneten Vorrichtung zusammengedrückt und verdichtet. Auf diese Weise ist das Nikotin in den Leerräumen zwischen den zusammengepressten partikelförmigen Gummigranulatmaterial eingelagert. Die aktive Substanz ist gründlich zwischen und durch die resultierende Matrix verstreut. Der Wirkstoff ist damit „außerhalb" des gummibasierten Materials an sich. Das Ergebnis ist ein externes Zuführsystem für Nikotin. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind das/die Aktivmaterial(ien) zusammen mit den nicht Aktivstoffen, die zuvor beschrieben sind, in einem im Wesentlichen nicht flüssigen Format bereitgestellt. Das bedeutet, die Zusammensetzung der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform ist im Wesentlichen 0% flüssig.
  • Andere mögliche physikalische Ausführungsformen der Nikotinkaugummizusammensetzung der Erfindung beinhalten zum Beispiel verschieden mittelgefüllte Konfigurationen. In diesen Ausführungsformen wird die gummibasierte Matrix wenigstens teilweise eine Mittelfüllung umgeben. Die Mittelfüllung wird eine oder mehrere der aktiven Nikotinsubstanzen enthalten. Die Mittelfüllung kann ein flüssiges oder halbflüssiges Material sein, das vorzugsweise wenig Fett aufweist oder fettfrei ist. Zusätzlich zu dem/n Wirkstoff(en) kann die Mittelfüllung einen oder mehrere Süßstoffe und/oder Geschmacksstoffe enthalten, wie zuvor beschrieben worden ist. Eine Kombination von Saccharidma terial, Geschmacksstofn, mehrwertigem Alkohol und essbarem Gelmaterial ist ein Beispiel einer Mittelfüllung. Eine oder mehrere der aktiven Zutaten und/oder der Süßstoffe und Geschmacksstoff, etc. können wie zuvor beschrieben verkapselt und dann in die Mittelfüllung inkorporiert sein.
  • Die Ausführungsformen der Mittelfüllung können zubereitet werden, indem Verfahren, die in der Süßwaren- und Kaugummindustrie bekannt sind, verwendet werden. Zum Beispiel beschreibt US-Patent Nummer 3.806.620 ein Verfahren zur Bildung eines Kaugummis mit Mittelfüllung, indem ein in der Mitte hohles Seil aus Kaugummi durch eine Auslassöffnung, die ein Paar konzentrischer Kanäle aufweist, die sich dadurch erstrecken, extrudiert wird. Ein Mittelfüllungsmaterial wird durch den inneren Kanal in die hohle Mitte stromaufwärts durch einen Raum zwischen dem inneren und äußeren Kanal eingeführt. Das mittelgefüllte Kaugummiseil wird zu einer Schlichteinheit mit einer Mehrzahl von Rollenpaaren geführt, um die Querschnittsabmessung des Gummiseils zunehmend zu reduzieren. Die Mehrzahl von Rollenpaaren beinhaltet wenigstens ein vertikales Rollenpaar, das vertikal angeordnete Rotationsachsen und überlappende untere Flanschbereiche aufweist. Rampenmittel sind vorgesehen, um das Gummiseil über die Flanschbereiche der Rollen zu führen, nachdem das Gummiseil zwischen dem vertikalen Rollenpaar eingetreten ist. Andere Verfahren für die Bildung von Mittelfüllungskaugummi, die in der Technik bekannt sind, können ebenfalls benutzt werden.
  • Die Mittelfüllungsausführungsform kann besonders wünschenswert sein, wenn eine sofortige Freigabe des Nikotinaktivstoffes besonders gewünscht ist. Eine Verkapselung der/s aktiven Inhaltsstoffe(s) kann in dieser Ausführungsform helfen, um solche Wirkstoffe, die eine ungewünschte organoleptische Wahrnehmung liefern, geschmacklich zu überdecken. Anders als in dem Mittelfüllungsbereich ist es vorgezogen, dass die Zutaten der Zusammensetzung dieser Ausführungsform auch im Wesentlichen flüssigkeitsfrei sind, oder ungefähr 0% flüssig.
  • Eine weitere Ausführungsform beinhaltet eine gummibasierte Matrix, die Nikotin enthält, zusammen mit einer Mittelfüllung, die ebenfalls Nikotin enthält. Das Nikotin in der Mittelfüllung kann schnell freigegeben werden, um das Verlangen zu befriedigen, während die Matrix Nikotin über die Zeit danach freigeben kann, um den Nikotinspiegel im Blut beizubehalten.
  • Das Nikotinzuführsystem der Erfindung kann für eine Vielzahl von therapeutischen Zwecken verwendet werden, inklusive:
    • 1. die Abschwächung von Verlangen und Entzugssymptomen während einer situationsbezogenen Abstinenz (zum Beispiel in einem Flugzeug, rauchfreien Büros, etc.);
    • 2. als Teil eines Rauchenreduzierungsprogramms; und
    • 3. als Teil eines Programms zur Aufgabe des Rauchens.
  • Nach der Einnahme eines portionsgroßen Stückes der Gummizusammensetzung in den Mund wird der Konsument das Gummi für ungefähr 20 bis 30 Minuten kauen, wie es normalerweise mit einem nicht medikamentierten Kaugummi getan wird, aber bei einer ungefähren durchschnittlichen Geschwindigkeit von ungefähr 10 bis 20 mal Kauen pro Minute. Danach wird das Gummi ausgeschieden. Dieses Verfahren wird solange wiederholt, wie das Verlangen nach Nikotin auftritt oder die Gefahr des Rauchens vorhanden ist. Vorsicht sollte jedoch angewendet werden, um eine Überdosierung dieses Rauchersatzes zu vermeiden. Eine Portion des Nikotinkaugummizuführsystems der Erfindung ist ausgelegt, um einen geladenen Nikotinkonzentrationspegel im Blutstrom von wenigstens ungefähr 2 bis 7 ng Nikotin/ml Blut zu erzeugen. Noch bevorzugter werden wenigstens ungefähr 3 ng/ml Nikotin erreicht, und noch bevorzugter wenigstens ungefähr 5 ng/ml. Wenn gewünscht kann die vorliegende Erfindung eine Nikotinkonzentration von 10 ng/ml im Blutstrom erreichen. Vorzugsweise werden Nikotinblutpegel nach ungefähr 3 bis 5 Minuten des Kauens angehoben. Wünschenswerterweise können die zuvor genannten Pegel für wenigstens ungefähr 30 Minuten, und bevorzugterweise ungefähr 45 bis 60 Minuten nach dem Beginn des Kauens beibehalten werden.
  • Während die Erfindung mit einem bestimmten Bezug auf die Reduktion oder Aufgabe des Rauchens beschrieben wurde, liegt es auch innerhalb des Schutzbereichs hiervon, dass das Nikotinzuführsystem, das zuvor beschrieben wurde, auch bei der Behandlung von bestimmten Krankheiten verwendet wird. Zum Beispiel haben kürzliche Studien gezeigt, dass eine Nikotintherapie besonders hilfreich für Personen mit einem eiternen Dickdarmkatarrh, Parkinson-Krankheit, Tourettesyndrom und Alzheimerkrankheit sein kann.
  • Die folgenden Beispiele zeigen verschiedene bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.
  • BEISPIELE
  • Beispiele des Zuführsystems wurden in Gummiform zubereitet und bezüglich Effektivität und Leistung der Nikotinzufuhr getestet. Drei verschiedene Gummibasen dienten als zutaten für die Beispiele. GUMMIBASIS X beinhaltet Butylgummi in einer Gewichtsmenge von ungefähr 5,0%, Polyisobutylen in einer Gewichtsmenge von ungefähr 9,0%, Harze in einer Gewichtsmenge von ungefähr 10%, Polyvinylacetat in einer Gewichtsmenge von ungefähr 24%, Plastisierer in einer Gewichtsmenge von ungefähr 20%, Emulgierer in einer Gewichtsmenge von ungefähr 6,5%, mikrokristallines Wachs in einer Gewichtsmenge von ungefähr 5% und Dikalziumphosphat in einer Gewichtsmenge von ungefähr 20,5%.
  • GUMMIBASIS Y beinhaltet im Gegensatz Mono- und Diglyceride E471 in einer kommerzialisierten Form unter dem Markennamen MYVAPLEX 600 und in einer Gewichtsmenge von ungefähr 40%, Mono- und Diglyceride in einer kommerzialisierten Form unter dem Markennamen DUREM 117 und in einer Gewichtsmenge von ungefähr 40%, Sojalecithin in einer kommerzialisierten Form unter dem Markennamen CENTROL 3F UB in einer Gewichtsmenge von ungefähr 19,9% und wasserfreies Dikalziumphosphat FCC in einer Gewichtsmenge, die mit 0,1% korrespondiert.
  • GUMMIBASIS Z beinhaltet Polyvinylacetat in einer Gewichtsmenge von ungefähr 38%, Harz in einer Gewichtsmenge von ungefähr 10%, teilweise hydriertes Sojabohnenöl in einer Gewichtsmenge von ungefähr 11%, Polyisobutylen in einer Gewichtsmenge von ungefähr 12%, Dikalziumphosphat in einer Gewichtsmenge von ungefähr 13,92%, Triacetin in einer Gewichtsmenge von ungefähr 3%, Mono-Di-Glyceride in einer Gewichtsmenge von ungefähr 7%, mikrokristallines Wachs in einer Gewichtsmenge von ungefähr 5% und BHT in einer Gewichtsmenge von ungefähr 0,08%.
  • Das Nikotin kann in einigen der folgenden Beispiele in verkapselter Form geliefert werden. Eine beispielhafte Verkapselungsform, die im Weiteren als „VERKAPSELUNGSFORM I" bezeichnet wird, beinhaltet Nikotinhydrogentartrat USP in einer Gewichtsmenge von ungefähr 13,51%, MANNITOL 35 in einer Gewichtsmenge von ungefähr 28,83% und Sorbitol (NEOSORB P60W) in einer Gewichtsmenge von ungefähr 57,66%. Eine andere beispielhafte Verkapselungsform, die im Weiteren als „VERKAPSELUNGSFORM II" bezeichnet wird, beinhaltet Nikotinhydrogentartrat USP in einer Gewichtsmenge von ungefähr 12,98%, Sorbitol in einer Gewichtsmenge von ungefähr 43,02%, Mannitol 35 in einer Gewichtsmenge von ungefähr 29% und MYVAPLEX 600 P (Mono- und Diglycerid, 90%) in einer Gewichtsmenge von ungefähr 15%. Noch eine weiter beispielhafte Verkapselungsform, die im Weiteren als „VERKAPSELUNGSFORM III" bezeichnet wird, beinhaltet Nikotinhydrogentartratsalz USP in einer Gewichtsmenge von ungefähr 14,57% und Sorbitol in einer Gewichtsmenge von ungefähr 85,43%.
  • In den folgenden Beispielen wurde das Nikotinzuführsystem der Erfindung mit bestimmten Kontrollzusammensetzungen wie auch der unter dem Markennamen Nicorette® erhältlichen Zusammensetzung verglichen. Vergleiche wurden in der Fähigkeit des Zuführsystems zur Freigabe von Nikotin und auch zur Kontrolle des pH-Wertes des Speichels in den Mund, was in einer effektiven Absorption von Nikotin in den Blutstrom resultierte, durchgeführt. Die Freigabe von Nikotin aus dem Zuführsystem wurde durch Analysen des verbleibenden Nikotins in dem Zuführsystem zu Zeitintervallen gemessen, die Kaugummibeispielen von menschlichen Testpersonen entsprechen. Der pH-Wert des Speichels wurde während des Kauens durch das Sammeln von Speichelproben gemessen. Für jede „Auskauen"-Studie wurde das folgende Protokoll eingehalten: eine Portionsgröße von Gummi (ungefähr jeweils 1,0 g) wurde mit einer eingestellten Geschwindigkeit von 15 mal Kauen pro Minute von menschlichen Testpersonen für verschiedene Kauintervalle bis zu einer Gesamtperiode von 30 Minuten durchgeführt. Jede Gummiportion beinhaltete ungefähr 2 mg Nikotin. Zu den Intervallen, die auf den Graphen notiert sind und mit den Beispielen korrespondieren, wurde die Menge des in dem Gummi verbleibenden Restnikotins gemessen, um den Prozentsatz zu bestimmen, der in dieser Zeitperiode freigegeben wurde. Nikotinmessungen wurden mit Hochleistungsflüssigkeitschromatographen (HPLC) durchgeführt. Kalibrierungskurven wurden mit Standartnikotinlösungen erzeugt. Die Menge des freigegebenen Nikotins wurde durch die Subtration der Menge des Restnikotins von der Anfangsmenge bestimmt. Speichel-pH-Messungen wurden unter Benutzung eines kalibrierten pH-Indikators durchgeführt. Zusätzlich wurden Blutproben von den Testpersonen während des Kauens gesammelt und Nikotinkonzentrationen wurden durch Gaschromatographen-Massenspektrometer (GC-MS) gemessen. Deuteriertes Nikotin wurde als interner Standart benutzt und Standart-Nikotinkalibrationslösungen wurden zusammen mit den Proben verarbeitet. Der Grenzwert der Quantisierung des GC-MS-Prüfung war 1 ng/ml.
  • Beispiel 1
  • In diesem Beispiel wurden Auskaustudien mit fünf menschlichen Testpersonen durchgeführt, die Formula A entsprechend einer Ausführungsform der Erfindung und zwei Milligramm NICORETTE-Gummi benutzten. Formula A beinhaltet Ni kotinhydrogentartrat (ungefähr 2,2 mg Nikotinbasis). Zusätzlich war das Zuführsystem von Formula A mit 45 mg Kaliumkarbonat gepuffert. Genauer gesagt beinhaltet Formula A GUMMIBASIS X in einer Gewichtsmenge von ungefähr 55%, GUMMIBASIS Y in einer Gewichtsmenge von ungefähr 4,5%, Nikotin in VERKAPSELUNGSFORM I in einer Gewichtsmenge von ungefähr 5%, Sorbitol (NEOSORB P 60W) in einer Gewichtsmenge von ungefähr 28%, Kaliumkarbonat USP (extra fein) in einer Gewichtsmenge von ungefähr 4,5%, Minzgeschmack in einer Gewichtsmenge von ungefähr 2,4% und AF Menthol in einer Gewichtsmenge von ungefähr 0,6%. Zusätzlich wurde Talk USP (zum Beispiel MP98-30) als ein Verfahrenshilfsstoff in einer Gewichtsmenge, die im Wesentlichen gleich der Menge des Menthols war, hinzugefügt.
  • Der Prozentsatz des freigegebenen Nikotins ist in 1A gezeigt. Wie in 1A zu sehen ist, gab die NICORETTE-Zusammensetzung ihr Nikotin recht langsam über die gesamte 30 Minuten-Periode frei. Formula A lieferte auf der anderen Seite eine schnelle Freigabe von Nikotin innerhalb der ersten 3 bis 10 Minuten, gefolgt von einer fortgesetzten langsameren Freigabe danach, was in einer insgesamt größeren Freigabe von Nikotin verglichen mit 2 mg Nicorette resultierte.
  • In 1B ist die Freigabegeschwindigkeit (mg Nikotin freigegeben/Min) über die Zeit für Formula A verglichen mit 2 mg Nicorette dargestellt. Die Nikotinmenge, die von dem Gummi freigegeben wurde, ist über den Mittelpunkt von jedem Kauintervall gezeichnet. Die frühe, schnelle Freigabe von Nikotin durch Formula A war während der ersten 3 Minuten des Kauens dreimal schneller verglichen mit 2 mg Nicorette. Im Anschluss an eine sehr schnelle anfängliche Geschwindigkeit von 0,12 mg/Min während der ersten 3 Minuten gab Formula A mit einer durchschnittlichen Geschwindigkeit von 0,07 mg/Min über die verbleibende Kauperiode frei. In dem Fall der 2 mg Nicorette war die Freigabegeschwindigkeit über die gesamte Kauperiode näherungsweise konstant und lag in einem Bereich von 0,03 mg/Min bis 0,6 mg/Min. Die maximale Geschwindigkeit der Nikotinfreigabe durch Formula A (0,12 mg/Min) war zweimal größer als die maximale Freigabegeschwindigkeit von Nicorette (0,06 mg/Min).
  • Beispiel 2:
  • In diesem Beispiel wurden Auskaustudien mit fünf menschlichen Testpersonen durchgeführt, die Formula B gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung benutzten, und mit 2 mg NICORETTE-Gummi verglichen. Formula B beinhaltete Nikotinpolakrilex (ungefähr 2 mg Nikotinbasis). Genauer gesagt beinhaltete Formula B GUMMIBASIS X in einer Gewichtsmenge von ungefähr 55%, Sorbitol NEOSORB P 60W in einer Gewichtsmenge von ungefähr 22,27%, Xylit CM 90 in einer Gewichtsmenge von ungefähr 16%, eine Geschmackssubstanz in einer Gewichtsmenge von ungefähr 2,5%, Nikotinpolakrilex in einer Gewichtsmenge von ungefähr 1,23%, Ka liumkarbonat in einer Gewichtsmenge von ungefähr 2% und Kaliumbikarbonat in einer Gewichtsmenge von ungefähr 1%.
  • Jede Portion des Zuführsystems von Formula B war mit einer Kombination von 20 mg Kaliumkarbonat und 10 mg Kaliumbikarbonat gepuffert. Wie aus 2 ersichtlich ist, gab die NICORETTE-Zusammensetzung ihr Nikotin relativ langsam über die gesamte 30 Minuten-Periode frei. Formula B lieferte auf der anderen Seite eine schnelle Freigabe von Nikotin innerhalb der ersten 3 bis 10 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen langsameren Freigabe im Anschluss, was in einer leicht erhöhten Freigabe von Nikotin verglichen mit 2 mg Nicorette resultiert. Formula B war auch effektiver in der frühen Freigabe von Nikotin über die ersten 10 Minuten des Kauens verglichen mit 2 mg Nicorette. Damit hatte diese Zusammensetzung, die die selbe Nikotinhälfte (Nikotinpolakrilex) und -Inhalt wie 2 mg Nicorette enthält, als ein Ergebnis der verbesserten Eigenschaften der Gummibasis, im Wesentlichen mehr Nikotin mit einer höheren Geschwindigkeit über die gesamte Kauperiode freigegeben.
  • Beispiel 3:
  • In diesem Beispiel wurde der pH-Wert von Speichel während des Kauens über die Auskauperiode (20-maliges Kauen/Min.) für fünf Zusammensetzungen, nämlich Formula C, Formula D, Formula E, Formula F und Formula G gemessen. Formula C beinhaltete GUMMIBASIS X in einer Gewichtsmenge von unge fähr 55%, Sorbitol (NEOSORB P 60W) in einer Gewichtsmenge von ungefähr 17%, Xylit gemahlen USP VCC in einer Gewichtsmenge von ungefähr 16%, ein Puffersystem aus Kaliumkarbonat USP (extra fein) in einer Gewichtsmenge von ungefähr 4,5%, Nikotin in hydrophiler VERKAPSELUNGSFORM III in einer Gewichtsmenge von ungefähr 5%, und kühlenden Minzgeschmack in einer Gewichtsmenge von ungefähr 2,5%.
  • Formulas C, D, E und F waren identisch, außer dass das Puffersystem aus dem Folgenden bestand: Formula C, 45 mg Kaliumkarbonat (4,5 Gew.-%); Formula D, 30 mg Kaliumkarbonat (3,0 Gew.-%) und 15 mg Kaliumbikarbonat (1,5 Gew.-%); Formula E, 15 mg Kaliumkarbonat (4,5 Gew.-%) und 30 mg Kaliumbikarbonat (3,0 Gew.-%); und Formula F, 45 mg Kaliumbikarbonat (4,5 Gew.-%).
  • Formula G war nicht gepuffert und beinhaltete GUMMIBASIS X in einer Gewichtsmenge von ungefähr 55%, in einer Gewichtsmenge von ungefähr 25,31%, Xylit in einer Gewichtsmenge von ungefähr 16%, Minzgeschmack in einer Gewichtsmenge von ungefähr 3% und Nikotinhydrogentartrat in einer Gewichtsmenge von ungefähr 0,69%.
  • Die Ergebnisse sind in 3 gezeigt. Wie zu sehen ist, wurde der pH-Wert des Speichels während des Kauens mit einem zunehmenden Anteil von Kaliumkarbonat zunehmend erhöht. Dies zeigt, dass ein Puffersystem als Teil eines Nikotinzuführsystems eine höhere pH-Umgebung innerhalb des Munds sehr erleichtert. So ein Puffersystem kann ein gestellt werden, um die gewünschte Menge Puffer freizugeben. Dies erleichtert wiederum zusätzlich die Absorption einer pH-Wert-abhängigen Verbindung wie zum Beispiel Nikotin.
  • Beispiel 4:
  • In diesem Beispiel wurden, wie in 4 gezeigt ist, Speichel-pH-Werte (Mittelwerte für fünf Personen) während des Kauens von Formulas A und G (ungepuffert) mit Speichel-pH-Werten des 2 mg NICORETTE-Gummis, das mit der selben Geschwindigkeit (15 mal Kauen/Min) von den selben Testpersonen gekaut wurde, verglichen.
  • Während des Kauens von Formula A nahm der pH-Wert des Speichels innerhalb der ersten Minute auf einen maximalen pH-Wert von 9,05 zu, was von einem Abfall auf ungefähr 8,30 nach 5 Minuten und einem noch langsameren Abfall auf normale Pegel über die verbleibenden 20 Minuten gefolgt war. Im Gegensatz dazu nahm der pH-Wert des Speichels während des Kauens der 2 mg Nicorette langsam auf einen maximalen Wert von 7,88 nach 5 Minuten zu, gefolgt von einer sehr langsamen Abnahme über die verbleibende Zeit. Formula G zeigt die kleinen Änderungen im pH-Wert, die natürlicherweise durch die stimulierende Aktion durch das Kauen in dem Speichelinhalt auftreten. Dies zeigt, dass das Puffersystem von Formula A in den frühen Phasen des Kauens zu der geeigneten Zeit, um die Absorption von Nikotin sehr zu erleichtern, schnell den Puffer freigibt.
  • Beispiel 5:
  • Wie in 5 gezeigt, stellt dieses Beispiel Mittelwerte für Plasmadaten von 4 Testpersonen dar, die Formula A und 2 mg Nicorette kauten. Während des Kauens wurden Blutproben entnommen, zentrifugiert und das Plasma für eine Analyse mit GC-MS separiert. Die Anfangsgrundlinienpegel (0-Zeit) wurden von gemessenen Nikotinkonzentrationen zu jeder Zeit der Entnahme abgezogen. Die Freigabe von Nikotin aus Formula A Gummi resultierte in einer schnellen Zunahme des Blutpegels über die ersten 10 Minuten des Kauens verglichen mit 2 mg Nicorettengummi. Die Nikotinpegel nahmen über die 30 Minuten Kauperiode für beide Gummis weiter zu. Die frühe schnelle Freigabe von Nikotin durch das Formula A Gummi resultierte in einer Nikotinblutpegeldifferenz von ungefähr 3 ng/ml nach 10 Minuten. Fortgesetzte Freigabe von Nikotin durch das Formula A Gummi erzeugte letztlich einen Unterschied von ungefähr 4 ng/ml nach 30 Minuten. Dies zeigt die Effektivität des Formula A Gummis in der Bereitstellung einer frühen und anhaltenden Freigabe von Nikotin in die Mundhöhle gefolgt von einer effektiven Absorption durch die Mundschleimhäute in den Blutstrom als ein Ergebnis von puffergesteuerten Speichel-pH-Wert-Konditionen.
  • Beispiel 6:
  • In diesem Beispiel wurde die Wirkung von Weichmachern auf die Nikotinfreigabegeschwindigkeit beobachtet. Formulas C, H und A beinhalteten die beispielhafte GUMMIBASIS X, die Butylgummi-basiert ist, zusammen mit Nikotinhydrogentartrat als Wirkstoff. Das Puffersystem wurde in der Form von 45 mg K2CO3 pro Portion bereitgestellt. Formula H beinhaltete GUMMIBASIS X in einer Gewichtsmenge von ungefähr 55%, GUMMIBASIS Y in einer Gewichtsmenge von ungefähr 2,3%, Sorbitol (NEOSORB P 60W) in einer Gewichtsmenge von ungefähr 30,2%, Minzgeschmack in einer Gewichtsmenge von ungefähr 2,4%, ein Puffersystem, das aus Kaliumkarbonat USP (extra fein) besteht, in einer Gewichtsmenge von ungefähr 4,5%, AF-Menthol in einer Gewichtsmenge von ungefähr 0,6% und Nikotin in VERKAPSELUNGSFORM II in einer Gewichtsmenge von ungefähr 5,0%. Formula H beinhaltet auch etwas Talk USP MP98/30 als ein Verfahrenshilfsstoff in einer Gewichtsmenge, die gleich der des Menthols ist.
  • Formulas A und H beinhalteten weichmachende Plastizierer (zum Beispiel MYVAPLEX 600, DUREM 117, und ähnliche) gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung. Zusammensetzung C enthielt keine derartigen weichmachenden Plastizierer. Die Ladung von weich machenden Plastizierern war 1/3 höher in der Zusammensetzung A als in H. Wie in 6 gezeigt ist, erleichterten sowohl Zusammensetzung A als auch H eine höhere Nikotinfreigabegeschwindigkeit innerhalb von ungefähr 10 Minuten, als es die Zusammensetzung C tat.
  • Die vorgenannten Beispiele demonstrieren, wie Änderungen in der Zusammensetzung der Gummibasis und/oder Änderungen in dem Puffersystem benutzt werden können, um zu modifizieren, wie das Nikotin (oder Wirkstoffe, die sich wie Nikotin verhalten) zugeführt wird. Während die vorgenannten Beispiele die Butylgummi-basierte GUMMIBASIS X beinhalteten, ist es selbstverständlich, dass die Erfindung nicht auf die beispielhafte Ausführungsform beschränkt ist. Nicht-Butylgummi-basierte Gummis können zum Beispiel benutzt werden, um alternative Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu implementieren.
  • Beispiel 7:
  • In diesem Beispiel wurde eine Auskaustudie unter Benutzung von Formula J verglichen mit Nicorettengummi durchgeführt. Formula J beinhaltete 60% gummibasierte Matrix, von der ungefähr 35 bis 40% PVA Polymermaterial (ohne Butylgummi) war, zusammen mit 100% Nikotinpolakrilex als Nikotinwirkstoff. Das Zuführsystem von Formula J war unter Benutzung einer Kombination aus Natriumkarbonat und Natriumbikarbonat in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 2:1 gepuffert. Jede Portion des Zuführsystems beinhaltete 20 mg des Natriumkarbonates und 10 mg des Natriumbikarbonates. Noch genauer enthielt Formula J GUMMIBASIS Z in einer Gewichtsmenge von ungefähr 60%, Sorbitol in einer Gewichtsmenge von ungefähr 17,27%, Xylit in einer Gewichtsmenge von ungefähr 16%, Natriumkar bonat in einer Gewichtsmenge von ungefähr 2%, Natriumbikarbonat in einer Gewichtsmenge von ungefähr 1%, Nikotinpolakrilex in einer Gewichtsmenge von ungefähr 1,23% und Geschmacksstoffe in einer Gewichtsmenge von ungefähr 2,5%.
  • Der selbe Teilnehmer kaute jedes Gummi separat mit einer Geschwindigkeit von 10 mal Kauen/Min über die Zeit. Der Prozentsatz von freigegebenen Nikotin ist in 7 gezeigt. Wie in 7 gesehen werden kann, gab die Nicorettenzusammensetzung ihr Nikotin relativ langsam über die 30 Minuten-Periode frei. Formula J lieferte auf der anderen Seite eine exzellente Freigabe des Nikotins innerhalb der ersten 3 bis 5 Minuten, und eine stabile Freigabe danach.
  • Beispiel 8:
  • Für dieses Beispiel wurde eine andere Auskaustudie mit einem anderen Teilnehmer durchgeführt. Formula J wurde wiederum benutzt, genauso wie Nicorettengummi. Formula K wurde auch getestet. Formula K war im Wesentlichen identisch mit Formula J, außer dass 100% Nikotinsalz (Nikotintartrat) als der Nikotinwirkstoff diente. Noch genauer boinhaltete Formula K GUMMIBASIS Z in einer Gewichtsmenge von ungefähr 60%, Sorbitol in einer Gewichtsmenge von ungefähr 17,81%, Xylit in einer Gewichtsmenge von ungefähr 16%, Natriumkarbonat in einer Gewichtsmenge von ungefähr 2%, Natriumbikarbonat in einer Gewichtsmenge von ungefähr 1%, Nikotinhydrogentartrat in einer Gewichtsmenge von ungefähr 0,69% und Geschmacksstoff in einer Gewichtsmenge von ungefähr 2,5%.
  • Die Kaugeschwindigkeit war 20 mal Kauen/Min über den Verlauf der gesamten 30 Minuten. Die Ergebnisse sind in 8 gezeigt. Erneut hatte Formula J der Erfindung eine exzellente Freigabegeschwindigkeit von Nikotin. Die Freigabegeschwindigkeit von Formula K war nicht so schnell wie die von Formula J.
  • Beispiel 9:
  • In diesem Beispiel wurde der pH-Wert, der als ein Ergebnis des Kauens erzeugt wurde, während der Auskauperiode (20 mal Kauen/Min) für 3 Zusammensetzungen, nämlich Formula J, Nicorette und Formula L gemessen. Formula L war identisch mit Formula J, außer dass es 55% gummibasierte Matrix enthielt und dass das Puffersystem eine Kombination aus Kaliumkarbonat und Kaliumbikarbonat war. Noch genauer beinhaltete Formula L GUMMIBASIS Z in einer Gewichtsmenge von ungefähr 55%, Sorbitol in einer Gewichtsmenge von ungefähr 17,27%, Xylit in einer Gewichtsmenge von ungefähr 16%, Kaliumkarbonat in einer Gewichtsmenge von ungefähr 2%, Kaliumbikarbonat in einer Gewichtsmenge von ungefähr 1%, Nikotinpolakrilex in einer Gewichtsmenge von ungefähr 1,23% und Geschmacksstoff in einer Gewichtsmenge von ungefähr 2,5%.
  • Die Ergebnisse sind in 9 gezeigt. Wie zu sehen ist, war der erhaltene pH-Wert mit Formulas J und L beträchtlich höher als der pH-Wert, der mit der Nicorettenzusammensetzung erhalten wurde. Dies demonstriert, dass ein Puffersystem als Teil eines Nikotinzuführsytems eine höhere pH-Umgebung innerhalb des Mundes deutlich erleichtert. Dies wiederum erleichtert weiter die Aufnahme einer pH-Wert-abhängigen Verbindung wie zum Beispiel Nikotin. Bemerkenswert ist, dass der Anstieg des pH-Wertes früh in dem Kauprozess stattfand.
  • Die Erfindung liefert auch, dass das Puffersystem, das im Vornherein beschrieben wurde, mit irgendeiner Art von Süßwarenzusammensetzung, in der eine kontrollierte Freigabe bei einem geeigneten pH-Wert, vorzugsweise alkalinen pH-Bedingungen, garantiert ist, benutzt werden kann.
  • Die vorgenannten beispielhaften Ausführungsformen liefern ein angenehmes, zuverlässiges, praktisches und relativ schmerzfreies System für die Zuführung eines Wirkstoffs. Sie sind in der Lage, eine erste und eine zweite Dosis eines Verlangen-reduzierenden Wirkstoffes oder anderer Wirkstoffe (eine zweiphasige Zuführung) zuzuführen, deren Kombination schnell das Verlangen reduziert oder einen etwas anderen pharmakologischen Effekt hervorruft, und liefert einen pharmakologischen Effekt oder Schutz vor solchem Verlangen über eine verlängerte Zeitperiode nach der ersten Dosis. Bemerkenswert ist, dass das Zuführsystem der vorliegenden Erfindung fähig ist, schnell eine pharmakologisch wirksame Konzentration des Wirkstoffes (zum Beispiel Nikotin) im Blutstrom zu erreichen (zum Beispiel innerhalb von 5 Minuten, oder noch wünschenswerterweise innerhalb von 3 Minuten, oder in einigen Fällen innerhalb von 1 bis 2 Minuten) und auch in der Lage ist, die Konzentration des Wirkstoffes im Blutstrom auf oder nahe der pharmakologisch wirksamen Konzentration für wenigstens 20 Minuten, nachdem das Kauen des Zuführsystems begonnen hat, oder noch wünschenswerterweise ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 50 Minuten nachdem das Kauen begonnen hat, zu halten.
  • Während die vorgenannten Beispiele nur eine Form des Wirkstoffes (zum Beispiel Nikotinhydrogentartrat oder Nikotinpolakrilex) für sowohl die erste wie auch die zweite Dosierung des Wirkstoffes enthalten, ist es selbstverständlich, dass der Wirkstoff auch in mehr als einer Form zugeführt werden kann. Die erste Dosierung zum Beispiel kann zugeführt werden, indem eine Form des Wirkstoffes benutzt wird, und die zweite Dosierung kann durch eine andere Form des Wirkstoffes zugeführt werden.
  • Auf ähnliche Weise ist die beispielhafte Dosiermenge von ungefähr 2 mg keine Beschränkung der vorliegenden Erfindung. Es wird von den vorgenannten Lehren zu schätzen sein, dass alternative Dosiermengen vorgesehen sein können (zum Beispiel 1 bis 10 mg Nikotin oder noch wünschenswerterweise 1 bis 4 mg), indem die Zusammensetzung, die das Zuführsystem definiert, auf geeignete Weise modi fiziert wird, insbesondere wenn der Wirkstoff nicht Nikotin ist.

Claims (32)

  1. Eine Zusammensetzung zur systematischen, oralen Zuführung von Nikotin, wobei die Zusammensetzung umfasst: a) ein kaubares Basismaterial; b) Nikotin, und c) ein Puffersystem, wobei nach oraler Zuführung und Beginn eines Kauvorgangs der Puffer und das Nikotin freigegeben werden und das Nikotin absorbiert wird, dadurch gekennzeichnet, dass nach oraler Zuführung und Beginn eines Kauvorgangs das Nikotin in einer zweiphasigen Weise mit einer ersten schnellen Phase, die etwa drei bis fünf Minuten oder weniger dauert und in der wenigstens 15% des Nikotins freigegeben wird, und einer nachfolgenden langsameren Freigabephase freigegeben wird.
  2. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine anfängliche Nikotindosis, welche in der ersten Phase freigegeben wird, und eine zweite Ni kotindosis in einer separaten Form, die in der nachfolgenden langsameren Freigabephase freigegeben wird, aufweist.
  3. Die Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine der Dosen ein Nikotinsalz und die andere Dose ein Nikotinpolakrilex ist.
  4. Die Zusammensetzung nach irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Nikotin in der Form wenigstens eines Elements vorliegt, das aus der Gruppe bestehend aus Nikotinpolakrilex und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Nikotin, ausgewählt ist.
  5. Die Zusammensetzung nach irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Nikotin wenigstens ein Element aufweist, das aus der Gruppe bestehend aus Nikotinhydrogentartrat und Nikotinbitartrat, ausgewählt ist.
  6. Die Zusammensetzung nach irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass in der anfänglichen schnellen Phase wenigstens 20% des Nikotins freigegeben wird.
  7. Die Zusammensetzung nach irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung so ausgelegt ist, dass wenigstens 25% Nikotin innerhalb von fünf Minuten, insbesondere drei Minuten, nach dem Kaubeginn freigegeben werden.
  8. Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung etwa 25% Nikotin innerhalb von 5 Minuten Kauens freigibt und eine fortwährende Freigabe anschließend in der Weise erfolgt, dass bis zu 80% Nikotininhalt innerhalb von 30 Minuten Kauens freigegeben wird.
  9. Die Zusammensetzung von Anspruch 2 und einem der Ansprüche 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die anfängliche Dosis zwischen 0,2 und 0,7 mg Nikotin innerhalb von fünf Minuten nach Plazierung in einem Mund eines Benutzers freigibt.
  10. Die Zusammensetzung von irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die anfängliche Nikotinkonzentration wenigstens 2 ng Nikotin pro ml Blut beträgt.
  11. Die Zusammensetzung von Anspruch 2 und irgendeinem der Ansprüche 3 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Dosis für wenigstens 20 Minuten eine verlängerte Konzentration von Nikotin in dem Blut des Benutzers, die wenigstens so hoch wie die Nikotinkonzentration ist, welche in dem Blut des Benutzers durch die anfängliche Dosis erreicht wird, hält.
  12. Die Zusammensetzung nach irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Nikotinkonzentration in der Aufrechterhaltungsphase wenigstens 10 ng Nikotin pro ml Blut beträgt.
  13. Die Zusammensetzung nach irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens ein Füllmaterial enthält, welches die Freigabe und/oder Absorption von Nikotin erleichtert.
  14. Die Zusammensetzung nach irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Basismaterial eine gummibasierte Matrix ist.
  15. Die Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die gummibasierte Matrix Polyvinylacetat und wenigstens ein anderes Polymerelement, welches aus der Gruppe bestehend aus wasserunlöslichen, natürlichen und synthetischen Elastomeren, Polymeren und Gummis ausgewählt ist.
  16. Die Zusammensetzung von Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das andere Polymerelement wenigstens ein Element ist, das aus der Gruppe bestehend aus Butadienstyrencopolymeren, Butylgummi, Polyehtylen, Polyisobutylen und anderen Polyvinylestern ausgewählt ist.
  17. Die Zusammensetzung von Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die gummibasierte Matrix weiterhin Butyl gummi und Polyisobutylen aufweist, wobei das Polyvinylacetat ein Molekulargewicht von etwa 12.000 hat und die gummibasierte Matrix weniger als 70% von der Zusammensetzung umfasst.
  18. Die Zusammensetzung der Ansprüche 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass die gummibasierte Matrix Polyvinylacetat besitzt, welches ein Molekulargewicht innerhalb des Bereiches von 12.000 bis 45.000 aufweist und im wesentlichen frei von Butylgummi ist.
  19. Die Zusammensetzung von einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymere 25 bis 75% der gummibasierten Matrix umfassen.
  20. Die Zusammensetzung von Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymere 30 bis 60% der gummibasierten Matrix aufweisen und die gummibasierte Matrix 50 bis 60% der Zusammensetzung aufweist.
  21. Die Zusammensetzung nach irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Puffersystem wenigstens ein Puffermaterial aufweist, welches wenigstens ein Element ist, das aus der Gruppe bestehend aus Natriumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Dikaliumphosphat und Kaliumcitrat ausgewählt ist, und das Puffersystem den pH-Wert innerhalb des Mundes auf wenigstens 7,5 innerhalb von fünf Minuten des Kauens der Zusammensetzung anhebt.
  22. Die Zusammensetzung von irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Puffer in einer ausreichenden Menge vorhanden ist, um den pH in einem Mund eines Benutzers auf zwischen 7,5 und 9,5 anzuheben.
  23. Die Zusammensetzung von irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass etwa 10 bis 60 mg Puffer pro Gramm Zusammensetzung vorhanden sind.
  24. Die Zusammensetzung von irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Puffer aus der Gruppe bestehend aus Bicarbonat und Carbonatpuffern ausgewählt ist.
  25. Das System von irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Puffer ein natriumfreier Puffer ist.
  26. Das System von irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Puffer aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcitrat und Dikaliumphosphat ausgewählt ist.
  27. Die Zusammensetzung von irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung weiterhin wenigstens einen Süßstoff, der aus der Gruppe bestehend aus Mono-, Bi-, Tri- und Polysacchariden ausge wählt ist und natürliche und synthetische nichtsaccharid-basierte Süßstoffe aufweist.
  28. Die Zusammensetzung von Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass der Süßstoff wenigstens ein Element ist, dass aus der Gruppe bestehend aus Sorbinsäure und Xylit ausgewählt ist.
  29. Die Zusammensetzung von irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung im wesentlichen flüssigkeitsfrei ist.
  30. Die Zusammensetzung von irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Basismaterial wenigstens eine im wesentlichen hydrophiles Polymer und wenigstens ein hydrophobes Polymer aufweist.
  31. Die Zusammensetzung von irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die anfängliche schnelle Phase ein bis zwei Minuten in der Dauer ist.
  32. Die Zusammensetzung von irgendeinem vorherigen Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 40 bis 50% des aktiven Mittels innerhalb der anfänglichen schnellen Phase freigegeben wird.
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