CN103491951A - 用于口吸收的可咀嚼媒介物 - Google Patents

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Abstract

本文件描述了用于在受试者的口中施用活性成分的经颊递送剂型，所述活性成分包括药学、药理学或生物学活性成分。经颊递送剂型绕过胃肠道代谢。经颊递送剂型可以包含化学渗透促进剂、赋形剂、质地调节剂和活性成分。

Description

用于口吸收的可咀嚼媒介物
公开的主题一般涉及关于活性分子在口中的吸收或摄取的可咀嚼媒介物。
消化是将食物和活性成分机械和生物化学分解成可以通过机体吸收的更小组分。小分子和活性成分的生物利用度通过其吸收途径提供。通常，最常见的吸收食物的途径是胃肠道（肠）。食物分解从咀嚼开始，随后为在胃中的通行时间。胃中存在的胃液帮助用在一系列pH范围上的酸度降解食物。事实上，空腹的pH事实上对于空腹是酸性的（pH约1-约2），并且通行时间是30分钟左右，而pH在用餐后是约4，具有120分钟的通行时间。在胃通行后，更小的组分前往肠。然而，在必须无需降解前往肠的活性成分的情况下，需要针对胃酸度的保护。包衣例如肠包衣已用于解决这个问题。
常规上，由于跨越上皮膜的有限转运，口服途径不能用于递送大分子药物例如蛋白质和肽。这个挑战可以潜在地通过使用化学渗透促进剂得到克服，所述化学渗透促进剂影响跨细胞和/或细胞旁转运途径。
Dohan和Vervelle（FR2932385；WO2009153419）描述了包含有机天然提取物（来自植物或动物来源）的组合物用于人或动物的口服或皮肤应用，特征在于所述天然提取物使用球粒技术装入微胶囊，并且应用经由凝胶、牙膏、棒或漱口水对口腔组织（特别是对齿龈、颊粘膜和舌背部），或经由凝胶、乳膏或棒对外部组织（皮肤、粘膜）完成。
Nelson和Allred（US20090155392）描述了用于草药补充物的舌下和经颊施用的方法和系统，并且更特别地瓜拉那（Guarana）的舌下和经颊施用，其允许相当大地减少治疗剂量，伴随增加有利效应的快速的另外优点。
Borowy-Borowski（US20080160077）描述了用于生物活性亲脂分子例如辅酶Q10及其还原类似物（泛醇）的配制方法。进一步提供的是产生这种配制的软凝胶胶囊的方法。
Bell等人（CA2293365）描述了改良的糖果组合物，其具有与功能成分在口腔中从糖果中释放相关的令人不快的器官感觉知觉方面的实质减少。
将高度希望提供绕过胃肠道的用于给受试者施用活性分子的新型经口递送媒介物。
本公开内容的目的是提供绕过胃肠道的用于给受试者施用活性成分的新型经口递送。
根据一个实施方案，提供了用于活性成分在受试者的口中的经口粘膜吸收的经颊递送剂型，其中所述经颊递送剂型包含：
a）至少一种化学渗透促进剂，以使来自口腔组织的活性成分的摄取达到最大；
b）至少一种赋形剂，用于悬浮活性成分；
c）至少一种质地调节剂，以增加所述剂型在口中的保留时间，以使活性成分的摄取达到最大；和
d）至少一种pH调节剂，以降低或缓冲在咀嚼过程中剂型的口部pH，以使剂型在口中的酶促降解达到最大。
根据一个实施方案，提供了用于在受试者的口中施用活性成分的经颊递送剂型，伴随胃肠道代谢的绕过；其可以包含下述成分中的至少一种：
a）化学渗透促进剂，以使来自口腔组织的活性成分的摄取达到最大；
b）赋形剂，包含用于悬浮活性成分的药学惰性物质；
c）质地调节剂，以增加所述剂型在口中的保留时间，以使活性成分的摄取达到最大。
关于本文的主题的特点和优点根据所选实施方案的下述详述将变得更加显而易见，如附图中举例说明的。如应认识到的，公开和请求保护的主题能够在多个方面修饰，都不背离权利要求的范围。相应地，附图和说明书应视为本质上是举例说明性的，而不是限制性的，并且主题的全部范围在权利要求中阐述。
附图简述
本公开内容的进一步特点和优点根据下述详述并结合附图将变得显而易见，其中：
图1：直径3,5mm和各35mg的根据本发明的功能Khloros微球体（0,9%核黄素）
图2：由核黄素粉末0,9%制备的根据本发明的功能Khloros凝胶。
图3：对应于时间的核黄素（0,9%）释放。被动释放（正方形）和主动释放（咀嚼）（锭剂）。
图4：来自用核黄素粉末（锭剂）和根据本发明的Khloros微球体（正方形）制备的凝胶（0,9%核黄素）的核黄素释放。
图5：对应于人工咀嚼方法来自根据本发明的功能Khloros凝胶的活性物释放（9%玫瑰茄（Hibiscus subdariffa）粒化花粉）。活性物通过在518nm处的吸光度检测。对照，无人工咀嚼（点）、中等压缩和软剪切（线）与中等压缩和硬剪切（黑色）。
图6：活性物的口吸收。在518nm处来自玫瑰茄（Hibiscussubdariffa）的活性物的光谱法检测。根据对照（无口经过）计算的活性物口吸收的百分比。口吸收比较具有三次口温育/咀嚼时间（30、60和90秒）的咀嚼过程（黑色）和无咀嚼（垂直线）。
图7a：对应于糖-CO2的粒度测定的pH变动。糖-CO2的浓度是10%（w/v）。pH变动通过扣除开始时的pH和糖-CO2完全溶解后的pH进行计算。
图7b：对应于糖-CO2的浓度的pH变动。糖-CO2的粒度测定法是1,35mm。
图8：对应于时间来自玫瑰茄（Hibiscus subdariffa）咀嚼物的在518nm处的活性物释放。
图9：对应于咀嚼物的粒度测定（0,7mm；0,93mm；1,35mm；2,0mm）在518nm处来自玫瑰茄（Hibiscus subdariffa）的活性物释放。
图10：在咀嚼物中的活性物（育亨宾）的水和唾液释放的比较。咀嚼物被咀嚼2分钟。
应注意到附图自始至终，相似特点通过相似参考数目确定。
在实施方案中公开了使用在口中包含的三个途径促进活性成分吸收的新型方法：经颊、舌下和局部途径，其在咀嚼过程期间都是活跃的。在必须递送用于全身吸收而无降解或具有控制分散的活性成分的情况下面临挑战。通过颊粘膜的药物转运机制涉及两个主要途径：跨细胞（细胞内）和细胞旁（细胞间）途径。跨细胞途径涉及细胞膜与极性和脂质结构域的交联，而细胞旁途径基本上牵涉通过细胞外脂质结构域的被动扩散。离子药物通常扩散通过细胞间隙，而疏水药物能够经过细胞膜。
经颊药物递送系统已公认为药物施用的潜在非侵袭途径，具有避免首过代谢、持续治疗作用和更佳的患者依从的优点。口腔是有吸引力的用于药物递送的位点。口腔包括舌下粘膜（口）底部、腭粘膜、颊粘膜（颊内部）和齿龈粘膜（齿龈）。由于不同口部粘膜的不同结构和功能，在口腔的不同区域之间在渗透性方面存在相当大的差异。一般而言，口腔粘膜的渗透性对于舌下是最大的并且对于腭粘膜是最低的，其中颊粘膜具有中等渗透性。颊和舌下扇区对于药物递送是最合适的，因为可以实现药物施用的局部效应（粘膜）和全身效应（透粘膜）。经颊药物递送系统还提供了许多优点，例如避免肝首过代谢，无系统前代谢、容易施用、活性成分的作用的快速发作，并且不像皮肤，它具有快速的细胞恢复，因此它用于局部以及全身效应。
根据本发明的一个实施方案，本发明的剂型可以包含渗透促进剂。
化学渗透促进剂。膜渗透性是许多药物在经颊递送方法的进展中的限制性特点。衬里颊粘膜的上皮是非常有效的药物渗透且因此吸收的障碍。为了减轻这个屏障且促进通过颊粘膜的渗透，使用渗透促进剂。
根据本发明的一个实施方案，化学渗透促进剂通过许多机制工作。它们可以通过改变粘液流变学即通过减少粘液的粘度起作用。粘液形成影响药物吸收的不同厚度的粘弹性层。大多数化学渗透促进剂通过与脂质填充或蛋白质组分相互作用通过干扰细胞内脂质填充起作用，从而增加脂质双层膜的流动性。质膜的流态化、在细胞间的紧密连接部的松弛和蛋白酶的抑制是少数机制。
化学渗透促进剂可以选自螯合剂、表面活性剂、脂肪酸及其衍生物、萜烯、环糊精、氮酮、壳聚糖和卵清酸。
存在多种化学渗透促进剂例如：
螯合剂：例如EDTA、EGTA、柠檬酸、水杨酸盐、胶原的N-酰基衍生物和烯胺（3-二酮的N-氨基酰基衍生物）。
表面活性剂：例如十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯-9-月桂醚和聚氧乙烯-20-鲸蜡醚和天然表面活性剂例如胆汁盐（脱氧胆酸钠、甘胆酸钠和牛磺胆酸钠）。
脂肪酸及其衍生物：例如辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、月桂酸、油酸、卵磷脂、磷脂>60%（磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酸）一油清和酰基肉毒碱，已显示减少与粘膜层相邻的不流动水层的厚度，并且通过破坏细胞间脂质填充。
萜烯：是得自天然来源的非常安全和有效类别的化学渗透促进剂（例子：1-薄荷脑）。
环糊精：环状寡糖也公认为颊渗透的促进剂。
氮酮：通过在细胞间脂质中产生流动性区域起作用，并且醇通过重构脂质结构域且通过改变蛋白质构象工作。
壳聚糖及其衍生物已借助于经颊途径用于增强药物的渗透，且已发现是用于药物的透粘膜（肠、鼻、颊和阴道）吸收的潜在渗透促进剂。
发现卵清酸是用于肽药物的经颊递送的新吸收促进剂。
术语“质地和温度调节剂”或“质地调节剂”意指不同成分用于修改混合物的熔点（MP）温度，包括例如但不限于薄荷脑、硬脂酸、小烛树蜡、巴西棕榈蜡及其蜡、黄油和油。
经颊递送剂型可以进一步包含温度调节剂，以调节剂型的温度使在口中的酶促降解达到最大。
质地和温度调节剂。不同成分用作质地调节剂以修改混合物的熔点（MP）温度。尤其可以使用薄荷脑（MP≈42℃）、硬脂酸（MP≈65.5℃）、小烛树蜡（MP≈67℃）、巴西棕榈蜡（MP≈83℃）、其他成分，例如蜡、黄油和油。
食物的质地导致某一顺序的嚼碎，其不断修改咀嚼过程。在咀嚼过程期间，食物的质地依赖嚼碎顺序（即与食物研磨有关的机械影响）、pH的波动、唾液的存在和唾液酶的出现，其都以协调方式在口腔中发生以帮助降解。咀嚼过程自始至终食物的质地也受产物的硬度和大小以及尤其是其弹性、可塑性、粘稠度和脆性控制。Feldman和Cryer（1999）已在人中得到证实，阿司匹林咀嚼片比固体片剂更快吸收。此外，它们显示咀嚼片在降低血清血栓烷B2（在血块形成级联中起作用）方面更有效。此外，已证实对生胡萝卜嚼碎更长时间段允许更多β-胡萝卜素被释放。
在一个方面，赋形剂可以是水胶体。
水胶体可以选自琼脂、琼脂糖、海藻酸盐、基质树胶、角叉菜胶（ι、κ、λ）、纤维素、糖胶树胶、壳聚糖、明胶、结冷胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、豆角胶、果胶、大豆凝胶、淀粉、乳清蛋白质、黄原胶及其衍生物。
胶体：胶体是微观上均匀地分散遍及另一种物质的物质。胶体系统由两个分离相组成：分散相和连续相。水胶体定义为其中胶体颗粒分散在水中的胶体系统。水胶体具有遍及水的零散的胶体颗粒，并且依赖可获得的水的数量，系统可以是凝胶或固体（液体）。在食物中使用的水胶体通常是例如从植物和海藻中提取或通过微生物合成产生的具有高分子量的多糖。植物原材料随后例如通过功能侧基的添加、通过水解和/或纯化进一步加工，以获得标准化产物以确保质量标准。
在食物产品中存在几种水胶体。这些包括但不限于琼脂、琼脂糖、海藻酸盐、角叉菜胶（ι、κ、λ）、纤维素、糖胶树胶、壳聚糖、明胶、结冷胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、胶基、豆角胶、果胶、大豆凝胶、淀粉、乳清蛋白质、黄原胶、其衍生物及其组合。
在一个方面，赋形剂是其包含多元醇的胶基（例如具有异麦芽的胶基、具有山梨糖醇的胶基）。
pH调节剂：抗酸剂不依赖胃pH增加食管pH，证实嚼碎抗酸剂比吞咽抗酸片剂更有效地控制食管酸度。
碳酸氢盐通常称为唾液的主要缓冲剂。尽管溶液中的碳酸氢盐可以充当pH缓冲剂，但在开放系统例如口中，碳酸氢盐主要作用于中和酸（H+）：
Figure BDA0000373030940000071
在口中，碳酸浓度保持稳定在约1,3mMol/L。然而，pH和碳酸氢盐浓度的确改变。pH和碳酸氢盐浓度对于唾液如何保护牙齿是非常重要和关键的。唾液是独特的，因为它含有称为碳酸酐酶VI的碳酸酐酶形式，其通过耳下腺和下颌下腺的血清腺泡细胞分泌。没有其他分泌液体含有此类酶。碳酸酐酶驱动将碳酸转换为二氧化碳和水的反应（参见上文），其有效收集可获得质子。近期工作已显示这种碳酸酐酶构成牙齿表膜的部分，在其中它可用于将通过重叠牙菌斑产生的任何质子转换为二氧化碳和水，只要碳酸氢盐是可获得的。
唾液中的碳酸氢盐（NaHCO3和碳酸氢盐离子HCO3 -）浓度与流速联系。随着唾液生产率增加，更多的碳酸氢盐离子作为细胞代谢的副产物产生。受刺激的唾液含有比静止时唾液更多的碳酸氢盐。这是方便的，因为在进食过程中，当唾液流动增加时，噬斑酸以更高数量产生。这确保存在足够的碳酸氢盐以捕获剩余质子。碳酸分解成碳酸氢盐和质子是重要的反应（这个反应的pK是6.1；pH=pK+log[HCO3 -]/[H2CO3]）。
如上所述，唾液的碳酸浓度恒定在约1.3mMol/L，但碳酸氢盐浓度随着流速改变（在咀嚼过程中）。这是可能的，由于碳酸氢盐泵位于唾液腺的分泌单元中。例如，3个碳酸氢盐浓度值视为与流速有关：
低唾液流动    →2mMol/L    pH=6,29
中等唾液流动  →30mMol/L   pH=7,46
高唾液流动    →60mMol/L   pH=7,76
在咀嚼过程中，CO2的添加（例如在口中产生泡腾知觉）帮助调节口中的最佳pH。加入CO2还促进分子通过口腔的吸收。在可咀嚼媒介物中加入CO2也是活性成分释放的极大指示剂。泡腾也可以通过使用酸例如柠檬酸和碳酸盐获得。根据本发明的一个实施方案，使用截留的CO2。如本文使用的，“截留的CO2”指在合适试剂中截留的CO2。例如，CO2可以在合适的食物产品例如糖、食物产品中使用的盐或其他合适试剂中截留。根据本发明的一个实施方案，截留的CO2可以单独使用。根据本发明的另一个实施方案，截留的CO2可以与酸和碳酸盐组合使用。在一个方面，截留的CO2是在糖中截留的CO2（CO2-糖）。根据本发明的一个实施方案，CO2-糖可以单独使用。根据本发明的另一个实施方案，CO2-糖可以与酸和碳酸盐组合使用。酸和碳酸盐也可以单独使用。优选地，CO2-糖单独或与酸和碳酸盐组合使用。最优选地，CO2-糖单独使用。优选使用CO2-糖，以获得上文描述的pH调节效应。
根据本发明的一个实施方案，CO2-糖也称为跳跳糖（poppingsugar），以二氧化碳已引入其内的小块精制糖（例如蔗糖、乳糖和葡萄糖糖浆）形状出现。根据本发明，它通过下述进行制备：混合成分包括糖，包括例如但不限于乳糖（乳的糖）、玉米糖浆、葡萄糖糖浆等或其组合，且加热直至它们熔化成粉尘，随后使混合物暴露于增压的二氧化碳气（约600磅/平方英寸；或约41.37巴）且允许糖/气体混合物冷却，从而截留其中的CO2气体。该过程促使很小的高压气泡被截留在糖内。根据本发明的一个实施方案，无需任何另外的成分制备CO2-糖。根据本发明的另一个实施方案，CO2-糖还可以由一种或多种成分已加入其中的糖组合物制备。根据一个实施方案，成分可以是根据本发明的一种或多种活性成分。
在一个方面，pH调节剂可以用于将受试者的口中的pH维持在所需pH用于从剂型中释放活性物且用于口粘膜吸收。如实施例XV和XIV中所示，使用糖-CO2的不同浓度和粒度测定法，本发明人已发现在某一条件下，pH变化遵循对数曲线。有趣的是，可以推断截留的CO2可以允许活性物在受试者中的递送，其可以基于受试者的咀嚼模式而采用。
咀嚼活性刺激唾液的产生包括酶活性的释放，且支持颗粒的分解和活性成分提取物在口中的释放。
活性物的快速释放允许其通过口腔粘膜，通过跨细胞和/或细胞旁途径的吸收。
CO2的添加调节pH且改善唾液组成成分例如酶用于更有效吸收，并且促成保存或增强淀粉酶的活性，其将增加淀粉粘度变薄（starchviscosity thinning）的速率。
经颊递送剂型可以进一步包含活性成分从剂型中释放的知觉指示物。指示物可以是CO2。
在一个方面，在混合物混合和压缩成颗粒剂后，泡腾效应仍存在。
在唾液中发现的高达70%总粘蛋白通过小唾液腺促成。在生理学pH时，粘液网络携带可以在粘液粘附中起作用的负电荷（由于唾液酸和硫酸盐残基）。在这个pH时，粘液可以形成强粘合凝胶结构，其与上皮细胞表面结合作为胶质层（Gandhi，R.E.和Robinson，J.R.，Bioadhesionin drug delivery，Ind.J.Pharm.Sci.，50:145-152，1988）。唾液pH范围为5.5-7（依赖流速）。在高流速时，钠和碳酸氢盐浓度增加，导致pH的增加。
不受特定理论束缚，本发明人认为为了使粘膜吸收达到最大，本发明的制剂基质可以改变细胞粘膜结构域的离子性和极性。
如实施例XIII中和图9上所示，颗粒的大小可以用于修改来自剂型的活性成分释放。在一个方面，当制备本发明的剂型时，使用的最大粒子大小是约0,1mm-约3mm。在进一步方面，在本发明的剂型中使用的最大粒子大小优选是约0,5mm-约2mm；更优选约0,5mm-约2mm且最优选约0,7mm-约1mm。粒子大小是在压缩成所需剂型前的粒子大小。粒子大小通过已知方法（例如用筛法）进行测量。
根据一些实施方案，本发明的媒介物的成分的制备过程和选择将允许获得足够或所需弹性、多孔性和抗剪切性。用于制备经口剂型的方法是本领域众所周知的。参见例如Handbook of PharmaceuticalExcipients，第六版2009。由RC Rowe，PJ Sheskey和ME Quinn或Remington编辑：The Science&Practice of Pharmacy第21版，Lippincott Williams and Wilkins，Philadelphia，PA（2005）。
在一个方面，如本文定义的经颊递送剂型是其中活性成分在受试者的口中的递送基于所述受试者的咀嚼模式是可适应的经颊递送剂型。
根据本发明的一个实施方案，小片剂可以含有活性成分（高达约80%）、纤维素或其他试剂，例如但不限于乳糖一水合物315、或乳糖一水合物316、或粉末甘露糖醇、CO2-糖（高达30%）、化学渗透促进剂（椰子油中的月桂酸或如上所述的其他化学渗透促进剂、质地和温度调节剂（如上所述的小烛树蜡或其他）。
在一个方面，本发明的剂型具有在2-5之间的基质凝聚力（MCF）。MCF是在汞膏基质的颗粒间的分子间吸引力。这些力受分子的性质、压缩力、成分的粒子大小和温度控制。MCF使用仪器或通过定性观察进行测定。MCF是在咀嚼过程中的基质质地、凝聚和稠度的因素。一般地，高MCF特征在于颗粒间的弱凝聚，并且通常指示快速释放。低MCF特征在于颗粒间的强凝聚并且通常指示更缓慢的释放。对于可咀嚼的剂型，优选基质保持其完整性，以便使活性物的释放和颊粘膜吸收达到最大。在本发明的一个方面，MCF应在2-5之间，以使活性物的释放和颊粘膜吸收达到最大且得到控制。下表概括MCF和有关评价标准。
Figure BDA0000373030940000101
除非另有说明，重量百分比按剂型总组合物的重量计指示。
根据一个实施方案，将化学渗透促进剂和质地调节剂混合，以制备包含渗透促进剂以及质地调节剂的调节混合物。渗透促进剂可以以下述比采用：约100%与0%质地调节剂、或约99%渗透促进剂与约1%质地调节剂、或约98%渗透促进剂与约2%质地调节剂、或约97%渗透促进剂与约3%质地调节剂、或约96%渗透促进剂与约4%质地调节剂、或约95%渗透促进剂与约5%质地调节剂、或约94%渗透促进剂与约6%质地调节剂、或约93%渗透促进剂与约7%质地调节剂、或约92%渗透促进剂与约8%质地调节剂、或约91%渗透促进剂与约9%质地调节剂、或约90%渗透促进剂与约10%质地调节剂。优选地，比可以是约95:5。
根据一个实施方案，经颊递送剂型包含约0.5%w/w-约15%w/w、优选约1%w/w-约5%w/w、或更优选约3%w/w-约4%w/w的至少一种化学渗透促进剂。
根据一个实施方案，经颊递送剂型包含约20%w/w-约90%w/w、优选约50%w/w-约85%w/w、或更优选约70%w/w-约85%w/w的至少一种赋形剂。在一个方面，如果赋形剂是具有多元醇的胶基，递送剂型将优选包含约50%w/w-约90%w/w、且更优选约70%w/w-约90%w/w。在一个方面，如果赋形剂是不含多元醇的胶基，递送剂型将优选包含约20%w/w-约60%w/w。
根据一个实施方案，经颊递送剂型包含约0.1%w/w-约6%w/w、优选约0.5%w/w-约5%w/w、更优选约0.5%w/w-约1%w/w、或最优选约1%w/w的至少一种质地调节剂。
根据一个实施方案，经颊递送剂型包含约0.5%w/w-约30%w/w、优选约1%w/w-约20%w/w、更优选约2%w/w-约15%w/w、或最优选约5%w/w的至少一种pH调节剂。
经颊递送剂型可以是可咀嚼的。
在一个方面，如本文定义的经颊递送剂型的活性成分通过咀嚼分散在受试者的口中。
在一个方面，如本文定义的经颊递送剂型的活性成分可以是有包衣的。包衣可以是功能或美学的。在一个方面，包衣可以用于改善保存稳定性（例如通过保护成分不受降解（例如经由氧化或光暴露）。在一个方面，包衣可以是糖包衣或薄膜包衣。在进一步方面，包衣可以包括如本文定义的活性成分。
表达“经颊递送剂型”预期意指用于在受试者的口中施用活性物的媒介物或载体，伴随胃肠道代谢的绕过。此类剂型包括丸剂、片剂、胶质、小片剂、微球体（例如具有约1μm-约1mm的直径）、纳米球体（例如具有约100nm的直径）、微粒体（约1μm-约1mm）、凝胶、胶体、胶体体（colloidosome）、纳米胶囊（例如具有约1μm的直径）、软锭剂、糊剂、糖浆剂、微粒化粉末、晶体、液体、气溶胶、囊片薄膜或胶囊。
在一个方面，本发明的经颊递送剂型基本上避免首过代谢。除非另有说明，首过代谢定义为其中活性成分在它们进入体循环前修饰、活化或灭活，或保持未改变且排泄的途径。
术语“受试者”意指任何哺乳动物，包括但不限于人、马、牛、羊、猫、犬、绵羊、啮齿类动物等。
活性成分
经颊递送剂型可以进一步包含活性成分。活性成分可以是植物提取物、天然化合物或药学药物。应当理解活性成分可以具有已知生物效应。
术语“活性成分”意指任何药学、药理学或生物学活性物质例如药学药物、或生物活性的维生素。这些包括但不限于酶抑制剂（例如碳酸酐酶抑制剂）、离子通道阻断剂（例如钙通道阻断剂）、抗酸剂、氨基酸、回流抑制剂、抗气胀药、抗多巴胺能药物、质子泵抑制剂、H2-受体拮抗剂、冷冻保护剂、前列腺素和前列腺素类似物、轻泻药、镇痉剂、止泻药、胆汁酸多价螯合剂、阿片类、β受体阻断剂、利尿药、强心苷、抗心律不齐药、硝酸盐、antiangials（抗心绞痛药）、血管收缩剂、血管扩张剂、外周活化物、ACE抑制剂、血管收缩素受体阻断剂、α阻断剂、抗凝血药、肝素、抗血小板药、溶纤维蛋白药、抗血友病因子、止血药物、降血脂剂、他汀类、安眠药、麻醉药、抗精神病药、抗抑郁剂（例如三环抗抑郁剂、B型单胺氧化酶抑制剂、锂盐和选择性5羟色胺再摄取抑制剂）、止吐药、抗惊厥药/抗癫痫药、抗焦虑剂、巴比妥酸盐、叶酸、酚类化合物、运动病症药物、脂肪酸（例如油酸、亚油酸、肉豆蔻烯酸、棕榈油酸、芥子酸、α-亚麻酸或ω-3、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸）、刺激剂、苯二氮杂卓、环吡咯酮、多巴胺激动剂/拮抗剂、抗组胺药、溴化物、东莨菪碱、胆碱能药物、抗胆碱药、催吐药、大麻酚、5-HT拮抗剂、NSAIDs（例如COX-2选择性抑制剂）、阿片类、罕见药物（例如扑热息痛）、肌肉松弛药、神经肌肉药物、抗胆碱酯酶、肾上腺素能阻断剂、抗生素、氨基糖苷、磺胺药物、荧光喹诺酮、抗病毒药物、抗真菌剂、皮质类固醇、肥大细胞抑制剂、前列腺素激动剂/抑制剂、类固醇、抗菌药、麻醉药、雄激素、抗雄激素、促性腺激素、人生长因子、胰岛素、抗糖尿病药、甲状腺激素、抗甲状腺药、降钙素、二膦酸盐、加压素类似物、喹诺酮、5-α还原酶抑制剂、选择性α-1阻断剂、西地那非、他达拉非、生育药物、激素避孕、奥美昔芬、抗纤维蛋白溶解药、滤泡刺激激素、黄体化激素、加莫尼克酸、促性腺激素释放抑制剂、孕酮、雌二醇、戈那瑞林、氯米芬、它莫西芬、二乙基己烯雌酚、抗麻风药、抗结核病药、抗疟药、抗蠕虫药、杀阿米巴药、抗病毒剂、抗原生动物药、疫苗、免疫球蛋白、免疫抑制剂、干扰素、单克隆抗体、抗过敏药、细胞毒药物、治疗抗体、生长抑素抑制剂、重组白细胞介素、G-CSF、促红细胞生成素、维生素、色素、抗氧化剂、轻泻药、矿物质补充剂（例如钙、铬、叶酸盐、铁、镁、硒、硝酸盐……）、天然化合物包括但不限于白果内酯、银杏苦内酯、Hypericine、贯叶金丝桃素、水飞蓟素、水飞蓟宾、木酚素、Diosgenine、姜黄素、羟基柠檬酸、刺五加苷B、刺五加苷E、植物甾醇、皂苷、sarsapic acid、育亨宾、姜辣素、植物甾醇包括但不限于Diosgenine、菜子甾醇、campaestrol、5α-胆甾烷、β-sitosterone、β-谷甾醇、豆甾醇等。
植物提取物可以选自苦艾（中亚苦蒿（Artemisia absinthum））、苜蓿（紫花苜蓿（Medicago sativa））、芦荟（库拉索芦荟（Aloebarbadensis））、当归（圆叶当归（Angelica archangelica）和当归（Angelica sinensis））、大茴香（茴芹（Pimpinella anisum））、山金车（山金车（Arnica montana））、南非醉茄（睡茄（Withaniasomnifera））、黄芪（膜荚黄耆（Astragalus membranaceus））、水苏（水苏/欧水苏（Stachys/Betonica officinalis））、越橘/越桔（越橘属物种（Vaccinium spp.））、苦瓜果实（苦瓜（Momordica charantia））、黑升麻（总状升麻（Cimicifuga racemosa））、墨角藻（墨角藻（Fucusversiculosus））、藏掖花（藏掖花（Cnicus benedictus））、蓝升麻（蓝升麻（Caulophyllum thalictroides））、泽兰（Eupatoriumperforatum）、牛蒡（牛蒡（Arctium lappa）、Caesalpinia benthamiana、金盏花（金盏花（Calendula officinalis））、加利福尼亚罂粟（Eschscholzia californica）、葛缕子（葛缕子（Carum carvi））、小豆蔻（小豆蔻（Elettaria cardamomum））、鼠李（珀希鼠李（Rhamnuspurshiana））、假荆芥（假荆芥（Nepeta cataria））、辣椒（小米辣（Capsicum frutescens））、西部香柏（北美乔柏（Thuja plicata）或北美香柏（Thuja occidentalis））、甘菊（母菊（Matricariarecutita））、灌木丛（Larrea mexicana）、贞洁树果（西洋牡荆果（Vitex agnus castus））、繁缕（繁缕（Stellaria media））、肉桂（肉桂属物种（Cinnamomum spp.））、猪殃殃（猪殃殃（Galiumaparine））、款冬（款冬（Tussilago farfara））、紫草（聚合草（Symphytumofficinalis））、玉米穗丝（玉蜀黍（Zea mays））、育亨宾树（Corynantheyohimbe）、荚迷皮（雪球荚迷（Viburnum opulus））、蒲公英（西洋蒲公英（Taraxacum officinalis））、恐怖刺参（美洲刺参（Oplopanaxhorridus））、甘薯（Dioscorea villosa）、当归（当归）、紫锥花（紫锥花属物种（Echinacea spp.））、接骨木花（接骨木属物种（Sambucusspp.））、土木香（土木香（Inula helenium））、小米草（小米草（Euphrasiaofficinalis））、Fadogia agrestis、小茴香（茴香（Foeniculumvulgare））、葫芦巴（葫芦巴（Trigonella foenum-graecum））、小白菊（短舌匹菊（Tanacetum parthenium））、亚麻子（栽培亚麻（Linumusitatissimum））、藤黄果（Garcinia Cambogia）、大蒜（大蒜（Alliumsativa））、老鹳草（老鹳草（Geranium maculatum））、姜（生姜（Zingiberofficinalis））、银杏（银杏（Ginkgo biloba））、人参（人参属物种（Panax spp.））、一枝黄花（一枝黄花属物种（Solidago spp.））、白毛茛（白毛茛（Hydrastis canadensis））、积雪草（积雪草（Centellaasiatica））、石渣根（紫苞泽兰（Eupatorium purpureum））、山楂（山楂属物种（Crataegus spp.））、玫瑰茄（Hibiscus subdariffa）、啤酒花（啤酒花（Humulus lupulus））、苦薄荷（欧夏至草（Marrubiumvulgaris））、问荆（问荆（Equisetum arvense））、沙棘（Hippophaerhamnoides）、牛膝草（神香草（Hyssopus officinalis））、醉椒根（卡瓦胡椒（Piper methysticum））、斗蓬草（羽衣草（Alchemillavulgaris））、蜜蜂花（香蜂花（Melissa officinalis））、玛卡独行菜（Lepidium meyenii）、甘草（洋甘草（Glycyrrhiza glabra））、椴树花（椴属物种（Tilia spp.））、半边莲（北美山梗菜（Lobeliainflata））、Lomatium（Lomatium dissectum）、疗肺草（（Stictapulmonaria））、药用蜀葵（药蜀葵（Althea officinalis））、Massulariaacuminate、绣线菊（旋果蚊子草（Filipendula ulmaria））、Microdesmiskeayana、奶蓟（水飞蓟（Silybum marianum））、海巴戟（Morindacitrifolia）、益母草（胃益母草（Leonurus cardiaca））、黧豆（Mucunapruriens）、艾蒿（北艾（Artemisia vulgaris））、毛蕊花（毛蕊花（Verbascum thapsus））、没药树胶（没药（Commiphora myrrha））、荨麻（荨麻属物种（Urtica spp.））、诺丽（海巴戟）、胭脂仙人掌（梨果仙人掌（Opuntia ficus indica）、燕麦（燕麦（Avena sativa））、月见草（Oenothera biennis）、老人须、松萝（松萝属物种（Usnea spp.））、俄勒冈葡萄根和小檗（十大功劳属物种（Mahonia spp.））、猫须草（Osha）（Ligusticum porteri）、欧芹（皱叶欧芹（Petroselinum crispum））、西番莲（粉色西番莲（Passiflora incarnata））、薄荷（洋薄荷（Menthapiperita））、车前草（车前草属物种（Plantago spp.））、白杨芽（杨属物种（Populus spp.））、红色三叶草（红车轴草（Trifoliumpratense））、覆盆子（覆盆子（Rubus idaeus））、血根（美洲茶（Ceanothusamericanus））、红景天（Rhodiola Rosea）、迷迭香（迷迭香（Rosmarinusofficinalis））、鼠尾草（药用鼠尾草（Salvia officinalis））、圣约翰草（贯叶金丝桃（Hypericum perforatum））、锯榈（锯叶棕榈（Serenoa repens））、沙棘（沙棘）、芝麻（芝麻（Sesamum indicum））、西伯利亚人参（刺五加（Eleutherococcus senticosus））、黄芩（黄芩（Scutellaria laterifolia））、红榆（榆属物种（Ulmus spp.）（红榆、糙枝榆）、百里香（百里香（Thymus vulgaris））、蒺藜（Triblusterrestris）、姜黄（姜黄（Curcuma longa））、西欧金钟柏（Thuyaoccidentalis）、熊果（熊果（Arctostaphylos uva ursi））、缬草（欧缬草（Valeriana officinalis））、马鞭草（马鞭草（Verbenaofficinalis））、白橡树皮（白栎（Quercus alba））、野樱桃（李属物种（Prunus spp.））、柳树（柳属物种（Salix spp.））、西洋蓍草（西洋蓍草（Achillea millefolium））、酸模（皱叶酸模（Rumexcrispus/obtusifolius））或其组合。
活性成分还可以是特定天然化合物，包括但不限于虾青素、白果内酯、Biotine、儿茶素、胆碱、辅酶Q10、缀合姜黄素、卵磷脂、亚油酸、银杏苦内酯、葡糖胺、Hypericine、贯叶金丝桃素、水飞蓟素、水飞蓟宾、木酚素、Diosgenine、羟基柠檬酸、刺五加苷B、刺五加苷E、L-肉毒碱、亮氨酸、Megastigmane糖苷、美拉托宁、烟酰胺、烟酸、ω-3、泛酸、植物甾醇、磷脂、pinolenic acid、白藜芦醇、核黄素、罗格列酮、5-羟色胺、可可碱、茶碱、硫胺、g-氨基丁酸（途径）、皂苷、sarsapicacid、维生素B12、育亨宾、姜辣素或其组合。
植物甾醇可以选自Diosgenine、菜子甾醇、campaestrol、5α-胆甾烷、β-sitosterone、β-谷甾醇、豆甾醇或其组合。
活性成分可以选自初乳（Shing等人，J.Appl.Physiol.2007.Effects of bovine colostrum supplementation on immune variablesin highly trained cyclists.102，1113-1122）。
根据本发明的一些实施方案，活性成分是植物提取物。优选地，植物提取物包括但不限于。优选地，植物提取物包括但不限于苦艾（中亚苦蒿（Artemisia absinthum））、Acai、苜蓿（紫花苜蓿（Medicagosativa））、芦荟（库拉索芦荟（Aloe barbadensis））、当归（圆叶当归（Angelica archangelica）和当归（Angelica sinensis））、大茴香（茴芹（Pimpinella anisum））、山金车（山金车（Arnica montana））、南非醉茄（睡茄（Withania somnifera））、黄芪（膜荚黄耆（Astragalusmembranaceus））、水苏（水苏/欧水苏（Stachys/Betonicaofficinalis））、越橘/越桔（越橘属物种（Vaccinium spp.））、苦瓜果实（苦瓜（Momordica charantia））、黑升麻（总状升麻（Cimicifugaracemosa））、墨角藻（墨角藻（Fucus versiculosus））、藏掖花（藏掖花（Cnicus benedictus））、蓝升麻（蓝升麻（Caulophyllumthalictroides））、泽兰（Eupatorium perforatum）、牛蒡（牛蒡（Arctiumlappa）、Caesalpinia benthamiana、金盏花（金盏花（Calendulaofficinalis））、加利福尼亚罂粟（Eschscholzia californica）、仙人掌（Caralluma fibriata）、葛缕子（葛缕子（Carum carvi））、小豆蔻（小豆蔻（Elettaria cardamomum））、鼠李（珀希鼠李（Rhamnuspurshiana））、假荆芥（假荆芥（Nepeta cataria））、辣椒（小米辣（Capsicum frutescens））、西部香柏（北美乔柏（Thuja plicata）或北美香柏（Thuja occidentalis））、甘菊（母菊（Matricariarecutita））、灌木丛（Larrea mexicana）、贞洁树果（西洋牡荆果（Vitex agnus castus））、繁缕（繁缕（Stellaria media））、肉桂（肉桂属物种（Cinnamomum spp.））、猪殃殃（猪殃殃（Galiumaparine））、款冬（款冬（Tussilago farfara））、紫草（聚合草（Symphytumofficinalis））、玉米穗丝（玉蜀黍（Zea mays））、育亨宾树（Corynantheyohimbe）、荚迷皮（雪球荚迷（Viburnum opulus））、姜黄、蒲公英（西洋蒲公英（Taraxacum officinalis））、恐怖刺参（美洲刺参（Oplopanax horridus））、甘薯（Dioscorea villosa）、当归（当归）、紫锥花（紫锥花属物种（Echinacea spp.））、接骨木花（接骨木属物种（Sambucus spp.））、土木香（土木香（Inula helenium））、小米草（小米草（Euphrasia officinalis））、Fadogia agrestis、小茴香（茴香（Foeniculum vulgare））、葫芦巴（葫芦巴（Trigonellafoenum-graecum））、小白菊（短舌匹菊（Tanacetum parthenium））、亚麻子（栽培亚麻（Linum usitatissimum））、藤黄果（GarciniaCambogia）、大蒜（大蒜（Allium sativa））、老鹳草（老鹳草（Geraniummaculatum））、姜（生姜（Zingiber officinalis））、银杏（银杏（Ginkgo biloba））、人参（人参属物种（Panax spp.））、一枝黄花（一枝黄花属物种(Solidago spp.））、白毛茛（白毛茛（Hydrastiscanadensis））、积雪草（积雪草（Centella asiatica））、石渣根（紫苞泽兰（Eupatorium purpureum））、山楂（山楂属物种（Crataegusspp.））、玫瑰茄（Hibiscus subdariffa）、啤酒花（啤酒花（Humuluslupulus））、苦薄荷（欧夏至草（Marrubium vulgaris））、问荆（问荆（Equisetum arvense））、沙棘（Hippophae rhamnoides）、牛膝草（神香草（Hyssopus officinalis））、醉椒根（卡瓦胡椒（Pipermethysticum））、斗蓬草（羽衣草（Alchemilla vulgaris））、蜜蜂花（香蜂花（Melissa officinalis））、玛卡独行菜（Lepidium meyenii）、甘草（洋甘草（Glycyrrhiza glabra））、椴树花（椴属物种（Tilia spp.））、半边莲（北美山梗菜（Lobelia inflata））、Lomatium（Lomatiumdissectum）、疗肺草（（Sticta pulmonaria））、药用蜀葵（药蜀葵（Althea officinalis））、Massularia acuminate、绣线菊（旋果蚊子草（Filipendula ulmaria））、Microdesmis keayana、奶蓟（水飞蓟（Silybum marianum））、海巴戟（Morinda citrifolia）、益母草（胃益母草（Leonurus cardiaca））、黧豆（Mucuna pruriens）、艾蒿（北艾（Artemisia vulgaris））、毛蕊花（毛蕊花（Verbascumthapsus））、没药树胶（没药（Commiphora myrrha））、荨麻（荨麻属物种（Urtica spp.））、诺丽（海巴戟）、胭脂仙人掌（梨果仙人掌（Opuntia ficus indica）、燕麦（燕麦（Avena sativa））、月见草（Oenothera biennis）、老人须、松萝（松萝属物种（Usnea spp.））、俄勒冈葡萄根和小檗（十大功劳属物种（Mahonia spp.））、猫须草（Osha）（Ligusticum porteri）、欧芹（皱叶欧芹（Petroselinum crispum））、西番莲（粉色西番莲（Passiflora incarnata））、薄荷（洋薄荷（Menthapiperita））、车前草（车前草属物种（Plantago spp.））、白杨芽（杨属物种（Populus spp.））、红色三叶草（红车轴草（Trifoliumpratense））、覆盆子（覆盆子（Rubus idaeus））、血根（美洲茶（Ceanothusamericanus））、红景天（Rhodiola Rosea）、迷迭香（迷迭香（Rosmarinusofficinalis））、鼠尾草（药用鼠尾草（Salvia officinalis））、圣约翰草（贯叶金丝桃（Hypericum perforatum））、锯榈（锯叶棕榈（Serenoa repens））、沙棘（沙棘）、芝麻（芝麻（Sesamum indicum））、西伯利亚人参（刺五加（Eleutherococcus senticosus））、黄芩（黄芩（Scutellaria laterifolia））、红榆（榆属物种（Ulmus spp.）（红榆、糙枝榆）、百里香（百里香（Thymus vulgaris））、蒺藜（Triblusterrestris）、姜黄（姜黄（Curcuma longa））、西欧金钟柏（Thuyaoccidentalis）、熊果（熊果（Arctostaphylos uva ursi））、缬草（欧缬草（Valeriana officinalis））、马鞭草（马鞭草（Verbenaofficinalis））、白橡树皮（白栎（Quercus alba））、野樱桃（李属物种（Prunus spp.））、柳树（柳属物种（Salix spp.））、西洋蓍草（西洋蓍草（Achillea millefolium））、酸模（皱叶酸模（Rumexcrispus/obtusifolius））巴拉圭茶或其组合。
活性成分还可以是特定天然化合物，包括但不限于虾青素、白果内酯、生物素、儿茶素、胆碱、辅酶Q10、缀合姜黄素、卵磷脂、亚油酸、银杏苦内酯、葡糖胺、Hypericine、贯叶金丝桃素、水飞蓟素、水飞蓟宾、木酚素、Diosgenine、羟基柠檬酸、刺五加苷B、刺五加苷E、L-肉毒碱、亮氨酸、Megastigmane糖苷、美乐托宁、烟酰胺、烟酸、ω-3、泛酸、植物甾醇、磷脂、pinolenic acid、白藜芦醇、核黄素、罗格列酮、5-羟色胺、可可碱、茶碱、硫胺、g-氨基丁酸（途径）、皂苷、sarsapicacid、维生素B12、育亨宾、姜辣素或其组合。
活性成分可以选自白果内酯、银杏苦内酯、Hypericine、贯叶金丝桃素、水飞蓟素、水飞蓟宾、木酚素、Diosgenine、姜黄素、羟基柠檬酸、刺五加苷B、刺五加苷E、植物甾醇、皂苷、sarsapic acid、育亨宾、姜辣素或其组合。
植物甾醇可以选自Diosgenine、菜子甾醇、campaestrol、5α-胆甾烷、β-sitosterone、β-谷甾醇、豆甾醇或其组合。
活性成分可以是贯叶金丝桃（Hypericum perforatum）提取物。
活性成分可以是Hypericine、贯叶金丝桃素或两者。
活性成分可以是玫瑰茄（Hibiscus subdariffa）提取物。
活性成分可以是羟基柠檬酸。
活性成分可以是刺五加（Eleutherococcus senticosus）提取物。
活性成分可以是刺五加苷B、刺五加苷E或两者。
活性成分可以是月见草（Oenothera biennis）提取物。
活性成分可以是选自Diosgenine、菜子甾醇、campaestrol、5α-胆甾烷、β-sitosterone、β-谷甾醇、豆甾醇或其组合的植物甾醇。
活性成分可以是水飞蓟（Silybum marianum）提取物。
活性成分可以是水飞蓟素、水飞蓟宾或两者。
活性成分可以是姜（Zingiber officinale）提取物。
活性成分是姜辣素。
用途与方法
根据本发明的另一个实施方案，提供了如本文描述的治疗方法，其包括施用治疗有效量的根据本发明的剂型。
根据本发明的另一个实施方案，根据本发明的剂型用于如本文描述的治疗用途。
方法与用途包括改善认知、减少食欲、减少疲劳、减轻月经烦恼、减轻宿醉、减轻恶心、减轻恶心、减轻压力、作为催欲剂或用于疼痛缓解。
根据本发明的另一个实施方案，提供了改善认知的方法，其包括施用治疗有效量的根据本发明的剂型。
根据本发明的另一个实施方案，提供了减少食欲的方法，其包括施用治疗有效量的根据本发明的剂型。
根据本发明的另一个实施方案，提供了减少疲劳的方法，其包括施用治疗有效量的根据本发明的剂型。
根据本发明的另一个实施方案，提供了减轻月经烦恼的方法，其包括施用治疗有效量的根据本发明的剂型。
根据本发明的另一个实施方案，提供了减轻宿醉的方法，其包括施用治疗有效量的根据本发明的剂型。
根据本发明的另一个实施方案，提供了减轻恶心的方法，其包括施用治疗有效量的根据本发明的剂型。
根据本发明的另一个实施方案，提供了减轻恶心的方法，其包括施用治疗有效量的根据本发明的剂型。
根据本发明的另一个实施方案，提供了减轻压力的方法，其包括施用治疗有效量的根据本发明的剂型。
根据本发明的另一个实施方案，提供了作为催欲剂的方法，其包括施用治疗有效量的根据本发明的剂型。
根据本发明的另一个实施方案，提供了用于疼痛缓解的方法，其包括施用治疗有效量的根据本发明的剂型。
根据本发明的另一个实施方案，提供了根据本发明的剂型用于改善认知的用途。
根据本发明的另一个实施方案，提供了根据本发明的剂型用于减少食欲的用途。
根据本发明的另一个实施方案，提供了根据本发明的剂型用于减少疲劳的用途。
根据本发明的另一个实施方案，提供了根据本发明的剂型用于减轻月经烦恼的用途。
根据本发明的另一个实施方案，提供了根据本发明的剂型用于减轻宿醉的用途。
根据本发明的另一个实施方案，提供了根据本发明的剂型用于减轻恶心的用途。
根据本发明的另一个实施方案，提供了根据本发明的剂型用于制备用于改善认知的药物的用途。
根据本发明的另一个实施方案，提供了根据本发明的剂型用于制备用于减少食欲的药物的用途。
根据本发明的另一个实施方案，提供了根据本发明的剂型用于制备用于减少疲劳的药物的用途。
根据本发明的另一个实施方案，提供了根据本发明的剂型用于制备用于减轻月经烦恼的药物的用途。
根据本发明的另一个实施方案，提供了根据本发明的剂型用于制备用于减轻宿醉的药物的用途。
根据本发明的另一个实施方案，提供了根据本发明的剂型用于制备用于减轻恶心的药物的用途。
在使用中，本发明的口服剂量可以用于多种治疗和/或营养（nutraceutic）改善。
例如，贯叶金丝桃（Hypericum perforatum）提取物和/或Hypericine、贯叶金丝桃素或两者可以用于改善认知，或减少认知丧失。
根据另一个实施方案，玫瑰茄（Hibiscus subdariffa）提取物和/或羟基柠檬酸可以用于减少食欲和重量控制。
根据另一个实施方案，刺五加（Eleutherococcus senticosus）提取物和/或刺五加苷B、刺五加苷E、美拉托宁和多酚可以用于减少疲劳。
根据另一个实施方案，月见草（Oenothera biennis）提取物和/或选自Diosgenine、菜子甾醇、campaestrol、5α-胆甾烷、β-sitosterone、β-谷甾醇、豆甾醇或其组合的植物甾醇可以用于减轻月经烦恼。
根据另一个实施方案，水飞蓟（Silybum marianum）提取物和/或水飞蓟素、水飞蓟宾或两者以及姜黄素、胆碱、卵磷脂和枳椇（Hoveniadulcis）可以用于减轻宿醉。
根据另一个实施方案，姜（Zingiber officinale）提取物和/或姜辣素以及辅酶Q10可以用于减轻恶心。
根据另一个实施方案，美拉托宁、茶氨酸和姜茶可以用于减轻压力。
根据另一个实施方案，育亨宾可以用作催欲剂。
根据另一个实施方案，葡糖胺可以用于疼痛缓解。
本发明通过参考下述实施例将变得更容易理解，给出所述实施例以举例说明本发明而不是限制其范围。
实施例I
功能汞膏的制备
活性成分混合物的制备
干粉形式：将植物部分（包括根、树皮、果实、叶、花、茎、种子、根茎等）切成小部分且干燥，以获得小于15%的湿度因子。研磨干燥部分以获得细粉。
油形式（例如月见草（Oenothera biennis））作为冷榨提取物提供。
复合糖（纤维素、半纤维素……）的减少或消除。酊剂制备：制备在70%乙醇中的约15%-约30%w/v粉末干燥植物部分和/或油提取物溶液并且搅拌约2小时或更久。将溶液通过滤器或网目过滤，并且通过加热（79℃）或通过使用干燥器蒸发剩余乙醇。制备包含渗透促进剂和熔点调节剂的调节混合物。为了制备调节混合物，将95g椰子油（含有42-52%月桂酸；熔点25℃）与5g小烛树蜡混合。将95:5调节混合物在75°-80℃熔化且混合直至获得同质混合物。根据最终混合物的活性成分和其他组成成分的浓度，调节混合物的比可以不同，以获得36℃(口的温度)的熔点。
CO2-糖的制备
CO2-糖通过下述进行制备：混合成分包括糖，包括例如但不限于乳糖（乳的糖）、玉米糖浆、葡萄糖糖浆等或其组合，且加热直至它们熔化成粉尘，随后使混合物暴露于增压的二氧化碳气（约600磅/平方英寸；或约41.37巴）且允许糖/气体混合物冷却，从而截留其中的CO2气体。该过程促使很小的高压气泡被截留在糖果内。根据本发明的一个实施方案，无需任何另外的成分制备CO2-糖。根据本发明的另一个实施方案，CO2-糖还可以由一种或多种成分已加入其中的糖组合物制备。根据一个实施方案，成分可以是根据本发明的一种或多种活性成分。
功能汞膏的制备
50%功能成分、15%CO2-糖、10%调节混合物、24%纤维素和1%润滑剂。
功能微球体的制备
将活性成分与纤维素预混合且：
a）在55℃在预加热的醇（变性乙醇）中溶解调节混合物；
b）在商业搅拌器中混合活性成分与纤维素（微晶Ph100-200）；
c）在运行搅拌器中，加入a）中制备的混合物；
d）使醇在烘箱中在40℃蒸发；
e）通过20网筛筛分混合物；
f）将CO2-糖加入混合物中；
g）加入更多纤维素，以获得良好流动；
h）加入润滑剂（硬脂酸镁）
组合物百分比
调节混合物：高达10%（100%渗透促进剂/0质地调节剂直到90%渗透促进剂/10%质地调节剂）；
纤维素：10-40%
活性成分：最高达80%；
CO2-糖：最高达20%，
润滑剂：最高达2%。
此外，也可以包括最高达3%的粘合剂例如聚维酮（例如聚乙烯吡咯烷酮）且帮助造粒过程。
为了获得自由运行的制剂；研磨糖-CO2以获得1mm或更小的片段，并且与活性成分混合。将调节混合物汞膏预加热至50℃，使其冷却至40℃并且与先前混合物混合。在多穿孔压片机中压缩混合物，以获得35mg的微球体（直径约4-5mm）。压缩力可以根据活性成分释放概况进行调整。
球粒的制备
使用功能汞膏作为原材料。
随后挤出粉末，以形成约0,5mm-4mm的细丝。使细丝成批且下落到旋转轮上，在其中它们破碎成短长度。控制速度、批大小、加工时间，以形成特定大小（约0,5mm-约2mm）的球体。
实施例II
可咀嚼凝胶的制备
混合纯明胶与水至14%w/v的浓度且伴随连续搅拌将混合物加热直到50℃；一旦混合物完全液化，去除热且倾入模子内，以获得2-3mm厚度的凝胶。允许凝胶在室温冷却10分钟且在4℃铺平板10分钟。
以粉末形式的功能汞膏用明胶粉末直接引入。功能微球体在冷却步骤过程中在凝胶中直接引入。
实施例III
口香糖
a）基质树胶（糖胶树胶或丁二烯，49-80%，-苯乙烯，20-51%，与聚异丁烯+聚乙酸乙烯酯或异丁烯异戊二烯掺和或代替聚异丁烯+聚乙烯乙酸酯或异丁烯异戊二烯的橡胶）在120℃加热（加温两个平底锅约10分钟）。
b）从烤箱中取出加温的基质树胶并且立即在胶基中作出压痕，加入加温的蜡和/或氢化植物油（1-5%）和/或卵磷脂或单硬脂酸甘油酯（1-5%）和/或椰子油。
c）充分混合。用BHT或BHA（0.25-0.5%）稳定基质树胶。
d）将胶基再加温至120℃十分钟。
e）使冷却且将碳酸钙或滑石（5-20%）加入软化基质内。
f）在120℃再加温十分钟。
g）在冷却步骤过程中，加入Khloros汞膏或功能微球体或球粒。
实施例IV
活性成分（核黄素）的释放
材料：
-Khloros功能凝胶（参见实施例I和II）；
-0,9%核黄素；
-反应培养基：10mlH2O/凝胶；
-活性成分（核黄素）的被动释放：不处理凝胶；
-人工咀嚼（主动释放）：模拟咀嚼的动作→压缩和软剪切；
通过在445nm处的光谱评价检测核黄素的以mM的转换和释放。
核黄素的被动和主动释放的比较
在仅60秒后，与被动释放比较，核黄素的释放在人工咀嚼后23倍更有效（参见图3）。
来自由微球体核黄素和粉末核黄素制备的功能凝胶的核黄素释放。两种凝胶都含有0,9%核黄素。在人工咀嚼60秒后，由Khloros微球体代替粉末核黄素制备功能凝胶赋予7,7倍更有效的活性物释放（参见图4）。
实施例V
根据人工咀嚼方法的活性物释放的评价
来自复合物制剂的活性成分释放可以用合适凝胶增加。材料是具有来自玫瑰茄（Hibiscus sabdariffa）花（9%）的粉末提取物的功能凝胶（参见实施例II）。
人工咀嚼方法。2种方法用于模拟咀嚼：1°中等压缩伴随软剪切（参见实施例III）和2°中等压缩伴随硬剪切（模拟通过牙齿的剪切）。
来自Hibiscus的活性成分的释放检测。在518nm处的吸光度通过分光光度计进行测量。
使用Khloros功能凝胶，与被动释放（无咀嚼）比较，当使用人工咀嚼方法1时，在60秒后，活性物的释放是12倍更有效。当使用咀嚼方法2时，与活性物的被动扩散比较，活性物的释放是20倍更有效（参见图5）。
实施例VI
连同和不连同咀嚼的活性物的口吸收的比较
方案
a.称重固定量的Khloros功能汞膏（含50%活性物）；
b.在测试前要求志愿者用10ml H2O清洁他的牙齿；
c.将汞膏置于志愿者的舌上；
d.志愿者将必须嚼碎或使样品在他的舌上停留预定时间段（30秒-60秒-90秒）；
e.志愿者将必须避免吞咽样品；
f.在烧杯中收集志愿者的唾液（包括样品）；
g.要求志愿者用10ml H2O（2x）冲洗他的牙齿；
h.加入H2O达到30ml且充分振荡。
如图6中可见，在仅90秒后，咀嚼允许活性物通过口腔粘膜的吸收高达86%。
实施例VII
功能口香糖的组成
a.胶基汞膏：胶基:异麦芽（约1:3）70-85%；
b.小烛树蜡0,5-5%
c.月桂酸；<4%
d.CO2截留的糖（CO2不来自酸和碳酸盐反应）；3-20%；
e.活性成分:；0,5%-26%
所有%都基于w/w。
实施例VIII
功能口香糖的组成
a.胶基汞膏：胶基:异麦芽（约1:3）70-85%；
b.小烛树蜡0,5-5%
c.月桂酸；<4%
d.CO2截留的糖（CO2不来自酸和碳酸盐反应）；3-20%；
e.*薄荷脑（Methol crystal）；1-5%或可以是*WS-30,5%；
f.*调味料（例如薄荷）；2,5%；
g.*甜味剂（例如Noetame）；0,0002-0,1%；
h.活性成分:；0,5%-26%
在这个实施例中用*标记的成分可以不存在、存在或替换。剩余成分的%随后将相应进行调整。
所有%都基于w/w。
实施例IX
功能口香糖的组成
a.胶基汞膏：胶基:异麦芽（约1:3）；80%
b.小烛树蜡；0,5%
c.月桂酸；3,0%
d.CO2截留的糖（CO2不来自酸和碳酸盐反应）；7.5%；
e.*薄荷脑；2.5%；
f.*薄荷调味料；2,5%；
g.*作为甜味剂的Neotame；0,0002%；
h.活性成分:.4%
在这个实施例中用*标记的成分可以不存在、存在或替换。剩余成分的%随后将相应进行调整。
所有%都基于w/w。
实施例X
功能口香糖
a）胶基汞膏：胶基:异麦芽（约1:3）；80%（70-85%）；
b）小烛树蜡；1,0%（0,5-5%）
c）磷脂>60%（磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酸）.4%（<8%）；
d）CO2截留的糖（CO2不来自酸和碳酸盐反应）；5%（<20%）；
e）薄荷脑/薄荷；3.5%；
f）Sucralose1,0%
g）活性成分：5,5%当归（Angelica sinensis）根提取物
MCF：4
所有%都基于w/w。
功能口香糖2
a）胶基汞膏：胶基:异麦芽（约1:3）；80%（70-85%）；
b）小烛树蜡；1,0%（0,5-5%）
c）月桂酸；3,0%（<4%）
d）CO2截留的糖（CO2不来自酸和碳酸盐反应）；5%（3-20%）；
e）薄荷脑/薄荷；2,5%（1-5%）；
f）甜叶菊（stevia）0,5%
g）活性成分：8%初乳
MCF：4
所有%都基于w/w。
实施例XI
天然口香糖
a.Manilkara zapotilla（糖胶树胶）50%（30-70%）；
b.小烛树蜡；1,0%（0,1-5%）；
c.月桂酸；3,0%（<4%）；
d.CO2截留的糖（CO2不来自酸和碳酸盐反应）；5%（1-20%）；
e.薄荷脑；2,0%（1-5%）；
f.薄荷调味料；2,0%；
g.Sucralose2,0%；
h.甘露醇25%；
i.活性成分：当归（Angelica sinensis）根提取物（10%）。
MCF：3
所有%都基于w/w。
将所有成分混合且压缩以形成可咀嚼汞膏。
实施例XII
对应于咀嚼时间的主动嚼碎释放
-用1,35mm粒子大小（粒度测定法）的糖胶树胶制备天然口香糖（参见实施例XI）。活性物是如本文描述的任何活性物（例如玫瑰茄（Hibiscus subdariffa）的提取物）；
-在10ml水（或人工唾液；待定义）中的一个咀嚼物的人工咀嚼；人工咀嚼：使用研钵/研棒对应于颊腔，以模拟标准化方式（力、温度、压缩/分钟……）的压缩力。
-挤出的液体提取物的吸光度通过本领域众所周知的方法进行分析（例如对于玫瑰茄（Hibiscus subdariffa），在518nm处的分光光度计）；
-咀嚼时间从5秒到30秒不等。
-图8显示可以改变来自剂型的活性物释放。图8还显示在快速释放过程中在活性物释放之间存在线性关系。
实施例XIII
对应于咀嚼物的粒度测定的活性物释放
-用不同粒子大小（粒度测定）的糖胶树胶制备天然口香糖（参见实施例XI）。活性物是如本文描述的任何活性物（例如玫瑰茄（Hibiscussubdariffa）的提取物）；粒子大小从0,7mm到2mm不等；
-在10ml水（或人工唾液；待定义）中的一个咀嚼物的人工咀嚼。存在3个咀嚼时间：10、20和30秒。
-挤出的液体提取物的吸光度通过本领域众所周知的方法进行分析（例如对于玫瑰茄（Hibiscus subdariffa），在518nm处的分光光度计）。
-图9显示可以用粒子大小改变来自剂型的活性物释放。
实施例XIV
糖-CO2
对应于糖-CO2的粒度测定的pH变动
-制备具有不同粒子大小的糖-CO2：0,5mm-2mm；
-在20ml搅拌的蒸馏水中加入10%（w/v）糖-CO2；并且用pH计记录pH的下降；
-最大限度的pH下降是3（在高粒子大小时：2mm）。即使在极低粒子大小（0,7mm）时，pH的下降仍非常高（2,3）。参见图7a。
实施例XV
对应于糖-CO2浓度的pH变动
-在20ml搅拌的蒸馏水中加入不同浓度（0,2%-15%w/v）的糖-CO2（粒子大小1,35mm），用pH计记录pH的下降；
pH的变动遵循对数函数（y=0,55ln（x）+1,56）；参见图7b。
实施例XVI
唾液对通过可咀嚼媒介物的活性物递送的作用
-根据实施例xx制备口香糖，含有育亨宾树（Corynanthe yohimbe）的树皮提取物（含有8%育亨宾）；
-胶质在10ml水或人工唾液中人工咀嚼120秒；
-释放的育亨宾数通过色谱法进行分析。
释放的育亨宾数当在唾液中咀嚼时超过在水中5倍。弹丸（酶、质地……）对活性物释放的作用显示于图10上。
实施例XVII
活性物通过口粘膜的吸收和在血液中的渗透
活性成分使用本发明的可咀嚼媒介物在人志愿者的血液中的吸收可以通过本领域众所周知的方法进行测定（Remington：The Science&Practice of Pharmacy第21版，Lippincott Williams和Wilkins，Philadelphia，PA（2005））。例如，活性成分可以以根据本发明的可咀嚼制剂（“主动咀嚼物”）配制并且给予健康志愿者。为了测定咀嚼的效应，可以比较当主动咀嚼物被咀嚼或仅仅被吞咽时，在可咀嚼制剂消费后活性成分或其代谢产物的血液水平。
在另一个实施方案中，代替测量活性成分的血液水平，生物效应可以在主动咀嚼物施用后进行监控。
在一个实施方案中，可以遵循下述方案以研究可咀嚼媒介物对活性成分吸收的作用。
1）同类者
年龄20-55岁的6个志愿者。
2）可咀嚼材料
每个咀嚼物具有2,0g的平均值且包含约150mg活性提取物混合物或成分。
3）施用
吞咽胶质
将1或2个胶质切成小片且用水吞咽不含嚼碎（对照）。
嚼碎胶质
胶质在葡萄糖负荷后嚼碎10分钟。
4）血液吸收
根据本领域众所周知的方法测量活性提取物混合物或成分的血液水平或生物效应。
实施例XVIII
活性成分的颊粘膜吸收
口香糖根据实施例VIII进行制备，含有如本文描述的活性成分。胶质在10ml人工唾液中人工咀嚼120秒。释放的活性成分量在EpiOralTM　3D-人颊粘膜组织中使用。
购自MatTek Corp.（Ashland，MA）的EpiOralTM用于这些实验。这个模型，3D-人颊粘膜组织，是由组构基底层和多个非角质化层组成的8-11细胞层组织，具有由人原代口部角化细胞分化的天然颊组织的特征。
在处理当天，将加温至37℃的0,3mL EpiOral培养基分散到24孔板的每个孔内。将在组织插入物表面上培养的EpiOralTM构建体无菌转移到培养基填充的24孔板内。组织随后在37℃在5%CO2的增湿大气中温育至少1小时。随后将插入物转移到含有0,3Hank's缓冲溶液（HBSS）的新24孔板内。
EpiOralTM组织培养插入物用测试材料或人工唾液处理且送回温箱。在特定时间间隔时，将组织移动到新24孔板内。在每个时间点的接受器溶液保留用于活性成分含量的进一步分析。
在90分钟的总渗透时间后，检查组织完整性。
活性成分浓度的测量
通过与串联质谱法偶联的超高效液相色谱法（UPLC-MS/MS）测量活性成分浓度。无需任何稀释定量接受器溶液。质谱仪以MRM模式操作并且使用电喷射离子化来源。化合物在色谱系统中保留5分钟并且监视以阳性模式的转变449>287m/z。
流量计算：将每种样品中的活性成分量（nmole）转换为nmole/cm2，假定一个EpiOralTM组织的面积是0.6cm2。累积nmole/cm2值标绘为累积渗透（nmole/cm2）对时间，其中线性回归的斜率用于计算稳态流量（Jss）。
在一个方面，与仅在唾液中的活性物比较，Khloros媒介物促成加速稳态流量（吸收）。
虽然优选实施方案已在上文描述且在附图中举例说明，但对于本领域技术人员显而易见的是，可以作出修改而不背离本公开内容。此类修改视为在公开内容的范围内包含的可能变体。

Claims (73)

1.一种用于活性成分在受试者的口中的经口粘膜吸收的经颊递送剂型，其中所述经颊递送剂型包含：
a）至少一种化学渗透促进剂，以使由口腔组织的活性成分的摄取达到最大；
b）至少一种赋形剂，用于悬浮活性成分；
c）至少一种质地调节剂，以增加所述剂型在口中的保留时间，以使活性成分的摄取达到最大；和
d）至少一种pH调节剂，以降低或缓冲在咀嚼过程中剂型的口部pH，以使剂型在口中的酶促降解达到最大。
2.权利要求1的经颊递送剂型，其中所述剂型是可咀嚼的。
3.权利要求2的经颊递送剂型，其中所述活性成分通过咀嚼分散在所述受试者的口中。
4.权利要求1-3中任一项的经颊递送剂型，其中所述化学渗透促进剂选自螯合剂、表面活性剂、脂肪酸及其衍生物、萜烯、环糊精、氮酮、壳聚糖和卵清酸。
5.权利要求1-3中任一项的经颊递送剂型，其中所述化学渗透促进剂选自辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、月桂酸、油酸、卵磷脂、一油清、磷脂和酰基肉毒碱。
6.权利要求1-3中任一项的经颊递送剂型，其中所述化学渗透促进剂是月桂酸和/或磷脂。
7.权利要求1-6中任一项的经颊递送剂型，其中所述口部pH下降或缓冲至少2个pH单位。
8.权利要求1-6中任一项的经颊递送剂型，其中所述口部pH下降或缓冲至少3个pH单位。
9.权利要求1-6中任一项的经颊递送剂型，其中所述pH调节剂选自酸、碳酸氢盐和CO2或其组合。
10.权利要求9的经颊递送剂型，其中所述pH调节剂是CO2。
11.权利要求10的经颊递送剂型，其中所述pH调节剂是截留的-CO2。
12.权利要求11的经颊递送剂型，其中所述pH调节剂是CO2-糖。
13.权利要求1-12中任一项的经颊递送剂型，其中所述活性成分在所述受试者的口中的递送基于所述受试者的咀嚼模式是可适应的。
14.权利要求1-13中任一项的经颊递送剂型，其中所述质地调节剂是薄荷脑、硬脂酸、小烛树蜡或巴西棕榈蜡。
15.权利要求14的经颊递送剂型，其中所述质地调节剂是小烛树蜡。
16.权利要求1-15中任一项的经颊递送剂型，其中所述赋形剂是水胶体。
17.权利要求16的经颊递送剂型，其中所述水胶体选自琼脂、琼脂糖、海藻酸盐、基质树胶、角叉菜胶（ι、κ、λ）、纤维素、糖胶树胶、壳聚糖、明胶、结冷胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、豆角胶、果胶、大豆凝胶、淀粉、乳清蛋白质、黄原胶及其衍生物。
18.权利要求17的经颊递送剂型，其中所述水胶体选自琼脂、琼脂糖、海藻酸盐、角叉菜胶（ι、κ、λ）、纤维素、壳聚糖、明胶、结冷胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、豆角胶、果胶、大豆凝胶、淀粉、乳清蛋白质、黄原胶、口香糖及其衍生物。
19.权利要求1-18中任一项的经颊递送剂型，其中所述经颊递送剂型包含约0.5%w/w-约15%w/w的至少一种化学渗透促进剂。
20.权利要求1-18中任一项的经颊递送剂型，其中所述经颊递送剂型包含约1%w/w-约5%w/w的至少一种化学渗透促进剂。
21.权利要求1-18中任一项的经颊递送剂型，其中所述经颊递送剂型包含约3%w/w-约4%w/w的至少一种化学渗透促进剂。
22.权利要求1-21中任一项的经颊递送剂型，其中所述经颊递送剂型包含约20%w/w-约90%w/w的至少一种赋形剂。
23.权利要求1-21中任一项的经颊递送剂型，其中所述经颊递送剂型包含约50%w/w-约85%w/w的至少一种赋形剂。
24.权利要求1-21中任一项的经颊递送剂型，其中所述经颊递送剂型包含约70%w/w-约85%w/w的至少一种赋形剂。
25.权利要求1-24中任一项的经颊递送剂型，其中所述经颊递送剂型包含约0.1%w/w-约6%w/w的至少一种质地调节剂。
26.权利要求1-24中任一项的经颊递送剂型，其中所述经颊递送剂型包含约0.5%w/w-约5%w/w的至少一种质地调节剂。
27.权利要求1-24中任一项的经颊递送剂型，其中所述经颊递送剂型包含约0.5%w/w-约1%w/w的至少一种质地调节剂。
28.权利要求1-24中任一项的经颊递送剂型，其中所述经颊递送剂型包含约1%w/w的至少一种质地调节剂。
29.权利要求1-28中任一项的经颊递送剂型，其中所述经颊递送剂型包含约0.5%w/w-约30%w/w的至少一种pH调节剂。
30.权利要求1-28中任一项的经颊递送剂型，其中所述经颊递送剂型包含约1%w/w-约20%w/w的至少一种pH调节剂。
31.权利要求1-28中任一项的经颊递送剂型，其中所述经颊递送剂型包含约2%w/w-约15%w/w的至少一种pH调节剂。
32.权利要求1-28中任一项的经颊递送剂型，其中所述经颊递送剂型包含约5%w/w的至少一种pH调节剂。
33.权利要求1-32中任一项的经颊递送剂型，其中所述剂型包含：
-胶基汞膏；
-小烛树蜡；
-月桂酸；和
-CO2-糖。
34.权利要求1-32中任一项的经颊递送剂型，其中所述剂型包含：
-胶基汞膏；
-小烛树蜡；
-磷脂；和
-CO2-糖。
35.权利要求1-34中任一项的经颊递送剂型，其用于至少一种活性成分在所述受试者的口中的颊粘膜吸收，伴随胃肠道代谢的绕过，其中所述受试者是人受试者。
36.权利要求1-35中任一项的经颊递送剂型，其进一步包含至少一种活性成分。
37.权利要求36的经颊递送剂型，其中所述活性成分是植物提取物。
38.权利要求37的经颊递送剂型，其中所述植物提取物是苦艾（中亚苦蒿（Artemisia absinthum））、苜蓿（紫花苜蓿（Medicago sativa））、芦荟（库拉索芦荟（Aloe barbadensis））、当归属植物（圆叶当归（Angelica archangelica）和当归（Angelica sinensis））、大茴香（茴芹（Pimpinella anisum））、山金车（山金车（Arnica montana））、南非醉茄（睡茄（Withania somnifera））、黄芪（膜荚黄耆（Astragalusmembranaceus））、水苏（水苏/欧水苏（Stachys/Betonicaofficinalis））、越橘/越桔（越橘属物种（Vaccinium spp.））、苦瓜果实（苦瓜（Momordica charantia））、黑升麻（总状升麻（Cimicifugaracemosa））、墨角藻（墨角藻（Fucus versiculosus））、藏掖花（藏掖花（Cnicus benedictus））、蓝升麻（蓝升麻（Caulophyllumthalictroides））、泽兰（Eupatorium perforatum）、牛蒡（牛蒡（Arctiumlappa）、Caesalpinia benthamiana、金盏花（金盏花（Calendulaofficinalis））、加利福尼亚罂粟（Eschscholzia californica）、葛缕子（葛缕子（Carum carvi））、小豆蔻（小豆蔻（Elettariacardamomum））、鼠李（珀希鼠李（Rhamnus purshiana））、假荆芥（假荆芥（Nepeta cataria））、辣椒（小米辣（Capsicum frutescens））、西部香柏（北美乔柏（Thuja plicata）或北美香柏（Thujaoccidentalis））、甘菊（母菊（Matricaria recutita））、灌木丛（Larrea mexicana）、贞洁树果（西洋牡荆果（Vitex agnus castus））、繁缕（繁缕（Stellaria media））、肉桂（肉桂属物种（Cinnamomum spp.））、猪殃殃（猪殃殃（Galium aparine））、款冬（款冬（Tussilago farfara））、紫草（聚合草（Symphytum officinais））、玉米穗丝（玉蜀黍（Zea mays））、育亨宾树（Corynanthe yohimbe）、荚迷皮（雪球荚迷（Viburnumopulus））、蒲公英（西洋蒲公英（Taraxacum officinalis））、恐怖刺参（美洲刺参（Oplopanax horridus））、甘薯（Dioscorea villosa）、当归（当归）、紫锥花（紫锥花属物种（Echinacea spp.））、接骨木花（接骨木属物种（Sambucus spp.））、土木香（土木香（Inulahelenium））、小米草（小米草（Euphrasia officinalis））、Fadogiaagrestis、小茴香（茴香（Foeniculum vulgare））、葫芦巴（葫芦巴（Trigonella foenum-graecum））、小白菊（短舌匹菊（Tanacetumparthenium））、亚麻子（栽培亚麻（Linum usitatissimum））、藤黄果（Garcinia Cambogia）、大蒜（大蒜（Allium sativa））、老鹳草（老鹳草（Geranium maculatum））、姜（生姜（Zingiber officinalis））、银杏（银杏（Ginkgo biloba））、人参（人参属物种（Panax spp.））、一枝黄花（一枝黄花属物种(Solidago spp.））、白毛茛（白毛茛（Hydrastis canadensis））、积雪草（积雪草（Centella asiatica））、石渣根（紫苞泽兰（Eupatorium purpureum））、山楂（山楂属物种（Crataegus spp.））、玫瑰茄（Hibiscus subdariffa）、啤酒花（啤酒花（Humulus lupulus））、苦薄荷（欧夏至草（Marrubium vulgaris））、问荆（问荆（Equisetum arvense））、沙棘（Hippophae rhamnoides）、牛膝草（神香草（Hyssopus officinalis））、醉椒根（卡瓦胡椒（Pipermethysticum））、斗蓬草（羽衣草（Alchemilla vulgaris））、蜜蜂花（香蜂花（Melissa officinalis））、玛卡独行菜（Lepidium meyenii）、甘草（洋甘草（Glycyrrhiza glabra））、椴树花（椴属物种（Tilia spp.））、半边莲（北美山梗菜（Lobelia inflata））、Lomatium（Lomatiumdissectum）、疗肺草（（Sticta pulmonaria））、药用蜀葵（药蜀葵（Althea officinalis））、Massularia acuminate、绣线菊（旋果蚊子草（Filipendula ulmaria））、Microdesmis keayana、奶蓟（水飞蓟（Silybum marianum））、海巴戟（Morinda citrifolia）、益母草（胃益母草（Leonurus cardiaca））、黧豆（Mucuna pruriens）、艾蒿（北艾（Artemisia vulgaris））、毛蕊花（毛蕊花（Verbascumthapsus））、没药树胶（没药（Commiphora myrrha））、荨麻（荨麻属物种（Urtica spp.））、诺丽（海巴戟）、胭脂仙人掌（梨果仙人掌（Opuntia ficus indica）、燕麦（燕麦（Avena sativa））、月见草（Oenothera biennis）、老人须、松萝（松萝属物种（Usnea spp.））、俄勒冈葡萄根和小檗（十大功劳属物种（Mahonia spp.））、猫须草（Osha）（Ligusticum porteri）、欧芹（皱叶欧芹（Petroselinum crispum））、西番莲（粉色西番莲（Passiflora incarnata））、薄荷（洋薄荷（Menthapiperita））、车前草（车前草属物种（Plantago spp.））、白杨芽（杨属物种（Populus spp.））、红色三叶草（红车轴草（Trifoliumpratense））、覆盆子（覆盆子（Rubus idaeus））、血根（美洲茶（Ceanothusamericanus））、红景天（Rhodiola Rosea）、迷迭香（迷迭香（Rosmarinusofficinalis））、鼠尾草（药用鼠尾草（Salvia officinalis））、圣约翰草（贯叶金丝桃（Hypericum perforatum））、锯榈（锯叶棕榈（Serenoa repens））、沙棘（沙棘）、芝麻（芝麻（Sesamum indicum））、西伯利亚人参（刺五加（Eleutherococcus senticosus））、黄芩（黄芩（Scutellaria laterifolia））、红榆（榆属物种（Ulmus spp.）（红榆、糙枝榆）、百里香（百里香（Thymus vulgaris））、蒺藜（Triblusterrestris）、姜黄（姜黄（Curcuma longa））、西欧金钟柏（Thuyaoccidentalis）、熊果（熊果（Arctostaphylos uva ursi））、缬草（欧缬草（Valeriana officinalis））、马鞭草（马鞭草（Verbenaofficinalis））、白橡树皮（白栎（Quercus alba））、野樱桃（李属物种（Prunus spp.））、柳树（柳属物种（Salix spp.））、西洋蓍草（西洋蓍草（Achillea millefolium））、酸模（皱叶酸模（Rumexcrispus/obtusifolius））或其组合。
39.权利要求38的经颊递送剂型，其中所述植物提取物选自苦艾（中亚苦蒿（Artemisia absinthum））、苜蓿（紫花苜蓿（Medicagosativa））、芦荟（库拉索芦荟（Aloe barbadensis））、当归属植物（圆叶当归（Angelica archangelica）和当归（Angelica sinensis））、大茴香（茴芹（Pimpinella anisum））、山金车（山金车（Arnicamontana））、南非醉茄（睡茄（Withania somnifera））、黄芪（膜荚黄耆（Astragalus membranaceus））、水苏（水苏/欧水苏（Stachys/Betonica officinalis））、越橘/越桔（越橘属物种（Vaccinium spp.））、苦瓜果实（苦瓜（Momordica charantia））、黑升麻（总状升麻（Cimicifuga racemosa））、墨角藻（墨角藻（Fucusversiculosus））、藏掖花（藏掖花（Cnicus benedictus））、蓝升麻（蓝升麻（Caulophyllum thalictroides））、泽兰（Eupatoriumperforatum）、牛蒡（牛蒡（Arctium lappa）、Caesalpinia benthamiana、金盏花（金盏花（Calendula officinalis））、加利福尼亚罂粟（Eschscholzia californica）、葛缕子（葛缕子（Carum carvi））、小豆蔻（小豆蔻（Elettaria cardamomum））、鼠李（珀希鼠李（Rhamnuspurshiana））、假荆芥（假荆芥（Nepeta cataria））、辣椒（小米辣（Capsicum frutescens））、西部香柏（北美乔柏（Thuja plicata）或北美香柏（Thuja occidentalis））、甘菊（母菊（Matricariarecutita））、灌木丛（Larrea mexicana）、贞洁树果（西洋牡荆果（Vitex agnus castus））、繁缕（繁缕（Stellaria media））、肉桂（肉桂属物种（Cinnamomum spp.））、猪殃殃（猪殃殃（Galiumaparine））、款冬（款冬（Tussilago farfara））、紫草（聚合草（Symphytumofficinalis））、玉米穗丝（玉蜀黍（Zea mays））、育亨宾树（Corynantheyohimbe）、荚迷皮（雪球荚迷（Viburnum opulus））、蒲公英（西洋蒲公英（Taraxacum officinalis））、恐怖刺参（美洲刺参（Oplopanaxhorridus））、甘薯（Dioscorea villosa）、当归（当归）、紫锥花（紫锥花属物种（Echinacea spp.））、接骨木花（接骨木属物种（Sambucusspp.））、土木香（土木香（Inula helenium））、小米草（小米草（Euphrasiaofficinalis））、Fadogia agrestis、小茴香（茴香（Foeniculumvulgare））、葫芦巴（葫芦巴（Trigonella foenum-graecum））、小白菊（短舌匹菊（Tanacetum parthenium））、亚麻子（栽培亚麻（Linumusitatissimum））、藤黄果（Garcinia Cambogia）、大蒜（大蒜（Alliumsativa））、老鹳草（老鹳草（Geranium maculatum））、姜（生姜（Zingiberofficinalis））、银杏（银杏（Ginkgo biloba））、人参（人参属物种（Panax spp.））、一枝黄花（一枝黄花属物种(Solidago spp.））、白毛茛（白毛茛（Hydrastis canadensis））、积雪草（积雪草（Centellaasiatica））、石渣根（紫苞泽兰（Eupatorium purpureum））、山楂（山楂属物种（Crataegus spp.））、玫瑰茄（Hibiscus subdariffa）、啤酒花（啤酒花（Humulus lupulus））、苦薄荷（欧夏至草（Marrubiumvulgaris））、问荆（问荆（Equisetum arvense））、沙棘（Hippophaerhamnoides）、牛膝草（神香草（Hyssopus officinalis））、醉椒根（卡瓦胡椒（Piper methysticum））、斗蓬草（羽衣草（Alchemillavulgaris））、蜜蜂花（香蜂花（Melissa officinalis））、玛卡独行菜（Lepidium meyenii）、甘草（洋甘草（Glycyrrhiza glabra））、椴树花（椴属物种（Tilia spp.））、半边莲（北美山梗菜（Lobeliainflata））、Lomatium（Lomatium dissectum）、疗肺草（（Stictapulmonaria））、药用蜀葵（药蜀葵（Althea officinalis））、Massulariaacuminate、绣线菊（旋果蚊子草（Filipendula ulmaria））、Microdesmiskeayana、奶蓟（水飞蓟（Silybum marianum））、海巴戟（Morindacitrifolia）、益母草（胃益母草（Leonurus cardiaca））、黧豆（Mucunapruriens）、艾蒿（北艾（Artemisia vulgaris））、毛蕊花（毛蕊花（Verbascum thapsus））、没药树胶（没药（Commiphora myrrha））、荨麻（荨麻属物种（Urtica spp.））、诺丽（海巴戟）、胭脂仙人掌（梨果仙人掌（Opuntia ficus indica）、燕麦（燕麦（Avena sativa））、月见草（Oenothera biennis）、老人须、松萝（松萝属物种（Usnea spp.））、俄勒冈葡萄根和小檗（十大功劳属物种（Mahonia spp.））、猫须草（Osha）（Ligusticum porteri）、欧芹（皱叶欧芹（Petroselinum crispum））、西番莲（粉色西番莲（Passiflora incarnata））、薄荷（洋薄荷（Menthapiperita））、车前草（车前草属物种（Plantago spp.））、白杨芽（杨属物种（Populus spp.））、红色三叶草（红车轴草（Trifoliumpratense））、覆盆子（覆盆子（Rubus idaeus））、血根（美洲茶（Ceanothusamericanus））、红景天（Rhodiola Rosea）、迷迭香（迷迭香（Rosmarinusofficinalis））、鼠尾草（药用鼠尾草（Salvia officinalis））、圣约翰草（贯叶金丝桃（Hypericum perforatum））、锯榈（锯叶棕榈（Serenoa repens））、沙棘（沙棘）、芝麻（芝麻（Sesamum indicum））、西伯利亚人参（刺五加（Eleutherococcus senticosus））、黄芩（黄芩（Scutellaria laterifolia））、红榆（榆属物种（Ulmus spp.）（红榆、糙枝榆）、百里香（百里香（Thymus vulgaris））、蒺藜（Triblusterrestris）、姜黄（姜黄（Curcuma longa））、西欧金钟柏（Thuyaoccidentalis）、熊果（熊果（Arctostaphylos uva ursi））、缬草（欧缬草（Valeriana officinalis））、马鞭草（马鞭草（Verbenaofficinalis））、白橡树皮（白栎（Quercus alba））、野樱桃（李属物种（Prunus spp.））、柳树（柳属物种（Salix spp.））、西洋蓍草（西洋蓍草（Achillea millefolium））、酸模（皱叶酸模（Rumexcrispus/obtusifolius））或其组合。
40.权利要求36的经颊递送剂型，其中所述活性成分是虾青素、白果内酯、生物素、儿茶素、胆碱、辅酶Q10、缀合姜黄素、卵磷脂、亚油酸、银杏苦内酯、葡糖胺、Hypericine、贯叶金丝桃素、水飞蓟素、水飞蓟宾、木酚素、Diosgenine、羟基柠檬酸、刺五加苷B、刺五加苷E、L-肉毒碱、亮氨酸、Megastigmane糖苷、美拉托宁、烟酰胺、烟酸、ω-3、泛酸、植物甾醇、磷脂、pinolenic acid、白藜芦醇、核黄素、罗格列酮、5-羟色胺、可可碱、茶碱、硫胺、g-氨基丁酸（途径）、皂苷、sarsapic acid、维生素B12、育亨宾、姜辣素或其组合。
41.权利要求36的经颊递送剂型，其中所述活性成分选自白果内酯、银杏苦内酯、Hypericine、贯叶金丝桃素、水飞蓟素、水飞蓟宾、木酚素、Diosgenine、羟基柠檬酸、刺五加苷B、刺五加苷E、植物甾醇、皂苷、sarsapic acid、育亨宾、姜辣素或其组合。
42.权利要求41的经颊递送剂型，其中所述植物甾醇选自Diosgenine、菜子甾醇、campaestrol、5α-胆甾烷、β-sitosterone、β-谷甾醇、豆甾醇或其组合。
43.权利要求36的经颊递送剂型，其中所述活性成分是贯叶金丝桃（Hypericum perforatum）提取物。
44.权利要求36的经颊递送剂型，其中所述活性成分是Hypericine、贯叶金丝桃素或两者。
45.权利要求36的经颊递送剂型，其中所述活性成分是玫瑰茄（Hibiscus subdariffa）提取物。
46.权利要求36的经颊递送剂型，其中所述活性成分是羟基柠檬酸。
47.权利要求36的经颊递送剂型，其中所述活性成分是刺五加（Eleutherococcus senticosus）提取物。
48.权利要求36的经颊递送剂型，其中所述活性成分是刺五加苷B、刺五加苷E或两者。
49.权利要求36的经颊递送剂型，其中所述活性成分是月见草（Oenothera biennis）提取物。
50.权利要求36的经颊递送剂型，其中所述活性成分是水飞蓟（Silybum marianum）提取物。
51.权利要求36的经颊递送剂型，其中所述活性成分是水飞蓟素、水飞蓟宾或两者。
52.权利要求36的经颊递送剂型，其中所述活性成分是姜（Zingiber officinale）提取物。
53.权利要求36的经颊递送剂型，其中所述活性成分来自初乳。
54.权利要求36的经颊递送剂型，其中所述活性成分是姜辣素。
55.一种改善认知的方法，其包括施用治疗有效量的根据权利要求1-42中任一项的剂型。
56.一种减少食欲的方法，其包括施用治疗有效量的根据权利要求1-42中任一项的剂型。
57.一种减少疲劳的方法，其包括施用治疗有效量的根据权利要求1-42中任一项的剂型。
58.一种减轻月经烦恼的方法，其包括施用治疗有效量的根据权利要求1-42中任一项的剂型。
59.一种减轻宿醉的方法，其包括施用治疗有效量的根据权利要求1-42中任一项的剂型。
60.一种减轻恶心的方法，其包括施用治疗有效量的根据权利要求1-42中任一项的剂型。
61.根据权利要求1-42中任一项的剂型用于改善认知的用途。
62.根据权利要求1-42中任一项的剂型用于减少食欲的用途。
63.根据权利要求1-42中任一项的剂型用于减少疲劳的用途。
64.根据权利要求1-42中任一项的剂型用于减轻月经烦恼的用途。
65.根据权利要求1-42中任一项的剂型用于减轻宿醉的用途。
66.根据权利要求1-42中任一项的剂型用于减轻恶心的用途。
67.根据权利要求1-42中任一项的剂型用于制备用于改善认知的药物的用途。
68.根据权利要求1-42中任一项的剂型用于制备用于减少食欲的药物的用途。
69.根据权利要求1-42中任一项的剂型用于制备用于减少疲劳的药物的用途。
70.根据权利要求1-42中任一项的剂型用于制备用于减轻月经烦恼的药物的用途。
71.根据权利要求1-42中任一项的剂型用于制备用于减轻宿醉的药物的用途。
72.根据权利要求1-42中任一项的剂型用于制备用于减轻恶心的药物的用途。
73.根据权利要求1-42中任一项的经颊递送剂型，其中所述基质凝聚力是2-5。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104757242A (zh) * 2015-04-14 2015-07-08 陈树杰 一种治疗慢性肠胃病的保健糖果及其制备方法
CN110693885A (zh) * 2018-07-09 2020-01-17 成都百裕制药股份有限公司 预防或治疗性功能障碍的药物组合物及其用途

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITAN20120100A1 (it) * 2012-08-06 2014-02-07 Fitolux Pro S R L Integratore alimentare a base di colostro di capra.
ITAN20120101A1 (it) * 2012-08-06 2014-02-07 Fitolux Pro S R L Composizione a uso topico, a base di colostro di capra.
WO2014165741A2 (en) * 2013-04-05 2014-10-09 Miller Leonard B Methods and articles of manufacture for the treatment of skin
FR3022140B1 (fr) * 2014-06-13 2016-06-03 Laurent Haddad Composition d'un dispositif medical ou produit cosmetique a base d'extrait de pepin de pamplemousse, d'extrait de feuille d'alchemille, d'extrait de stevia et de curcumine
US11229600B2 (en) * 2014-09-24 2022-01-25 Vital Beverages Global Inc. Compositions and methods for selective GI tract delivery
WO2016154028A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Iversen Jacqueline M Methods and compositions to inhibit symptoms associated with veisalgia
WO2017035631A1 (en) * 2015-09-01 2017-03-09 Jamieson Laboratories, Ltd. Novel composition for improved sleep
KR101818211B1 (ko) 2016-04-05 2018-01-12 주식회사 엘지생활건강 우방자 추출물을 포함하는 구강질환 예방 또는 치료용 조성물
US9833408B1 (en) * 2016-07-28 2017-12-05 Allen Greenspoon Orally administrable formulation
DE102017107845A1 (de) * 2017-04-11 2018-10-11 Gelita Ag Gelatineprodukt mit einer Kernkomponente und Verfahren zu dessen Herstellung
WO2019147914A1 (en) 2018-01-29 2019-08-01 Fisher Joseph M Compositions and methods for delaying and reducing blood alcohol concentration
WO2020022923A1 (en) * 2018-07-24 2020-01-30 "Bio 8", Limited Liability Company Plant extract-based biologically active supplement having antibacterial, antiviral and antifungal action
US20200147032A1 (en) * 2018-11-14 2020-05-14 Robert K. Prud'homme Dihydromyricetin hot melt extrusion formulations and methods for forming them
JP7271158B2 (ja) 2018-12-14 2023-05-11 株式会社ニップン Ｔｒｐａ１活性化組成物
FR3094638B1 (fr) * 2019-04-05 2023-11-24 Urgo Rech Innovation Et Developpement Produit pour la prévention et le traitement de la cinétose
US20220257689A1 (en) * 2019-07-16 2022-08-18 Advanced Female Technologies Llc Chewing gum compositions for the treatment of menstrual pain
US20210212950A1 (en) * 2020-01-15 2021-07-15 Resurgent Pharmaceuticals, Inc. Orally deliverable formulation to prevent all cause mortality and cardiovascular events
US11839622B1 (en) 2020-01-15 2023-12-12 Randall Lewarchik Consumable nutraceutical composition
CN112402424B (zh) * 2020-11-06 2022-03-29 杭州医学院 一种小分子药物及其在治疗间歇性低氧中的用途
IT202100009440A1 (it) * 2021-04-14 2022-10-14 Drugs Minerals And Generics Italia S R L In Forma Abbreviata D M G Italia S R L Composizione orosolubile o spray per uso nel trattamento della nausea
CN113116898A (zh) * 2021-04-20 2021-07-16 北京天玺宝科技有限公司 一种具有减肥功能的包含左卡尼汀或乙酰左卡尼汀和育亨宾的组合物及其应用
WO2022245882A1 (en) * 2021-05-17 2022-11-24 Viome Life Sciences, Inc. Supplements for supporting gastrointestinal health

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0017691A1 (en) * 1979-04-16 1980-10-29 General Foods Corporation Method of preparing confection comprising bubble gum and carbonated candy and product thereof
WO2002098240A1 (en) * 2001-06-05 2002-12-12 Wm. Wrigley Jr. Company A confectionery product with pockets of trapped gas
US20040241209A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-02 Won-Gyu Kim Carbonated candy-type pharmaceutical preparation
WO2010121619A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Fertin Pharma A/S Chewing gum and particulate material for controlled release of active ingredients

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4150161A (en) 1977-03-15 1979-04-17 General Foods Corporation Carbonated chewing gum
US4263328A (en) 1979-10-26 1981-04-21 General Foods Corporation Tableted gasified candy
US4241092A (en) 1979-10-26 1980-12-23 General Foods Corporation Gasified candy dispersed in a matrix of sorbitol
US4271206A (en) 1979-10-26 1981-06-02 General Foods Corporation Gasified candy having a predetermined shape
IT1120042B (it) 1979-11-16 1986-03-19 Buitoni Perugina Ind Ibp Prodotto dolciario
US4639368A (en) 1984-08-23 1987-01-27 Farmacon Research Corporation Chewing gum containing a medicament and taste maskers
US4933188B1 (en) * 1987-12-31 1997-07-15 Warner Lambert Co Chewing gum composition with improved physical stability
ES2010460A6 (es) 1989-03-20 1989-11-01 Escola Gallart Ramon Caramelo relleno de caramelo gasificado y procedimiento para la obtencion del mismo.
US6242019B1 (en) 1997-08-14 2001-06-05 Warner-Lambert Company Taste modified hard confectionery compositions containing functional ingredients
CA2310492A1 (en) * 1997-12-03 1999-06-10 Wm. Wrigley Jr. Company Improved chewing gum formulations including aspartame and sodium bicarbonate
US6200604B1 (en) 1998-03-27 2001-03-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6235318B1 (en) * 1999-01-21 2001-05-22 Charles M. Lombardy, Jr. Effervescent chewing gum
GB0102691D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Nestle Sa Water soluable powders and tablets
EP1383527A4 (en) 2001-04-24 2004-07-14 Gen Hospital Corp METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING ORAL AND ESOPHAGIAN LESIONS
US6602518B2 (en) 2001-06-28 2003-08-05 Wm. Wrigley Jr. Company Chewable product including active ingredient
US6613346B2 (en) 2001-06-28 2003-09-02 Wm. Wrigley, Jr. Company Chewable product including active ingredient
ITMI20012481A1 (it) 2001-11-23 2003-05-23 Univ Parma Sistemi modulari per il rilascio controllato di sostanza a controllo spaziale e temporale
JP2004519467A (ja) 2002-01-25 2004-07-02 ソシエテ デ プロデユイ ネツスル ソシエテ アノニム 水溶性粉末および錠剤
US20030235613A1 (en) 2002-06-19 2003-12-25 Cts Chemical Industries Ltd. Popping oral administration form
WO2006020686A1 (en) 2004-08-11 2006-02-23 Cadbury Adams Usa Llc Warming compositions and delivery systems therefor
US20060286201A1 (en) 2004-08-25 2006-12-21 Cadbury Adams Usa Llc. Multi-modality functional ingredients in chewing gum compositions
US20060263475A1 (en) 2004-08-25 2006-11-23 Cadbury Adams Usa, Llc. Center-filled chewing gum composition
US20080063747A1 (en) 2004-08-25 2008-03-13 Cadbury Adams Usa Llc Dusting compositions for chewing gum products
US20060280834A1 (en) 2004-08-25 2006-12-14 Cadbury Adams Usa, Llc. Center-filled chewing gum composition
US20060078509A1 (en) 2004-10-13 2006-04-13 Cadbury Adams Usa Llc Effervescent pressed gum tablet compositions
DK1817014T3 (da) 2004-11-30 2012-11-19 Fertin Pharma As Fremgangsmåde til ydelse af hurtig afhjælpning til en bruger af et nikotintyggegummi
US20060211721A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-21 Roberts Alan R Nutraceutical formulation of a cognitive enhancement system
US20090150231A1 (en) 2005-05-23 2009-06-11 Cadbury Adams Usa Llc Package assembly for multi-modality functional ingredients in chewing gum compositions
WO2006127600A2 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Cadbury Adams Usa Llc Confectionery composition including an elastomeric component, a cooked saccharide component, and a flavor
US8133476B2 (en) 2006-04-05 2012-03-13 Cadbury Adams Usa Llc Calcium phosphate complex and salts in oral delivery systems
RU2417621C2 (ru) * 2006-04-05 2011-05-10 КЭДБЕРИ АДАМС ЮЭсЭй ЛЛС Кальцийфосфатный комплекс для кислотосодержащих конфет
CN101415397A (zh) 2006-04-05 2009-04-22 吉百利亚当斯美国有限责任公司 磷酸钙复合物对龋齿的影响
FR2902657B1 (fr) 2006-06-21 2009-01-16 Virbac Sa Sa Granules ou granules effervescents
WO2008139264A2 (en) 2006-11-27 2008-11-20 National Research Council Of Canada Soft gel formulations
EP2136648A1 (en) 2007-04-04 2009-12-30 Gumlink A/S Center-filled chewing gum product for dental care
EP2162013B1 (en) 2007-07-06 2016-04-06 Gumlink A/S Compressed chewing gum comprising an encapsulation delivery system comprising natural resin
DK2178521T3 (da) * 2007-07-11 2014-04-28 Fertin Pharma As Stabilt medicinsk tyggegummi omfattende cyclodextrin-inklusionskompleks
JP4945368B2 (ja) * 2007-08-10 2012-06-06 本田技研工業株式会社 能動型防振支持装置及びその制御方法
US20090081291A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained Release Dosage Forms For Delivery of Agents to an Oral Cavity of a User
JPWO2009041714A1 (ja) 2007-09-26 2011-01-27 三笠製薬株式会社 フリーラジカル性疾患用外用剤
WO2009050738A2 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Biocon Limited An orally administerable solid pharmaceutical composition and a process thereof
US20090142443A1 (en) 2007-11-29 2009-06-04 Cadbury Adams Usa Llc Multi-region chewing gum with actives
US20090155392A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-18 Bret David Nelson Methods and Systems for Sublingual Guarana Administration
DK2229156T3 (en) * 2007-12-20 2017-02-06 Fertin Pharma As CHEW GUM TABLE AND PROCEDURE FOR DOSING PHARMACEUTICAL ACTIVE INGREDIENTS IN SUCH CHEW GUM TABLE
JP4964793B2 (ja) 2008-01-22 2012-07-04 アサヒ飲料株式会社 シトルリン含有飲食品及びその製造方法
RU2492695C2 (ru) 2008-02-27 2013-09-20 КРАФТ ФУДЗ ГЛОБАЛ БРЭНДЗ ЭлЭлСи Многозональное кондитерское изделие
FR2932385B1 (fr) 2008-06-17 2013-03-08 David Marcel Dohan Composition constituee d'extraits naturels microencapsules pour application buccale, cutanee ou muqueuse
CN101966165B (zh) 2009-07-14 2012-06-13 无锡健而乐医药科技有限公司 口腔吸收固体泡腾制剂
US20110086085A1 (en) 2009-10-13 2011-04-14 Wenzel Scott W Carbohydrate Entrapped Active Agent Delivery Composition and Articles Using the Same
US20110305738A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Ladizinsky Daniel A Oxygenating Oral Compositions
US20130309291A1 (en) 2011-02-03 2013-11-21 Snap Infusion Llc Confection composition

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0017691A1 (en) * 1979-04-16 1980-10-29 General Foods Corporation Method of preparing confection comprising bubble gum and carbonated candy and product thereof
WO2002098240A1 (en) * 2001-06-05 2002-12-12 Wm. Wrigley Jr. Company A confectionery product with pockets of trapped gas
US20040241209A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-02 Won-Gyu Kim Carbonated candy-type pharmaceutical preparation
WO2010121619A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Fertin Pharma A/S Chewing gum and particulate material for controlled release of active ingredients

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104757242A (zh) * 2015-04-14 2015-07-08 陈树杰 一种治疗慢性肠胃病的保健糖果及其制备方法
CN104757242B (zh) * 2015-04-14 2017-06-30 陈树杰 一种治疗慢性肠胃病的保健糖果及其制备方法
CN110693885A (zh) * 2018-07-09 2020-01-17 成都百裕制药股份有限公司 预防或治疗性功能障碍的药物组合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA2827242C (en) 2015-06-30
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