JP2014506894A - 口腔吸収用の咀嚼可能なビヒクル - Google Patents

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Abstract

本明細書は、対象の口腔内に、薬学的に、薬理学的に、または生物学的に活性な成分を含む、活性成分を投与するためのバッカル送達剤形を記載する。バッカル送達剤形は、消化管代謝を迂回する。バッカル送達剤形は、化学的透過促進剤、賦形剤、テクスチャ調整剤、および活性成分を含んでもよい。

Description

開示された主題は、一般に、口腔内の活性分子の吸収または取り込み用の咀嚼可能なビヒクル（chewable vehicle）に関する。
消化は、食物および活性成分を、体によって吸収できる、より小さな成分に機械的および生化学的に分解することである。小分子および活性成分の生物学的利用能は、それらの吸収経路によって提供される。通常、食物を吸収する最も一般的な経路は、消化管（腸）である。食物分解は、咀嚼に始まり、その後、胃内での通過時間が続く。胃内に存在する胃液は、幅広いｐＨにわたる酸性度で食物の分解を助ける。実際、空の胃のｐＨは、空の胃のため非常に酸性（約１〜約２のｐＨ）であり、通過時間が３０分近くであるのに対して、食事後はｐＨが約４であり、通過時間は１２０分である。胃を通過した後、より小さな成分は腸に向かう。しかし、分解することなく腸に向わなければならない活性成分の場合、胃の酸性度に対する保護が必要である。この問題を解決するために、腸溶コーティングのようなコーティングが用いられてきた。
慣用的に、経口経路は、上皮膜を横断する輸送が制限されているため、タンパク質およびペプチドのような巨大分子薬物の送達に用いることができない。この挑戦は、経細胞および／または傍細胞輸送経路に影響を及ぼす化学的透過促進剤を用いることにより克服できる可能性がある。
DohanおよびVervelle（特許文献１；特許文献２）は、ヒトまたは動物用の経口または皮膚適用のためのオリジナルな天然抽出物（original natural extracts）（植物または動物由来）であって、前記天然抽出物が、球晶技術を用いてマイクロカプセルに入れられており、そして適用が、口腔組織において（特に歯茎、頬粘膜および舌の裏において）ゲル、歯みがき、棒もしくは洗口液を介して、または外部組織（皮膚、粘膜）においてゲル、乳剤もしくは棒を介して実施されることを特徴とする、オリジナルな天然抽出物を含む組成物を記載している。
NelsonおよびAllred（特許文献３）は、ハーブサプリメントの舌下およびバッカル投与（sublingual and buccal administration）の方法およびシステム、より詳しくは、ガラナ（Guarana）の舌下およびバッカル投与の方法およびシステムを記載しており、それは、治療用量をかなり低下させることができ、有益効果の速さを高めるさらなる利点を有する。
Borowy-Borowski（特許文献４）は、生物活性親油性分子、例えばコエンザイムＱ１０およびその還元された類似体（ユビキノール）の製剤方法論を記載している。さらに、この製剤の軟質ゲルカプセル剤の製造方法が提供されている。
Bellら（特許文献５）は、口腔における糖剤からの機能性成分の放出に伴う不快な感覚刺激性の感覚が実質的に低下した改善された菓子組成物を記載している。
対象に活性分子を投与するための、消化管を迂回する新規な経口送達ビヒクルを提供することは、非常に望ましい。
ＦＲ２９３２３８５ ＷＯ２００９１５３４１９ ＵＳ２００９０１５５３９２ ＵＳ２００８０１６００７７ ＣＡ２２９３３６５
本開示の目的は、対象（subject）に活性分子を投与するための、消化管を迂回する新規な経口送達を提供することである。
一実施態様によれば、対象の口腔における活性成分の経口粘膜吸収用のバッカル送達剤形（buccal delivery dosage form）であって、
ａ）口腔組織からの活性成分の取り込みを最大にする少なくとも１つの化学的透過促進剤；
ｂ）活性成分を懸濁するための少なくとも１つの賦形剤；
ｃ）活性成分の取り込みを最大にするために口腔内での前記剤形の保持時間を高める少なくとも１つのテクスチャ調整剤（texture modulator）；および
ｄ）口腔内の剤形の酵素分解を最大にするために咀嚼中の剤形の口内ｐＨを低下させる、または緩衝する少なくとも１つのｐＨ調整剤：
を含む、バッカル送達剤形を提供する。
一実施態様によれば、消化管代謝のバイパスに伴って対象の口腔内に活性成分を投与するためのバッカル送達剤形であって、以下の成分：
ａ）口腔組織からの活性成分の取り込みを最大にする化学的透過促進剤；
ｂ）活性成分を懸濁する薬学的不活性物質を含む賦形剤；
ｃ）活性成分の取り込みを最大にするために口腔内の前記剤形の保持時間を高めるテクスチャ調整剤；
の少なくとも１つを含んでもよい、バッカル送達剤形を提供する。
本願の主題の特徴および利点は、添付の図面に例示したように、選択された実施態様の以下の詳細な説明を踏まえてより明らかになる。理解されることであるが、開示および請求された主題は、すべて特許請求の範囲から逸脱することなく、さまざまな点で修正が可能である。したがって、図面および説明は、本質的に例証とみなされ、拘束性のものとみなされることはなく、主題の完全な範囲は、特許請求の範囲に記載されている。
本開示のさらなる特徴および利点は、添付の図面と組み合わせて、以下の詳細な説明から明らかになる。
それぞれ直径３，５ｍｍおよび３５ｍｇの本発明による機能性Khlorosミクロスフェア（Khloros Micros-sphere）（リボフラビン０，９％）。 リボフラビン粉末０，９％で作製した本発明による機能性Khlorosゲル。 時間の関数としてのリボフラビン（０，９％）の遊離。受動的な遊離（四角）および活性物質遊離（咀嚼）（トローチ）。 リボフラビン粉末で製造したゲル（０，９％リボフラビン）（菱形）および本発明によるKhlorosミクロスフェアで製造したゲル（０，９％リボフラビン）（四角）からのリボフラビンの遊離。 人工咀嚼法の関数として、本発明による機能性Khlorosゲル（粒状にしたローゼル（Hibiscus subdariffa）花粉末９％）からの活性物質の遊離。活性は、５１８ｎｍで吸光度によって検出する。対照、人工咀嚼なし（ドット）、中等度の圧縮および弱い剪断（ライン）ならびに中等度の圧縮および強い剪断（黒色）。 活性物質の口腔吸収。５１８ｎｍでのローゼル（Hibiscus subdariffa）由来の活性物質の写真分光学的検出。対照（口腔通過なし）の関数において算出された活性物質の口腔吸収のパーセンテージ。３種類の口腔インキュベーション／咀嚼時間（３０、６０および９０秒）について、咀嚼法（黒色）と、咀嚼なし（垂直線）なしと、で口腔吸収を比較する。 ａは、糖−ＣＯ2の粒度分布の関数におけるｐＨの変化。糖−ＣＯ2の濃度は、１０％（ｗ／ｖ）である。ｐＨ変化は、開始時のｐＨと糖−ＣＯ2の完全可溶化後のｐＨとの減算によって算出する。ｂは、糖−ＣＯ2の濃度の関数におけるｐＨの変化。糖−ＣＯ2の粒度分布は、１，３５ｍｍである。 時間の関数における、５１８ｎｍでのローゼル（Hibiscus subdariffa）咀嚼剤からの活性物質の遊離。 咀嚼剤の粒度分布（０，７ｍｍ；０，９３ｍｍ；１，３５ｍｍ；２，０ｍｍ）の関数における、５１８ｎｍでのローゼル（Hibiscus subdariffa）からの活性物質の遊離。 咀嚼剤中の活性物質（ヨヒンビン）の水遊離と唾液遊離との比較。咀嚼剤を、２分で咀嚼した。
添付の図面の全体を通じて、類似の特徴は、類似の基準数字によって特定されることに留意する。
実施態様には、口腔内に含まれる３つの経路、すなわちバッカル、舌下、および局所経路といういずれも咀嚼過程中に活性である経路を用いる、活性成分の吸収を促進する新規なやり方を開示する。分解することなく、または分散を制御して全身性吸収のために送達しなければならない活性成分の場合、難問に直面する。頬粘膜を通した薬物輸送機構には、２つの主要な経路、経細胞（細胞内）経路および傍細胞（細胞間）経路がある。経細胞経路は、極性ドメインおよび脂質ドメインを有する細胞膜を横断することを含むのに対して、傍細胞経路は、本質的に細胞外脂質ドメインを通した受動拡散に関与する。イオン性薬物は、通常、細胞間隙を通して拡散するのに対して、疎水性薬物は、細胞膜を通過することができる。
バッカル薬物送達システムは、初回通過代謝の回避、持続治療作用およびより良好な患者コンプライアンスといった利点を有する、薬物投与の潜在的非侵襲性経路として認められている。口腔は、薬物の送達にとって魅力的な部位である。口腔は、舌下粘膜の床（口腔）、口蓋粘膜、頬粘膜（頬の内側）および歯肉粘膜（歯茎）を含む。異なる口腔粘膜の多様な構造および機能のため、口腔の異なる領域間の透過性にはかなりの差がある。一般に、口腔粘膜の透過性は、舌下で最大であり、そして口蓋粘膜では最も低く、頬粘膜が中間の透過性を有する。頬側および舌下領域は、薬物投与の局所効果（粘膜）および全身性効果（経粘膜）を実現することが可能であるため、薬物送達に最適である。また、バッカル薬物送達システムは、肝初回通過代謝を回避すること、全身循環以前の代謝（presystemic metabolism）がないこと、投与の容易さ、活性成分の迅速な作用開始、ならびに皮膚と異なり、急激な細胞回復があるため、局所および全身性効果に用いられるといったような多くの利点を提供する。
本発明の一実施態様によれば、本発明の剤形は、透過促進剤を含んでもよい。
化学的透過促進剤。膜透過性は、バッカル送達アプローチの経過における多くの薬物にとって制限となる特徴である。頬粘膜の内側を覆う上皮は、透過、そしてさらに薬物の吸収に対して非常に有効な障害となる。この障壁を緩和し、そして頬粘膜を通した透過を促進するために、透過促進剤を用いる。
本発明の一実施態様によれば、化学的透過促進剤は、多くの機構を通して作用する。それは、粘液レオロジーを変えることによって、すなわち、粘液の粘度を低下させることによって作用してもよい。粘液は、薬物吸収に影響を及ぼす様々な厚さの粘弾性層を形成する。ほとんどの化学的透過促進剤は、脂質パッキングまたはタンパク質成分のいずれかとの相互作用によって細胞内脂質パッキングを妨げ、こうして脂質二重層膜の流動性を高めることによって作用する。形質膜の流動化、細胞間の密着結合の緩み、およびプロテアーゼの阻害は、その機構のうちのいくつかである。
化学的透過促進剤は、キレート剤、界面活性剤、脂肪酸およびその誘導体、テルペン、シクロデキストリン、アゾン、キトサン、ならびにリサルビン酸（lysalbinic acid）から選択してもよい。
以下のようなさまざまな化学的透過促進剤がある：
キレート剤：例えばＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、クエン酸、サリチラート、コラーゲンのＮ−アシル誘導体、およびエナミン（３−ジケトンのＮ−アミノアシル誘導体）。
界面活性剤：例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、およびポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル；ならびに天然界面活性剤、例えば胆汁酸塩（デオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、およびタウロコール酸ナトリウム）。
脂肪酸およびその誘導体：例えばカプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸、オレイン酸、レシチン、リン脂質＞６０％（ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸）モノオレインおよびアシルカルニチンは、細胞間脂質パッキングを破壊することによって、粘膜に隣接した不撹拌水層の厚さを低下させることが示されている。
テルペン：天然源から得られる、非常に安全かつ有効な種類の化学的透過促進剤である（例：ｌ−メントール）。
シクロデキストリン：環状オリゴ糖は、頬側透過の促進剤としても認められている。
アゾン：細胞間脂質中に流動性の領域を作ることよって作用し、そしてアルコールは、脂質ドメインを再編成することによって、およびタンパク質コンフォメーションを変えることによって作用する。
キトサンおよびその誘導体は、バッカル経路による薬剤の透過を増強するために用いられてきており、そして薬物の経粘膜（腸、経鼻、頬側および膣）吸収の潜在的浸透促進剤であることがわかっている。
リサルビン酸は、ペプチド薬物のバッカル送達の新たな吸収促進剤であることがわかった。
用語「テクスチャおよび温度調整剤」または「テクスチャ調整剤」は、混合物の融点（ＭＰ）温度を改良するために、例えば、メントール結晶、ステアリン酸、キャンデリラワックス、カルナバロウおよび他のロウ、バターおよび油を、限定されることなく含む、異なる成分を用いることを意味するものとする。
バッカル送達剤形は、口腔内の酵素分解を最大にするために剤形の温度を調整する温度調整剤をさらに含んでもよい。
テクスチャおよび温度調整剤。異なる成分を、混合物の融点（ＭＰ）温度を改良するためのテクスチャ調整剤として用いる。メントール結晶（ＭＰ≒４２℃）、ステアリン酸（ＭＰ≒６５，５℃）、キャンデリラワックス（ＭＰ ≒６７℃）、カルナバロウ（ＭＰ≒８３℃）、他の成分、とりわけ、例えばロウ、バターおよび油を用いてもよい。
食物のテクスチャによって、ある種の咀嚼する順序（sequence of chewing）が導かれ、それによって咀嚼過程（mastication process）が絶えず変化する。咀嚼過程中、食物のテクスチャは、咀嚼順序（すなわち、食物粉砕に関連する機械的影響）、ｐＨの変動、唾液の存在および唾液酵素の出現によって左右され、それらはすべて口腔内で協調的なやり方で起こり、分解を助ける。また、咀嚼過程を通した食物のテクスチャは、生成物の硬度およびサイズ、ならびに、とりわけ、その弾性、可塑性、粘着性、および脆性によっても決定される。FeldmanおよびCryer（１９９９）は、ヒトにおいて、アスピリンの咀嚼錠が、固形錠剤より速く吸収されることを示している。さらに、彼らは、咀嚼錠が血清トロンボキサンＢ２（クロット形成のカスケードに作用する）の減少にとってより有効であることを示した。また、より長い時間、生のニンジンを咀嚼することで多くのβカロテンが遊離されることが示されている。
一態様において、賦形剤は、親水コロイドであってもよい。
親水コロイドは、寒天、アガロース、アルギナート、ベースガム（base gum）、カラゲナン（イオタ、カッパ、ラムダ）、セルロース、チクル、キトサン、ゼラチン、ゲランガム、グアーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、ペクチン、ダイズゲル、デンプン、ホエータンパク質、キサンタンガム、およびそれらの誘導体から選択してもよい。
コロイド：コロイドは、別の物質を通して顕微鏡的に均一に分散された物質である。コロイド系は、２つの別々の相：分散相および連続相からなる。親水コロイドは、コロイド粒子が水中に分散されたコロイド系として定義される。親水コロイドは、水を通して広がったコロイド粒子を有し、そして利用できる水の量に依存しており、その系は、ゲルまたは固体（液体）であることができる。食物に用いられる親水コロイドは、多くの場合、例えば植物および海草から抽出された、または微生物合成によって産生された高分子量の多糖類である。次いで、植物原材料を、例えば加水分解および／または精製により官能性側基を付加することによってさらに処理して、品質標準を保証する標準化された生成物を得る。
食品には、いくつかの親水コロイドがある。それらには、寒天、アガロース、アルギナート、カラゲナン（イオタ、カッパ、ラムダ）、セルロース、チクル、キトサン、ゼラチン、ゲランゴム、グアーガム、アラビアゴム、ガムベース（gum base）、ローカストビーンガム、ペクチン、ダイズゲル、デンプン、ホエータンパク質、キサンタンガム、それらの誘導体およびそれらの組合せが、限定されることなく含まれる。
一態様において、賦形剤は、ポリオールを含むガムベース（例えばイソマルト（isomalt）入りのガムベース、ソルビトール入りのガムベース）である。
ｐＨ調整剤：制酸剤は、胃のｐＨに影響されずに食道のｐＨを高め、制酸剤の咀嚼が、制酸錠の嚥下よりもより効果的に食道の酸性度をコントロールすることを示している。
重炭酸塩は、多くの場合、唾液の主要な緩衝剤に相当する。溶液中の重炭酸塩は、ｐＨ緩衝剤として作用することができるが、口腔のような開放系では、重炭酸塩が主に作用して酸（Ｈ+）を中和する：
Figure 2014506894
口腔内では、炭酸の濃度は、約１，３ｍｍｏｌ／Ｌで一定のままである。しかしながら、ｐＨおよび重炭酸塩濃度は変化する。ｐＨおよび重炭酸塩濃度は、唾液が歯を保護するプロセスにとって非常に重要であり、中心となるものである。唾液は、耳下腺および顎下腺の漿液性腺房細胞によって分泌される炭酸脱水酵素称された炭酸脱水酵素ＶＩ型の形態を含む点で独特である。このような酵素を含む他の分泌液はない。炭酸脱水酵素は、利用できるプロトンを効果的に集める、炭酸を二酸化炭素および水に変換する反応（上記参照）を駆動する。最近の仕事は、この炭酸脱水酵素が歯菌膜（tooth pellicle）の一部を形成し、重炭酸塩が利用できるうちは、上にある歯垢によって産生された任意のプロトンを二酸化炭素および水に変換するために利用できることを示している。
唾液中の重炭酸塩（ＮａＨＣＯ3および重炭酸イオンＨＣＯ3 -）の濃度は、流量（flow rate）と関係がある。唾液産生の速度が高まるにつれて、より多くの重炭酸イオンが、細胞代謝の副生成物として産生される。刺激時唾液（stimulated saliva）は、安静時唾液（resting saliva）より多くの重炭酸塩を含む。これは、唾液流量が増加する摂食中は、歯垢の酸が、より多量に産生されるため、都合がよい。これにより、余剰プロトンを捕捉するために存在する十分な重炭酸塩があることが保証される。炭酸から重炭酸塩およびプロトンへの解離は、重要な反応である（この反応のｐＫは、６．１である；ｐＨ＝ｐＫ＋ｌｏｇ［ＨＣＯ3 -］／［Ｈ2ＣＯ3］）。
上記のように、唾液の炭酸濃度は、約１．３ｍｍｏｌ／Ｌで一定であるが、重炭酸塩濃度は、流量（咀嚼中）により変化する。これは、唾液腺の分泌ユニット中に位置する重炭酸塩ポンプのため、可能である。例えば、３種類の重炭酸塩濃度値を流量との関係で考えた：
少ない唾液流量 → ２ｍＭｏｌ／Ｌ ｐＨ＝６，２９
中間の唾液流量 →３０ｍｍｏｌ／Ｌ ｐＨ＝７，４６
多い唾液流量 →６０ｍｍｏｌ／Ｌ ｐＨ＝７，７６
ＣＯ2の添加（例えば、口腔内に泡立ち感を生み出すため）は、咀嚼中に、口腔内の最適ｐＨを調節するのに役立つ。また、ＣＯ2の添加は、口腔を通した分子の吸収も促進する。また、咀嚼可能なビヒクル中のＣＯ2の添加は、活性成分の遊離の大きな指標でもある。また、泡立ちは、酸、例えばクエン酸、および炭酸塩の使用によって得てもよい。本発明の一実施態様によれば、封入ＣＯ2（entrapped-CO2）を用いる。本明細書に用いる「封入ＣＯ2」とは、適した物質中に封入されたＣＯ2のことをいう。例えば、ＣＯ2は、食品に用いられる糖質、塩のような適した食品または他の適した物質中に封入することができる。本発明の一実施態様によれば、封入ＣＯ2は、単独で用いてもよい。本発明の別の実施態様によれば、封入ＣＯ2は、酸および炭酸塩と組み合わせて用いてもよい。一態様において、封入ＣＯ2は、糖質中に封入されたＣＯ2（ＣＯ2−糖）である。本発明の一実施態様によれば、ＣＯ2−糖は、単独で用いてもよい。本発明の別の実施態様によれば、ＣＯ2−糖は、酸および炭酸塩と組み合わせて用いてもよい。酸および炭酸塩は、単独で用いてもよい。好ましくは、ＣＯ2−糖は、単独でまたは酸および炭酸塩と組み合わせて用いる。最も好ましくは、ＣＯ2−糖は、単独で用いる。ＣＯ2−糖は、上記のｐＨ調整効果を得るために用いるのが好ましい。
本発明の一実施態様によれば、ＣＯ2−糖、別名、ポッピングシュガー（popping sugar）は、その中に二酸化炭素が導入された、溶融した糖質（例えばスクロース、ラクトースおよびグルコースシロップ）の小さなかけらの形状をしている。本発明によれば、ＣＯ2−糖は、例えば、ラクトース（乳糖）、トウモロコシシロップ、グルコースシロップ、など、またはそれらの組み合わせを、限定されることなく含む、糖質を含む成分を混合し、そしてそれらがダスト（dust）に溶融するまで加熱し、次いで、その混合物を、加圧された二酸化炭素ガス（平方インチ当たり約６００ポンド；または約４１．３７Ｂａｒ）に暴露し、そして糖質／ガス混合物を冷却させることにより、その中に炭酸ガスを封入することによって製造する。その方法によって、糖質内部に封入された高圧の小さな気泡が生じる。本発明の一実施態様によれば、ＣＯ2−糖を、任意のさらなる成分なしで製造する。本発明の別の実施態様によれば、ＣＯ2−糖を、１つまたはそれ以上の成分を加えた糖質組成物から製造してもよい。一実施態様によれば、成分は、本発明による活性成分で１つまたはそれ以上であってもよい。
一態様において、剤形からの活性物質の放出および経口粘膜吸収に関して対象の口腔内ｐＨを所望のｐＨに保つために、ｐＨ調整剤を用いることができる。異なる濃度および粒度分布の糖−ＣＯ2を用いる、実施例ＸＶおよびＸＩＶに示すように、発明者は、ある種の条件下でｐＨ変化が対数的曲線に従うことを見いだした。興味深いことに、封入ＣＯ2により、対象の咀嚼パターンに基づいて適応できる、対象の活性物質の送達が可能であることが推測できる。
咀嚼活性は、酵素活性物質の遊離を含む唾液の産生を刺激し、そして顆粒の分解および口腔内の活性成分抽出物の遊離を助ける。
活性物質の迅速な遊離により、経細胞経路および／または傍細胞経路を通した、口腔粘膜による活性物質の吸収が可能となる。
ＣＯ2の添加は、ｐＨを調節し、そしてより効率的な吸収のため、酵素のような唾液成分を改善し、そしてデンプン粘度の低粘稠化の速度を高めるアミラーゼの活性の維持または増強に貢献する。
バッカル送達剤形は、剤形からの活性成分放出の感覚的指標（sensory indicator）をさらに含んでもよい。指標は、ＣＯ2であってもよい。
一態様において、混合物の混合および顆粒への圧縮後、泡立ち効果は、なお存在する。
唾液中に見られる総ムチンの７０％までは、小唾液腺によるものである。粘液ネットワークは、生理学的ｐＨで、粘膜付着の役割を果たしうる負電荷（シアリン酸およびサルフェート残基のため）を担持している。粘液は、このｐＨで、ゼラチン層として上皮細胞に表面に結合する強い凝集性のゲル構造を形成することができる（Gandhi, R.E. and Robinson, J.R., Bioadhesion in drug delivery, Ind. J. Pharm. Sci., 50:145-152, 1988）。唾液ｐＨは、流量に応じて５．５から７の範囲である。高流量で、ナトリウムおよび重炭酸濃度が増加すると、ｐＨが上昇する。
特定の理論に拘束されるわけではないが、本発明者らは、粘膜吸収を最大にするために、本発明の製剤マトリックスが、細胞粘膜ドメインのイオン性および極性を変えることができると考えている。
実施例ＸＩＩＩおよび図９に示すように、剤形からの活性成分の遊離を改良するために、粒子のサイズを用いることができる。一態様において、本発明の剤形を製造するときに用いる最大の粒径は、約０，１ｍｍから約３ｍｍまでの間である。さらなる態様において、本発明の剤形に用いる最大の粒径は、好ましくは、約０，５ｍｍから約２ｍｍの間であり；より好ましくは、約０，５ｍｍから約２ｍｍの間、そして最も好ましくは、０，７ｍｍから約１ｍｍの間である粒径は、所望の剤形へ圧縮する前の粒子のサイズである。粒径は、既知の方法によって（例えばふるいを用いて）測定する。
いくつかの実施態様によれば、本発明のビヒクルの成分の製造方法および選択により、妥当なまたは所望の弾性、多孔性および剪断に対する抵抗性を得ることができる。経口剤形を製造する方法は、当分野でよく知られている。例えば、Handbook of Pharmaceutical
Excipients、第６版２００９年RC Rowe、PJ SheskeyおよびME QuinnまたはRemington編：The Science & Practice of Pharmacy第２１版、Lippincott WilliamsおよびWilkins、フィラデルフィア、ＰＡ（２００５）を参照のこと。
一態様において、本明細書に定義されたバッカル送達剤形は、対象の口腔内での活性成分の送達が、前記対象の咀嚼パターンに基づいて調節可能である、バッカル送達剤形である。
本発明の一実施態様によれば、マイクロ錠剤（micro-tablet）は、活性成分（最大約８０％）、セルロースまたは他の物質、例えば、ラクトース一水和物３１５、
またはラクトース一水和物３１６、または粉末状マニトール、ＣＯ2−糖（最大３０％）、化学的透過促進剤（ココ油中のラウリン酸または上記のような他の化学的透過促進剤、テクスチャおよび温度調整剤（上記のような、キャンデリラワックスまたは他のもの）などを、限定されることなく含んでもよい。
一態様において、本発明の剤形は、２から５の間のマトリックス凝集力（Matrix Cohesive Force）（ＭＣＦ）を有する。ＭＣＦは、アマルガムマトリックス粒子間の分子間引力の力である。これらの力は、分子の性質、圧縮力、粒径および成分の温度によって決定される。ＭＣＦは、装置を用いて、または定性的観察によって決定される。ＭＣＦは、咀嚼中のマトリックスのテクスチャ、凝集力および硬度（consistency）の因子である。典型的に、高いＭＣＦは、粒子間に弱い凝集力を特徴とし、そして通常、迅速な放出を示しており。低いＭＣＦは、粒子間に強い凝集力を特徴とし、そして通常、より遅い放出を示している。咀嚼可能な剤形では、活性物質の遊離および頬粘膜吸収を最大にするために、マトリックスがその完全性を保つことが好ましい。本発明の一態様において、ＭＣＦを２から５の間にして、活性物質の遊離および頬粘膜吸収を最大にし、そしてコントロールしなければならない。以下の表に、ＭＣＦおよび関連した評価基準をまとめる。
Figure 2014506894
特記しない限り、質量パーセンテージは、剤形の全組成物の質量によって示す。
一実施態様によれば、化学的透過促進剤とテクスチャ調整剤とを混合して透過促進剤とテクスチャ調整剤とを含む調節的な混合物を調製する。透過促進剤は、約１００％から０％のテクスチャ調整剤、または約９９％透過促進剤から約１％テクスチャ調整剤まで、または約９８％透過促進剤から約２％テクスチャ調整剤、または約９７％透過促進剤から約３％テクスチャ調整剤まで、または約９６％透過促進剤から約４％テクスチャ調整剤まで、または約９５％透過促進剤から約５％テクスチャ調整剤まで、または約９４％透過促進剤から約６％テクスチャ調整剤まで、または約９３％透過促進剤から約７％テクスチャ調整剤まで、または約９２％透過促進剤から約８％テクスチャ調整剤まで、または約９１％透過促進剤から約９％テクスチャ調整剤まで、または約９０％透過促進剤および約１０％テクスチャ調整剤の比率で用いてもよい。好ましくは、比率は、約９５：５であってもよい。
一実施態様によれば、バッカル送達調剤は、約０．５％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗまで、好ましくは約１％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗまで、またはより好ましくは約３％ｗ／ｗから約４％ｗ／ｗまでの少なくとも１つの化学的透過促進剤を含む。
一実施態様によれば、バッカル送達調剤は、約２０％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗまで、好ましくは約５０％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗまで、またはより好ましくは約７０％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗまでの少なくとも１つの賦形剤を含む。一態様において、賦形剤がポリオール入りのガムベースである場合、送達調剤は、好ましくは約５０％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗまで、そしてより好ましくは約７０％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗまでを含む。一態様において、賦形剤がポリオールを含まないガムベースである場合、送達調剤は、好ましくは約２０％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗまで含む。
一実施態様によれば、バッカル送達調剤は、約０．１％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗまで、好ましくは約０．５％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗまで、より好ましくは約０．５％ｗ／ｗから約１％ｗ／ｗまで、または最も好ましくは約１％ｗ／ｗの
少なくとも１つのテクスチャ調整剤を含む。
一実施態様によれば、バッカル送達剤形は、約０．５％ｗ／ｗから約３０％ｗ／ｗまで、好ましくは約１％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗまで、より好ましくは約２％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗまで、または最も好ましくは５％ｗ／ｗの少なくとも１つのｐＨ調整剤を含む。
バッカル送達剤形は、咀嚼可能であってもよい。
一態様において、本明細書に定義されたバッカル送達調剤の活性成分は、咀嚼によって対象の口腔内に分散される。
一態様において、本明細書に定義されたバッカル送達調剤の活性成分は、コーティングされていてもよい。コーティングは、機能的または審美的であってもよい。一態様において、コーティングは、貯蔵性を改善するために用いることができる（例えば、成分の分解（例えば酸化または光線暴露を経て）を保護することによって）。一態様において、コーティングは、糖衣または膜コーティングでもあってよい。さらなる態様において、コーティングは、本明細書に定義された活性成分を含んでもよい。
「バッカル送達剤形」という表現は、消化管代謝のバイパスを伴う、対象の口腔内に活性物質を投与するためのビヒクル（vehicle）またはキャリア（carrier）を意味するものとする。このような剤形には、丸剤、錠剤、ガム、マイクロ錠剤（micro-tablet）、ミクロスフェア（micro-spheres）（例えば約１μｍ〜約１ｍｍの直径を有する）、ナノスフェア（nano-spheres）（例えば約１００ｎｍの直径を有する、ミクロソーム（約１μｍ〜約１ｍｍ）、ゲル、コロイド、コロイドソーム、ナノカプセル剤（例えば、約１μｍの直径を有する）、トローチ剤（pastille）、ペースト剤、シロップ剤、微粉化散剤（micronized powder）、結晶、液剤、エアゾール剤、カプレット薄膜またはカプセル剤が含まれる。
一態様において、本発明のバッカル送達剤形は、実質的に、初回通過代謝を回避する。特記しない限り、初回通過代謝は、活性成分が、体循環に入る前に、変性される、活性化される、もしくは不活性化される、または不変のままある、および分泌される経路として定義される。
「対象」という用語は、ヒト、ウマ、ウシ、ノルロイシン、ネコ、イヌ、ヒツジの、齧歯動物などを含む任意の哺乳動物を、限定されることなく意味するものとする。
活性成分
バッカル送達剤形は、活性成分をさらに含んでもよい。活性成分は、植物抽出物、天然化合物または医薬品であってもよい。活性成分は知られている生物学的効果を有しうると理解される。
「活性成分」という用語は、任意の薬学的に、薬理学的に、または生物学的に活性な物質、例えば医薬品、または生物学的に活性であるビタミンを意味するものとする。これらには、酵素阻害薬（例えば炭酸脱水酵素阻害薬）、イオンチャネル遮断薬（例えばカルシウムチャネル遮断薬）、制酸薬、アミノ酸、逆流抑制薬（reflux suppressant）、整腸剤、抗ドパミン作用薬、プロトンポンプ阻害薬、Ｈ２受容体拮抗薬、細胞保護薬、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体、緩下薬、抗痙攣薬、下痢止め薬、胆汁酸分離剤、オピオイド、ベータ受容体遮断薬、利尿薬、強心配糖体、抗不整脈薬、ニトラート、抗狭心症薬、血管収縮薬、血管拡張薬、末梢活性化剤、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシン受容体遮断薬、アルファ遮断薬、抗凝固薬、ヘパリン、抗血小板薬、線維素溶解薬、抗血友病因子、止血薬、脂質低下剤、スタチン、催眠薬、麻酔薬、抗精神病薬、抗うつ薬（例えば三環式抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、リチウム塩および選択的セロトニン再取り込み阻害剤）、制吐剤、抗痙攣薬／抗てんかん薬、抗不安薬、バルビツレート、葉酸、フェノール化合物、運動障害薬（movement disorder drug）、脂肪酸（例えば、オレイン酸、リノール酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、α−リノレン酸またはオメガ−３、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、興奮薬、ベンゾジアゼピン、シクロピロロン、ドパミン作動薬／拮抗薬、抗ヒスタミン薬、臭化物、スコポラミン、コリン作動薬、抗コリン作動薬、催吐薬、カンナビノイド、５−ＨＴ拮抗薬、ＮＳＡＩＤ（例えばＣＯＸ−２選択的阻害剤）、オピオイド、希少疾病用医薬品（例えばパラセタモール）、筋弛緩薬、神経筋薬、アンチコリンエステラーゼ、アドレナリン遮断薬、抗生物質、アミノグリコシド、サルファ薬、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、抗真菌薬、コルチコステロイド、マスト細胞阻害薬、プロスタグランジン作動薬／阻害薬、ステロイド、防腐剤、麻酔薬、アンドロゲン、抗アンドロゲン薬、ゴナドトロピン、ヒト増殖因子、インスリン、抗糖尿病薬、甲状腺ホルモン、抗甲状腺薬、カルシトニン、ジホスホン酸塩、バソプレッシン類似体、キノロン、５α−還元酵素阻害薬、選択的アルファ−１遮断薬、シリデナフィル、タダラフィル、排卵誘発薬、ホルモン不妊法、オルメロキシフェン、抗線維素溶解薬、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、ガモレン酸、ゴナドトロピン放出阻害薬、プロゲスチン、エストロゲン、ゴナドレリン、クロミフェン、タモキシフェン、ジエチルスチルベストロール、抗癩薬、抗結核薬、抗マラリア薬、駆虫薬、殺アメーバ薬、抗ウイルス薬、抗原虫薬、ワクチン、免疫グロブリン、免疫抑制薬、インターフェロン、モノクローナル抗体、抗アレルギー薬、細胞毒性薬、治療抗体、ソマトスタチン阻害薬、組換えインターロイキン、Ｇ−ＣＳＦ、エリトロポエチン、ビタミン、色素、抗酸化剤、緩下薬、ミネラルサプリメント（例えば、カルシウム、クロミウム、葉酸塩、鉄、マグネシウム、セレニウム、ニトラートなど）、限定されることなく以下のものを含む天然化合物、ビロバリド、ギンクゴリド、ヒペリシン、ヒペルホリン、シリマリン、シリビニン、リグナン、ジオスゲニン、クルクミン、ヒドロキシクエン酸、エレウテロシドＢ、エレウテロシドＥ、フィトステロール、サポニン、サルサピン酸、ヨヒンビン、ギンゲロール、限定されることなく以下のものを含むフィトステロール、ジオスゲニン、ブラシカステロール、カンペステロール、５α−コレスタン、β−シトステロン、β−シトステロール、スチグマステロール、などが、限定されることなく含まれる。
植物抽出物は、アブサン（Absinthe）（ニガヨモギ（Artemisia absinthum））、アルファルファ（Alfalfa）（ムラサキウマゴヤシ（Medicago sativa））、アロエ（Aloe）（バルバドスアロエ（Aloe barbadensis））、アンゼリカ（Angelica）（セイヨウトウキ（Angelica archangelica）およびトウキ（Angelica sinensis））、アニス（Anise）（アニス（Pimpinella anisum））、アルニカ（Arnica）（アルニカ（Arnica montana）、アシュワガンダ（Ashwaganda）（アシュワガンダ（Withania somnifera））、ゲンゲ属（Astragalus）（キバナオウギ（Astragalus membranaceus））、ベトニー（Betony）（イヌゴマ属（Stachys）／カッコウチョロギ（Betonica officinalis））、ビルベリー（Bilberry）／ハックルベリー（Huckleberry）（スノキ属種（Vaccinium spp.））、ツルレイシ（Bitter melon fruit）（ツルレイシ（Momordica charantia））、ブラックコホッシュ（Black cohash）（サラシナショウマ（Cimicifuga racemosa））、ヒバマタ（Bladderwrack）（コンブ（Fucus versiculosus））、サントリソウ（Blessed thistle）（クニカス・ベネディクタス（Cnicus benedictus））、ブルーコホッシュ（Blue cohosh）（ルイヨウボタン（Caulophyllum thalictroides））、ヒヨドリバナ（Boneset）（ユーパトリウム・パーホラタム（Eupatorium perforatum））、ゴボウ（Burdock）（ゴボウ（Arctium lappa））、カエサルピニア・ベンサミアナ（Caesalpinia benthamiana）、キンセンカ（Calendula）（トウキンセンカ（Calendula officinalis））、カリホルニア・ポピー（California poppy）（ハナビシソウ（Eschscholzia californica））、キャラウェー（Caraway）（ヒメウイキョウ（Carum carvi））、カルダモン（Cardamom）（ショウズク（Elettaria cardamomum））、カスカラ（Cascara）（カスカラサグラダ（Rhamnus purshiana））、キャットニップ（Catnip）（イヌハッカ（Nepeta cataria））、トウガラシ（Cayenne）（キダチトウガラシ（Capsicum frutescens））、シダー ウェスタン（Cedar，Western）（アメリカネズコ（Thuja plicata）またはニオイヒバ（Thuja occidentalis））、カモミール（Chamomile）（カモミール（Matricaria recutita））、シャパラル（Chaparral）（ラレア・メキシカナ（Larrea mexicana））、チェストツリーベリー（Chaste tree berry）（セイヨウニンジンボク（Vitex agnus castus））、ハコベ（Chickweed）（コハコベ（Stellaria media））、ニッケイ（Cinnamon）（クスノキ属種（Cinnamomum spp.））、ヤエムグラ（Cleavers）（シラホシムグラ（Galium aparine））、カントウ（Coltsfoot）（フキタンポポ（Tussilago farfara））、コンフリー（Comfrey）（ヒレハリソウ（Symphytum officinalis））、トウモロコシの毛（Corn silk）（トウモロコシ（Zea mays））、コリナンテ・ヨヒンベ（Corynanthe yohimbe）、クランプバーク（Cramp bark）（ヨウシュカンボク（Viburnum opulus））、ダンディライオン（Dandelion）（セイヨウタンポポ（Taraxacum officinalis））、デビルス・クラブ（Devil's club）（アメリカハリブキ（Oplopanax horridus））、ワイルドヤム（Dioscorea villosa）、ドンクアイ（Dong quai）（トウキ（Angelica sinensis））、エキナセア（Echinacea）（エキナセア属種（Echinacea spp.））、エルダーフラワー（Elder flowers）（ニワトコ属種（Sambucus spp.））、エレキャンペーン（Elecampane）（オオグルマ（Inula helenium））、コゴメグサ（Eyebright）（ユーフラシア・オフィシナリス（Euphrasia officinalis））、ファドジァ・アグレスティス（Fadogia agrestis）、フェンネル（Fennel）（ウイキョウ（Foeniculum vulgare））、フェヌグリーク（Fenugreek）（コロハ（Trigonella foenum-graecum））、フィーバーヒュー（Feverfew）（ナツシロギク（Tanacetum parthenium））、亜麻仁（Flax seed）（アマ（Linum usitatissimum））、ガルシニア・カンボジア（Garcinia Cambogia）、ガーリック（Garlic）（ニンニク（Allium sativa））、ゼラニウム（Geranium）（フウロソウ（Geranium maculatum））、ジンジャー（Ginger）（ショウガ（Zingiber officinalis））、イチョウ（Ginkgo）（イチョウ（Ginkgo biloba））、チョウセンニンジン（Ginseng）（オタネニンジン属種（Panax spp.））、アキノキリンソウ（Goldenrod）（アキノキリンソウ属種（Solidago spp.））、ゴールデンシール（Goldenseal）（ヒドラスチス（Hydrastis canadensis））、ゴツコラ（Gotu kola）（ツボクサ（Centella asiatica））、グラベルルート（Gravel root）（ムラサキヒヨドリバナ（Eupatorium purpureum））、サンザシ（Hawthorne）（サンザシ属種（Crataegus spp.））、ローゼル（Hibiscus subdariffa）、ホップ（Hops）（ホップ（Humulus lupulus））、ニガハッカ（Horehound）（マルビウム・ブルガリス（Marrubium vulgaris））、トクサ（Horsetail）（スギナ（Equisetum arvense））、スナジグミ（Hippophae rhamnoides）、ヒソップ（Hyssop）（ヤナギハッカ（Hyssopus officinalis））、カバカバ（Kava kava）（カワカワ（Piper methysticum））、レディースマントル（Lady's mantle）（ハゴロモグサ（Alchemilla vulgaris））、レモンバーム（Lemon balm）（セイヨウヤマハッカ（Melissa officinalis））、マカ（Lepidium meyenii）、カンゾウ（Licorice）（カンゾウ（Glycyrrhiza glabra））、リンデンフラワー（Linden flower）（シナノキ属種（Tilia spp.））、ロベリア（Lobelia）（ロベリアソウ（Lobelia inflata））、ロマチウム（Lomatium）（ロマチウム・ディセクタム（Lomatium dissectum））、ラングワート（Lungwort）（ヒメムラサキ（Sticta pulmonaria））、マシュマロ（Marshmallow）（ビロウドアオイ（Althea officinalis））、マシュラリア・アクミナータ（Massularia acuminate）、シモツケ（Meadowsweet）（セイヨウナツユキソウ（Filipendula ulmaria））、ミクロデスミス・ケアヤナ（Microdesmis keayana）、オオアザミ（Milk thistle）（オオアザミ（Silybum marianum））、ヤエヤマアオキ（Morinda citrifolia）、マザーワート（Motherwort）（ヨウシュメハジキ（Leonurus cardiaca））、テンジクマメ（Mucuna pruriens）、ヨモギ（Mugwort）（オウシュウヨモギ（Artemisia vulgaris））、モウズイカ（Mullein）（ビロードモウズイカ（Verbascum thapsus））、ミルラガム（Myrrh gum）（モツヤクジュ（Commiphora myrrha））、イラクサ（Nettle）（イラクサ属種（Urtica spp.））、ノニ（Noni）（ヤエヤマアオキ（Morinda citrifolia））、ノパルサボテン（Nopal）（インディアン・フィグ（Opuntia ficus indica））、エンバク（Oat）（エンバク（Avena sativa））、メマツヨイグサ（Oenothera biennis）、ヒトツバタゴ（Old man's beard）、サルオガセ（Usnea）（サルオガセ属種（Usnea spp.））、オレゴングレープルートおよびバーベリー（Oregon grape root and barberry）（ヒイラギナンテン属種（Mahonia spp.））、オーシャ（Osha）（リグスチカム・ポルテリ（Ligusticum porteri））、パセリ（Parsley）（パセリ（Petroselinum crispum））、トケイソウ（Passionflower）（チャボトケイソウ（Passiflora incarnata））、ペパーミント（Peppermint）（セイヨウハッカ（Mentha piperita））、オオバコ（Plantain）（オオバコ属種（Plantago spp.））、白楊芽（Poplar buds）（ハコヤナギ属種（Populus spp.））、レッドクローバー（Red clover）（アカツメクサ（Trifolium pratense））、レッドラズベリー（Red raspberry）（ヨーロッパキイチゴ（Rubus idaeus））、レッドルート（Red root）（ソリチャ（Ceanothus americanus））、イワベンケイ（Rhodiola Rosea）、ローズマリー（Rosemary）（マンネンロウ（Rosmarinus officinalis））、セージ（Sage）（ヤクヨウサルビア（Salvia officinalis））、セイント・ジョーンズ・ワート（Saint John's wort）（セイヨウオトギリ（Hypericum perforatum））、ノコギリパルメット（Saw palmetto）（ノコギリヤシ（Serenoa repens））、シーバックソーン（Sea-buckthorn）（スナジグミ（Hippophae rhamnoides））、ゴマ種子（Sesame seed）（ゴマ（Sesamum indicum））、シベリアニンジン（Siberian ginseng）（エゾウコギ（Eleutherococcus senticosus））、スカルキャップ（Skullcap）（スクテラリア・ラテリホリア（Scutellaria laterifolia））、アカニレ（Slippery elm）（ニレ属種（Ulmus spp.）（ウルムス・ルブラ（rubra）、ウルムス・フルバ（fulva）））、タイム（Thyme）（タチジャコウソウ（Thymus vulgaris））、ハマビシ（Triblus terrestris）、ターメリック（Tumeric）（ウコン（Curcuma longa））、ツーヤ（Thuya occidentalis）、ウワウルシ（Uva ursi）（クマコケモモ（Arctostaphylos uva ursi））、吉草根（Valerian）（セイヨウカノコソウ（Valeriana officinalis））、クマツヅラ（Vervain）（クマツヅラ（Verbena officinalis））、ホワイトオーク樹皮（White oak bark）（ホワイトオーク（Quercus alba））、セイヨウミザクラ（Wild cherry）（サクラ属種（Prunus spp.））、ヤナギ（Willow）（ヤナギ属種（Salix spp.））、ノコギリソウ（Yarrow）（セイヨウノコギリソウ（Achillea millefolium））、イエロードック（Yellow dock）（ナガバギシギシ（Rumex crispus）／エゾノギシギシ（Rumex obtusifolius））、またはそれらの組合せから選択してもよい。
また、活性成分は、アスタキサンチン、ビロバリド、ビオチン、カテキン、コリン、コエンザイムＱ10、共役型、クルクミン、レシチン、リノール酸、ギンクゴリド、グルコサミン、ヒペリシン、ヒペルホリン、シリマリン、シリビニン、リグナン、ジオスゲニン、ヒドロキシクエン酸、エレウテロシドＢ、エレウテロシドＥ、Ｌ−カルニチン、ロイシン、メガスチグマングリコシド、メラトニン、ナイアシンアミド、ナイアシン、オメガ−３、パントテン酸、フィトステロール、リン脂質、ピノレン酸、レスベラトロール、リボフラビン、ロシグリタゾン、セロトニン、テオブロミン、テオフィリン、チアミン、ｇ−アミノ酪酸（経路）、サポニン、サルサピン酸、ビタミンＢ１２、ヨヒンビン、ギンゲロール、またはそれらの組合せを、限定されることなく含む、特定の天然化合物であってもよい。
フィトステロールは、ジオスゲニン、ブラシカステロール、カンペステロール、５α−コレスタン、β−シトステロン、β−シトステロール、スチグマステロール、またはそれらの組合せから選択してもよい。
活性成分は、コロストラム（Colostrum）（Shing et al, J. Appl. Physiol. 2007. Effects of bovine colostrum supplementation on immune variables in highly trained cyclists. 102, 1113-1122）から選択してもよい。
本発明のいくつかの実施態様によれば、活性成分は、植物抽出物である。好ましくは、
植物抽出物は、限定されることなく含まれる。好ましくは、植物抽出物には、アブサン（Absinthe）（ニガヨモギ（Artemisia absinthum））、アサイー（Acai）、アルファルファ（Alfalfa）（ムラサキウマゴヤシ（Medicago sativa））、アロエ（Aloe）（バルバドスアロエ（Aloe barbadensis））、アンゼリカ（Angelica）（セイヨウトウキ（Angelica archangelica）およびトウキ（Angelica sinensis））、アニス（Anise）（アニス（Pimpinella anisum））、アルニカ（Arnica）（アルニカ（Arnica montana）、アシュワガンダ（Ashwaganda）（アシュワガンダ（Withania somnifera））、ゲンゲ属（Astragalus）（キバナオウギ（Astragalus membranaceus））、ベトニー（Betony）（イヌゴマ属（Stachys）／カッコウチョロギ（Betonica officinalis））、ビルベリー（Bilberry）／ハックルベリー（Huckleberry）（スノキ属種（Vaccinium spp.））、ツルレイシ（Bitter melon fruit）（ツルレイシ（Momordica charantia））、ブラックコホッシュ（Black cohash）（サラシナショウマ（Cimicifuga racemosa））、ヒバマタ（Bladderwrack）（コンブ（Fucus versiculosus））、サントリソウ（Blessed thistle）（クニカス・ベネディクタス（Cnicus benedictus））、ブルーコホッシュ（Blue cohosh）（ルイヨウボタン（Caulophyllum thalictroides））、ヒヨドリバナ（Boneset）（ユーパトリウム・パーホラタム（Eupatorium perforatum））、ゴボウ（Burdock）（ゴボウ（Arctium lappa））、カエサルピニア・ベンサミアナ（Caesalpinia benthamiana）、キンセンカ（Calendula）（トウキンセンカ（Calendula officinalis））、カリホルニア・ポピー（California poppy）（ハナビシソウ（Eschscholzia californica））、カラルマ・フィブリアータ（Caralluma fibriata）、キャラウェー（Caraway）（ヒメウイキョウ（Carum carvi））、カルダモン（Cardamom）（ショウズク（Elettaria cardamomum））、カスカラ（Cascara）（カスカラサグラダ（Rhamnus purshiana））、キャットニップ（Catnip）（イヌハッカ（Nepeta cataria））、トウガラシ（Cayenne）（キダチトウガラシ（Capsicum frutescens））、シダー ウェスタン（Cedar，Western）（アメリカネズコ（Thuja plicata）またはニオイヒバ（Thuja occidentalis））、カモミール（Chamomile）（カモミール（Matricaria recutita））、シャパラル（Chaparral）（ラレア・メキシカナ（Larrea mexicana））、チェストツリーベリー（Chaste tree berry）（セイヨウニンジンボク（Vitex
agnus castus））、ハコベ（Chickweed）（コハコベ（Stellaria media））、ニッケイ（Cinnamon）（クスノキ属種（Cinnamomum spp.））、ヤエムグラ（Cleavers）（シラホシムグラ（Galium aparine））、カントウ（Coltsfoot）（フキタンポポ（Tussilago farfara））、コンフリー（Comfrey）（ヒレハリソウ（Symphytum officinalis））、トウモロコシの毛（Corn silk）（トウモロコシ（Zea mays））、コリナンテ・ヨヒンベ（Corynanthe yohimbe）、クランプバーク（Cramp bark）（ヨウシュカンボク（Viburnum opulus））、ウコン（Curcuma）、ダンディライオン（Dandelion）（セイヨウタンポポ（Taraxacum officinalis））、アメリカハリブキ（Devil's club）（Oplopanax horridus）、ワイルドヤム（Dioscorea villosa）、ドンクアイ（Dong quai）（トウキ（Angelica sinensis））、エキナセア（Echinacea）（エキナセア属種（Echinacea spp.））、エルダーフラワー（Elder flowers）（ニワトコ属種（Sambucus spp.））、エレキャンペーン（Elecampane）（オオグルマ（Inula helenium））、コゴメグサ（Eyebright）（ユーフラシア・オフィシナリス（Euphrasia officinalis））、ファドジァ・アグレスティス（Fadogia agrestis）、フェンネル（Fennel）（ウイキョウ（Foeniculum vulgare））、フェヌグリーク（Fenugreek）（コロハ（Trigonella foenum-graecum））、フィーバーヒュー（Feverfew）（ナツシロギク（Tanacetum parthenium））、亜麻仁（Flax seed）（アマ（Linum usitatissimum））、ガルシニア・カンボジア（Garcinia Cambogia）、ガーリック（Garlic）（ニンニク（Allium sativa））、ゼラニウム（Geranium）（フウロソウ（Geranium maculatum））、ジンジャー（Ginger）（ショウガ（Zingiber officinalis））、イチョウ（Ginkgo）（イチョウ（Ginkgo biloba））、チョウセンニンジン（Ginseng）（オタネニンジン属種（Panax spp.））、アキノキリンソウ（Goldenrod）（アキノキリンソウ属種（Solidago spp.））、ゴールデンシール（Goldenseal）（ヒドラスチス（Hydrastis canadensis））、ゴツコラ（Gotu kola）（ツボクサ（Centella asiatica））、グラベルルート（Gravel root）（ムラサキヒヨドリバナ（Eupatorium purpureum））、サンザシ（Hawthorne）（サンザシ属種（Crataegus spp.））、ローゼル（Hibiscus subdariffa）、ホップ（Hops）（ホップ（Humulus lupulus））、ニガハッカ（Horehound）（マルビウム・ブルガリス（Marrubium vulgaris））、トクサ（Horsetail）（スギナ（Equisetum arvense））、スナジグミ（Hippophae rhamnoides）、ヒソップ（Hyssop）（ヤナギハッカ（Hyssopus officinalis））、カバカバ（Kava kava）（カワカワ（Piper methysticum））、レディースマントル（Lady's mantle）（ハゴロモグサ（Alchemilla vulgaris））、レモンバーム（Lemon balm）（セイヨウヤマハッカ（Melissa officinalis））、マカ（Lepidium meyenii）、カンゾウ（Licorice）（カンゾウ（Glycyrrhiza glabra））、リンデンフラワー（Linden flower）（シナノキ属種（Tilia spp.））、ロベリア（Lobelia）（ロベリアソウ（Lobelia inflata））、ロマチウム（Lomatium）（ロマチウム・ディセクタム（Lomatium dissectum））、ラングワート（Lungwort）（ヒメムラサキ（Sticta pulmonaria））、マシュマロ（Marshmallow）（ビロウドアオイ（Althea officinalis））、マシュラリア・アクミナータ（Massularia acuminate）、シモツケ（Meadowsweet）（セイヨウナツユキソウ（Filipendula ulmaria））、ミクロデスミス・ケアヤナ（Microdesmis keayana）、オオアザミ（Milk thistle）（オオアザミ（Silybum marianum））、ヤエヤマアオキ（Morinda citrifolia）、マザーワート（Motherwort）（ヨウシュメハジキ（Leonurus cardiaca））、テンジクマメ（Mucuna pruriens）、ヨモギ（Mugwort）（オウシュウヨモギ（Artemisia vulgaris））、モウズイカ（Mullein）（ビロードモウズイカ（Verbascum thapsus））、ミルラガム（Myrrh gum）（モツヤクジュ（Commiphora myrrha））、イラクサ（Nettle）（イラクサ属種（Urtica spp.））、ノニ（Noni）（ヤエヤマアオキ（Morinda citrifolia））、ノパルサボテン（Nopal）（インディアン・フィグ（Opuntia ficus indica））、エンバク（Oat）（エンバク（Avena sativa））、メマツヨイグサ（Oenothera biennis）、ヒトツバタゴ（Old man's beard）、サルオガセ（Usnea）（サルオガセ属種（Usnea spp.））、オレゴングレープルートおよびバーベリー（Oregon grape root and barberry）（ヒイラギナンテン属種（Mahonia spp.））、オーシャ（Osha）（リグスチカム・ポルテリ（Ligusticum porteri））、パセリ（Parsley）（パセリ（Petroselinum crispum））、トケイソウ（Passionflower）（チャボトケイソウ（Passiflora incarnata））、ペパーミント（Peppermint）（セイヨウハッカ（Mentha piperita））、オオバコ（Plantain）（オオバコ属種（Plantago spp.））、白楊芽（Poplar buds）（ハコヤナギ属種（Populus spp.））、レッドクローバー（Red clover）（アカツメクサ（Trifolium pratense））、レッドラズベリー（Red raspberry）（ヨーロッパキイチゴ（Rubus idaeus））、レッドルート（Red root）（ソリチャ（Ceanothus americanus））、イワベンケイ（Rhodiola Rosea）、ローズマリー（Rosemary）（マンネンロウ（Rosmarinus officinalis））、セージ（Sage）（ヤクヨウサルビア（Salvia officinalis））、セイント・ジョーンズ・ワート（Saint John's wort）（セイヨウオトギリ（Hypericum perforatum））、ノコギリパルメット（Saw palmetto）（ノコギリヤシ（Serenoa repens））、シーバックソーン（Sea-buckthorn）（スナジグミ（Hippophae rhamnoides））、ゴマ種子（Sesame seed）（ゴマ（Sesamum indicum））、シベリアニンジン（Siberian ginseng）（エゾウコギ（Eleutherococcus senticosus））、スカルキャップ（Skullcap）（スクテラリア・ラテリホリア（Scutellaria laterifolia））、アカニレ（Slippery elm）（ニレ属種（Ulmus spp.）（ウルムス・ルブラ（rubra）、ウルムス・フルバ（fulva）））、タイム（Thyme）（タチジャコウソウ（Thymus vulgaris））、ハマビシ（Triblus terrestris）、ターメリック（Tumeric）（ウコン（Curcuma longa））、ツーヤ（Thuya occidentalis）、ウワウルシ（Uva ursi）（クマコケモモ（Arctostaphylos uva ursi））、吉草根（Valerian）（セイヨウカノコソウ（Valeriana officinalis））、クマツヅラ（Vervain）（クマツヅラ（Verbena officinalis））、ホワイトオーク樹皮（White oak bark）（ホワイトオーク（Quercus alba））、セイヨウミザクラ（Wild cherry）（サクラ属種（Prunus spp.））、ヤナギ（Willow）（ヤナギ属種（Salix spp.））、ノコギリソウ（Yarrow）（セイヨウノコギリソウ（Achillea millefolium））、イエロードック（Yellow dock）（ナガバギシギシ（Rumex crispus）／エゾノギシギシ（Rumex obtusifolius））、イエルバ・マテ（Yerba mate）、またはそれらの組合せが、限定されることなく含まれる。
また、活性成分は、アスタキサンチン、ビロバリド、ビオチン、カテキン、コリン、コエンザイムＱ10、共役型、クルクミン、レシチン、リノール酸、ギンクゴリド、グルコサミン、ヒペリシン、ヒペルホリン、シリマリン、シリビニン、リグナン、ジオスゲニン、ヒドロキシクエン酸、エレウテロシドＢ、エレウテロシドＥ、Ｌ−カルニチン、ロイシン、メガスチグマングリコシド、メラトニン、ナイアシンアミド、ナイアシン、オメガ−３、パントテン酸、フィトステロール、リン脂質、ピノレン酸、レスベラトロール、リボフラビン、ロシグリタゾン、セロトニン、テオブロミン、テオフィリン、チアミン、ｇ−アミノ酪酸（経路）、サポニン、サルサピン酸、ビタミンＢ１２、ヨヒンビン、ギンゲロール、またはそれらの組合せを、限定されることなく含む、特定の天然化合物であってもよい。
活性成分は、ビロバリド、ギンクゴリド、ヒペリシン、ヒペルホリン、シリマリン、シリビニン、リグナン、ジオスゲニン、ヒドロキシクエン酸、エレウトロシドＢ、エレウトロシドＥ、フィトステロール、サポニン、サルサピン酸、ヨヒンビン、ギンゲロール、またはそれらの組合せから選択してもよい。
フィトステロールは、ジオスゲニン、ブラシカステロール、カンペステロール、５α−コレスタン、β−シトステロン、β−シトステロール、スチグマステロール、またはそれらの組合せから選択してもよい。
活性成分は、セイヨウオトギリ（Hypericum perforatum）抽出物であってもよい。
活性成分は、ヒペリシン、ヒペルホリン、または両方であってもよい。
活性成分は、ローゼル（Hibiscus subdariffa）抽出物であってもよい。
活性成分は、ヒドロキシクエン酸であってもよい。
活性成分は、エゾウコギ（Eleutherococcus senticosus）抽出物であってもよい。
活性成分は、エレウテロシドＢ、エレウテロシドＥまたは両方であってもよい。
活性成分は、メマツヨイグサ（Oenothera biennis）抽出物であってもよい。
活性成分は、ジオスゲニン、ブラシカステロール、カンペステロール、５α−コレスタン、β−シトステロン、β−シトステロール、スチグマステロール、またはそれらの組合せから選択されるフィトステロールであってもよい。
活性成分は、オオアザミ（Silybum marianum）抽出物であってもよい。
活性成分は、シリマリン、シリビニンまたは両方であってもよい。
活性成分は、ショウガ（Zingiber officinale）抽出物であってもよい。
活性成分は、ギンゲロールである。
使用および方法
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形の治療有効量を投与することを含む、本明細書に記載した治療方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形は、本明細書に記載された治療的な使用に有用である。
方法および使用は、認知を改善すること、食欲を低下させること、疲労を低下させること、月経の問題を軽減すること、二日酔いを軽減すること、悪心を軽減すること、悪心を軽減すること、ストレスを軽減すること、催淫薬として、または疼痛緩和のため、を含む。
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形の治療有効量を投与することを含む、認知を改善する方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形の治療有効量を投与することを含む、食欲を低下させる方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形の治療有効量を投与することを含む、疲労を低下させる方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形の治療有効量を投与することを含む、月経の問題を軽減する方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形の治療有効量を投与することを含む、二日酔いを軽減する方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形の治療有効量を投与することを含む、悪心を軽減する方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形の治療有効量を投与することを含む、悪心を軽減する方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形の治療有効量を投与することを含む、ストレスを軽減する方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、催淫薬として本発明による剤形の治療有効量を投与することを提供する。
本発明の別の実施態様によれば、疼痛緩和のため本発明による剤形の治療有効量を投与することを提供する。
本発明の別の実施態様によれば、認知を改善するための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、食欲を低下させるための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、疲労を低下させるための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、月経の問題を軽減するための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、二日酔いを軽減するための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、悪心を軽減するための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、認知を改善する薬剤を製造するための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、食欲を低下させる薬剤を製造するための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、疲労を低下させる薬剤を製造するための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、月経の問題を軽減する薬剤を製造するための本発明による剤形の使用が提供する。
本発明の別の実施態様による、二日酔いを軽減する薬剤を製造するための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、悪心を軽減する薬剤を製造するための本発明による剤形の使用を提供する。
使用において、さまざまな治療的および／または栄養的改善のために、本発明の経口製剤を用いてもよい。
例えば、セイヨウオトギリ（Hypericum perforatum）抽出物、および／またはヒペリシン、ヒペルホリン、または両方を、認知を改善する、または認知の喪失を低下させるために用いてもよい。
別の実施態様によれば、ローゼル（Hibiscus subdariffa）抽出物および／またはヒドロキシクエン酸を、食欲低下および体重調節に用いてもよい。
別の実施態様によれば、エゾウコギ（Eleutherococcus senticosus）抽出物および／またはエレウテロシドＢ、エレウテロシドＥ、メラトニンおよびポリフェノールを、疲労を低下させるために用いてもよい。
別の実施態様によれば、メマツヨイグサ（Oenothera biennis）抽出物および／またはジオスゲニン、ブラシカステロール、カンペステロール、５α−コレスタン、β−シトステロン、β−シトステロール、スチグマステロール、またはそれらの組合せから選択されるフィトステロールを、月経の問題を軽減するために用いてもよい。
別の実施態様によれば、オオアザミ（Silybum marianum）抽出物および／またはシリマリン、シリビニンまたは両方ならびに、またクルクミン、コリン、レシチンおよびケンポナシ（Hovenia dulcis）を、二日酔いを軽減するために用いてもよい。
別の実施態様によれば、ショウガ（Zingiber officinale）抽出物および／またはギンゲロールおよび、またコエンザイムＱ10を、悪心を軽減するために用いてもよい。
別の実施態様によれば、メラトニン、テアニンおよびショウガ茶を、ストレスを軽減するために用いてもよい。
別の実施態様によれば、ヨヒンビンを、催淫薬として用いてもよい。
別の実施態様によれば、グルコサミンを、疼痛緩和に用いてもよい。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解され、それらの実施例は、本発明の範囲を制限するよりむしろ本発明を説明するために提供する。
〔実施例Ｉ〕
機能性アマルガムの製造
活性成分混合物の調製
乾燥粉末形態：植物部分（根、樹皮、果実、葉、花、幹、種、根茎、などを含む）を小さな部分に切断し、乾燥させて１５％未満の湿度因子を得る。乾燥部分をすりつぶして細かい粉末を得る。
油形態（例えばメマツヨイグサ（Oenothera biennis）を常温圧縮抽出物（cold-pressed extraction）として準備する。
複合糖質（セルロース、ヘミセルロース、など）の低下または除去。チンキの調製：７０％エタノール中の粉末乾燥植物部分および／または油抽出物約１５％〜約３０％ｗ／ｖの溶液を調製し、そして約２時間またはそれ以上撹拌する。溶液をフィルターまたはメッシュを通してろ過し、そして残っているエタノールを、加熱（７９℃）によって、またはデシケーターを用いることによって蒸発させる。透過促進剤および融点の調整剤を含む調整混合物（modulatory mixture）の調製。調整混合物を調製するため、ヤシ油（ラウリン酸４２〜５２％を含む；融点２５℃）９５ｇを、キャンデリラワックス５ｇと混合する。９５：５の調整混合物を７５℃〜８０℃で溶融し、そして均一な組成物が得られるまで混合する。最終混合物の活性成分および他の成分の濃度の関数として、口腔温度、３６℃の融点を得るために、調整混合物の比率は異なってもよい。
ＣＯ2−糖の調製
ＣＯ2−糖は、例えば、ラクトース（乳糖）、コーンシロップ、グルコースシロップ、など、またはそれらの組合せを、限定されることなく含む糖質を含む成分を混合し、そしてそれらがダスト（dust）に溶融するまで加熱し、次いで、混合物を加圧二酸化炭素ガス（平方インチ当たり約６００ポンド；またはおよそ４１．３７Ｂａｒ）に暴露し、そして糖質／ガス混合物を冷却させることにより、その中に炭酸ガスを封入することによって調製する。その方法によって、キャンディ内に封入される、高圧の小さな気泡が生じる。本発明の一実施態様によれば、ＣＯ2−糖を、任意のさらなる成分なしで調製する。本発明の別の実施態様によれば、ＣＯ2−糖は、１つまたはそれ以上の成分が加えられた糖質組成物から製造してもよい。一実施態様によれば、その成分は、本発明による１つまたはそれ以上の活性成分であってもよい。
機能性アマルガムの調製
機能性成分５０％、ＣＯ2−糖１５％、調整混合物１０％、セルロース２４％および滑沢剤１％。
機能性ミクロスフェアの調製
活性成分をセルロースとプレミックスし、そして：
ａ）５５℃に予熱したアルコール（変性エチルアルコール）に調整混合物を溶解する；
ｂ）市販ブレンダー中で活性成分をセルロース（微結晶性Ｐｈ１００〜２００）と混合する；
ｃ）運転中のブレンダーにａ）で調製した混合物を加える；
ｄ）４０℃のオーブン中でアルコールを蒸発させる；
ｅ）２０メッシュの篩を通して混合物を篩分けする；
ｆ）ＣＯ2−糖をその混合物に加える；
ｇ）さらにセルロースを加えて流動を良好にする；
ｈ）滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加える
組成物パーセンテージ
調整混合物：１０％まで、（１００％透過促進剤／０テクスチャ調整剤から９０％透過促進剤／１０％テクスチャ調整剤まで）；
セルロース：１０〜４０％
活性成分：８０％まで；
ＣＯ2−糖：２０％まで、
滑沢剤：２％まで。
さらにまた、ポビドン（例えばポリビニルピロリドン）のような接着剤も３％まで含むことができ、それは造粒過程に役立つ。
自由流動製剤（free running preparation）を得るには：糖−ＣＯ2をすりつぶして１ｍｍまたはそれ未満の断片を得、そして活性成分に混合する。調整混合物アマルガムを５０℃に予熱し、それを４０℃に冷却させ、そして前の混合物と混合する。マルチパンチ打錠機中で混合物を圧縮して３５ｍｇ（直径およそ４〜５ｍｍ）のミクロスフェアを得る。圧縮力は、活性成分遊離プロファイルに従って調整してもよい。
スフェロイドの調製
出発物質として、機能性アマルガムを用いる。
粉末を押出して約０，５ｍｍ〜４ｍｍのフィラメントを形成する。フィラメントを１回分としてまとめ、そして回転ホイール上に落とし、ここで、フィラメントを短い長さに分断する。速度、バッチサイズ、処理時間を調節して特定のサイズ（約０，５ｍｍから約２ｍｍまで）の球体を形成する。
〔実施例ＩＩ〕
咀嚼可能なゲルの製造
純粋なゼラチンを１４％ｗ／ｖの濃度まで水と混合し、そして連続的に撹拌しながら、混合物を５０℃まで加熱する；混合物が完全に液体になったら、熱から除去し、そして型に注いで厚さ２〜３ｍｍのゲルを得る。ゲルを室温で１０分間冷却させ、そして４℃で１０分間固定する（plated）。粉末形態の機能性アマルガムをゼラチン粉末と共に直接導入する。
機能性ミクロスフェアを、クールダウンステップ中にゲル中に直接導入する。
〔実施例ＩＩＩ〕
チューインガム
ａ）ベースガム（チクルまたはブタジエン、４９〜８０％、−スチレン、２０〜５１％、ポリイソブチレン＋ポリ酢酸ビニルまたはイソブチレン−イソプレンをブレンドしたゴ
ム、またはその代替物）を、１２０℃で加熱する（両方のパンをおよそ１０分間温める）。
ｂ）温めたベースガムをオーブンから取り出し、そして直ちにガムベースにくぼみを作り、温めたロウおよび／または硬化植物油（１〜５％）および／またはレシチンまたはモノステアリン酸グリセリン（１〜５％）および／またはヤシ油を加える。
ｃ）十分に混合する。ベースガムをＢＨＴまたはＢＨＡ（０．２５〜０．５％）で安定化する。
ｄ）ガムベースを１２０℃に１０分間、再加温する。
ｅ）冷却させ、そして軟化した基礎剤に炭酸カルシウムまたはタルク（５〜２０％）を加える。
ｆ）１２０℃で１０分間、再加温する。
ｇ）冷却ステップ中に、Khlorosアマルガムまたは機能性ミクロスフェアもしくはスフェロイドを加える。
〔実施例ＩＶ〕
活性成分（リボフラビン）の遊離
物質：
・Khloros機能性ゲル（実施例ＩおよびＩＩ参照）；
・０，９％リボフラビン；
・反応媒体（reactional media）：Ｈ2Ｏ／ゲル１０ｍｌ；
・活性成分（リボフラビン）の受動的な遊離：ゲルにおける処置はなし；
・人工咀嚼（artificial mastication）（能動的な遊離）：咀嚼の圧縮作用および穏やかな剪断作用を模倣する；
４４５ｎｍでの分光学的評価によるリボフラビン遊離の検出およびｍＭ変換。
リボフラビンの受動的および能動的な遊離の比較
リボフラビンの遊離は、わずか６０秒後、受動的な遊離と比較して人工咀嚼後に２３倍有効であった（図３参照）。
ミクロスフェアリボフラビンおよびリボフラビン粉末で作られた機能性ゲルからのリボフラビンの遊離。両方のゲルは、リボフラビン０，９％を含む。リボフラビン粉末の代わりにKhlorosミクロスフェアを用いた機能性ゲルの製剤は、６０秒の人工咀嚼後、活性物質の遊離が７，７倍有効であった（図４参照）。
〔実施例Ｖ〕
人工咀嚼法による活性成分の遊離の評価
複合製剤からの活性成分の遊離を、適当なゲルで高めてもよい。物質は、ローゼル（Hibiscus sabdariffa）花由来の粉末抽出物（９％）を含む機能性ゲル（実施例ＩＩ参照）である。
人工咀嚼法。
２つの方法を用いて咀嚼を模倣した：
１°穏やかな剪断を伴う中等度の圧縮（実施例ＩＩＩ参照）および２°強い剪断を伴う中等度の圧縮（歯による剪断を模倣する）。
ローゼル（Hibiscus）由来の活性成分の遊離の検出。５１８ｎｍの吸光度を、分光光度計によって測定する。Khloros機能性ゲルを用いると、受動拡散（咀嚼なし）と比較して、人工咀嚼法１を用いたときの６０秒後の活性物質の遊離は、１２倍効率的であった。咀嚼方法２を用いた場合、活性物質の遊離は、活性物質の受動拡散と比較して２０倍効率的であった（図５参照）。
〔実施例ＶＩ〕
咀嚼プロトコールを用いたおよびそれを用いない活性成分の口腔吸収の比較
ａ．一定量のKhloros機能性アマルガム（活性物質５０％を含む）を計量する；
ｂ．志願者に、試験前に１０ｍｌのＨ2Ｏで口腔を洗浄するように求める；
ｃ．志願者の舌の上にアマルガムを置く；
ｄ．志願者は、所定の期間（３０秒〜６０秒〜９０秒）咀嚼するか、または舌の上にサンプルを乗せておかねばならない；
ｅ．志願者は、サンプルの嚥下を回避しなければならない；
ｆ．サンプルを含む志願者の唾液をビーカーに集める；
ｇ．志願者に１０ｍｌのＨ2Ｏ（２×）で口腔をすすぐように求める；
ｈ．Ｈ2Ｏを加えて３０ｍｌにし、そして十分に振盪する。
図６に見られるように、咀嚼により、わずか９０秒後、口腔粘膜による活性物質の吸収が８６％まで可能である。
〔実施例ＶＩＩ〕
機能性チューインガムの組成物
ａ．ガムベースアマルガム：ガムベース：イソマルト（およそ１：３）７０〜８５％；
ｂ．キャンデリラワックス０，５〜５％
ｃ．ラウリン酸；＜４％
ｄ．ＣＯ2封入糖質（酸と炭酸塩との反応によるＣＯ2でない）；３〜２０％；
ｅ．活性成分：０，５％〜２６％
すべての％は、ｗ／ｗに基づく。
〔実施例ＶＩＩＩ〕
機能性チューインガムの組成
ａ．ガムベースアマルガム：ガムベース：イソマルト（およそ１：３）７０〜８５％；
ｂ．キャンデリラワックス０，５〜５％
ｃ．ラウリン酸；＜４％
ｄ．ＣＯ2封入糖質（酸と炭酸塩との反応によるＣＯ2でない）；３〜２０％；
ｅ．*メントール結晶；１〜５％、または*ＷＳ−３ ０，５％であることができる；
ｆ．*香料（例えばペパーミント）；２，５％；
ｇ．*甘味料（例えばネオテーム（Neotame））；０，０００２〜０，１％；
ｈ．活性成分：０，５％〜２６％
本実施例において*でマークされた成分は、存在しない、存在する、または交換することができる。その場合、残りの成分の％を、それに応じて調整する。
すべての％は、ｗ／ｗに基づく。
〔実施例ＩＸ〕
機能性チューインガムの組成
ａ．ガムベースアマルガム：ガムベース：イソマルト（およそ１：３）；８０％
ｂ．キャンデリラワックス；０，５％
ｃ．ラウリン酸；３，０％
ｄ．ＣＯ2封入糖質（酸と炭酸塩との反応によるＣＯ2でない）；７，５％
ｅ．*メントール結晶；２，５％；
ｆ．*ペパーミント香料；２，５％；
ｇ．*甘味料としてネオテーム（Neotame）；０，０００２％；
ｈ．活性成分：．４％
本実施例において*でマークされた成分は、存在しない、存在する、または交換することができる。その場合、残りの成分の％を、それに応じて調整する。
すべての％は、ｗ／ｗに基づく。
〔実施例Ｘ〕
機能性チューインガム
ａ）ガムベースアマルガム：ガムベース：イソマルト（およそ１：３）；８０％（７０〜８５％）；
ｂ）キャンデリラワックス；１，０％（０,５〜５％）
ｃ）リン脂質＞６０％（ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸）。４％（＜８％）；
ｄ）ＣＯ2封入糖質（酸と炭酸塩との反応によるＣＯ2でない）；５％（＜２０％）；
ｅ）メントール結晶／ペパーミント；３，５％；
ｆ）スクラロース１，０％
ｇ）活性成分：５，５％トウキ（Angelica sinensis）根抽出物ＭＣＦ：４
すべての％は、ｗ／ｗに基づく。
機能性チューインガム２
ａ）ガムベースアマルガム：ガムベース：イソマルト（およそ１：３）；
ｂ）８０％（７０〜８５％）；キャンデリラワックス；１，０％（０，５〜５％）
ｃ）ラウリン酸；３，０％（＜４％）
ｄ）ＣＯ2封入糖質（酸と炭酸塩との反応によるＣＯ2でない）；５％（３〜２０％）；
ｅ）メントール結晶／ペパーミント；２，５％（１〜５％）；
ｆ）ステビア０，５％
ｇ）活性成分：コロストラム（Colostrum）８％
ＭＣＦ：４
すべての％は、ｗ／ｗに基づく。
〔実施例ＸＩ〕
天然チューインガム
ａ．サポジラ（Manilkara zapotilla）（チクル（Chicle））５０％（３０〜７０％）；
ｂ．キャンデリラワックス；１，０％（０，１〜５％）；
ｃ．ラウリン酸；３，０％（＜４％）；
ｄ．ＣＯ2封入糖質（酸と炭酸塩との反応によるＣＯ2でない）；５％（１〜２０％）；
ｅ．メントール結晶；２，０％（１〜５％）；
ｆ．ペパーミント香料；２，０％；
ｇ．スクラロース２，０％；
ｈ．マンニトール２５％；
ｉ．活性成分：トウキ（Angelica sinensis）根抽出物（１０％）。
ＭＣＦ：３
すべての％は、ｗ／ｗに基づく。
すべての成分を混合し、そして圧縮して咀嚼可能なアマルガムを形成する。
〔実施例ＸＩＩ〕
咀嚼時間の関数における活性咀嚼剤の遊離
・粒径（粒度分布）１，３５ｍｍのチクル（Chicle）を用いた天然チューインガム（実施例ＸＩ参照）の製造。活性物質は、本明細書に記載した任意の活性物質（例えばローゼル（Hibiscus subdariffa）の抽出物）である；
・水１０ｍｌ中の１咀嚼剤の人工咀嚼（または人工唾液；定義されたとおり）；人工咀嚼：口腔（buccal cavity）に対応する乳鉢／乳棒を用いて、標準化されたやり方で圧縮
力を模倣する（力、温度、圧縮／分、など）。
・排出された液体抽出物の吸光度を当分野でよく知られた方法によって分析する（例えば、ローゼル（Hibiscus subdariffa）については、５１８ｎｍで分光光度計）；
・咀嚼時間は、５秒から３０秒まで変化する。
・図８は、剤形からの活性物質の放出を変えることができることを示している。
また、図８は、迅速な放出中の活性物質の遊離の間に活性物質の遊離の直線関係があることを示している。
〔実施例ＸＩＩＩ〕
咀嚼剤の粒度分布の関数における活性物質の遊離
・異なる粒径（粒度分布）のチクル（Chicle）を含む天然チューインガム（実施例ＸＩ参照）の製造。活性物質は、本明細書に記載した任意の活性物質（例えばローゼル（Hibiscus subdariffa）の抽出物）である。粒子のサイズは、０，７ｍｍから２ｍｍまで幅がある；
・水１０ｍｌ中の１咀嚼剤（または人工唾液；定義のとおり）の人工咀嚼。３種の咀嚼時間：１０、２０および３０秒がある；
・排出された液体抽出物の吸光度を、当分野でよく知られた方法によって分析した（例えば、ローゼル（Hibiscus subdariffa）については、５１８ｎｍで分光光度計）。
・図９は、粒径により剤形からの活性物質の放出を変化させることができることを示している。
〔実施例ＸＩＶ〕
糖−ＣＯ2
糖−ＣＯ2の粒度分布の関数におけるｐＨの変化
・異なる粒径：０，５ｍｍ〜２ｍｍを有する糖−ＣＯ2を調製する；
・撹拌した蒸留水２０ｍｌ中の糖−ＣＯ2 １０％（ｗ／ｖ）を加え、そしてｐＨメーターを用いてｐＨの低下を記録する；最大ｐＨ低下は、３であった（大きな粒径：２ｍｍで）。非常に小さな粒径（０，７ｍｍ）でも、ｐＨの低下は、依然として非常に大きかった（２，３）。図７ａを参照のこと。
〔実施例ＸＶ〕
糖ＣＯ2の濃度の関数におけるｐＨの変化
・撹拌した蒸留水２０ｍｌ中に異なる濃度（０，２％〜１５％ｗ／ｖ）の糖−ＣＯ2（粒径１，３５ｍｍ）を加え、ｐＨメーターを用いてｐＨの低下を記録する；
ｐＨの変化は、対数関数（ｙ＝０，５５ｌｎ（ｘ）＋１，５６）に従う；図７ｂを参照のこと。
〔実施例ＸＶＩ〕
咀嚼可能なビヒクルによる活性物質の送達における唾液の効果
・実施例ｘｘに従って、コリナンテ・ヨヒンベ（Corynanthe yohimbe）の樹皮抽出物（ヨヒンビン８％を含む）を含むチューインガムを製造する；
・ガムを、１０ｍｌの水または人工唾液中で１２０秒間、人工的に咀嚼する；
・放出されたヨヒンビンの量を、クロマトグラフィーによって分析する。
放出されたヨヒンビンの量は、水中よりも唾液中で咀嚼されたときに５倍を超えた。活性物質の放出におけるボーラス（酵素、テクスチャなど）の効果を図１０に示す。
〔実施例ＸＶＩＩ〕
口腔粘膜による活性物質の吸収および血液中の浸透
本発明の咀嚼可能なビヒクルを用いたヒト志願者の血液中の活性成分の吸収は、当分野でよく知られた方法によって決定することができる（Remington: The Science & Practice of Pharmacy 21th Edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, PA (2005)）。例えば、活性成分を本発明による咀嚼可能な製剤（「活性咀嚼剤」）中に処方し、そして健常な志願者に与えることができる。咀嚼の効果を決定するために、活性咀嚼剤を咀嚼するか、または単に嚥下したときに、咀嚼可能な製剤を消費した後の活性成分またはその代謝産物の血中濃度を比較することができる。別の実施態様において、活性成分の血中濃度を測定する代わりに、活性咀嚼剤を投与した後の生物学的効果をモニターすることができる。
一実施態様において、以下のプロトコールに従って、活性成分の吸収における咀嚼可能なビヒクルの効果を研究することができる。
１）コホート
年齢２０歳から５５歳までの６人の志願者
２）咀嚼可能な物質
各咀嚼剤は、平均２，０ｇであり、そして約１５０ｍｇの活性抽出物混合物または成分を含む。
３）投与
ガムを嚥下する
１つまたは２つのガムを、小さな断片に切断し、そして咀嚼することなく水と共に嚥下する（対照）。
ガムを咀嚼する
グルコース負荷の１０分後にガムを咀嚼した。
４）血液吸収
当分野でよく知られた方法による活性抽出物混合物または成分の血中濃度または生物学的効果の測定。
〔実施例ＸＶＩＩＩ〕
活性成分の頬粘膜吸収
実施例ＶＩＩＩに従って、本明細書に記載された活性成分を含むチューインガムを製造する。ガムを、１０ｍｌの人工唾液中で１２０秒間、人工的に咀嚼する。
放出された活性成分の量を、EpiOralTM３Ｄ−ヒト頬粘膜組織に用いる。
それらの実験には、MatTek Corp.（Ashland, MA）から購入したEpiOralTMを用いる。このモデル、３Ｄ−ヒト頬粘膜組織は、組織化された基底層および複数の非角化層からなる８〜１１細胞層の組織であり、ヒト初代口腔ケラチノサイトとは区別される天然の頬側組織の特性を有する。処置日に、３７℃に温めたEpiOral培地０，３ｍＬを、２４ウェルプレートのすべてのウェルに分配する。組織挿入物の表面上で培養されたEpiOralTM構築物を、培地で満たした２４ウェルプレートに無菌的に移す。次いで、組織を、５％ＣＯ2の加湿雰囲気中、３７℃で少なくとも１時間インキュベートする。次いで、挿入物を、ハンクス緩衝液（ＨＢＳＳ）０，３を含む新たな２４ウェルプレートに移す。
EpiOralTM組織培養挿入物を試験物質または人工唾液で処置し、そしてインキュベーターに戻す。特定の時間間隔で、組織を、新たな２４ウェルプレートに移動させる。各時点の容器溶液を、活性成分含量のさらなる分析のため保存する。９０分の全透過時間後、組織完全性を確認する。
活性成分濃度の測定
活性成分濃度は、タンデム型質量分析に接続された高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって測定する。容器溶液を、なんら希釈することなく定量化する。質量分析計をＭＲＭモードで操作し、そしてエレクトロスプレーイオン化源を用いる。化合物は、クロマトグラフィーシステム中に５分保持され、そして遷移４４９＞２８７ｍ／ｚがポジティブモードでモニターされた。
流束計算（Flux calculation）：
１つのEpiOralTM組織の領域が０．６ｃｍ2であると仮定して、各サンプル中の活性成分の量（ナノモル）をナノモル／ｃｍ2に変換する。
累積ナノモル／ｃｍ2値を、時間に対する累積浸透（ナノモル／ｃｍ2）としてプロットし、ここで、線形回帰の勾配を用いて定常状態の流束（flux）（Ｊss）を算出する。
一態様において、Khlorosビヒクルは、唾液中の活性物質のみと比較して、定常状態の流束（吸収）を促進することに寄与している。
好ましい実施態様を上に記載し、そして添付の図面に説明してきたが、本開示から逸脱することなく改変を施しうることは、当業者にとって明白である。このような改変は、本開示の範囲内に含まれる可能な変種とみなされる。
開示された主題は、一般に、口腔内の活性分子の吸収または取り込み用の咀嚼可能なビヒクル（chewable vehicle）に関する。
消化は、食物および活性成分を、体によって吸収できる、より小さな成分に機械的および生化学的に分解することである。小分子および活性成分の生物学的利用能は、それらの吸収経路によって提供される。通常、食物を吸収する最も一般的な経路は、消化管（腸）である。食物分解は、咀嚼に始まり、その後、胃内での通過時間が続く。胃内に存在する胃液は、幅広いｐＨにわたる酸性度で食物の分解を助ける。実際、空の胃のｐＨは、空の胃のため非常に酸性（約１〜約２のｐＨ）であり、通過時間が３０分近くであるのに対して、食事後はｐＨが約４であり、通過時間は１２０分である。胃を通過した後、より小さな成分は腸に向かう。しかし、分解することなく腸に向わなければならない活性成分の場合、胃の酸性度に対する保護が必要である。この問題を解決するために、腸溶コーティングのようなコーティングが用いられてきた。
慣用的に、経口経路は、上皮膜を横断する輸送が制限されているため、タンパク質およびペプチドのような巨大分子薬物の送達に用いることができない。この挑戦は、経細胞および／または傍細胞輸送経路に影響を及ぼす化学的透過促進剤を用いることにより克服できる可能性がある。
DohanおよびVervelle（特許文献１；特許文献２）は、ヒトまたは動物用の経口または皮膚適用のためのオリジナルな天然抽出物（original natural extracts）（植物または動物由来）であって、前記天然抽出物が、球晶技術を用いてマイクロカプセルに入れられており、そして適用が、口腔組織において（特に歯茎、頬粘膜および舌の裏において）ゲル、歯みがき、棒もしくは洗口液を介して、または外部組織（皮膚、粘膜）においてゲル、乳剤もしくは棒を介して実施されることを特徴とする、オリジナルな天然抽出物を含む組成物を記載している。
NelsonおよびAllred（特許文献３）は、ハーブサプリメントの舌下およびバッカル投与（sublingual and buccal administration）の方法およびシステム、より詳しくは、ガラナ（Guarana）の舌下およびバッカル投与の方法およびシステムを記載しており、それは、治療用量をかなり低下させることができ、有益効果の速さを高めるさらなる利点を有する。
Borowy-Borowski（特許文献４）は、生物活性親油性分子、例えばコエンザイムＱ１０およびその還元された類似体（ユビキノール）の製剤方法論を記載している。さらに、この製剤の軟質ゲルカプセル剤の製造方法が提供されている。
Bellら（特許文献５）は、口腔における糖剤からの機能性成分の放出に伴う不快な感覚刺激性の感覚が実質的に低下した改善された菓子組成物を記載している。
対象に活性分子を投与するための、消化管を迂回する新規な経口送達ビヒクルを提供することは、非常に望ましい。
ＦＲ２９３２３８５ ＷＯ２００９１５３４１９ ＵＳ２００９０１５５３９２ ＵＳ２００８０１６００７７ ＣＡ２２９３３６５
本開示の目的は、対象（subject）に活性分子を投与するための、消化管を迂回する新規な経口送達を提供することである。
一実施態様によれば、対象の口腔における活性成分の経口粘膜吸収用の咀嚼可能なバッカル送達剤形（chewable buccal delivery dosage form）であって、
・咀嚼中の口内ｐＨを調節するか、または口腔内で剤形の酵素分解を最大にする少なくとも１つのｐＨ調整剤であり、ここで少なくとも１つのｐＨ調整剤が封入ＣＯ ２ である、少なくとも１つのｐＨ調整剤；および
・少なくとも１つの活性成分：
を含む、咀嚼可能なバッカル送達剤形を提供する。
一実施態様によれば、対象の口腔における活性成分の経口粘膜吸収用のバッカル送達剤形（buccal delivery dosage form）であって、
ａ）口腔組織からの活性成分の取り込みを最大にする少なくとも１つの化学的透過促進剤；
ｂ）活性成分を懸濁するための少なくとも１つの賦形剤；
ｃ）活性成分の取り込みを最大にするために口腔内での前記剤形の保持時間を高める少なくとも１つのテクスチャ調整剤（texture modulator）；および
ｄ）口腔内の剤形の酵素分解を最大にするために咀嚼中の剤形の口内ｐＨを低下させる、または緩衝する少なくとも１つのｐＨ調整剤：
を含む、バッカル送達剤形を提供する。
一実施態様によれば、消化管代謝のバイパスに伴って対象の口腔内に活性成分を投与するためのバッカル送達剤形であって、以下の成分：
ａ）口腔組織からの活性成分の取り込みを最大にする化学的透過促進剤；
ｂ）活性成分を懸濁する薬学的不活性物質を含む賦形剤；
ｃ）活性成分の取り込みを最大にするために口腔内の前記剤形の保持時間を高めるテクスチャ調整剤；
の少なくとも１つを含んでもよい、バッカル送達剤形を提供する。
本願の主題の特徴および利点は、添付の図面に例示したように、選択された実施態様の以下の詳細な説明を踏まえてより明らかになる。理解されることであるが、開示および請求された主題は、すべて特許請求の範囲から逸脱することなく、さまざまな点で修正が可能である。したがって、図面および説明は、本質的に例証とみなされ、拘束性のものとみなされることはなく、主題の完全な範囲は、特許請求の範囲に記載されている。
本開示のさらなる特徴および利点は、添付の図面と組み合わせて、以下の詳細な説明から明らかになる。
それぞれ直径３，５ｍｍおよび３５ｍｇの本発明による機能性Khlorosミクロスフェア（Khloros Micros-sphere）（リボフラビン０，９％）。 リボフラビン粉末０，９％で作製した本発明による機能性Khlorosゲル。 時間の関数としてのリボフラビン（０，９％）の遊離。受動的な遊離（四角）および活性物質遊離（咀嚼）（トローチ）。 リボフラビン粉末で製造したゲル（０，９％リボフラビン）（菱形）および本発明によるKhlorosミクロスフェアで製造したゲル（０，９％リボフラビン）（四角）からのリボフラビンの遊離。 人工咀嚼法の関数として、本発明による機能性Khlorosゲル（粒状にしたローゼル（Hibiscus subdariffa）花粉末９％）からの活性物質の遊離。活性は、５１８ｎｍで吸光度によって検出する。対照、人工咀嚼なし（ドット）、中等度の圧縮および弱い剪断（ライン）ならびに中等度の圧縮および強い剪断（黒色）。 活性物質の口腔吸収。５１８ｎｍでのローゼル（Hibiscus subdariffa）由来の活性物質の写真分光学的検出。対照（口腔通過なし）の関数において算出された活性物質の口腔吸収のパーセンテージ。３種類の口腔インキュベーション／咀嚼時間（３０、６０および９０秒）について、咀嚼法（黒色）と、咀嚼なし（垂直線）なしと、で口腔吸収を比較する。 ａは、糖−ＣＯ2の粒度分布の関数におけるｐＨの変化。糖−ＣＯ2の濃度は、１０％（ｗ／ｖ）である。ｐＨ変化は、開始時のｐＨと糖−ＣＯ2の完全可溶化後のｐＨとの減算によって算出する。ｂは、糖−ＣＯ2の濃度の関数におけるｐＨの変化。糖−ＣＯ2の粒度分布は、１，３５ｍｍである。 時間の関数における、５１８ｎｍでのローゼル（Hibiscus subdariffa）咀嚼剤からの活性物質の遊離。 咀嚼剤の粒度分布（０，７ｍｍ；０，９３ｍｍ；１，３５ｍｍ；２，０ｍｍ）の関数における、５１８ｎｍでのローゼル（Hibiscus subdariffa）からの活性物質の遊離。 咀嚼剤中の活性物質（ヨヒンビン）の水遊離と唾液遊離との比較。咀嚼剤を、２分で咀嚼した。
添付の図面の全体を通じて、類似の特徴は、類似の基準数字によって特定されることに留意する。
実施態様には、口腔内に含まれる３つの経路、すなわちバッカル、舌下、および局所経路といういずれも咀嚼過程中に活性である経路を用いる、活性成分の吸収を促進する新規なやり方を開示する。分解することなく、または分散を制御して全身性吸収のために送達しなければならない活性成分の場合、難問に直面する。頬粘膜を通した薬物輸送機構には、２つの主要な経路、経細胞（細胞内）経路および傍細胞（細胞間）経路がある。経細胞経路は、極性ドメインおよび脂質ドメインを有する細胞膜を横断することを含むのに対して、傍細胞経路は、本質的に細胞外脂質ドメインを通した受動拡散に関与する。イオン性薬物は、通常、細胞間隙を通して拡散するのに対して、疎水性薬物は、細胞膜を通過することができる。
バッカル薬物送達システムは、初回通過代謝の回避、持続治療作用およびより良好な患者コンプライアンスといった利点を有する、薬物投与の潜在的非侵襲性経路として認められている。口腔は、薬物の送達にとって魅力的な部位である。口腔は、舌下粘膜の床（口腔）、口蓋粘膜、頬粘膜（頬の内側）および歯肉粘膜（歯茎）を含む。異なる口腔粘膜の多様な構造および機能のため、口腔の異なる領域間の透過性にはかなりの差がある。一般に、口腔粘膜の透過性は、舌下で最大であり、そして口蓋粘膜では最も低く、頬粘膜が中間の透過性を有する。頬側および舌下領域は、薬物投与の局所効果（粘膜）および全身性効果（経粘膜）を実現することが可能であるため、薬物送達に最適である。また、バッカル薬物送達システムは、肝初回通過代謝を回避すること、全身循環以前の代謝（presystemic metabolism）がないこと、投与の容易さ、活性成分の迅速な作用開始、ならびに皮膚と異なり、急激な細胞回復があるため、局所および全身性効果に用いられるといったような多くの利点を提供する。
本発明の一実施態様によれば、本発明の剤形は、透過促進剤を含んでもよい。
化学的透過促進剤。膜透過性は、バッカル送達アプローチの経過における多くの薬物にとって制限となる特徴である。頬粘膜の内側を覆う上皮は、透過、そしてさらに薬物の吸収に対して非常に有効な障害となる。この障壁を緩和し、そして頬粘膜を通した透過を促進するために、透過促進剤を用いる。
本発明の一実施態様によれば、化学的透過促進剤は、多くの機構を通して作用する。それは、粘液レオロジーを変えることによって、すなわち、粘液の粘度を低下させることによって作用してもよい。粘液は、薬物吸収に影響を及ぼす様々な厚さの粘弾性層を形成する。ほとんどの化学的透過促進剤は、脂質パッキングまたはタンパク質成分のいずれかとの相互作用によって細胞内脂質パッキングを妨げ、こうして脂質二重層膜の流動性を高めることによって作用する。形質膜の流動化、細胞間の密着結合の緩み、およびプロテアーゼの阻害は、その機構のうちのいくつかである。
化学的透過促進剤は、キレート剤、界面活性剤、脂肪酸およびその誘導体、テルペン、シクロデキストリン、アゾン、キトサン、ならびにリサルビン酸（lysalbinic acid）から選択してもよい。
以下のようなさまざまな化学的透過促進剤がある：
キレート剤：例えばＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、クエン酸、サリチラート、コラーゲンのＮ−アシル誘導体、およびエナミン（３−ジケトンのＮ−アミノアシル誘導体）。
界面活性剤：例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、およびポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル；ならびに天然界面活性剤、例えば胆汁酸塩（デオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、およびタウロコール酸ナトリウム）。
脂肪酸およびその誘導体：例えばカプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸、オレイン酸、レシチン、リン脂質＞６０％（ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸）モノオレインおよびアシルカルニチンは、細胞間脂質パッキングを破壊することによって、粘膜に隣接した不撹拌水層の厚さを低下させることが示されている。
テルペン：天然源から得られる、非常に安全かつ有効な種類の化学的透過促進剤である（例：ｌ−メントール）。
シクロデキストリン：環状オリゴ糖は、頬側透過の促進剤としても認められている。
アゾン：細胞間脂質中に流動性の領域を作ることよって作用し、そしてアルコールは、脂質ドメインを再編成することによって、およびタンパク質コンフォメーションを変えることによって作用する。
キトサンおよびその誘導体は、バッカル経路による薬剤の透過を増強するために用いられてきており、そして薬物の経粘膜（腸、経鼻、頬側および膣）吸収の潜在的浸透促進剤であることがわかっている。
リサルビン酸は、ペプチド薬物のバッカル送達の新たな吸収促進剤であることがわかった。
用語「テクスチャおよび温度調整剤」または「テクスチャ調整剤」は、混合物の融点（ＭＰ）温度を改良するために、例えば、メントール結晶、ステアリン酸、キャンデリラワックス、カルナバロウおよび他のロウ、バターおよび油を、限定されることなく含む、異なる成分を用いることを意味するものとする。
バッカル送達剤形は、口腔内の酵素分解を最大にするために剤形の温度を調整する温度調整剤をさらに含んでもよい。
テクスチャおよび温度調整剤。異なる成分を、混合物の融点（ＭＰ）温度を改良するためのテクスチャ調整剤として用いる。メントール結晶（ＭＰ≒４２℃）、ステアリン酸（ＭＰ≒６５，５℃）、キャンデリラワックス（ＭＰ ≒６７℃）、カルナバロウ（ＭＰ≒８３℃）、他の成分、とりわけ、例えばロウ、バターおよび油を用いてもよい。
食物のテクスチャによって、ある種の咀嚼する順序（sequence of chewing）が導かれ、それによって咀嚼過程（mastication process）が絶えず変化する。咀嚼過程中、食物のテクスチャは、咀嚼順序（すなわち、食物粉砕に関連する機械的影響）、ｐＨの変動、唾液の存在および唾液酵素の出現によって左右され、それらはすべて口腔内で協調的なやり方で起こり、分解を助ける。また、咀嚼過程を通した食物のテクスチャは、生成物の硬度およびサイズ、ならびに、とりわけ、その弾性、可塑性、粘着性、および脆性によっても決定される。FeldmanおよびCryer（１９９９）は、ヒトにおいて、アスピリンの咀嚼錠が、固形錠剤より速く吸収されることを示している。さらに、彼らは、咀嚼錠が血清トロンボキサンＢ２（クロット形成のカスケードに作用する）の減少にとってより有効であることを示した。また、より長い時間、生のニンジンを咀嚼することで多くのβカロテンが遊離されることが示されている。
一態様において、賦形剤は、親水コロイドであってもよい。
親水コロイドは、寒天、アガロース、アルギナート、ベースガム（base gum）、カラゲナン（イオタ、カッパ、ラムダ）、セルロース、チクル、キトサン、ゼラチン、ゲランガム、グアーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、ペクチン、ダイズゲル、デンプン、ホエータンパク質、キサンタンガム、およびそれらの誘導体から選択してもよい。
コロイド：コロイドは、別の物質を通して顕微鏡的に均一に分散された物質である。コロイド系は、２つの別々の相：分散相および連続相からなる。親水コロイドは、コロイド粒子が水中に分散されたコロイド系として定義される。親水コロイドは、水を通して広がったコロイド粒子を有し、そして利用できる水の量に依存しており、その系は、ゲルまたは固体（液体）であることができる。食物に用いられる親水コロイドは、多くの場合、例えば植物および海草から抽出された、または微生物合成によって産生された高分子量の多糖類である。次いで、植物原材料を、例えば加水分解および／または精製により官能性側基を付加することによってさらに処理して、品質標準を保証する標準化された生成物を得る。
食品には、いくつかの親水コロイドがある。それらには、寒天、アガロース、アルギナート、カラゲナン（イオタ、カッパ、ラムダ）、セルロース、チクル、キトサン、ゼラチン、ゲランゴム、グアーガム、アラビアゴム、ガムベース（gum base）、ローカストビーンガム、ペクチン、ダイズゲル、デンプン、ホエータンパク質、キサンタンガム、それらの誘導体およびそれらの組合せが、限定されることなく含まれる。
一態様において、賦形剤は、ポリオールを含むガムベース（例えばイソマルト（isomalt）入りのガムベース、ソルビトール入りのガムベース）である。
ｐＨ調整剤：制酸剤は、胃のｐＨに影響されずに食道のｐＨを高め、制酸剤の咀嚼が、制酸錠の嚥下よりもより効果的に食道の酸性度をコントロールすることを示している。
重炭酸塩は、多くの場合、唾液の主要な緩衝剤に相当する。溶液中の重炭酸塩は、ｐＨ緩衝剤として作用することができるが、口腔のような開放系では、重炭酸塩が主に作用して酸（Ｈ+）を中和する：
Figure 2014506894
口腔内では、炭酸の濃度は、約１，３ｍｍｏｌ／Ｌで一定のままである。しかしながら、ｐＨおよび重炭酸塩濃度は変化する。ｐＨおよび重炭酸塩濃度は、唾液が歯を保護するプロセスにとって非常に重要であり、中心となるものである。唾液は、耳下腺および顎下腺の漿液性腺房細胞によって分泌される炭酸脱水酵素称された炭酸脱水酵素ＶＩ型の形態を含む点で独特である。このような酵素を含む他の分泌液はない。炭酸脱水酵素は、利用できるプロトンを効果的に集める、炭酸を二酸化炭素および水に変換する反応（上記参照）を駆動する。最近の仕事は、この炭酸脱水酵素が歯菌膜（tooth pellicle）の一部を形成し、重炭酸塩が利用できるうちは、上にある歯垢によって産生された任意のプロトンを二酸化炭素および水に変換するために利用できることを示している。
唾液中の重炭酸塩（ＮａＨＣＯ3および重炭酸イオンＨＣＯ3 -）の濃度は、流量（flow rate）と関係がある。唾液産生の速度が高まるにつれて、より多くの重炭酸イオンが、細胞代謝の副生成物として産生される。刺激時唾液（stimulated saliva）は、安静時唾液（resting saliva）より多くの重炭酸塩を含む。これは、唾液流量が増加する摂食中は、歯垢の酸が、より多量に産生されるため、都合がよい。これにより、余剰プロトンを捕捉するために存在する十分な重炭酸塩があることが保証される。炭酸から重炭酸塩およびプロトンへの解離は、重要な反応である（この反応のｐＫは、６．１である；ｐＨ＝ｐＫ＋ｌｏｇ［ＨＣＯ3 -］／［Ｈ2ＣＯ3］）。
上記のように、唾液の炭酸濃度は、約１．３ｍｍｏｌ／Ｌで一定であるが、重炭酸塩濃度は、流量（咀嚼中）により変化する。これは、唾液腺の分泌ユニット中に位置する重炭酸塩ポンプのため、可能である。例えば、３種類の重炭酸塩濃度値を流量との関係で考えた：
少ない唾液流量 → ２ｍＭｏｌ／Ｌ ｐＨ＝６，２９
中間の唾液流量 →３０ｍｍｏｌ／Ｌ ｐＨ＝７，４６
多い唾液流量 →６０ｍｍｏｌ／Ｌ ｐＨ＝７，７６
ＣＯ2の添加（例えば、口腔内に泡立ち感を生み出すため）は、咀嚼中に、口腔内の最適ｐＨを調節するのに役立つ。また、ＣＯ2の添加は、口腔を通した分子の吸収も促進する。また、咀嚼可能なビヒクル中のＣＯ2の添加は、活性成分の遊離の大きな指標でもある。また、泡立ちは、酸、例えばクエン酸、および炭酸塩の使用によって得てもよい。本発明の一実施態様によれば、封入ＣＯ2（entrapped-CO2）を用いる。本明細書に用いる「封入ＣＯ2」とは、適した物質中に封入されたＣＯ2のことをいう。例えば、ＣＯ2は、食品に用いられる糖質、塩のような適した食品または他の適した物質中に封入することができる。本発明の一実施態様によれば、封入ＣＯ2は、単独で用いてもよい。本発明の別の実施態様によれば、封入ＣＯ2は、酸および炭酸塩と組み合わせて用いてもよい。一態様において、封入ＣＯ2は、糖質中に封入されたＣＯ2（ＣＯ2−糖）である。本発明の一実施態様によれば、ＣＯ2−糖は、単独で用いてもよい。本発明の別の実施態様によれば、ＣＯ2−糖は、酸および炭酸塩と組み合わせて用いてもよい。酸および炭酸塩は、単独で用いてもよい。好ましくは、ＣＯ2−糖は、単独でまたは酸および炭酸塩と組み合わせて用いる。最も好ましくは、ＣＯ2−糖は、単独で用いる。ＣＯ2−糖は、上記のｐＨ調整効果を得るために用いるのが好ましい。
本発明の一実施態様によれば、ＣＯ2−糖、別名、ポッピングシュガー（popping sugar）は、その中に二酸化炭素が導入された、溶融した糖質（例えばスクロース、ラクトースおよびグルコースシロップ）の小さなかけらの形状をしている。本発明によれば、ＣＯ2−糖は、例えば、ラクトース（乳糖）、トウモロコシシロップ、グルコースシロップ、など、またはそれらの組み合わせを、限定されることなく含む、糖質を含む成分を混合し、そしてそれらがダスト（dust）に溶融するまで加熱し、次いで、その混合物を、加圧された二酸化炭素ガス（平方インチ当たり約６００ポンド；または約４１．３７Ｂａｒ）に暴露し、そして糖質／ガス混合物を冷却させることにより、その中に炭酸ガスを封入することによって製造する。その方法によって、糖質内部に封入された高圧の小さな気泡が生じる。本発明の一実施態様によれば、ＣＯ2−糖を、任意のさらなる成分なしで製造する。本発明の別の実施態様によれば、ＣＯ2−糖を、１つまたはそれ以上の成分を加えた糖質組成物から製造してもよい。一実施態様によれば、成分は、本発明による活性成分で１つまたはそれ以上であってもよい。
一態様において、剤形からの活性物質の放出および経口粘膜吸収に関して対象の口腔内ｐＨを所望のｐＨに保つために、ｐＨ調整剤を用いることができる。異なる濃度および粒度分布の糖−ＣＯ2を用いる、実施例ＸＶおよびＸＩＶに示すように、発明者は、ある種の条件下でｐＨ変化が対数的曲線に従うことを見いだした。興味深いことに、封入ＣＯ2により、対象の咀嚼パターンに基づいて適応できる、対象の活性物質の送達が可能であることが推測できる。
咀嚼活性は、酵素活性物質の遊離を含む唾液の産生を刺激し、そして顆粒の分解および口腔内の活性成分抽出物の遊離を助ける。
活性物質の迅速な遊離により、経細胞経路および／または傍細胞経路を通した、口腔粘膜による活性物質の吸収が可能となる。
ＣＯ2の添加は、ｐＨを調節し、そしてより効率的な吸収のため、酵素のような唾液成分を改善し、そしてデンプン粘度の低粘稠化の速度を高めるアミラーゼの活性の維持または増強に貢献する。
バッカル送達剤形は、剤形からの活性成分放出の感覚的指標（sensory indicator）をさらに含んでもよい。指標は、ＣＯ2であってもよい。
一態様において、混合物の混合および顆粒への圧縮後、泡立ち効果は、なお存在する。
唾液中に見られる総ムチンの７０％までは、小唾液腺によるものである。粘液ネットワークは、生理学的ｐＨで、粘膜付着の役割を果たしうる負電荷（シアリン酸およびサルフェート残基のため）を担持している。粘液は、このｐＨで、ゼラチン層として上皮細胞に表面に結合する強い凝集性のゲル構造を形成することができる（Gandhi, R.E. and Robinson, J.R., Bioadhesion in drug delivery, Ind. J. Pharm. Sci., 50:145-152, 1988）。唾液ｐＨは、流量に応じて５．５から７の範囲である。高流量で、ナトリウムおよび重炭酸濃度が増加すると、ｐＨが上昇する。
特定の理論に拘束されるわけではないが、本発明者らは、粘膜吸収を最大にするために、本発明の製剤マトリックスが、細胞粘膜ドメインのイオン性および極性を変えることができると考えている。
実施例ＸＩＩＩおよび図９に示すように、剤形からの活性成分の遊離を改良するために、粒子のサイズを用いることができる。一態様において、本発明の剤形を製造するときに用いる最大の粒径は、約０，１ｍｍから約３ｍｍまでの間である。さらなる態様において、本発明の剤形に用いる最大の粒径は、好ましくは、約０，５ｍｍから約２ｍｍの間であり；より好ましくは、約０，５ｍｍから約２ｍｍの間、そして最も好ましくは、０，７ｍｍから約１ｍｍの間である粒径は、所望の剤形へ圧縮する前の粒子のサイズである。粒径は、既知の方法によって（例えばふるいを用いて）測定する。
いくつかの実施態様によれば、本発明のビヒクルの成分の製造方法および選択により、妥当なまたは所望の弾性、多孔性および剪断に対する抵抗性を得ることができる。経口剤形を製造する方法は、当分野でよく知られている。例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第６版２００９年RC Rowe、PJ SheskeyおよびME QuinnまたはRemington編：The Science & Practice of Pharmacy第２１版、Lippincott WilliamsおよびWilkins、フィラデルフィア、ＰＡ（２００５）を参照のこと。
一態様において、本明細書に定義されたバッカル送達剤形は、対象の口腔内での活性成分の送達が、前記対象の咀嚼パターンに基づいて調節可能である、バッカル送達剤形である。
本発明の一実施態様によれば、マイクロ錠剤（micro-tablet）は、活性成分（最大約８０％）、セルロースまたは他の物質、例えば、ラクトース一水和物３１５、
またはラクトース一水和物３１６、または粉末状マニトール、ＣＯ2−糖（最大３０％）、化学的透過促進剤（ココ油中のラウリン酸または上記のような他の化学的透過促進剤、テクスチャおよび温度調整剤（上記のような、キャンデリラワックスまたは他のもの）などを、限定されることなく含んでもよい。
一態様において、本発明の剤形は、２から５の間のマトリックス凝集力（Matrix Cohesive Force）（ＭＣＦ）を有する。ＭＣＦは、アマルガムマトリックス粒子間の分子間引力の力である。これらの力は、分子の性質、圧縮力、粒径および成分の温度によって決定される。ＭＣＦは、装置を用いて、または定性的観察によって決定される。ＭＣＦは、咀嚼中のマトリックスのテクスチャ、凝集力および硬度（consistency）の因子である。典型的に、高いＭＣＦは、粒子間に弱い凝集力を特徴とし、そして通常、迅速な放出を示しており。低いＭＣＦは、粒子間に強い凝集力を特徴とし、そして通常、より遅い放出を示している。咀嚼可能な剤形では、活性物質の遊離および頬粘膜吸収を最大にするために、マトリックスがその完全性を保つことが好ましい。本発明の一態様において、ＭＣＦを２から５の間にして、活性物質の遊離および頬粘膜吸収を最大にし、そしてコントロールしなければならない。以下の表に、ＭＣＦおよび関連した評価基準をまとめる。
Figure 2014506894
特記しない限り、質量パーセンテージは、剤形の全組成物の質量によって示す。
一実施態様によれば、化学的透過促進剤とテクスチャ調整剤とを混合して透過促進剤とテクスチャ調整剤とを含む調節的な混合物を調製する。透過促進剤は、約１００％から０％のテクスチャ調整剤、または約９９％透過促進剤から約１％テクスチャ調整剤まで、または約９８％透過促進剤から約２％テクスチャ調整剤、または約９７％透過促進剤から約３％テクスチャ調整剤まで、または約９６％透過促進剤から約４％テクスチャ調整剤まで、または約９５％透過促進剤から約５％テクスチャ調整剤まで、または約９４％透過促進剤から約６％テクスチャ調整剤まで、または約９３％透過促進剤から約７％テクスチャ調整剤まで、または約９２％透過促進剤から約８％テクスチャ調整剤まで、または約９１％透過促進剤から約９％テクスチャ調整剤まで、または約９０％透過促進剤および約１０％テクスチャ調整剤の比率で用いてもよい。好ましくは、比率は、約９５：５であってもよい。
一実施態様によれば、バッカル送達調剤は、約０．５％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗまで、好ましくは約１％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗまで、またはより好ましくは約３％ｗ／ｗから約４％ｗ／ｗまでの少なくとも１つの化学的透過促進剤を含む。
一実施態様によれば、バッカル送達調剤は、約２０％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗまで、好ましくは約５０％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗまで、またはより好ましくは約７０％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗまでの少なくとも１つの賦形剤を含む。一態様において、賦形剤がポリオール入りのガムベースである場合、送達調剤は、好ましくは約５０％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗまで、そしてより好ましくは約７０％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗまでを含む。一態様において、賦形剤がポリオールを含まないガムベースである場合、送達調剤は、好ましくは約２０％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗまで含む。
一実施態様によれば、バッカル送達調剤は、約０．１％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗまで、好ましくは約０．５％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗまで、より好ましくは約０．５％ｗ／ｗから約１％ｗ／ｗまで、または最も好ましくは約１％ｗ／ｗの
少なくとも１つのテクスチャ調整剤を含む。
一実施態様によれば、バッカル送達剤形は、約０．５％ｗ／ｗから約３０％ｗ／ｗまで、好ましくは約１％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗまで、より好ましくは約２％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗまで、または最も好ましくは５％ｗ／ｗの少なくとも１つのｐＨ調整剤を含む。
バッカル送達剤形は、咀嚼可能であってもよい。
一態様において、本明細書に定義されたバッカル送達調剤の活性成分は、咀嚼によって対象の口腔内に分散される。
一態様において、本明細書に定義されたバッカル送達調剤の活性成分は、コーティングされていてもよい。コーティングは、機能的または審美的であってもよい。一態様において、コーティングは、貯蔵性を改善するために用いることができる（例えば、成分の分解（例えば酸化または光線暴露を経て）を保護することによって）。一態様において、コーティングは、糖衣または膜コーティングでもあってよい。さらなる態様において、コーティングは、本明細書に定義された活性成分を含んでもよい。
「バッカル送達剤形」という表現は、消化管代謝のバイパスを伴う、対象の口腔内に活性物質を投与するためのビヒクル（vehicle）またはキャリア（carrier）を意味するものとする。このような剤形には、丸剤、錠剤、ガム、マイクロ錠剤（micro-tablet）、ミクロスフェア（micro-spheres）（例えば約１μｍ〜約１ｍｍの直径を有する）、ナノスフェア（nano-spheres）（例えば約１００ｎｍの直径を有する、ミクロソーム（約１μｍ〜約１ｍｍ）、ゲル、コロイド、コロイドソーム、ナノカプセル剤（例えば、約１μｍの直径を有する）、トローチ剤（pastille）、ペースト剤、シロップ剤、微粉化散剤（micronized powder）、結晶、液剤、エアゾール剤、カプレット薄膜またはカプセル剤が含まれる。
一態様において、本発明のバッカル送達剤形は、実質的に、初回通過代謝を回避する。特記しない限り、初回通過代謝は、活性成分が、体循環に入る前に、変性される、活性化される、もしくは不活性化される、または不変のままある、および分泌される経路として定義される。
「対象」という用語は、ヒト、ウマ、ウシ、ノルロイシン、ネコ、イヌ、ヒツジの、齧歯動物などを含む任意の哺乳動物を、限定されることなく意味するものとする。
活性成分
バッカル送達剤形は、活性成分をさらに含んでもよい。活性成分は、植物抽出物、天然化合物または医薬品であってもよい。活性成分は知られている生物学的効果を有しうると理解される。
「活性成分」という用語は、任意の薬学的に、薬理学的に、または生物学的に活性な物質、例えば医薬品、または生物学的に活性であるビタミンを意味するものとする。これらには、酵素阻害薬（例えば炭酸脱水酵素阻害薬）、イオンチャネル遮断薬（例えばカルシウムチャネル遮断薬）、制酸薬、アミノ酸、逆流抑制薬（reflux suppressant）、整腸剤、抗ドパミン作用薬、プロトンポンプ阻害薬、Ｈ２受容体拮抗薬、細胞保護薬、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体、緩下薬、抗痙攣薬、下痢止め薬、胆汁酸分離剤、オピオイド、ベータ受容体遮断薬、利尿薬、強心配糖体、抗不整脈薬、ニトラート、抗狭心症薬、血管収縮薬、血管拡張薬、末梢活性化剤、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシン受容体遮断薬、アルファ遮断薬、抗凝固薬、ヘパリン、抗血小板薬、線維素溶解薬、抗血友病因子、止血薬、脂質低下剤、スタチン、催眠薬、麻酔薬、抗精神病薬、抗うつ薬（例えば三環式抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、リチウム塩および選択的セロトニン再取り込み阻害剤）、制吐剤、抗痙攣薬／抗てんかん薬、抗不安薬、バルビツレート、葉酸、フェノール化合物、運動障害薬（movement disorder drug）、脂肪酸（例えば、オレイン酸、リノール酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、α−リノレン酸またはオメガ−３、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、興奮薬、ベンゾジアゼピン、シクロピロロン、ドパミン作動薬／拮抗薬、抗ヒスタミン薬、臭化物、スコポラミン、コリン作動薬、抗コリン作動薬、催吐薬、カンナビノイド、５−ＨＴ拮抗薬、ＮＳＡＩＤ（例えばＣＯＸ−２選択的阻害剤）、オピオイド、希少疾病用医薬品（例えばパラセタモール）、筋弛緩薬、神経筋薬、アンチコリンエステラーゼ、アドレナリン遮断薬、抗生物質、アミノグリコシド、サルファ薬、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、抗真菌薬、コルチコステロイド、マスト細胞阻害薬、プロスタグランジン作動薬／阻害薬、ステロイド、防腐剤、麻酔薬、アンドロゲン、抗アンドロゲン薬、ゴナドトロピン、ヒト増殖因子、インスリン、抗糖尿病薬、甲状腺ホルモン、抗甲状腺薬、カルシトニン、ジホスホン酸塩、バソプレッシン類似体、キノロン、５α−還元酵素阻害薬、選択的アルファ−１遮断薬、シリデナフィル、タダラフィル、排卵誘発薬、ホルモン不妊法、オルメロキシフェン、抗線維素溶解薬、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、ガモレン酸、ゴナドトロピン放出阻害薬、プロゲスチン、エストロゲン、ゴナドレリン、クロミフェン、タモキシフェン、ジエチルスチルベストロール、抗癩薬、抗結核薬、抗マラリア薬、駆虫薬、殺アメーバ薬、抗ウイルス薬、抗原虫薬、ワクチン、免疫グロブリン、免疫抑制薬、インターフェロン、モノクローナル抗体、抗アレルギー薬、細胞毒性薬、治療抗体、ソマトスタチン阻害薬、組換えインターロイキン、Ｇ−ＣＳＦ、エリトロポエチン、ビタミン、色素、抗酸化剤、緩下薬、ミネラルサプリメント（例えば、カルシウム、クロミウム、葉酸塩、鉄、マグネシウム、セレニウム、ニトラートなど）、限定されることなく以下のものを含む天然化合物、ビロバリド、ギンクゴリド、ヒペリシン、ヒペルホリン、シリマリン、シリビニン、リグナン、ジオスゲニン、クルクミン、ヒドロキシクエン酸、エレウテロシドＢ、エレウテロシドＥ、フィトステロール、サポニン、サルサピン酸、ヨヒンビン、ギンゲロール、限定されることなく以下のものを含むフィトステロール、ジオスゲニン、ブラシカステロール、カンペステロール、５α−コレスタン、β−シトステロン、β−シトステロール、スチグマステロール、などが、限定されることなく含まれる。
植物抽出物は、アブサン（Absinthe）（ニガヨモギ（Artemisia absinthum））、アルファルファ（Alfalfa）（ムラサキウマゴヤシ（Medicago sativa））、アロエ（Aloe）（バルバドスアロエ（Aloe barbadensis））、アンゼリカ（Angelica）（セイヨウトウキ（Angelica archangelica）およびトウキ（Angelica sinensis））、アニス（Anise）（アニス（Pimpinella anisum））、アルニカ（Arnica）（アルニカ（Arnica montana）、アシュワガンダ（Ashwaganda）（アシュワガンダ（Withania somnifera））、ゲンゲ属（Astragalus）（キバナオウギ（Astragalus membranaceus））、ベトニー（Betony）（イヌゴマ属（Stachys）／カッコウチョロギ（Betonica officinalis））、ビルベリー（Bilberry）／ハックルベリー（Huckleberry）（スノキ属種（Vaccinium spp.））、ツルレイシ（Bitter melon fruit）（ツルレイシ（Momordica charantia））、ブラックコホッシュ（Black cohash）（サラシナショウマ（Cimicifuga racemosa））、ヒバマタ（Bladderwrack）（コンブ（Fucus versiculosus））、サントリソウ（Blessed thistle）（クニカス・ベネディクタス（Cnicus benedictus））、ブルーコホッシュ（Blue cohosh）（ルイヨウボタン（Caulophyllum thalictroides））、ヒヨドリバナ（Boneset）（ユーパトリウム・パーホラタム（Eupatorium perforatum））、ゴボウ（Burdock）（ゴボウ（Arctium lappa））、カエサルピニア・ベンサミアナ（Caesalpinia benthamiana）、キンセンカ（Calendula）（トウキンセンカ（Calendula officinalis））、カリホルニア・ポピー（California poppy）（ハナビシソウ（Eschscholzia californica））、キャラウェー（Caraway）（ヒメウイキョウ（Carum carvi））、カルダモン（Cardamom）（ショウズク（Elettaria cardamomum））、カスカラ（Cascara）（カスカラサグラダ（Rhamnus purshiana））、キャットニップ（Catnip）（イヌハッカ（Nepeta cataria））、トウガラシ（Cayenne）（キダチトウガラシ（Capsicum frutescens））、シダー ウェスタン（Cedar，Western）（アメリカネズコ（Thuja plicata）またはニオイヒバ（Thuja occidentalis））、カモミール（Chamomile）（カモミール（Matricaria recutita））、シャパラル（Chaparral）（ラレア・メキシカナ（Larrea mexicana））、チェストツリーベリー（Chaste tree berry）（セイヨウニンジンボク（Vitex agnus castus））、ハコベ（Chickweed）（コハコベ（Stellaria media））、ニッケイ（Cinnamon）（クスノキ属種（Cinnamomum spp.））、ヤエムグラ（Cleavers）（シラホシムグラ（Galium aparine））、カントウ（Coltsfoot）（フキタンポポ（Tussilago farfara））、コンフリー（Comfrey）（ヒレハリソウ（Symphytum officinalis））、トウモロコシの毛（Corn silk）（トウモロコシ（Zea mays））、コリナンテ・ヨヒンベ（Corynanthe yohimbe）、クランプバーク（Cramp bark）（ヨウシュカンボク（Viburnum opulus））、ダンディライオン（Dandelion）（セイヨウタンポポ（Taraxacum officinalis））、デビルス・クラブ（Devil's club）（アメリカハリブキ（Oplopanax horridus））、ワイルドヤム（Dioscorea villosa）、ドンクアイ（Dong quai）（トウキ（Angelica sinensis））、エキナセア（Echinacea）（エキナセア属種（Echinacea spp.））、エルダーフラワー（Elder flowers）（ニワトコ属種（Sambucus spp.））、エレキャンペーン（Elecampane）（オオグルマ（Inula helenium））、コゴメグサ（Eyebright）（ユーフラシア・オフィシナリス（Euphrasia officinalis））、ファドジァ・アグレスティス（Fadogia agrestis）、フェンネル（Fennel）（ウイキョウ（Foeniculum vulgare））、フェヌグリーク（Fenugreek）（コロハ（Trigonella foenum-graecum））、フィーバーヒュー（Feverfew）（ナツシロギク（Tanacetum parthenium））、亜麻仁（Flax seed）（アマ（Linum usitatissimum））、ガルシニア・カンボジア（Garcinia Cambogia）、ガーリック（Garlic）（ニンニク（Allium sativa））、ゼラニウム（Geranium）（フウロソウ（Geranium maculatum））、ジンジャー（Ginger）（ショウガ（Zingiber officinalis））、イチョウ（Ginkgo）（イチョウ（Ginkgo biloba））、チョウセンニンジン（Ginseng）（オタネニンジン属種（Panax spp.））、アキノキリンソウ（Goldenrod）（アキノキリンソウ属種（Solidago spp.））、ゴールデンシール（Goldenseal）（ヒドラスチス（Hydrastis canadensis））、ゴツコラ（Gotu kola）（ツボクサ（Centella asiatica））、グラベルルート（Gravel root）（ムラサキヒヨドリバナ（Eupatorium purpureum））、サンザシ（Hawthorne）（サンザシ属種（Crataegus spp.））、ローゼル（Hibiscus subdariffa）、ホップ（Hops）（ホップ（Humulus lupulus））、ニガハッカ（Horehound）（マルビウム・ブルガリス（Marrubium vulgaris））、トクサ（Horsetail）（スギナ（Equisetum arvense））、スナジグミ（Hippophae rhamnoides）、ヒソップ（Hyssop）（ヤナギハッカ（Hyssopus officinalis））、カバカバ（Kava kava）（カワカワ（Piper methysticum））、レディースマントル（Lady's mantle）（ハゴロモグサ（Alchemilla vulgaris））、レモンバーム（Lemon balm）（セイヨウヤマハッカ（Melissa officinalis））、マカ（Lepidium meyenii）、カンゾウ（Licorice）（カンゾウ（Glycyrrhiza glabra））、リンデンフラワー（Linden flower）（シナノキ属種（Tilia spp.））、ロベリア（Lobelia）（ロベリアソウ（Lobelia inflata））、ロマチウム（Lomatium）（ロマチウム・ディセクタム（Lomatium dissectum））、ラングワート（Lungwort）（ヒメムラサキ（Sticta pulmonaria））、マシュマロ（Marshmallow）（ビロウドアオイ（Althea officinalis））、マシュラリア・アクミナータ（Massularia acuminate）、シモツケ（Meadowsweet）（セイヨウナツユキソウ（Filipendula ulmaria））、ミクロデスミス・ケアヤナ（Microdesmis keayana）、オオアザミ（Milk thistle）（オオアザミ（Silybum marianum））、ヤエヤマアオキ（Morinda citrifolia）、マザーワート（Motherwort）（ヨウシュメハジキ（Leonurus cardiaca））、テンジクマメ（Mucuna pruriens）、ヨモギ（Mugwort）（オウシュウヨモギ（Artemisia vulgaris））、モウズイカ（Mullein）（ビロードモウズイカ（Verbascum thapsus））、ミルラガム（Myrrh gum）（モツヤクジュ（Commiphora myrrha））、イラクサ（Nettle）（イラクサ属種（Urtica spp.））、ノニ（Noni）（ヤエヤマアオキ（Morinda citrifolia））、ノパルサボテン（Nopal）（インディアン・フィグ（Opuntia ficus indica））、エンバク（Oat）（エンバク（Avena sativa））、メマツヨイグサ（Oenothera biennis）、ヒトツバタゴ（Old man's beard）、サルオガセ（Usnea）（サルオガセ属種（Usnea spp.））、オレゴングレープルートおよびバーベリー（Oregon grape root and barberry）（ヒイラギナンテン属種（Mahonia spp.））、オーシャ（Osha）（リグスチカム・ポルテリ（Ligusticum porteri））、パセリ（Parsley）（パセリ（Petroselinum crispum））、トケイソウ（Passionflower）（チャボトケイソウ（Passiflora incarnata））、ペパーミント（Peppermint）（セイヨウハッカ（Mentha piperita））、オオバコ（Plantain）（オオバコ属種（Plantago spp.））、白楊芽（Poplar buds）（ハコヤナギ属種（Populus spp.））、レッドクローバー（Red clover）（アカツメクサ（Trifolium pratense））、レッドラズベリー（Red raspberry）（ヨーロッパキイチゴ（Rubus idaeus））、レッドルート（Red root）（ソリチャ（Ceanothus americanus））、イワベンケイ（Rhodiola Rosea）、ローズマリー（Rosemary）（マンネンロウ（Rosmarinus officinalis））、セージ（Sage）（ヤクヨウサルビア（Salvia officinalis））、セイント・ジョーンズ・ワート（Saint John's wort）（セイヨウオトギリ（Hypericum perforatum））、ノコギリパルメット（Saw palmetto）（ノコギリヤシ（Serenoa repens））、シーバックソーン（Sea-buckthorn）（スナジグミ（Hippophae rhamnoides））、ゴマ種子（Sesame seed）（ゴマ（Sesamum indicum））、シベリアニンジン（Siberian ginseng）（エゾウコギ（Eleutherococcus senticosus））、スカルキャップ（Skullcap）（スクテラリア・ラテリホリア（Scutellaria laterifolia））、アカニレ（Slippery elm）（ニレ属種（Ulmus spp.）（ウルムス・ルブラ（rubra）、ウルムス・フルバ（fulva）））、タイム（Thyme）（タチジャコウソウ（Thymus vulgaris））、ハマビシ（Triblus terrestris）、ターメリック（Tumeric）（ウコン（Curcuma longa））、ツーヤ（Thuya occidentalis）、ウワウルシ（Uva ursi）（クマコケモモ（Arctostaphylos uva ursi））、吉草根（Valerian）（セイヨウカノコソウ（Valeriana officinalis））、クマツヅラ（Vervain）（クマツヅラ（Verbena officinalis））、ホワイトオーク樹皮（White oak bark）（ホワイトオーク（Quercus alba））、セイヨウミザクラ（Wild cherry）（サクラ属種（Prunus spp.））、ヤナギ（Willow）（ヤナギ属種（Salix spp.））、ノコギリソウ（Yarrow）（セイヨウノコギリソウ（Achillea millefolium））、イエロードック（Yellow dock）（ナガバギシギシ（Rumex crispus）／エゾノギシギシ（Rumex obtusifolius））、またはそれらの組合せから選択してもよい。
また、活性成分は、アスタキサンチン、ビロバリド、ビオチン、カテキン、コリン、コエンザイムＱ10 、クルクミン、レシチン、共役型リノール酸、ギンクゴリド、グルコサミン、ヒペリシン、ヒペルホリン、シリマリン、シリビニン、リグナン、ジオスゲニン、ヒドロキシクエン酸、エレウテロシドＢ、エレウテロシドＥ、Ｌ−カルニチン、ロイシン、メガスチグマングリコシド、メラトニン、ナイアシンアミド、ナイアシン、オメガ−３、パントテン酸、フィトステロール、リン脂質、ピノレン酸、レスベラトロール、リボフラビン、ロシグリタゾン、セロトニン、テオブロミン、テオフィリン、チアミン、ｇ−アミノ酪酸（経路）、サポニン、サルサピン酸、ビタミンＢ１２、ヨヒンビン、ギンゲロール、またはそれらの組合せを、限定されることなく含む、特定の天然化合物であってもよい。
フィトステロールは、ジオスゲニン、ブラシカステロール、カンペステロール、５α−コレスタン、β−シトステロン、β−シトステロール、スチグマステロール、またはそれらの組合せから選択してもよい。
活性成分は、コロストラム（Colostrum）（Shing et al, J. Appl. Physiol. 2007. Effects of bovine colostrum supplementation on immune variables in highly trained cyclists. 102, 1113-1122）から選択してもよい。
本発明のいくつかの実施態様によれば、活性成分は、植物抽出物である。好ましくは、植物抽出物は、限定されることなく含まれる。好ましくは、植物抽出物には、アブサン（Absinthe）（ニガヨモギ（Artemisia absinthum））、アサイー（Acai）、アルファルファ（Alfalfa）（ムラサキウマゴヤシ（Medicago sativa））、アロエ（Aloe）（バルバドスアロエ（Aloe barbadensis））、アンゼリカ（Angelica）（セイヨウトウキ（Angelica archangelica）およびトウキ（Angelica sinensis））、アニス（Anise）（アニス（Pimpinella anisum））、アルニカ（Arnica）（アルニカ（Arnica montana）、アシュワガンダ（Ashwaganda）（アシュワガンダ（Withania somnifera））、ゲンゲ属（Astragalus）（キバナオウギ（Astragalus membranaceus））、ベトニー（Betony）（イヌゴマ属（Stachys）／カッコウチョロギ（Betonica officinalis））、ビルベリー（Bilberry）／ハックルベリー（Huckleberry）（スノキ属種（Vaccinium spp.））、ツルレイシ（Bitter melon fruit）（ツルレイシ（Momordica charantia））、ブラックコホッシュ（Black cohash）（サラシナショウマ（Cimicifuga racemosa））、ヒバマタ（Bladderwrack）（コンブ（Fucus versiculosus））、サントリソウ（Blessed thistle）（クニカス・ベネディクタス（Cnicus benedictus））、ブルーコホッシュ（Blue cohosh）（ルイヨウボタン（Caulophyllum thalictroides））、ヒヨドリバナ（Boneset）（ユーパトリウム・パーホラタム（Eupatorium perforatum））、ゴボウ（Burdock）（ゴボウ（Arctium lappa））、カエサルピニア・ベンサミアナ（Caesalpinia benthamiana）、キンセンカ（Calendula）（トウキンセンカ（Calendula officinalis））、カリホルニア・ポピー（California poppy）（ハナビシソウ（Eschscholzia californica））、カラルマ・フィブリアータ（Caralluma fibriata）、キャラウェー（Caraway）（ヒメウイキョウ（Carum carvi））、カルダモン（Cardamom）（ショウズク（Elettaria cardamomum））、カスカラ（Cascara）（カスカラサグラダ（Rhamnus purshiana））、キャットニップ（Catnip）（イヌハッカ（Nepeta cataria））、トウガラシ（Cayenne）（キダチトウガラシ（Capsicum frutescens））、シダー ウェスタン（Cedar，Western）（アメリカネズコ（Thuja plicata）またはニオイヒバ（Thuja occidentalis））、カモミール（Chamomile）（カモミール（Matricaria recutita））、シャパラル（Chaparral）（ラレア・メキシカナ（Larrea mexicana））、チェストツリーベリー（Chaste tree berry）（セイヨウニンジンボク（Vitex agnus castus））、ハコベ（Chickweed）（コハコベ（Stellaria media））、ニッケイ（Cinnamon）（クスノキ属種（Cinnamomum spp.））、ヤエムグラ（Cleavers）（シラホシムグラ（Galium aparine））、カントウ（Coltsfoot）（フキタンポポ（Tussilago farfara））、コンフリー（Comfrey）（ヒレハリソウ（Symphytum officinalis））、トウモロコシの毛（Corn silk）（トウモロコシ（Zea mays））、コリナンテ・ヨヒンベ（Corynanthe yohimbe）、クランプバーク（Cramp bark）（ヨウシュカンボク（Viburnum opulus））、ウコン（Curcuma）、ダンディライオン（Dandelion）（セイヨウタンポポ（Taraxacum officinalis））、アメリカハリブキ（Devil's club）（Oplopanax horridus）、ワイルドヤム（Dioscorea villosa）、ドンクアイ（Dong quai）（トウキ（Angelica sinensis））、エキナセア（Echinacea）（エキナセア属種（Echinacea spp.））、エルダーフラワー（Elder flowers）（ニワトコ属種（Sambucus spp.））、エレキャンペーン（Elecampane）（オオグルマ（Inula helenium））、コゴメグサ（Eyebright）（ユーフラシア・オフィシナリス（Euphrasia officinalis））、ファドジァ・アグレスティス（Fadogia agrestis）、フェンネル（Fennel）（ウイキョウ（Foeniculum vulgare））、フェヌグリーク（Fenugreek）（コロハ（Trigonella foenum-graecum））、フィーバーヒュー（Feverfew）（ナツシロギク（Tanacetum parthenium））、亜麻仁（Flax seed）（アマ（Linum usitatissimum））、ガルシニア・カンボジア（Garcinia Cambogia）、ガーリック（Garlic）（ニンニク（Allium sativa））、ゼラニウム（Geranium）（フウロソウ（Geranium maculatum））、ジンジャー（Ginger）（ショウガ（Zingiber officinalis））、イチョウ（Ginkgo）（イチョウ（Ginkgo biloba））、チョウセンニンジン（Ginseng）（オタネニンジン属種（Panax spp.））、アキノキリンソウ（Goldenrod）（アキノキリンソウ属種（Solidago spp.））、ゴールデンシール（Goldenseal）（ヒドラスチス（Hydrastis
canadensis））、ゴツコラ（Gotu kola）（ツボクサ（Centella asiatica））、グラベルルート（Gravel root）（ムラサキヒヨドリバナ（Eupatorium purpureum））、サンザシ（Hawthorne）（サンザシ属種（Crataegus spp.））、ローゼル（Hibiscus subdariffa）、ホップ（Hops）（ホップ（Humulus lupulus））、ニガハッカ（Horehound）（マルビウム・ブルガリス（Marrubium vulgaris））、トクサ（Horsetail）（スギナ（Equisetum arvense））、スナジグミ（Hippophae rhamnoides）、ヒソップ（Hyssop）（ヤナギハッカ（Hyssopus officinalis））、カバカバ（Kava kava）（カワカワ（Piper methysticum））、レディースマントル（Lady's mantle）（ハゴロモグサ（Alchemilla vulgaris））、レモンバーム（Lemon balm）（セイヨウヤマハッカ（Melissa officinalis））、マカ（Lepidium meyenii）、カンゾウ（Licorice）（カンゾウ（Glycyrrhiza glabra））、リンデンフラワー（Linden flower）（シナノキ属種（Tilia spp.））、ロベリア（Lobelia）（ロベリアソウ（Lobelia inflata））、ロマチウム（Lomatium）（ロマチウム・ディセクタム（Lomatium dissectum））、ラングワート（Lungwort）（ヒメムラサキ（Sticta pulmonaria））、マシュマロ（Marshmallow）（ビロウドアオイ（Althea officinalis））、マシュラリア・アクミナータ（Massularia acuminate）、シモツケ（Meadowsweet）（セイヨウナツユキソウ（Filipendula ulmaria））、ミクロデスミス・ケアヤナ（Microdesmis keayana）、オオアザミ（Milk thistle）（オオアザミ（Silybum marianum））、ヤエヤマアオキ（Morinda citrifolia）、マザーワート（Motherwort）（ヨウシュメハジキ（Leonurus cardiaca））、テンジクマメ（Mucuna pruriens）、ヨモギ（Mugwort）（オウシュウヨモギ（Artemisia vulgaris））、モウズイカ（Mullein）（ビロードモウズイカ（Verbascum thapsus））、ミルラガム（Myrrh gum）（モツヤクジュ（Commiphora myrrha））、イラクサ（Nettle）（イラクサ属種（Urtica spp.））、ノニ（Noni）（ヤエヤマアオキ（Morinda citrifolia））、ノパルサボテン（Nopal）（インディアン・フィグ（Opuntia ficus indica））、エンバク（Oat）（エンバク（Avena sativa））、メマツヨイグサ（Oenothera biennis）、ヒトツバタゴ（Old man's beard）、サルオガセ（Usnea）（サルオガセ属種（Usnea spp.））、オレゴングレープルートおよびバーベリー（Oregon grape root and barberry）（ヒイラギナンテン属種（Mahonia spp.））、オーシャ（Osha）（リグスチカム・ポルテリ（Ligusticum porteri））、パセリ（Parsley）（パセリ（Petroselinum crispum））、トケイソウ（Passionflower）（チャボトケイソウ（Passiflora incarnata））、ペパーミント（Peppermint）（セイヨウハッカ（Mentha piperita））、オオバコ（Plantain）（オオバコ属種（Plantago spp.））、白楊芽（Poplar buds）（ハコヤナギ属種（Populus spp.））、レッドクローバー（Red clover）（アカツメクサ（Trifolium pratense））、レッドラズベリー（Red raspberry）（ヨーロッパキイチゴ（Rubus idaeus））、レッドルート（Red root）（ソリチャ（Ceanothus americanus））、イワベンケイ（Rhodiola Rosea）、ローズマリー（Rosemary）（マンネンロウ（Rosmarinus officinalis））、セージ（Sage）（ヤクヨウサルビア（Salvia officinalis））、セイント・ジョーンズ・ワート（Saint John's wort）（セイヨウオトギリ（Hypericum perforatum））、ノコギリパルメット（Saw palmetto）（ノコギリヤシ（Serenoa repens））、シーバックソーン（Sea-buckthorn）（スナジグミ（Hippophae rhamnoides））、ゴマ種子（Sesame seed）（ゴマ（Sesamum indicum））、シベリアニンジン（Siberian ginseng）（エゾウコギ（Eleutherococcus senticosus））、スカルキャップ（Skullcap）（スクテラリア・ラテリホリア（Scutellaria laterifolia））、アカニレ（Slippery elm）（ニレ属種（Ulmus spp.）（ウルムス・ルブラ（rubra）、ウルムス・フルバ（fulva）））、タイム（Thyme）（タチジャコウソウ（Thymus vulgaris））、ハマビシ（Triblus terrestris）、ターメリック（Tumeric）（ウコン（Curcuma longa））、ツーヤ（Thuya occidentalis）、ウワウルシ（Uva ursi）（クマコケモモ（Arctostaphylos uva ursi））、吉草根（Valerian）（セイヨウカノコソウ（Valeriana officinalis））、クマツヅラ（Vervain）（クマツヅラ（Verbena officinalis））、ホワイトオーク樹皮（White oak bark）（ホワイトオーク（Quercus alba））、セイヨウミザクラ（Wild cherry）（サクラ属種（Prunus spp.））、ヤナギ（Willow）（ヤナギ属種（Salix spp.））、ノコギリソウ（Yarrow）（セイヨウノコギリソウ（Achillea millefolium））、イエロードック（Yellow dock）（ナガバギシギシ（Rumex crispus）／エゾノギシギシ（Rumex obtusifolius））、イエルバ・マテ（Yerba mate）、またはそれらの組合せが、限定されることなく含まれる。
また、活性成分は、アスタキサンチン、ビロバリド、ビオチン、カテキン、コリン、コエンザイムＱ10 、クルクミン、レシチン、共役型リノール酸、ギンクゴリド、グルコサミン、ヒペリシン、ヒペルホリン、シリマリン、シリビニン、リグナン、ジオスゲニン、ヒドロキシクエン酸、エレウテロシドＢ、エレウテロシドＥ、Ｌ−カルニチン、ロイシン、メガスチグマングリコシド、メラトニン、ナイアシンアミド、ナイアシン、オメガ−３、パントテン酸、フィトステロール、リン脂質、ピノレン酸、レスベラトロール、リボフラビン、ロシグリタゾン、セロトニン、テオブロミン、テオフィリン、チアミン、ｇ−アミノ酪酸（経路）、サポニン、サルサピン酸、ビタミンＢ１２、ヨヒンビン、ギンゲロール、またはそれらの組合せを、限定されることなく含む、特定の天然化合物であってもよい。
活性成分は、ビロバリド、ギンクゴリド、ヒペリシン、ヒペルホリン、シリマリン、シリビニン、リグナン、ジオスゲニン、ヒドロキシクエン酸、エレウトロシドＢ、エレウトロシドＥ、フィトステロール、サポニン、サルサピン酸、ヨヒンビン、ギンゲロール、またはそれらの組合せから選択してもよい。
フィトステロールは、ジオスゲニン、ブラシカステロール、カンペステロール、５α−コレスタン、β−シトステロン、β−シトステロール、スチグマステロール、またはそれらの組合せから選択してもよい。
活性成分は、セイヨウオトギリ（Hypericum perforatum）抽出物であってもよい。
活性成分は、ヒペリシン、ヒペルホリン、または両方であってもよい。
活性成分は、ローゼル（Hibiscus subdariffa）抽出物であってもよい。
活性成分は、ヒドロキシクエン酸であってもよい。
活性成分は、エゾウコギ（Eleutherococcus senticosus）抽出物であってもよい。
活性成分は、エレウテロシドＢ、エレウテロシドＥまたは両方であってもよい。
活性成分は、メマツヨイグサ（Oenothera biennis）抽出物であってもよい。
活性成分は、ジオスゲニン、ブラシカステロール、カンペステロール、５α−コレスタン、β−シトステロン、β−シトステロール、スチグマステロール、またはそれらの組合せから選択されるフィトステロールであってもよい。
活性成分は、オオアザミ（Silybum marianum）抽出物であってもよい。
活性成分は、シリマリン、シリビニンまたは両方であってもよい。
活性成分は、ショウガ（Zingiber officinale）抽出物であってもよい。
活性成分は、ギンゲロールである。
使用および方法
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形の治療有効量を投与することを含む、本明細書に記載した治療方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形は、本明細書に記載された治療的な使用に有用である。
方法および使用は、認知を改善すること、食欲を低下させること、疲労を低下させること、月経の問題を軽減すること、二日酔いを軽減すること、悪心を軽減すること、悪心を軽減すること、ストレスを軽減すること、催淫薬として、または疼痛緩和のため、を含む。
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形の治療有効量を投与することを含む、認知を改善する方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形の治療有効量を投与することを含む、食欲を低下させる方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形の治療有効量を投与することを含む、疲労を低下させる方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形の治療有効量を投与することを含む、月経の問題を軽減する方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形の治療有効量を投与することを含む、二日酔いを軽減する方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形の治療有効量を投与することを含む、悪心を軽減する方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形の治療有効量を投与することを含む、悪心を軽減する方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、本発明による剤形の治療有効量を投与することを含む、ストレスを軽減する方法を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、催淫薬として本発明による剤形の治療有効量を投与することを提供する。
本発明の別の実施態様によれば、疼痛緩和のため本発明による剤形の治療有効量を投与することを提供する。
本発明の別の実施態様によれば、認知を改善するための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、食欲を低下させるための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、疲労を低下させるための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、月経の問題を軽減するための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、二日酔いを軽減するための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、悪心を軽減するための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、認知を改善する薬剤を製造するための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、食欲を低下させる薬剤を製造するための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、疲労を低下させる薬剤を製造するための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、月経の問題を軽減する薬剤を製造するための本発明による剤形の使用が提供する。
本発明の別の実施態様による、二日酔いを軽減する薬剤を製造するための本発明による剤形の使用を提供する。
本発明の別の実施態様によれば、悪心を軽減する薬剤を製造するための本発明による剤形の使用を提供する。
使用において、さまざまな治療的および／または栄養的改善のために、本発明の経口製剤を用いてもよい。
例えば、セイヨウオトギリ（Hypericum perforatum）抽出物、および／またはヒペリシン、ヒペルホリン、または両方を、認知を改善する、または認知の喪失を低下させるために用いてもよい。
別の実施態様によれば、ローゼル（Hibiscus subdariffa）抽出物および／またはヒドロキシクエン酸を、食欲低下および体重調節に用いてもよい。
別の実施態様によれば、エゾウコギ（Eleutherococcus senticosus）抽出物および／またはエレウテロシドＢ、エレウテロシドＥ、メラトニンおよびポリフェノールを、疲労を低下させるために用いてもよい。
別の実施態様によれば、メマツヨイグサ（Oenothera biennis）抽出物および／またはジオスゲニン、ブラシカステロール、カンペステロール、５α−コレスタン、β−シトステロン、β−シトステロール、スチグマステロール、またはそれらの組合せから選択されるフィトステロールを、月経の問題を軽減するために用いてもよい。
別の実施態様によれば、オオアザミ（Silybum marianum）抽出物および／またはシリマリン、シリビニンまたは両方ならびに、またクルクミン、コリン、レシチンおよびケンポナシ（Hovenia dulcis）を、二日酔いを軽減するために用いてもよい。
別の実施態様によれば、ショウガ（Zingiber officinale）抽出物および／またはギンゲロールおよび、またコエンザイムＱ10を、悪心を軽減するために用いてもよい。
別の実施態様によれば、メラトニン、テアニンおよびショウガ茶を、ストレスを軽減するために用いてもよい。
別の実施態様によれば、ヨヒンビンを、催淫薬として用いてもよい。
別の実施態様によれば、グルコサミンを、疼痛緩和に用いてもよい。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解され、それらの実施例は、本発明の範囲を制限するよりむしろ本発明を説明するために提供する。
〔実施例Ｉ〕
機能性アマルガムの製造
活性成分混合物の調製
乾燥粉末形態：植物部分（根、樹皮、果実、葉、花、幹、種、根茎、などを含む）を小さな部分に切断し、乾燥させて１５％未満の湿度因子を得る。乾燥部分をすりつぶして細かい粉末を得る。
油形態（例えばメマツヨイグサ（Oenothera biennis）を常温圧縮抽出物（cold-pressed extraction）として準備する。
複合糖質（セルロース、ヘミセルロース、など）の低下または除去。チンキの調製：７０％エタノール中の粉末乾燥植物部分および／または油抽出物約１５％〜約３０％ｗ／ｖの溶液を調製し、そして約２時間またはそれ以上撹拌する。溶液をフィルターまたはメッシュを通してろ過し、そして残っているエタノールを、加熱（７９℃）によって、またはデシケーターを用いることによって蒸発させる。透過促進剤および融点の調整剤を含む調整混合物（modulatory mixture）の調製。調整混合物を調製するため、ヤシ油（ラウリン酸４２〜５２％を含む；融点２５℃）９５ｇを、キャンデリラワックス５ｇと混合する。９５：５の調整混合物を７５℃〜８０℃で溶融し、そして均一な組成物が得られるまで混合する。最終混合物の活性成分および他の成分の濃度の関数として、口腔温度、３６℃の融点を得るために、調整混合物の比率は異なってもよい。
ＣＯ2−糖の調製
ＣＯ2−糖は、例えば、ラクトース（乳糖）、コーンシロップ、グルコースシロップ、など、またはそれらの組合せを、限定されることなく含む糖質を含む成分を混合し、そしてそれらがダスト（dust）に溶融するまで加熱し、次いで、混合物を加圧二酸化炭素ガス（平方インチ当たり約６００ポンド；またはおよそ４１．３７Ｂａｒ）に暴露し、そして糖質／ガス混合物を冷却させることにより、その中に炭酸ガスを封入することによって調製する。その方法によって、キャンディ内に封入される、高圧の小さな気泡が生じる。本発明の一実施態様によれば、ＣＯ2−糖を、任意のさらなる成分なしで調製する。本発明の別の実施態様によれば、ＣＯ2−糖は、１つまたはそれ以上の成分が加えられた糖質組成物から製造してもよい。一実施態様によれば、その成分は、本発明による１つまたはそれ以上の活性成分であってもよい。
機能性アマルガムの調製
機能性成分５０％、ＣＯ2−糖１５％、調整混合物１０％、セルロース２４％および滑沢剤１％。
機能性ミクロスフェアの調製
活性成分をセルロースとプレミックスし、そして：
ａ）５５℃に予熱したアルコール（変性エチルアルコール）に調整混合物を溶解する；
ｂ）市販ブレンダー中で活性成分をセルロース（微結晶性Ｐｈ１００〜２００）と混合する；
ｃ）運転中のブレンダーにａ）で調製した混合物を加える；
ｄ）４０℃のオーブン中でアルコールを蒸発させる；
ｅ）２０メッシュの篩を通して混合物を篩分けする；
ｆ）ＣＯ2−糖をその混合物に加える；
ｇ）さらにセルロースを加えて流動を良好にする；
ｈ）滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加える
組成物パーセンテージ
調整混合物：１０％まで、（１００％透過促進剤／０テクスチャ調整剤から９０％透過促進剤／１０％テクスチャ調整剤まで）；
セルロース：１０〜４０％
活性成分：８０％まで；
ＣＯ2−糖：２０％まで、
滑沢剤：２％まで。
さらにまた、ポビドン（例えばポリビニルピロリドン）のような接着剤も３％まで含むことができ、それは造粒過程に役立つ。
自由流動製剤（free running preparation）を得るには：糖−ＣＯ2をすりつぶして１ｍｍまたはそれ未満の断片を得、そして活性成分に混合する。調整混合物アマルガムを５０℃に予熱し、それを４０℃に冷却させ、そして前の混合物と混合する。マルチパンチ打錠機中で混合物を圧縮して３５ｍｇ（直径およそ４〜５ｍｍ）のミクロスフェアを得る。圧縮力は、活性成分遊離プロファイルに従って調整してもよい。
スフェロイドの調製
出発物質として、機能性アマルガムを用いる。
粉末を押出して約０，５ｍｍ〜４ｍｍのフィラメントを形成する。フィラメントを１回分としてまとめ、そして回転ホイール上に落とし、ここで、フィラメントを短い長さに分断する。速度、バッチサイズ、処理時間を調節して特定のサイズ（約０，５ｍｍから約２ｍｍまで）の球体を形成する。
〔実施例ＩＩ〕
咀嚼可能なゲルの製造
純粋なゼラチンを１４％ｗ／ｖの濃度まで水と混合し、そして連続的に撹拌しながら、混合物を５０℃まで加熱する；混合物が完全に液体になったら、熱から除去し、そして型に注いで厚さ２〜３ｍｍのゲルを得る。ゲルを室温で１０分間冷却させ、そして４℃で１０分間固定する（plated）。粉末形態の機能性アマルガムをゼラチン粉末と共に直接導入する。
機能性ミクロスフェアを、クールダウンステップ中にゲル中に直接導入する。
〔実施例ＩＩＩ〕
チューインガム
ａ）ベースガム（チクルまたはブタジエン、４９〜８０％、−スチレン、２０〜５１％、ポリイソブチレン＋ポリ酢酸ビニルまたはイソブチレン−イソプレンをブレンドしたゴム、またはその代替物）を、１２０℃で加熱する（両方のパンをおよそ１０分間温める）。
ｂ）温めたベースガムをオーブンから取り出し、そして直ちにガムベースにくぼみを作り、温めたロウおよび／または硬化植物油（１〜５％）および／またはレシチンまたはモノステアリン酸グリセリン（１〜５％）および／またはヤシ油を加える。
ｃ）十分に混合する。ベースガムをＢＨＴまたはＢＨＡ（０．２５〜０．５％）で安定化する。
ｄ）ガムベースを１２０℃に１０分間、再加温する。
ｅ）冷却させ、そして軟化した基礎剤に炭酸カルシウムまたはタルク（５〜２０％）を加える。
ｆ）１２０℃で１０分間、再加温する。
ｇ）冷却ステップ中に、Khlorosアマルガムまたは機能性ミクロスフェアもしくはスフェロイドを加える。
〔実施例ＩＶ〕
活性成分（リボフラビン）の遊離
物質：
・Khloros機能性ゲル（実施例ＩおよびＩＩ参照）；
・０，９％リボフラビン；
・反応媒体（reactional media）：Ｈ2Ｏ／ゲル１０ｍｌ；
・活性成分（リボフラビン）の受動的な遊離：ゲルにおける処置はなし；
・人工咀嚼（artificial mastication）（能動的な遊離）：咀嚼の圧縮作用および穏やかな剪断作用を模倣する；
４４５ｎｍでの分光学的評価によるリボフラビン遊離の検出およびｍＭ変換。
リボフラビンの受動的および能動的な遊離の比較
リボフラビンの遊離は、わずか６０秒後、受動的な遊離と比較して人工咀嚼後に２３倍有効であった（図３参照）。
ミクロスフェアリボフラビンおよびリボフラビン粉末で作られた機能性ゲルからのリボフラビンの遊離。両方のゲルは、リボフラビン０，９％を含む。リボフラビン粉末の代わりにKhlorosミクロスフェアを用いた機能性ゲルの製剤は、６０秒の人工咀嚼後、活性物質の遊離が７，７倍有効であった（図４参照）。
〔実施例Ｖ〕
人工咀嚼法による活性成分の遊離の評価
複合製剤からの活性成分の遊離を、適当なゲルで高めてもよい。物質は、ローゼル（Hibiscus sabdariffa）花由来の粉末抽出物（９％）を含む機能性ゲル（実施例ＩＩ参照）である。
人工咀嚼法。
２つの方法を用いて咀嚼を模倣した：
１°穏やかな剪断を伴う中等度の圧縮（実施例ＩＩＩ参照）および２°強い剪断を伴う中等度の圧縮（歯による剪断を模倣する）。
ローゼル（Hibiscus）由来の活性成分の遊離の検出。５１８ｎｍの吸光度を、分光光度計によって測定する。Khloros機能性ゲルを用いると、受動拡散（咀嚼なし）と比較して、人工咀嚼法１を用いたときの６０秒後の活性物質の遊離は、１２倍効率的であった。咀嚼方法２を用いた場合、活性物質の遊離は、活性物質の受動拡散と比較して２０倍効率的であった（図５参照）。
〔実施例ＶＩ〕
咀嚼プロトコールを用いたおよびそれを用いない活性成分の口腔吸収の比較
ａ．一定量のKhloros機能性アマルガム（活性物質５０％を含む）を計量する；
ｂ．志願者に、試験前に１０ｍｌのＨ2Ｏで口腔を洗浄するように求める；
ｃ．志願者の舌の上にアマルガムを置く；
ｄ．志願者は、所定の期間（３０秒〜６０秒〜９０秒）咀嚼するか、または舌の上にサンプルを乗せておかねばならない；
ｅ．志願者は、サンプルの嚥下を回避しなければならない；
ｆ．サンプルを含む志願者の唾液をビーカーに集める；
ｇ．志願者に１０ｍｌのＨ2Ｏ（２×）で口腔をすすぐように求める；
ｈ．Ｈ2Ｏを加えて３０ｍｌにし、そして十分に振盪する。
図６に見られるように、咀嚼により、わずか９０秒後、口腔粘膜による活性物質の吸収が８６％まで可能である。
〔実施例ＶＩＩ〕
機能性チューインガムの組成物
ａ．ガムベースアマルガム：ガムベース：イソマルト（およそ１：３）７０〜８５％；
ｂ．キャンデリラワックス０，５〜５％
ｃ．ラウリン酸；＜４％
ｄ．ＣＯ2封入糖質（酸と炭酸塩との反応によるＣＯ2でない）；３〜２０％；
ｅ．活性成分：０，５％〜２６％
すべての％は、ｗ／ｗに基づく。
〔実施例ＶＩＩＩ〕
機能性チューインガムの組成
ａ．ガムベースアマルガム：ガムベース：イソマルト（およそ１：３）７０〜８５％；
ｂ．キャンデリラワックス０，５〜５％
ｃ．ラウリン酸；＜４％
ｄ．ＣＯ2封入糖質（酸と炭酸塩との反応によるＣＯ2でない）；３〜２０％；
ｅ．*メントール結晶；１〜５％、または*ＷＳ−３ ０，５％であることができる；
ｆ．*香料（例えばペパーミント）；２，５％；
ｇ．*甘味料（例えばネオテーム（Neotame））；０，０００２〜０，１％；
ｈ．活性成分：０，５％〜２６％
本実施例において*でマークされた成分は、存在しない、存在する、または交換することができる。その場合、残りの成分の％を、それに応じて調整する。
すべての％は、ｗ／ｗに基づく。
〔実施例ＩＸ〕
機能性チューインガムの組成
ａ．ガムベースアマルガム：ガムベース：イソマルト（およそ１：３）；８０％
ｂ．キャンデリラワックス；０，５％
ｃ．ラウリン酸；３，０％
ｄ．ＣＯ2封入糖質（酸と炭酸塩との反応によるＣＯ2でない）；７，５％
ｅ．*メントール結晶；２，５％；
ｆ．*ペパーミント香料；２，５％；
ｇ．*甘味料としてネオテーム（Neotame）；０，０００２％；
ｈ．活性成分：．４％
本実施例において*でマークされた成分は、存在しない、存在する、または交換することができる。その場合、残りの成分の％を、それに応じて調整する。
すべての％は、ｗ／ｗに基づく。
〔実施例Ｘ〕
機能性チューインガム
ａ）ガムベースアマルガム：ガムベース：イソマルト（およそ１：３）；８０％（７０〜８５％）；
ｂ）キャンデリラワックス；１，０％（０,５〜５％）
ｃ）リン脂質＞６０％（ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸）。４％（＜８％）；
ｄ）ＣＯ2封入糖質（酸と炭酸塩との反応によるＣＯ2でない）；５％（＜２０％）；
ｅ）メントール結晶／ペパーミント；３，５％；
ｆ）スクラロース１，０％
ｇ）活性成分：５，５％トウキ（Angelica sinensis）根抽出物ＭＣＦ：４
すべての％は、ｗ／ｗに基づく。
機能性チューインガム２
ａ）ガムベースアマルガム：ガムベース：イソマルト（およそ１：３）；
ｂ）８０％（７０〜８５％）；キャンデリラワックス；１，０％（０，５〜５％）
ｃ）ラウリン酸；３，０％（＜４％）
ｄ）ＣＯ2封入糖質（酸と炭酸塩との反応によるＣＯ2でない）；５％（３〜２０％）；
ｅ）メントール結晶／ペパーミント；２，５％（１〜５％）；
ｆ）ステビア０，５％
ｇ）活性成分：コロストラム（Colostrum）８％
ＭＣＦ：４
すべての％は、ｗ／ｗに基づく。
〔実施例ＸＩ〕
天然チューインガム
ａ．サポジラ（Manilkara zapotilla）（チクル（Chicle））５０％（３０〜７０％）；
ｂ．キャンデリラワックス；１，０％（０，１〜５％）；
ｃ．ラウリン酸；３，０％（＜４％）；
ｄ．ＣＯ2封入糖質（酸と炭酸塩との反応によるＣＯ2でない）；５％（１〜２０％）；
ｅ．メントール結晶；２，０％（１〜５％）；
ｆ．ペパーミント香料；２，０％；
ｇ．スクラロース２，０％；
ｈ．マンニトール２５％；
ｉ．活性成分：トウキ（Angelica sinensis）根抽出物（１０％）。
ＭＣＦ：３
すべての％は、ｗ／ｗに基づく。
すべての成分を混合し、そして圧縮して咀嚼可能なアマルガムを形成する。
〔実施例ＸＩＩ〕
咀嚼時間の関数における活性咀嚼剤の遊離
・粒径（粒度分布）１，３５ｍｍのチクル（Chicle）を用いた天然チューインガム（実施例ＸＩ参照）の製造。活性物質は、本明細書に記載した任意の活性物質（例えばローゼル（Hibiscus subdariffa）の抽出物）である；
・水１０ｍｌ中の１咀嚼剤の人工咀嚼（または人工唾液；定義されたとおり）；人工咀嚼：口腔（buccal cavity）に対応する乳鉢／乳棒を用いて、標準化されたやり方で圧縮力を模倣する（力、温度、圧縮／分、など）。
・排出された液体抽出物の吸光度を当分野でよく知られた方法によって分析する（例えば、ローゼル（Hibiscus subdariffa）については、５１８ｎｍで分光光度計）；
・咀嚼時間は、５秒から３０秒まで変化する。
・図８は、剤形からの活性物質の放出を変えることができることを示している。
また、図８は、迅速な放出中の活性物質の遊離の間に活性物質の遊離の直線関係があることを示している。
〔実施例ＸＩＩＩ〕
咀嚼剤の粒度分布の関数における活性物質の遊離
・異なる粒径（粒度分布）のチクル（Chicle）を含む天然チューインガム（実施例ＸＩ参照）の製造。活性物質は、本明細書に記載した任意の活性物質（例えばローゼル（Hibiscus subdariffa）の抽出物）である。粒子のサイズは、０，７ｍｍから２ｍｍまで幅がある；
・水１０ｍｌ中の１咀嚼剤（または人工唾液；定義のとおり）の人工咀嚼。３種の咀嚼時間：１０、２０および３０秒がある；
・排出された液体抽出物の吸光度を、当分野でよく知られた方法によって分析した（例えば、ローゼル（Hibiscus subdariffa）については、５１８ｎｍで分光光度計）。
・図９は、粒径により剤形からの活性物質の放出を変化させることができることを示している。
〔実施例ＸＩＶ〕
糖−ＣＯ2
糖−ＣＯ2の粒度分布の関数におけるｐＨの変化
・異なる粒径：０，５ｍｍ〜２ｍｍを有する糖−ＣＯ2を調製する；
・撹拌した蒸留水２０ｍｌ中の糖−ＣＯ2 １０％（ｗ／ｖ）を加え、そしてｐＨメーターを用いてｐＨの低下を記録する；最大ｐＨ低下は、３であった（大きな粒径：２ｍｍで）。非常に小さな粒径（０，７ｍｍ）でも、ｐＨの低下は、依然として非常に大きかった（２，３）。図７ａを参照のこと。
〔実施例ＸＶ〕
糖ＣＯ2の濃度の関数におけるｐＨの変化
・撹拌した蒸留水２０ｍｌ中に異なる濃度（０，２％〜１５％ｗ／ｖ）の糖−ＣＯ2（粒径１，３５ｍｍ）を加え、ｐＨメーターを用いてｐＨの低下を記録する；
ｐＨの変化は、対数関数（ｙ＝０，５５ｌｎ（ｘ）＋１，５６）に従う；図７ｂを参照のこと。
〔実施例ＸＶＩ〕
咀嚼可能なビヒクルによる活性物質の送達における唾液の効果
・実施例ｘｘに従って、コリナンテ・ヨヒンベ（Corynanthe yohimbe）の樹皮抽出物（ヨヒンビン８％を含む）を含むチューインガムを製造する；
・ガムを、１０ｍｌの水または人工唾液中で１２０秒間、人工的に咀嚼する；
・放出されたヨヒンビンの量を、クロマトグラフィーによって分析する。
放出されたヨヒンビンの量は、水中よりも唾液中で咀嚼されたときに５倍を超えた。活性物質の放出におけるボーラス（酵素、テクスチャなど）の効果を図１０に示す。
〔実施例ＸＶＩＩ〕
口腔粘膜による活性物質の吸収および血液中の浸透
本発明の咀嚼可能なビヒクルを用いたヒト志願者の血液中の活性成分の吸収は、当分野でよく知られた方法によって決定することができる（Remington: The Science & Practice of Pharmacy 21th Edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, PA (2005)）。例えば、活性成分を本発明による咀嚼可能な製剤（「活性咀嚼剤」）中に処方し、そして健常な志願者に与えることができる。咀嚼の効果を決定するために、活性咀嚼剤を咀嚼するか、または単に嚥下したときに、咀嚼可能な製剤を消費した後の活性成分またはその代謝産物の血中濃度を比較することができる。別の実施態様において、活性成分の血中濃度を測定する代わりに、活性咀嚼剤を投与した後の生物学的効果をモニターすることができる。
一実施態様において、以下のプロトコールに従って、活性成分の吸収における咀嚼可能なビヒクルの効果を研究することができる。
１）コホート
年齢２０歳から５５歳までの６人の志願者
２）咀嚼可能な物質
各咀嚼剤は、平均２，０ｇであり、そして約１５０ｍｇの活性抽出物混合物または成分を含む。
３）投与
ガムを嚥下する
１つまたは２つのガムを、小さな断片に切断し、そして咀嚼することなく水と共に嚥下する（対照）。
ガムを咀嚼する
グルコース負荷の１０分後にガムを咀嚼した。
４）血液吸収
当分野でよく知られた方法による活性抽出物混合物または成分の血中濃度または生物学的効果の測定。
〔実施例ＸＶＩＩＩ〕
活性成分の頬粘膜吸収
実施例ＶＩＩＩに従って、本明細書に記載された活性成分を含むチューインガムを製造する。ガムを、１０ｍｌの人工唾液中で１２０秒間、人工的に咀嚼する。
放出された活性成分の量を、EpiOralTM３Ｄ−ヒト頬粘膜組織に用いる。
それらの実験には、MatTek Corp.（Ashland, MA）から購入したEpiOralTMを用いる。このモデル、３Ｄ−ヒト頬粘膜組織は、組織化された基底層および複数の非角化層からなる８〜１１細胞層の組織であり、ヒト初代口腔ケラチノサイトとは区別される天然の頬側組織の特性を有する。処置日に、３７℃に温めたEpiOral培地０，３ｍＬを、２４ウェルプレートのすべてのウェルに分配する。組織挿入物の表面上で培養されたEpiOralTM構築物を、培地で満たした２４ウェルプレートに無菌的に移す。次いで、組織を、５％ＣＯ2の加湿雰囲気中、３７℃で少なくとも１時間インキュベートする。次いで、挿入物を、ハンクス緩衝液（ＨＢＳＳ）０，３を含む新たな２４ウェルプレートに移す。
EpiOralTM組織培養挿入物を試験物質または人工唾液で処置し、そしてインキュベーターに戻す。特定の時間間隔で、組織を、新たな２４ウェルプレートに移動させる。各時点の容器溶液を、活性成分含量のさらなる分析のため保存する。９０分の全透過時間後、組織完全性を確認する。
活性成分濃度の測定
活性成分濃度は、タンデム型質量分析に接続された高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって測定する。容器溶液を、なんら希釈することなく定量化する。質量分析計をＭＲＭモードで操作し、そしてエレクトロスプレーイオン化源を用いる。化合物は、クロマトグラフィーシステム中に５分保持され、そして遷移４４９＞２８７ｍ／ｚがポジティブモードでモニターされた。
流束計算（Flux calculation）：
１つのEpiOralTM組織の領域が０．６ｃｍ2であると仮定して、各サンプル中の活性成分の量（ナノモル）をナノモル／ｃｍ2に変換する。
累積ナノモル／ｃｍ2値を、時間に対する累積浸透（ナノモル／ｃｍ2）としてプロットし、ここで、線形回帰の勾配を用いて定常状態の流束（flux）（Ｊss）を算出する。
一態様において、Khlorosビヒクルは、唾液中の活性物質のみと比較して、定常状態の流束（吸収）を促進することに寄与している。
好ましい実施態様を上に記載し、そして添付の図面に説明してきたが、本開示から逸脱することなく改変を施しうることは、当業者にとって明白である。このような改変は、本開示の範囲内に含まれる可能な変種とみなされる。

Claims (73)

  1. 対象の口腔における活性成分の経口粘膜吸収用のバッカル送達剤形であって、
    ａ）口腔組織からの活性成分の取り込みを最大にする少なくとも１つの化学的透過促進剤；
    ｂ）活性成分を懸濁するための少なくとも１つの賦形剤；
    ｃ）活性成分の取り込みを最大にするために口腔内での前記剤形の保持時間を高める少なくとも１つのテクスチャ調整剤；および
    ｄ）口腔内の剤形の酵素分解を最大にするために咀嚼中の剤形の口内ｐＨを低下させる、または緩衝する少なくとも１つのｐＨ調整剤：
    を含む、バッカル送達剤形。
  2. 前記剤形が咀嚼可能である、請求項１に記載のバッカル送達剤形。
  3. 前記活性成分が、咀嚼によって対象の口腔内で分散される、請求項２に記載のバッカル送達剤形。
  4. 前記化学的透過促進剤が、キレート剤、界面活性剤、脂肪酸およびその誘導体、テルペン、シクロデキストリン、アゾン、キトサン、ならびにリサルビン酸から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載のバッカル送達剤形。
  5. 前記化学的透過促進剤が、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸、オレイン酸、レシチン、モノオレイン、リン脂質およびアシルカルニチンから選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載のバッカル送達剤形。
  6. 前記化学的透過促進剤が、ラウリン酸および／またはリン脂質である、請求項１〜３のいずれか１項記載のバッカル送達剤形。
  7. 前記口内ｐＨが、少なくとも２ｐＨ単位低下するか、または緩衝される、請求項１〜６のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  8. 前記口内ｐＨが、少なくとも３ｐＨ単位低下するか、または緩衝される、請求項１〜６のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  9. 前記ｐＨ調整剤が、酸、重炭酸塩、およびＣＯ2、またはそれらの組合せから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  10. 前記ｐＨ調整剤がＣＯ2である、請求項９に記載のバッカル送達剤形。
  11. 前記ｐＨ調整剤が封入ＣＯ2である、請求項１０に記載のバッカル送達剤形。
  12. 前記ｐＨ調整剤がＣＯ2−糖である、請求項１１に記載のバッカル送達剤形。
  13. 対象の口腔内の活性成分の送達が、前記対象の咀嚼パターンに基づいて調節可能である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  14. テクスチャ調整剤が、メントール結晶、ステアリン酸、キャンデリラワックス、またはカルナウバロウである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  15. テクスチャ調整剤がキャンデリラワックスである、請求項１４に記載のバッカル送達剤形。
  16. 前記賦形剤が親水コロイドである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  17. 前記親水コロイドが、寒天、アガロース、アルギナート、ベースガム、カラゲナン（イオタ、カッパ、ラムダ）、セルロース、チクル、キトサン、ゼラチン、ゲランガム、グアーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、ペクチン、ダイズゲル、デンプン、ホエータンパク質、キサンタンガム、およびそれらの誘導体から選択される、請求項１６に記載のバッカル送達剤形。
  18. 前記親水コロイドが、寒天、アガロース、アルギナート、カラゲナン（イオタ、カッパ、ラムダ）、セルロース、キトサン、ゼラチン、ゲランガム、グアーガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、ペクチン、ダイズゲル、デンプン、ホエータンパク質、キサンタンガム、チューインガム、およびそれらの誘導体から選択される、請求項１７に記載のバッカル送達剤形。
  19. バッカル送達剤形が、約０．５％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗまでの少なくとも１つの化学的透過促進剤を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  20. バッカル送達剤形が、約１％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗまでの少なくとも１つの化学的透過促進剤を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  21. バッカル送達剤形が、約３％ｗ／ｗから約４％ｗ／ｗまでの少なくとも１つの化学的透過促進剤を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  22. バッカル送達剤形が、約２０％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗまでの少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  23. バッカル送達剤形が、約５０％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗまでの少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  24. バッカル送達剤形が、約７０％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗまでの少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  25. バッカル送達剤形が、約０．１％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗまでの少なくとも１つのテクスチャ調整剤を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  26. バッカル送達剤形が、約０．５％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗまでの少なくとも１つのテクスチャ調整剤を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  27. バッカル送達剤形が、約０．５％ｗ／ｗから約１％ｗ／ｗまでの少なくとも１つのテクスチャ調整剤を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  28. バッカル送達剤形が、約１％ｗ／ｗの少なくとも１つのテクスチャ調整剤を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  29. バッカル送達剤形が、約０．５％ｗ／ｗから約３０％ｗ／ｗまでの少なくとも１つのｐＨ調整剤を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  30. バッカル送達剤形が、１％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗまでの少なくとも１つのｐＨ調整剤を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  31. バッカル送達剤形が、約２％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗまでの少なくとも１つのｐＨ調整剤を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  32. バッカル送達剤形が、約５％ｗ／ｗの少なくとも１つのｐＨ調整剤を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  33. 前記剤形が、
    ・ガムベースアマルガム；
    ・キャンデリラワックス；
    ・ラウリン酸；および
    ・ＣＯ2−糖：
    を含む、請求項１〜３２のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形
  34. 前記剤形が、
    ・ガムベースアマルガム；
    ・キャンデリラワックス；
    ・リン脂質；および
    ・ＣＯ2−糖：
    を含む、請求項１〜３２のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  35. 消化管代謝のバイパスを有する対象の口腔における少なくとも１つの活性成分の頬粘膜吸収のための請求項１〜３４のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形であって、ここで対象がヒト対象である、バッカル送達剤形。
  36. 少なくとも１つの活性成分をさらに含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
  37. 前記活性成分が植物抽出物である、請求項３６に記載のバッカル送達剤形。
  38. 前記植物抽出物が、アブサン（Absinthe）（ニガヨモギ（Artemisia absinthum））、アルファルファ（Alfalfa）（ムラサキウマゴヤシ（Medicago sativa））、アロエ（Aloe）（バルバドスアロエ（Aloe barbadensis））、アンゼリカ（Angelica）（セイヨウトウキ（Angelica archangelica）およびトウキ（Angelica sinensis））、アニス（Anise）（アニス（Pimpinella anisum））、アルニカ（Arnica）（アルニカ（Arnica montana）、アシュワガンダ（Ashwaganda）（アシュワガンダ（Withania somnifera））、ゲンゲ属（Astragalus）（キバナオウギ（Astragalus membranaceus））、ベトニー（Betony）（イヌゴマ属（Stachys）／カッコウチョロギ（Betonica officinalis））、ビルベリー（Bilberry）／ハックルベリー（Huckleberry）（スノキ属種（Vaccinium spp.））、ツルレイシ（Bitter melon fruit）（ツルレイシ（Momordica charantia））、ブラックコホッシュ（Black cohash）（サラシナショウマ（Cimicifuga racemosa））、ヒバマタ（Bladderwrack）（コンブ（Fucus versiculosus））、サントリソウ（Blessed thistle）（クニカス・ベネディクタス（Cnicus benedictus））、ブルーコホッシュ（Blue cohosh）（ルイヨウボタン（Caulophyllum thalictroides））、ヒヨドリバナ（Boneset）（ユーパトリウム・パーホラタム（Eupatorium perforatum））、ゴボウ（Burdock）（ゴボウ（Arctium lappa））、カエサルピニア・ベンサミアナ（Caesalpinia benthamiana）、キンセンカ（Calendula）（トウキンセンカ（Calendula officinalis））、カリホルニア・ポピー（California poppy）（ハナビシソウ（Eschscholzia californica））、キャラウェー（
    Caraway）（ヒメウイキョウ（Carum carvi））、カルダモン（Cardamom）（ショウズク（Elettaria cardamomum））、カスカラ（Cascara）（カスカラサグラダ（Rhamnus purshiana））、キャットニップ（Catnip）（イヌハッカ（Nepeta cataria））、トウガラシ（Cayenne）（キダチトウガラシ（Capsicum frutescens））、シダー ウェスタン（Cedar，Western）（アメリカネズコ（Thuja plicata）またはニオイヒバ（Thuja occidentalis））、カモミール（Chamomile）（カモミール（Matricaria recutita））、シャパラル（Chaparral）（ラレア・メキシカナ（Larrea mexicana））、チェストツリーベリー（Chaste tree berry）（セイヨウニンジンボク（Vitex agnus castus））、ハコベ（Chickweed）（コハコベ（Stellaria media））、ニッケイ（Cinnamon）（クスノキ属種（Cinnamomum spp.））、ヤエムグラ（Cleavers）（シラホシムグラ（Galium aparine））、カントウ（Coltsfoot）（フキタンポポ（Tussilago farfara））、コンフリー（Comfrey）（ヒレハリソウ（Symphytum officinalis））、トウモロコシの毛（Corn silk）（トウモロコシ（Zea mays））、コリナンテ・ヨヒンベ（Corynanthe yohimbe）、クランプバーク（Cramp bark）（ヨウシュカンボク（Viburnum opulus））、ダンディライオン（Dandelion）（セイヨウタンポポ（Taraxacum officinalis））、デビルス・クラブ（Devil's club）（アメリカハリブキ（Oplopanax horridus））、ワイルドヤム（Dioscorea villosa）、ドンクアイ（Dong quai）（トウキ（Angelica sinensis））、エキナセア（Echinacea）（エキナセア属種（Echinacea spp.））、エルダーフラワー（Elder flowers）（ニワトコ属種（Sambucus spp.））、エレキャンペーン（Elecampane）（オオグルマ（Inula helenium））、コゴメグサ（Eyebright）（ユーフラシア・オフィシナリス（Euphrasia officinalis））、ファドジァ・アグレスティス（Fadogia agrestis）、フェンネル（Fennel）（ウイキョウ（Foeniculum vulgare））、フェヌグリーク（Fenugreek）（コロハ（Trigonella foenum-graecum））、フィーバーヒュー（Feverfew）（ナツシロギク（Tanacetum parthenium））、亜麻仁（Flax seed）（アマ（Linum usitatissimum））、ガルシニア・カンボジア（Garcinia Cambogia）、ガーリック（Garlic）（ニンニク（Allium sativa））、ゼラニウム（Geranium）（フウロソウ（Geranium maculatum））、ジンジャー（Ginger）（ショウガ（Zingiber officinalis））、イチョウ（Ginkgo）（イチョウ（Ginkgo biloba））、チョウセンニンジン（Ginseng）（オタネニンジン属種（Panax spp.））、アキノキリンソウ（Goldenrod）（アキノキリンソウ属種（Solidago spp.））、ゴールデンシール（Goldenseal）（ヒドラスチス（Hydrastis canadensis））、ゴツコラ（Gotu kola）（ツボクサ（Centella asiatica））、グラベルルート（Gravel root）（ムラサキヒヨドリバナ（Eupatorium purpureum））、サンザシ（Hawthorne）（サンザシ属種（Crataegus spp.））、ローゼル（Hibiscus subdariffa）、ホップ（Hops）（ホップ（Humulus lupulus））、ニガハッカ（Horehound）（マルビウム・ブルガリス（Marrubium vulgaris））、トクサ（Horsetail）（スギナ（Equisetum arvense））、スナジグミ（Hippophae rhamnoides）、ヒソップ（Hyssop）（ヤナギハッカ（Hyssopus officinalis））、カバカバ（Kava kava）（カワカワ（Piper methysticum））、レディースマントル（Lady's mantle）（ハゴロモグサ（Alchemilla vulgaris））、レモンバーム（Lemon balm）（セイヨウヤマハッカ（Melissa officinalis））、マカ（Lepidium meyenii）、カンゾウ（Licorice）（カンゾウ（Glycyrrhiza glabra））、リンデンフラワー（Linden flower）（シナノキ属種（Tilia spp.））、ロベリア（Lobelia）（ロベリアソウ（Lobelia inflata））、ロマチウム（Lomatium）（ロマチウム・ディセクタム（Lomatium dissectum））、ラングワート（Lungwort）（ヒメムラサキ（Sticta pulmonaria））、マシュマロ（Marshmallow）（ビロウドアオイ（Althea officinalis））、マシュラリア・アクミナータ（Massularia acuminate）、シモツケ（Meadowsweet）（セイヨウナツユキソウ（Filipendula ulmaria））、ミクロデスミス・ケアヤナ（Microdesmis keayana）、オオアザミ（Milk thistle）（オオアザミ（Silybum marianum））、ヤエヤマアオキ（Morinda citrifolia）、マザーワート（Motherwort）（ヨウシュメハジキ（Leonurus cardiaca））、テンジクマメ（Mucuna pruriens）、ヨモギ（Mugwort）（オウシュウヨモギ（Artemisia vulgaris））、モウズイカ（Mullein）（ビロードモウズイカ（Verbascum thapsus））、ミルラガム（Myrrh gum）（モツヤクジュ（Commiphora myrrha））、イラクサ（Nettle）（イラクサ属種（Urtica spp.））、ノニ（Noni）（ヤエヤマアオキ（Morinda citrifolia））、ノパルサボテン（Nopal）（インディアン・フィグ（Opuntia ficus indica））、エンバク（Oat）（エンバク（Avena sativa））、メマツヨイグサ（Oenothera biennis）、ヒトツバタゴ（Old man's beard）、サルオガセ（Usnea）（サルオガセ属種（Usnea spp.））、オレゴングレープルートおよびバーベリー（Oregon grape root and barberry）（ヒイラギナンテン属種（Mahonia spp.））、オーシャ（Osha）（リグスチカム・ポルテリ（Ligusticum porteri））、パセリ（Parsley）（パセリ（Petroselinum crispum））、トケイソウ（Passionflower）（チャボトケイソウ（Passiflora incarnata））、ペパーミント（Peppermint）（セイヨウハッカ（Mentha piperita））、オオバコ（Plantain）（オオバコ属種（Plantago spp.））、白楊芽（Poplar buds）（ハコヤナギ属種（Populus spp.））、レッドクローバー（Red clover）（アカツメクサ（Trifolium pratense））、レッドラズベリー（Red raspberry）（ヨーロッパキイチゴ（Rubus idaeus））、レッドルート（Red root）（ソリチャ（Ceanothus americanus））、イワベンケイ（Rhodiola Rosea）、ローズマリー（Rosemary）（マンネンロウ（Rosmarinus officinalis））、セージ（Sage）（ヤクヨウサルビア（Salvia officinalis））、セイント・ジョーンズ・ワート（Saint John's wort）（セイヨウオトギリ（Hypericum perforatum））、ノコギリパルメット（Saw palmetto）（ノコギリヤシ（Serenoa repens））、シーバックソーン（Sea-buckthorn）（スナジグミ（Hippophae rhamnoides））、ゴマ種子（Sesame seed）（ゴマ（Sesamum indicum））、シベリアニンジン（Siberian ginseng）（エゾウコギ（Eleutherococcus senticosus））、スカルキャップ（Skullcap）（スクテラリア・ラテリホリア（Scutellaria laterifolia））、アカニレ（Slippery elm）（ニレ属種（Ulmus spp.）（ウルムス・ルブラ（rubra）、ウルムス・フルバ（fulva）））、タイム（Thyme）（タチジャコウソウ（Thymus vulgaris））、ハマビシ（Triblus terrestris）、ターメリック（Tumeric）（ウコン（Curcuma longa））、ツーヤ（Thuya occidentalis）、ウワウルシ（Uva ursi）（クマコケモモ（Arctostaphylos uva ursi））、吉草根（Valerian）（セイヨウカノコソウ（Valeriana officinalis））、クマツヅラ（Vervain）（クマツヅラ（Verbena officinalis））、ホワイトオーク樹皮（White oak bark）（ホワイトオーク（Quercus alba））、セイヨウミザクラ（Wild cherry）（サクラ属種（Prunus spp.））、ヤナギ（Willow）（ヤナギ属種（Salix spp.））、ノコギリソウ（Yarrow）（セイヨウノコギリソウ（Achillea millefolium））、イエロードック（Yellow dock）（ナガバギシギシ（Rumex crispus）／エゾノギシギシ（Rumex obtusifolius））、またはそれらの組合せである、請求項３７に記載のバッカル送達形態。
  39. 前記植物抽出物が、アブサン（Absinthe）（ニガヨモギ（Artemisia absinthum））、アルファルファ（Alfalfa）（ムラサキウマゴヤシ（Medicago sativa））、アロエ（Aloe）（バルバドスアロエ（Aloe barbadensis））、アンゼリカ（Angelica）（セイヨウトウキ（Angelica archangelica）およびトウキ（Angelica sinensis））、アニス（Anise）（アニス（Pimpinella anisum））、アルニカ（Arnica）（アルニカ（Arnica montana）、アシュワガンダ（Ashwaganda）（アシュワガンダ（Withania somnifera））、ゲンゲ属（Astragalus）（キバナオウギ（Astragalus membranaceus））、ベトニー（Betony）（イヌゴマ属（Stachys）／カッコウチョロギ（Betonica officinalis））、ビルベリー（Bilberry）／ハックルベリー（Huckleberry）（スノキ属種（Vaccinium spp.））、ツルレイシ（Bitter melon fruit）（ツルレイシ（Momordica charantia））、ブラックコホッシュ（Black cohash）（サラシナショウマ（Cimicifuga racemosa））、ヒバマタ（Bladderwrack）（コンブ（Fucus versiculosus））、サントリソウ（Blessed thistle）（クニカス・ベネディクタス（Cnicus benedictus））、ブルーコホッシュ（Blue cohosh）（ルイヨウボタン（Caulophyllum thalictroides））、ヒヨドリバナ（Boneset）（ユーパトリウム・パーホラタム（Eupatorium perforatum））、ゴボウ（Burdock）（ゴボウ（Arctium lappa））、カエサルピニア・ベンサミアナ（Caesalpinia benthamiana）、キンセン
    カ（Calendula）（トウキンセンカ（Calendula officinalis））、カリホルニア・ポピー（California poppy）（ハナビシソウ（Eschscholzia californica））、キャラウェー（Caraway）（ヒメウイキョウ（Carum carvi））、カルダモン（Cardamom）（ショウズク（Elettaria cardamomum））、カスカラ（Cascara）（カスカラサグラダ（Rhamnus purshiana））、キャットニップ（Catnip）（イヌハッカ（Nepeta cataria））、トウガラシ（Cayenne）（キダチトウガラシ（Capsicum frutescens））、シダー ウェスタン（Cedar，Western）（アメリカネズコ（Thuja plicata）またはニオイヒバ（Thuja occidentalis））、カモミール（Chamomile）（カモミール（Matricaria recutita））、シャパラル（Chaparral）（ラレア・メキシカナ（Larrea mexicana））、チェストツリーベリー（Chaste tree berry）（セイヨウニンジンボク（Vitex agnus castus））、ハコベ（Chickweed）（コハコベ（Stellaria media））、ニッケイ（Cinnamon）（クスノキ属種（Cinnamomum spp.））、ヤエムグラ（Cleavers）（シラホシムグラ（Galium aparine））、カントウ（Coltsfoot）（フキタンポポ（Tussilago farfara））、コンフリー（Comfrey）（ヒレハリソウ（Symphytum officinalis））、トウモロコシの毛（Corn silk）（トウモロコシ（Zea mays））、コリナンテ・ヨヒンベ（Corynanthe yohimbe）、クランプバーク（Cramp bark）（ヨウシュカンボク（Viburnum opulus））、ダンディライオン（Dandelion）（セイヨウタンポポ（Taraxacum officinalis））、デビルス・クラブ（Devil's club）（アメリカハリブキ（Oplopanax horridus））、ワイルドヤム（Dioscorea villosa）、ドンクアイ（Dong quai）（トウキ（Angelica sinensis））、エキナセア（Echinacea）（エキナセア属種（Echinacea spp.））、エルダーフラワー（Elder flowers）（ニワトコ属種（Sambucus spp.））、エレキャンペーン（Elecampane）（オオグルマ（Inula helenium））、コゴメグサ（Eyebright）（ユーフラシア・オフィシナリス（Euphrasia officinalis））、ファドジァ・アグレスティス（Fadogia agrestis）、フェンネル（Fennel）（ウイキョウ（Foeniculum vulgare））、フェヌグリーク（Fenugreek）（コロハ（Trigonella foenum-graecum））、フィーバーヒュー（Feverfew）（ナツシロギク（Tanacetum parthenium））、亜麻仁（Flax seed）（アマ（Linum usitatissimum））、ガルシニア・カンボジア（Garcinia Cambogia）、ガーリック（Garlic）（ニンニク（Allium sativa））、ゼラニウム（Geranium）（フウロソウ（Geranium maculatum））、ジンジャー（Ginger）（ショウガ（Zingiber officinalis））、イチョウ（Ginkgo）（イチョウ（Ginkgo biloba））、チョウセンニンジン（Ginseng）（オタネニンジン属種（Panax spp.））、アキノキリンソウ（Goldenrod）（アキノキリンソウ属種（Solidago spp.））、ゴールデンシール（Goldenseal）（ヒドラスチス（Hydrastis canadensis））、ゴツコラ（Gotu kola）（ツボクサ（Centella asiatica））、グラベルルート（Gravel root）（ムラサキヒヨドリバナ（Eupatorium purpureum））、サンザシ（Hawthorne）（サンザシ属種（Crataegus spp.））、ローゼル（Hibiscus subdariffa）、ホップ（Hops）（ホップ（Humulus lupulus））、ニガハッカ（Horehound）（マルビウム・ブルガリス（Marrubium vulgaris））、トクサ（Horsetail）（スギナ（Equisetum arvense））、スナジグミ（Hippophae rhamnoides）、ヒソップ（Hyssop）（ヤナギハッカ（Hyssopus officinalis））、カバカバ（Kava kava）（カワカワ（Piper methysticum））、レディースマントル（Lady's mantle）（ハゴロモグサ（Alchemilla vulgaris））、レモンバーム（Lemon balm）（セイヨウヤマハッカ（Melissa officinalis））、マカ（Lepidium meyenii）、カンゾウ（Licorice）（カンゾウ（Glycyrrhiza glabra））、リンデンフラワー（Linden flower）（シナノキ属種（Tilia spp.））、ロベリア（Lobelia）（ロベリアソウ（Lobelia inflata））、ロマチウム（Lomatium）（ロマチウム・ディセクタム（Lomatium dissectum））、ラングワート（Lungwort）（ヒメムラサキ（Sticta pulmonaria））、マシュマロ（Marshmallow）（ビロウドアオイ（Althea officinalis））、マシュラリア・アクミナータ（Massularia acuminate）、シモツケ（Meadowsweet）（セイヨウナツユキソウ（Filipendula ulmaria））、ミクロデスミス・ケアヤナ（Microdesmis keayana）、オオアザミ（Milk thistle）（オオアザミ（Silybum marianum））、ヤエヤマアオキ（Morinda citrifolia）、マザーワート（Motherwort）（ヨウシュメハジキ（Leonurus cardiaca））、テンジクマメ（Mucuna pruriens）、ヨモギ（Mugwort）（オウシュウヨモギ（Artemisia vulgaris））、モウズイカ（Mullein）（ビロードモウズイカ（Verbascum thapsus））、ミルラガム（Myrrh gum）（モツヤクジュ（Commiphora myrrha））、イラクサ（Nettle）（イラクサ属種（Urtica spp.））、ノニ（Noni）（ヤエヤマアオキ（Morinda citrifolia））、ノパルサボテン（Nopal）（インディアン・フィグ（Opuntia ficus indica））、エンバク（Oat）（エンバク（Avena sativa））、メマツヨイグサ（Oenothera biennis）、ヒトツバタゴ（Old man's beard）、サルオガセ（Usnea）（サルオガセ属種（Usnea spp.））、オレゴングレープルートおよびバーベリー（Oregon grape root and barberry）（ヒイラギナンテン属種（Mahonia spp.））、オーシャ（Osha）（リグスチカム・ポルテリ（Ligusticum porteri））、パセリ（Parsley）（パセリ（Petroselinum crispum））、トケイソウ（Passionflower）（チャボトケイソウ（Passiflora incarnata））、ペパーミント（Peppermint）（セイヨウハッカ（Mentha piperita））、オオバコ（Plantain）（オオバコ属種（Plantago spp.））、白楊芽（Poplar buds）（ハコヤナギ属種（Populus spp.））、レッドクローバー（Red clover）（アカツメクサ（Trifolium pratense））、レッドラズベリー（Red raspberry）（ヨーロッパキイチゴ（Rubus idaeus））、レッドルート（Red root）（ソリチャ（Ceanothus americanus））、イワベンケイ（Rhodiola Rosea）、ローズマリー（Rosemary）（マンネンロウ（Rosmarinus officinalis））、セージ（Sage）（ヤクヨウサルビア（Salvia officinalis））、セイント・ジョーンズ・ワート（Saint John's wort）（セイヨウオトギリ（Hypericum perforatum））、ノコギリパルメット（Saw palmetto）（ノコギリヤシ（Serenoa repens））、シーバックソーン（Sea-buckthorn）（スナジグミ（Hippophae rhamnoides））、ゴマ種子（Sesame seed）（ゴマ（Sesamum indicum））、シベリアニンジン（Siberian ginseng）（エゾウコギ（Eleutherococcus senticosus））、スカルキャップ（Skullcap）（スクテラリア・ラテリホリア（Scutellaria laterifolia））、アカニレ（Slippery elm）（ニレ属種（Ulmus spp.）（ウルムス・ルブラ（rubra）、ウルムス・フルバ（fulva）））、タイム（Thyme）（タチジャコウソウ（Thymus vulgaris））、ハマビシ（Triblus terrestris）、ターメリック（Tumeric）（ウコン（Curcuma longa））、ツーヤ（Thuya occidentalis）、ウワウルシ（Uva ursi）（クマコケモモ（Arctostaphylos uva ursi））、吉草根（Valerian）（セイヨウカノコソウ（Valeriana officinalis））、クマツヅラ（Vervain）（クマツヅラ（Verbena officinalis））、ホワイトオーク樹皮（White oak bark）（ホワイトオーク（Quercus alba））、セイヨウミザクラ（Wild cherry）（サクラ属種（Prunus spp.））、ヤナギ（Willow）（ヤナギ属種（Salix spp.））、ノコギリソウ（Yarrow）（セイヨウノコギリソウ（Achillea millefolium））、イエロードック（Yellow dock）（ナガバギシギシ（Rumex crispus）／エゾノギシギシ（Rumex obtusifolius））、またはそれらの組合せから選択される、請求項３８に記載のバッカル送達形態。
  40. 前記活性成分が、アスタキサンチン、ビロバリド、ビオチン、カテキン、コリン、コエンザイムＱ10、共役型、クルクミン、レシチン、リノール酸、ギンクゴリド、グルコサミン、ヒペリシン、ヒペルホリン、シリマリン、シリビニン、リグナン、ジオスゲニン、ヒドロキシクエン酸、エレウテロシドＢ、エレウテロシドＥ、Ｌ−カルニチン、ロイシン、メガスチグマングリコシド、メラトニン、ナイアシンアミド、ナイアシン、オメガ−３、パントテン酸、フィトステロール、リン脂質、ピノレン酸、レスベラトロール、リボフラビン、ロシグリタゾン、セロトニン、テオブロミン、テオフィリン、チアミン、ｇ−アミノ酪酸（経路）、サポニン、サルサピン酸、ビタミンＢ１２、ヨヒンビン、ギンゲロール、またはそれらの組合せである、請求項３６に記載のバッカル送達剤形。
  41. 前記活性成分が、ビロバリド、ギンクゴリド、ヒペリシン、ヒペルホリン、シリマリン、シリビニン、リグナン、ジオスゲニン、ヒドロキシクエン酸、エレウテロシドＢ、エレウテロシドＥ、フィトステロール、サポニン、サルサピン酸、ヨヒンビン、ギンゲロール、またはそれらの組合せから選択される、請求項３６のバッカル送達剤形。
  42. 前記フィトステロールが、ジオスゲニン、ブラシカステロール、カンペステロール、５α−コレスタン、β−シトステロン、β−シトステロール、スチグマステロール、またはそれらの組合せから選択される、請求項４１に記載のバッカル送達剤形。
  43. 前記活性成分が、セイヨウオトギリ（Hypericum perforatum）抽出物である、請求項３６に記載のバッカル送達剤形。
  44. 前記活性成分が、ヒペリシン、ヒペルホリン、または両方である、請求項３６に記載のバッカル送達剤形。
  45. 前記活性成分が、ローゼル（Hibiscus subdariffa）抽出物である、請求項３６に記載のバッカル送達剤形。
  46. 前記活性成分が、ヒドロキシクエン酸である、請求項３６に記載のバッカル送達剤形。
  47. 前記活性成分が、エゾウコギ（Eleutherococcus senticosus）抽出物である、請求項３６に記載のバッカル送達剤形。
  48. 前記活性成分が、エレウテロシドＢ、エレウテロシドＥ、または両方である、請求項３６に記載のバッカル送達剤形。
  49. 前記活性成分が、メマツヨイグサ（Oenothera biennis）抽出物である、請求項３６に記載のバッカル送達剤形。
  50. 前記活性成分が、オオアザミ（Silybum marianum）抽出物である、請求項３６に記載のバッカル送達剤形。
  51. 前記活性成分が、シリマリン、シリビニンまたは両方である、請求項３６に記載のバッカル送達剤形。
  52. 前記活性成分が、ショウガ（Zingiber officinale）抽出物である、請求項３６に記載のバッカル送達剤形。
  53. 前記活性成分が、コロストラム由来である、請求項３６に記載のバッカル送達剤形。
  54. 前記活性成分が、ギンゲロールである、請求項３６に記載のバッカル送達剤形。
  55. 請求項１〜４２のいずれか１項に記載の剤形の治療有効量を投与することを含む、認知を改善する方法。
  56. 請求項１〜４２のいずれか１項に記載の剤形の治療有効量を投与することを含む、食欲を低下させる方法。
  57. 請求項１〜４２のいずれか１項に記載の剤形の治療有効量を投与することを含む、疲労を低下させる方法。
  58. 請求項１〜４２のいずれか１項に記載の剤形の治療有効量を投与することを含む、月経の問題を軽減する方法。
  59. 請求項１〜４２のいずれか１項に記載の剤形の治療有効量を投与することを含む、二日酔いを軽減する方法。
  60. 請求項１〜４２のいずれか１項に記載の剤形の治療有効量を投与することを含む、悪心を軽減する方法。
  61. 認知を改善するための、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の剤形の使用。
  62. 食欲を低下させるための、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の剤形の使用。
  63. 疲労を低下させるための、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の剤形の使用。
  64. 月経の問題を軽減するための、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の剤形の使用。
  65. 二日酔いを軽減するための、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の剤形の使用。
  66. 悪心を軽減するための、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の剤形の使用。
  67. 認知を改善する薬剤を製造するための、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の剤形の使用。
  68. 食欲を低下させる薬剤を製造するための、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の剤形の使用。
  69. 疲労を低下させる薬剤を製造するための、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の剤形の使用。
  70. 月経の問題を軽減する薬剤を製造するための、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の剤形の使用。
  71. 二日酔いを軽減する薬剤を製造するための、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の剤形の使用。
  72. 悪心を軽減する薬剤を製造するための、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の剤形の使用。
  73. マトリックス凝集力が、２から５までの間である、請求項１〜４２のいずれか１項に記載のバッカル送達剤形。
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