JP2022088537A - 新規経口投与製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】１種以上の医薬品を含有し、該医薬品を迅速に放出して哺乳動物の循環系に吸収させる経口投与可能な新規ガム製剤を提供する。【解決手段】水、アルコールおよびプロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールを合計約６０～９９重量％の範囲で含む溶媒と、大きさが約５０～約２０００μｍである微粒子に調整された植物材料とを含有する製剤であって、前記植物材料が、カンナビノイド、カンナビノイド誘導体およびテルペン及びそれらの混合物からなる群から選択される医薬品を含むこと、および粒子の少なくとも５０重量％が、約５０～約２０００μｍの範囲の大きさであることを特徴とする、経口水性液体製剤とする。【選択図】なし

Description

本発明は概して、経口投与可能な製剤、例えばチューインガム製剤および水性製剤に関する。

他の投与経路と同等のレベルで医薬品を送達できるチューインガムの製剤化には、相当な努力が払われている。例えば、カンナビノイドやその誘導体は、マリファナの喫煙によって摂取されうるが、周知のように喫煙は、様々な肺疾患などの深刻な害をもたらし、環境を汚染する主原因にもなる。また喫煙は、小児や高齢者などの特定の集団に対するカンナビノイドの投与に適切な手段ではない。

したがって、疼痛などの症状の治療を目的としてカンナビノイド誘導体などの医薬品を送達するための代替手段を開発することが望ましいであろう。

１種以上の医薬品を含有し、該医薬品を迅速に放出して哺乳動物の循環系に吸収させる経口投与可能な新規ガム製剤が開発される。

本発明の一態様において、経口投与可能なチューインガム製剤であって、薬学的に許容されるガム基剤と、大きさが約５０～約２０００μｍである医薬品粒子とを含有し、医薬品粒子の含有量が約０．５～３０重量％である製剤が提供される。

別の一態様において、第１のチューインガムモジュールと、第２のチューインガムモジュールとを含有するチューインガム製剤が提供される。第１のチューインガムモジュールは、少なくとも第１の医薬品をガム基剤と共に含む第１のチューインガム組成物を含有し、第２のチューインガムモジュールは、第２の医薬品または別の物質をガム基剤と共に含む第２のチューインガム組成物を含有するが、第１のチューインガム組成物と第２のチューインガム組成物とは、組成が異なっている。

さらなる一態様において、水、アルコールおよび／またはプロピレングリコールを約６０～９９重量％の範囲で含有し、医薬品含有粒子を約１～４０重量％の範囲で含有する、水性製剤が提供される。

本発明のこれらの態様およびその他の態様は、以下の詳細な説明により明らかになるであろう。

一実施形態において、経口投与可能なチューインガム製剤であって、薬学的に許容されるガム基剤と、大きさが約５０～約２０００μｍである医薬品粒子とを含有し、医薬品粒子の含有量が約０．５～３０重量％である製剤が提供される。

製剤の組成は、医薬品に関して特に限定されない。製剤に組み込まれうる医薬品の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定はされない。
・トリクロサン、塩化セチルピリジニウム、臭化ドミフェン、第４級アンモニウム塩、亜鉛化合物、サンギナリン、フッ化物、アレキシジン、クロルヘキシジン、オクトニジン、ＥＤＴＡなどの抗菌剤；
・アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジフルニサル、フェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、トルメチンナトリウム、インドメタシンなどの非ステロイド系抗炎症薬；
・ベンゾナテート、エジシル酸カラミフェン、メントール、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸クロフェジアノールなどの鎮咳薬；
・塩酸プソイドエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、硫酸プソイドエフェドリンなどのうっ血除去薬；
・マレイン酸ブロムフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸デキスクロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、マレイン酸アザタジン、クエン酸ジフェンヒドラミン、コハク酸ドキシラミン、塩酸プロメタジン、マレイン酸ピリラミン、クエン酸トリペレンナミン、塩酸トリプロリジン、アクリバスチン、ロラタジン、ブロムフェニラミン、デキスブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジンなどの抗ヒスタミン薬；
・グアイフェネシン、トコン、ヨウ化カリウム、テルピンなどの去痰薬；
・ロペラミドなどの止瀉薬；
・ファモチジン、ラニチジンなどのＨ２拮抗薬；
・オメプラゾール、ランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤；
・脂肪族アルコール、バルビツール酸塩などの非選択的ＣＮＳ抑制薬；
・カフェイン、ニコチン、ニコチンポラクリレクス、ニコチンとアルカリ剤との組み合わせ、ストリキニーネ、ピクロトキシン、ペンチレンテトラゾールなどの非選択的ＣＮＳ刺激薬；
・フェニルヒダントイン、フェノバルビタール、プリミドン、カルバマゼピン、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピン、フェナセミド、フェネツリッド、アセタゾラミド、スルチアム、臭化物などのＣＮＳ機能を選択的に調節する薬物；
・レボドパ、アマンタジンなどの抗パーキンソン病薬；
・サリチル酸塩、フェニルブタゾン、インドメタシン、フェナセチンなどの鎮痛解熱薬；
・クロルプロマジン、メトトリメプラジン、ハロペリドール、クロザピン、レセルピン、イミプラミン、トラニルシプロミン、フェネルジン、ＭＣ－４受容体拮抗薬、リチウムなどの向精神薬；
・睡眠剤、鎮静剤、抗てんかん剤、覚醒剤；
・ビタミンおよび無機物；
・アミノ酸およびペプチド；
・クエン酸シルデナフィル；
・ＰＰＹ（３－３６）；デカペプチド；ＫＳＬ－Ｗ（酢酸塩）、フルオル（ｆｌｕｏｒ）；
・メトホルミン、メトホルミンＨＣｌ、グリブリド、インスリン分泌促進剤、インスリン刺激剤、脂質代謝剤、糖質代謝剤、インスリン、スタチン類のようなコレステロール低下剤、エキセナチド、ＧＬＰ－１などの抗糖尿病薬；
・アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、コカイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタジン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ジアモルヒネ、ミロピン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルヒネ、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、μ作動薬／拮抗薬の混合物、μ作動薬の組み合わせ、前記薬剤の任意の混合物などのオピオイド鎮痛薬であって、遊離塩基、薬学的に許容される塩の形、または薬学的に許容される錯体の形でありうるオピオイド鎮痛薬；ならびに
・カンナビノイドやその誘導体、テルペン類、パクリタキセル（商標）、植物由来のビタミン、植物由来のタンパク質（大豆、レンズ豆）などの、植物材料由来の医薬品。

本明細書において使用される、「カンナビノイド」および「カンナビノイド誘導体」は、細胞内でカンナビノイド受容体タイプ１（ＣＢ１）やカンナビノイド受容体タイプ２（ＣＢ２）などのカンナビノイド受容体に作用し、脳内での神経伝達物質の放出を抑制する、様々な化合物類をいう。カンナビノイドには、内在性カンナビノイド（ヒトや動物によって体内で自然に産生される、アラキドノイル－エタノールアミド（アナンダミド）、２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）およびアラキドニルグリセリルエーテル（ノラジンエーテル）など）、植物性カンナビノイド（大麻などの植物に見出される、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）およびカンナビノール（ＣＢＮ）など）、合成カンナビノイド（人工的に製造される）、および機能的に等価なこれらの誘導体や類似体が含まれる。カンナビノイドの例としては、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビジバリン酸（ＣＢＤＶＡ）、カンナビノバリン（ＣＢＮＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、ＪＷＨ－０１８、ＪＷＨ－０７３、ＪＷＨ－３９８、ＪＷＨ－２００、ＪＷＨ－０８１、４－メチル－ＪＷＨ－０７３、ＪＷＨ－０１５、ＪＷＨ－１２２、ＪＷＨ－２２０、ＪＷＨ－０１９、ＪＷＨ－００７などのナフトイルインドール類、ＪＷＨ－２５０およびＪＷＨ－２０３などのフェニルアセチルインドール類、ＲＣＳ－４、ＡＭ－６９４およびＷＩＮ４８，０９８などのベンゾイルインドール類、ＣＰ４７，４９７－Ｃ８およびＣＰ４７，４９７などのシクロヘキシルフェノール類、ＨＵ－２１０および３－ジメチルネプチル－１１－カルボン酸同族体８が挙げられるが、これらに限定はされない。カンナビノイドにはまた、テトラヒドロカンナビノイドやその類似体、すなわち、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣまたはドロナビノール）および機能的に等価な化合物、例えば、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール（Ｄ８－ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、ナビロン、リモナバン（ＳＲ１４１７１６）、ＪＷＨ－０１８、ＪＷＨ－０７３、ＣＰ－５５９４０、ジメチルヘプチルピラン、ＨＵ－２１０、ＨＵ－３３１、ＳＲ１４４５２８、ＷＩＮ５５，２１２－２、ＪＷＨ－１３３、レボナントラドール、ならびにＡＭ－２２０１などの類似体や誘導体も含まれる。上記のカンナビノイドの混合物もまた包含される。カンナビノイドの類似体や誘導体に関して「機能的に等価な」とは、カンナビノイド受容体に結合する、かつ／または同一もしくは同等の治療効果（例えば、親化合物であるカンナビノイドの少なくとも約５０％の活性）を示す化合物をいう。

本明細書において、「カンナビノイド」は、天然カンナビノイド、および天然カンナビノイドの変換により得られるカンナビノイドの非天然誘導体を含む。言い換えれば、本発明の製剤に使用されるカンナビノイドは、天然品であっても、半合成品であっても、合成品であってもよい。カンナビノイドは、遊離形態として含まれてもよく、塩；エステルの酸付加塩；アミド；エノール型；エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体などの異性体形態；ラセミ混合物；プロドラッグ（ＴＨＣヘミコハク酸塩など）；または錯体などの、薬学的に許容される形態で含まれてもよく、これらは純粋な形態であっても混合物であってもよい。カンナビノイドの誘導体には、１つの原子、分子または基が別のもので置換されている、例えば、１１－ヒドロキシ－デルタ－８－テトラヒドロカンナビノールおよび１１－ヒドロキシ－デルタ－９－テトラヒドロカンナビノールなどの誘導体も含まれる。

カンナビノイドの医療用途は広範であり、異なるサブグループまたは単一のカンナビノイドが特定の病態に薬効を有し、他のサブグループまたは各カンナビノイドは別の病態に薬効を有する。例えば、ＴＨＣは、大麻が産生する主要な向精神性カンナビノイドであり、その生物活性および広範な疾患の治療に適用可能性を有することは、よく特徴付けられている。ＣＢＤは、大麻の別の主要なカンナビノイド成分であり、ＣＢ１カンナビノイド受容体およびＣＢ２カンナビノイド受容体の逆作動薬として働き、ヒトにおいては精神賦活効果を示さない。すなわち、ＣＢＤは、鎮痛効果、抗酸化効果、抗炎症効果、および免疫調節効果を発揮することが報告されている。したがって、ＴＨＣとＣＢＤの混合物などのカンナビノイド混合物を含む製剤は、複雑な病態の治療に有用であるかもしれない。

カンナビノイドは、当技術分野において確立された方法を用いて、大麻草から抽出されてもよい。カンナビノイドの多くは、標準的化学合成法を用いて調製されてもよい。これらの化合物には、市販されているものもある。

大麻草が産生する別の種類の化合物である、テルペノイドなどのテルペン類も、薬としての特性を有し、本発明の製剤の含有物として有用である。このようなテルペン類の例としては、フムレン、ピネン、リナロール、ミルセン、リモネンおよびカリオフィレンが挙げられるが、これらに限定はされない。大麻から単離されるテルペンに基づく医学的利益には、睡眠障害、精神障害、不安症、てんかんおよびけいれん、疼痛、微生物感染（真菌感染、細菌感染など）、ガン、炎症、ひきつけ、胃逆流、うつ病、および喘息の治療が含まれる。テルペンは、血液脳関門の障壁を下げ、カンナビノイド受容体や他のニューロン受容体に作用し、免疫系を刺激し、かつ／または食欲を抑制する可能性がある。

製剤中の医薬品の量は、選択された特定の医薬品、製剤に含まれる医薬の形態、治療される病態および有効量によって様々であるだろう。いくつかの実施形態において、製剤は、約１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇ、例えば１～２５０ｍｇの範囲の医薬を含むこととなる。

製剤に医薬品を混和する前に、該医薬品を、約５０～約２０００μｍの大きさの微粒子となるように調製してもよい。これには、該医薬品を粉砕して所望の粒子にすることが含まれうる。大麻草に存在するカンナビノイド、テルペンおよびこれらの誘導体などの、植物材料から得られる医薬品の場合、植物材料（例えば葉）を、例えば、少なくとも５０重量％の粒子、好ましくは少なくとも７５重量％の粒子が、約５０～２０００μｍ、好ましくは１００～１２００μｍ、例えば３００～７５０μｍの大きさを有する微粒子となるように調製してもよい。医薬品含有粒子は、チューインガム製剤の約０．５～３０重量％の量、例えば、製剤の約２～２５重量％、例えば３～２２％、４～２０％または５～１５重量％の量で、該チューインガム製剤に含有されてもよい。したがって、チューインガム製剤中の医薬品含有粒子の重量は、少なくとも約１０ｍｇ、例えば、少なくとも約２０ｍｇ、３０ｍｇまたは４０ｍｇである。

医薬品が植物材料由来である場合、該植物材料に対して最初に洗浄および／または処理を行うことが好ましく、例えば、熱蒸気工程に付して、生細菌数および生真菌数を、１０，０００ＣＦＵ／ｇ（グラムあたりのコロニー形成単位）未満、例えば１，０００ＣＦＵ／ｇ未満または１００ＣＦＵ／ｇ未満に低下させることが好ましい。

医薬品含有粒子、例えば植物材料から調製された医薬品含有粒子と、ガム基剤とを組み合わせると、さらなる利益が得られる。すなわち、粒子中の繊維性物質はガム基剤中に保持されて（ガムを飲み込まないと仮定すれば）人体に吸収されず、一方で有益な薬剤は咀嚼によりガムから放出されて迅速に体内に吸収される。

植物材料の含水量が、チューインガム製剤の特性や、植物材料中に含まれる活性医薬品の放出速度に影響することが確認されている。例えば、含水量の多い植物材料であれば、該植物材料およびそれから調製した粒子の取り扱いが容易であり、また、所望の味や食感、例えば柔らかさ、を有する製剤を提供しやすくなるだろう。さらに、植物材料（大麻葉など）由来粒子からの医薬品の放出速度を、特定の含水量を有する植物材料を選択することによって改善および／または調節してもよい。通常、医薬品含有粒子の調製に使用される植物材料の含水量は、少なくとも約１０％、好ましくは約１０～５０％の範囲にある。

製剤はさらに、ガム基剤を含有する。ガム基剤の成分は、最終製品における所望の咀嚼特性およびその他の感覚特性に応じて、大きく変化しうる。しかしながら、典型的には、ガム基剤は、５～８０重量％のエラストマー、５～８０重量％のエラストマー性可塑剤、０～４０重量％のワックス、５～３５重量％の軟化剤、０～５０重量％の賦形剤、および０～５重量％の別の添加剤、例えば抗酸化剤、着色剤、甘味料、香料、保存料など、を含む。

ガム基剤は、製剤の約５～約９５重量パーセントを構成してもよく、より一般的には、ガム基剤は、製剤の１０～約６０重量パーセントを構成する。チューインガム中のガム基剤の量が、医薬品含有粒子の保持性または粒子繊維の保持性に影響を及ぼすことが見出されている。ガム基剤の含量が高いほど、咀嚼後のガム基剤における粒子保持性および繊維保持性は良好になる。

エラストマーは、ガムの弾性、粘着性をもたらす。本発明のガム基剤およびガムに用いられる好適なエラストマーは、天然エラストマーであっても、合成エラストマーであってもよい。エラストマーは、当技術分野において公知の、任意の水不溶性ポリマーであってよい。好適なエラストマーの例としては、チクルガム、天然ゴム、クラウンガム（ｃｒｏｗｎ ｇｕｍ）、ニスペロ（ｎｉｓｐｅｒｏ）、ロシディンハ（ｒｏｓｉｄｉｎｈａ）、ジェルトン（ｊｅｌｕｔｏｎｇ）、ペリロ（ｐｅｒｉｌｌｏ）、ニガーグッタ（ｎｉｇｅｒ ｇｕｔｔａ）、ツヌー（ｔｕｎｕ）、バラタ（ｂａｌａｔａ）、グッタペルカ、レチカスピ（ｌｅｃｈｉ ｃａｐｓｉ）、ソルバ（ｓｏｒｖａ）、グッタカイ（ｇｕｔｔａ ｋａｙ）などの（植物起源の）天然物、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定はされない。合成エラストマーの例としては、スチレン－ブタジエン共重合体（ＳＢＲ）、ポリイソブチレン（ブチルゴム）、イソブチレン－イソプレン共重合体、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定はされない。

エラストマー性可塑剤は、ガム基剤の硬さを変化させる。ガム基剤に含有されるエラストマー可塑剤の例としては、ステアリン酸ｎ－ブチル；オレイン酸；オレイン酸、カプリル酸、酪酸、カプリン酸、カプロン酸およびラウリン酸である飽和または不飽和脂肪酸のモノ－、ジ－、またはトリ－グリセリルエステル；鉱油、液体石油炭化水素、スクアラン、スクアレン、ヒマシ油および他のレシノレート誘導体；ジエチレングリコール、プロピレングリコールおよびその誘導体；クエン酸トリブチルアセチル、クエン酸トリブチル、レシチン、ヤシ油、トリ酪酸グリセリル、ラウリン酸Ｚｎ、ステアリン酸Ｃａ、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールモノラウレート、脂肪酸、セバシン酸ブチル、セバシン酸ブチルベンジル、食用油脂または食用脂質形成酸のモノグリセリドおよびジグリセリドのジアセチル酒石酸エステル；アセチル化モノグリセリド；ペトロラタム、クエン酸ステアリルモノグリセリド、リモネン、ポリリモネン、天然ワックス、乳酸ブチル、およびオレイン酸ブチルが挙げられるが、これらに限定はされない。

天然樹脂または合成樹脂は、ガム基剤中に３５～４５重量％含有されてもよい。例としては、部分的に水素化されたロジンのグリセロールエステル、重合ロジンのグリセロールエステル、部分的に二量体化したロジンのグリセロールエステル、トール油ロジンのグリセロールエステル、部分的に水素化されたロジンのペンタエリスリトールエステル、ロジンのメチルエステル、部分的に水素化されたロジンメチルエステル、およびロジンのペンタエリスリトールエステルなどの天然ロジンエステル（エステルガムと称されることが多い）；ならびにα－ピネン、β－ピネン、および／またはｄ－リモネン由来のテルペン樹脂などの合成樹脂、天然テルペン樹脂が挙げられる。

ガム基剤は、さらに軟化剤を含有する。適切な軟化剤の例としては、グリセリン（グリセロール）および多くの植物油など、ガム基剤中に適量の水分を保持するのに役立つものが挙げられるが、これらに限定はされない。さらに、マンニトールおよびソルビトールなどの成分も、ガム基剤の軟化を助けるだろう。

ガム基剤は、所望により、１種以上の賦形剤／品質改良剤を含有してもよく、その例には、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、粉砕した石灰石、ケイ酸マグネシウムおよびケイ酸アルミニウムなどのケイ酸化合物、カオリンおよびクレー、酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、酸化ケイ素、タルク、酸化チタン、リン酸一カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、木質繊維などのセルロースポリマー、パラフィン油などの鉱油、シャボンノキ、大豆またはセネガ由来の植物サポニン、ならびにこれらの組み合わせが含まれる。賦形剤は疎水性であることが好ましいだろう。

ガム基剤は、さらにワックスを含有してもよい。適切なワックスには、イソパラフィン系（分岐）炭化水素およびナフテン系炭化水素を含有するマイクロクリスタリンワックス、例えば、マイクロワックス（Ｍｉｃｒｏｗａｘ）（商標）１７５０、マイクロワックス（商標）８２０、パラメルト（Ｐａｒａｍｅｌｔ）（登録商標）ＨＭＰ（高融点および低含油量の精製鉱ロウ炭化水素ロウ混合物）、パラメルト（登録商標）ＬＭＰ（低融点、低含油量のマイクロワックス）、およびマイクロワックス（商標）ＺＧ、が含まれる。

選択された成分を混合してガム基剤を調製した後、以下に記載する１種以上の任意成分、および前記選択された医薬品と混合することができる。

本発明の製剤は、口腔内において粒子からの医薬品の放出を促進し、医薬品（例えばカンナビノイド、テルペンおよび／またはその誘導体）のバイオアベイラビリティを高める１種以上の緩衝剤を、任意で含有してもよい。適切な緩衝剤の例としては、モノ炭酸塩、重炭酸塩またはセスキ炭酸塩などの炭酸塩；グリセリン酸塩；リン酸塩；グリセロリン酸塩；酢酸塩；グリコン酸塩、またはカリウムやナトリウムなどのアルカリ金属のクエン酸塩、例えばクエン酸三ナトリウムやクエン酸三カリウム；アンモニウム、トリス緩衝液、アミノ酸、およびこれらの混合物が挙げられる。緩衝剤は、緩衝剤よりも唾液に溶けにくいポリマーおよび／または脂質を用いて、マイクロカプセル化あるいは別の方法でコーティングした顆粒剤としてもよい。このようなマイクロカプセル化により、緩衝剤の溶解速度を制御して、医薬品の放出を効果的に促進できる。緩衝剤は通常、製剤の約５重量％以下の量で含有される。

本発明の製剤は、精油、エッセンス、抽出物、粉末、酸、ココナツ、コーヒー、チョコレート、バニラ、グレープフルーツ、オレンジ、ライム、メントール、カンゾウ、キャラメル香料、ハチミツ香料、ピーナッツ、クルミ、カシュー、ヘーゼルナッツ、アーモンド、パイナップル、イチゴ、ラズベリー、リンゴ、西洋ナシ、モモ、アプリコット、ブラックベリー、サクランボ、パイナップル、プラムエッセンス、丁子油、ベイ油、アニス、タイム、ニオイヒバ油、ナツメグ、シナモン、メントール、ペパーミント、トウリョクジュ、スペアミント、ユーカリ油、ミント、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、１種以上の香料を含有してもよい。本発明の製剤はまた、ブライト葉タバコ、バーレー種の葉タバコ、オリエント種の葉タバコ、暗色空気乾燥バーレータバコ、熱風乾燥バージニアタバコ、および暗色火干ケンタッキータバコを、任意に含有してもよい。

本発明の製剤は、以下に記載する別の添加剤、すなわち保湿剤、無機塩、抗酸化剤、プロテアーゼ阻害剤、乳化剤、または着色剤を、１種以上含有してもよい。保湿剤の非限定的な例としては、プロピレングリコールまたはグリセロールが挙げられる。無機塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩および亜鉛塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛および炭酸水素ナトリウムが挙げられる。抗酸化剤の例としては、トコフェロール、メシル酸デテロキシム、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸およびこれらの混合物が挙げられる。プロテアーゼ阻害剤の例としては、バシトラシン、バシトラシンメチレンジサリチル酸塩などのバシトラシン誘導体、大豆トリプシン、およびアプロチニンが挙げられるが、これらに限定はされない。乳化剤の例としては、レシチン（例えばＥ３２２、Ｅ３４２）、ポリグリセロールポリリシノレート（例えばＰＧＰＲ、Ｅ４７６）、クエン酸エステル（例えばＥ４７２ｃ）、アンモニウムフォスファチド（例えばＥ４４２）およびトリステアリン酸ソルビタン（例えばＳＴＳ、Ｅ４９２）が挙げられる。このような別の添加剤は、合計で、組成物の約１～５重量／重量％含有されてもよい。バシトラシンおよびその誘導体は、組成物全体の１．５～２重量／重量％含まれることが好ましく、大豆トリプシンおよびアプロチニンは、組成物全体の約１～２重量／重量％含まれることが好ましい。

本発明の製剤は、抗菌剤を含有してもよい。一実施形態において、製剤の薄板は、抗菌性を示す１種以上の精油を含有する。好ましくは、該製剤における使用のために選択された精油の量は、薄板の物理的特性を変えることなく抗菌効果をもたらすのに十分な量であり、例えば、０．０１～１５重量％の範囲の量である（しかしながら、この範囲を超えてもよい）。通常、チモール、サリチル酸メチルおよび／またはユーカリプトールなどの油は、製剤の約０．０１～約４重量％、好ましくは製剤の約０．５０～約３．０重量％、さらに好ましくは製剤の約０．７０～約２．０重量％の量で存在してもよい。メントールは、製剤の約０．０１～約１５重量％、好ましくは製剤の約２．０～約１０重量％、さらに好ましくは製剤の約３～約９重量％の量で添加されてもよい。選択された抗菌性油の製剤中での適切な量は、当業者であれば容易に決定できる。

本発明の製剤には、唾液刺激剤が添加されてもよい。唾液刺激剤の例としては、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、アスコルビン酸、アジピン酸、フマル酸および酒石酸などの食用酸が挙げられる。好ましい食用酸は、クエン酸、リンゴ酸およびアスコルビン酸である。本発明の製剤において好適な唾液刺激剤の量は、約０．０１～約１２重量％、好ましくは約１重量％～約１０重量％の範囲にある。

本発明の製剤は、１種以上の吸収促進剤も含有してもよく、その量はそれぞれ、製剤の約１～５重量％である。促進剤の例としては、可溶化剤；電荷調節剤；ｐＨ調節剤；分解酵素阻害剤；上皮接合部生理機能の調節剤、例えば一酸化窒素（ＮＯ）刺激剤、キトサンもしくはキトサン誘導体；血管拡張剤；選択的輸送促進剤；エキセンジン（類）が効果的に結合、連結、含有、包含もしくは固定されて、活性薬剤を安定化させ、粘膜輸送を促進するような、安定化効果を有する輸送ビヒクル、担体、支持体もしくは錯体形成種；低分子親水性浸透促進剤；乳化剤、粘液溶解剤もしくは粘液透徹剤（例えば粘膜付着剤や粘膜輸送促進剤）；膜透過促進剤、例えば（ｉ）界面活性剤、（ｉｉ）胆汁酸塩、（ｉｉｉ）リン脂質添加剤、脂肪酸添加剤、混合ミセル、リポソームもしくは担体、（ｉｖ）アルコール、（ｖ）エナミン、（ｉｖ）ＮＯ供与体化合物、（ｖｉｉ）長鎖両親媒性分子、（ｖｉｉｉ）低疎水性の浸透促進剤、（ｉｘ）ナトリウムもしくはサリチル酸誘導体、（ｘ）アセト酢酸のグリセロールエステル、（ｘｉ）シクロデキストリンもしくはβ－シクロデキストリン誘導体、（ｘｉｉ）中鎖脂肪酸、（ｘｉｉｉ）キレート化剤、（ｘｉｖ）アミノ酸もしくはその塩、（ｘｖ）Ｎ－アセチルアミノ酸もしくはその塩、（ｘｖｉ）選択された膜成分の分解酵素、（ｘｖｉｉ）脂肪酸合成阻害剤、（ｘｖｉｉｉ）コレステロール合成阻害剤；または（ｘｉｖ）（ｉ）～（ｘｖｉｉｉ）の膜透過促進剤の組み合わせが挙げられる。

促進剤として好適な粘膜付着剤または粘膜輸送促進剤の例としては、カーボポール９３４＋ＨＰＣ、メイズ（Ｍａｉｚｅ）＋カーボポール９０７、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＣＭＣまたはＮａ－ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＥＭＡ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ショ糖と架橋したカーボポール９０７、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、キトサン、レクチン、ポリメタクリレート誘導体、ヒアルロン酸、Ｐ（ＡＡ－ｃｏ－ＰＥＧ）モノメチルエーテルモノメタクリレート、ＰＡＡ－ＰＶＰ（ポリアクリル酸－ポリビニルピロリドン）、ＰＶＰ－ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、メチルセルロース、プルラン、Ｎ－トリメチルキトサン、ＰＤＭＡＥＭＡ（ポリ（ジメチル－アミノエチルメタクリレート））、ＨＥＣ（ヒドロキシエチルセルロース）、カルボマー９４０、カルボマー９７１、ポリエチレンオキシド、デキストリン、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、ポリカルボフィル（ジビニルグリコールと架橋したアクリル酸）、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、寒天、トラガント、アルギン酸ナトリウム、カラヤゴム、ＭＥＣ（メチルエチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、レクチン、オリゴ（メチルメタクリレート）とＰＡＡのＡＢブロック共重合体、チオール基とのポリマー、スフェロマー（ｓｐｈｅｒｏｍｅｒ）、チオマー（ｔｈｉｏｍｅｒ）、アルギン酸ナトリウム、カーボポール９７４Ｐ（カルボマー）、ＥＣ（エチルセルロース）、デキストラン、グアーガム、ペクチン、デンプン、ゼラチン、カゼイン、アクリル酸ポリマー、アクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸共重合体、ビニルポリマー、ビニル共重合体、ビニルアルコールのポリマー、アルコキシポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー、およびポリエーテルが挙げられる。一実施形態において、エキセンジンは、１種、２種、３種、４種またはそれ以上の上記の粘膜輸送促進剤と組み合わされる。

本発明の製剤は、原末甘味料、糖甘味料、糖代替甘味料、人工甘味料、高度甘味料などの甘味料、またはこれらの組み合わせを含有してもよい。好適な原末甘味料には、糖甘味成分と非糖甘味成分のいずれもが含まれる。原末甘味料は、典型的には、チューインガムの約５～約９５重量％、より典型的にはガムの約２０～約８０重量％、例えば３０～７０％または３０～６０重量％を構成する。有用な糖甘味料は、チューインガム技術分野で一般的に公知の糖含有成分であり、例えば、ショ糖、デキストロース、マルトース、デキストリン、トレハロース、Ｄ－タガトース、乾燥転化糖、フルクトース、レブロース、ガラクトース、コーンシロップ固形物などの単品または組み合わせが挙げられるが、これらに限定はされない。糖代替品としては、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、水素化デンプン水解物、マルチトール、イソマルト、エリスリトール、ラクチトールなどが挙げられるが、これらに限定はされない。

本発明の製剤は、以下のように調製することができる。ガム基剤の成分を、通常加熱下で、適切な時間、例えば約３０分間撹拌しながら混和して、ガム基剤を調製する。このガム基剤を、次いで、選択された緩衝剤および別の任意所望の添加剤などの任意の添加剤と、６０℃未満の温度で混合した後、前記医薬品または医薬品含有粒子と混合する。

別の一実施形態では、２以上のモジュールを含有するガム製品が提供される。第１のモジュールは、ガム基剤を、少なくとも１種の医薬品または医薬品含有粒子と共に含有し、第２以降のモジュールはそれぞれ、ガム基剤と、第２の（あるいは別の）医薬品または医薬品含有粒子とを含有するか、または、可溶化剤；電荷調節剤；ｐＨ調節剤；分解酵素阻害剤；上皮接合部生理機能の調節剤；血管拡張剤；選択的輸送促進剤；安定化効果を有する輸送ビヒクル；親水性浸透促進剤；乳化剤；粘液溶解剤もしくは粘液透徹剤などの１種以上の吸収促進剤を含有する。例えば、あるガム製品は、ガム基剤と、１種以上のカンナビノイドまたはＴＨＣおよび／もしくはＣＢＤなどの誘導体とを含む第１のモジュール、ならびにガム基剤と、別のカンナビノイドもしくは誘導体、またはｐＨ調節剤などの吸収促進剤とを含む第２のモジュールを含有する。

本発明のチューインガム製剤を少なくとも約５～１０分間またはそれ以上咀嚼すると、相当な、かつ有効な量の医薬品、例えばカンナビノイドまたはその誘導体が、該ガム製剤から放出されることが明らかになったのは、予想外であった。例えば、ヨーロッパ薬局方、第４版、２．９．２５に記載の咀嚼機による、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液を使用した咀嚼の開始から、最初の１０分以内に、チューインガム製剤中の医薬品含量の少なくとも約４０％が該チューインガム製剤から放出される。さらに、植物材料由来の医薬品の場合、ヨーロッパ薬局方、第４版、２．９．２５に従って、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中で１０分間チューインガムを咀嚼した後、医薬品粒子中の植物繊維の少なくとも４０％がチューインガム中に保持されていることが明らかとなった。

別の一態様において、水、アルコールおよび／またはプロピレングリコール（これらは室温または冷蔵温度で安定である）を合計約６０～９９重量％含有し、かつ医薬品含有粒子、例えばカンナビノイド、テルペンおよび／または誘導体を含有する大麻葉粒子を約１～４０重量％の範囲で含有する水性製剤が提供される。一実施形態において、本発明の製剤は、医薬品ならびに以下の成分、すなわち（ｉ）約０～約４０％の水、（ｉｉ）約１５～約６５％のアルコール、好ましくはエタノール、および（ｉｉｉ）（ａ）約０％～約５０％のプロピレングリコール、（ｂ）約０～約５０％のポリエチレングリコール、および／または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組み合わせである補助溶剤を含有し、この溶液は合計で１００％となり、該製剤は経口投与に好適であり、インビボ吸収変動は５０％未満である。

前記液体製剤は、上記の添加剤などのさらなる添加剤の指定量を含有してもよい。該液体製剤は、既存のカンナビノイド製剤と比べて、インビボ吸収特性が向上しており、対象間の変動が少ない。

前記液体製剤は経口投与されてもよく、あるいは、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、経気管、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、胸骨内注射および輸注などの非経口経路用；および、局所、表皮または粘膜経路の投与などの非侵襲投与経路、例えば、鼻腔内、口腔内、経膣、直腸、舌下、経皮または局所経路による投与用に処方されてもよい。

実施例１ ガム基剤およびガム基剤を用いた製剤の調製
ガム基剤の組成を表１に示す。量は、ガム基剤組成物に対する重量％として表されている。
［表１］ガム基剤の組成

ガム基剤を含有するチューインガム製剤の組成を表２に示す。量は、チューインガム製剤に対する重量％として表されている。
［表２］チューインガム製剤の成分（製剤に対する重量）

ガム基剤を以下のように調製した。高分子量エラストマー（ブチルゴム）、可塑剤（アセチル化モノグリセリド）およびワックスを、加熱（約１２０℃）運転中のｚ－ブレードミキサー中で混和し、約２０分間混合してガム基剤とした。

ガム製剤を調製するために、一定量のガム基剤に各成分を（任意の順序で個別に）添加した後、混合した。医薬成分（カンナビノイド混合物）は最後に添加し、約５～３０分間混合した。最終製品をミキサーから、コーティングまたはライニングが施された皿に取り出し、押し出しあるいは流し込みによって所望の形状にした。

当業者であれば、上記の手順に多くの変形が行われうることを理解するであろう。チューインガム製剤は、任意で、従来のコーティング法によるハードコーティングを施してもよい。製剤を視覚的に評価したところ、視覚的に許容できることがわかった。
実施例２ オピエート系製剤（オピエート＋ＴＨＣ＋カンナビノイド）の調製

ガム基剤と、以下に示した別の成分とを含有するガム製剤を、実施例１と同様に調製した。

実施例３ オピエート系製剤（オピエート＋ＴＨＣ＋カンナビノイド）の調製

ガム基剤と、以下に示した別の成分とを含有するガム製剤を、実施例１と同様に調製した。

実施例４ 口腔溶解性チューインガム（嚥下可能）製剤の調製

ガム基剤と、以下に示した別の成分とを含有するガム製剤を、実施例１と同様に調製した。

実施例５ 経口液剤、滴剤またはスプレー剤の調製

約１５～３０分間窒素注入された気密タンク／容器内で、ブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）、スクラロース、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを、無水エチルアルコールに溶解することにより、添加剤溶液を調製した。窒素注入された気密タンク／容器内で撹拌を続けながら、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、および水を添加した。次に、ＴＨＣとＣＢＤとを含有する粒子の計算量を、添加剤溶液に加え、気密容器内への窒素注入を続けながら、約１５分間混合した。残量の無水アルコールを加え、気密容器内で混合物への窒素注入を続けながら約１０分間混合し、７．５重量％のＴＨＣ／ＣＢＤを含有する、最終の水性経口液剤を得た。最終の水性経口液剤をろ過し、３０ｍｌの褐色ガラス瓶に充填した。
［表３］経口液剤の成分

Claims (10)

1. 水、アルコールおよびプロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールを合計約６０～９９重量％の範囲で含む溶媒と、大きさが約５０～約２０００μｍである微粒子に調整された植物材料とを含有する製剤であって、
   該製剤は、最大４０重量％の水、および最大６５重量％のアルコールを含み、
   該製剤は、微粒子に調製された１～４０重量％の植物材料と、最大５０重量％のプロピレングリコール及び／又はポリエチレングリコールとを含み、
   前記植物材料が、カンナビノイド、カンナビノイド誘導体およびテルペン及びそれらの混合物からなる群から選択される医薬品を含むこと、および
   粒子の少なくとも５０重量％が、約５０～約２０００μｍの範囲の大きさであることを特徴とする、経口水性液体製剤。
2. 前記医薬品が、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビジバリン酸（ＣＢＤＶＡ）、カンナビノバリン（ＣＢＮＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、ナフトイルインドール、フェニルアセチルインドール、ベンゾイルインドール、シクロヘキシルフェノール、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣまたはドロナビノール）、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール（Ｄ８－ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）からなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
3. 前記医薬品が、ＣＢＤ、ＴＨＣ、またはその組み合わせである、請求項２に記載の製剤。
4. 前記微粒子の少なくとも７５重量％が、３００～７５０μｍの範囲の大きさである、請求項１に記載の製剤。
5. 前記植物材料が大麻葉である、請求項１に記載の製剤。
6. 前記微粒子は、少なくとも約１０重量％が水である、請求項１に記載の製剤。
7. 前記微粒子は、１０～５０重量％が水である、請求項１に記載の製剤。
8. 溶媒が、約２９．９重量％の水、約５０重量％のアルコール及び合計約１２．５重量％のプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせを含有する共溶媒を含む、請求項１に記載の製剤。
9. ７．５重量％の微粒子及び９２．４重量％の溶媒を含む、請求項１に記載の製剤。
10. 甘味料、着色剤、香味料または抗菌剤のうちの１つ以上をさらに含む、請求項１に記載の製剤。