ITMI20012481A1

ITMI20012481A1 - Sistemi modulari per il rilascio controllato di sostanza a controllo spaziale e temporale

Info

Publication number: ITMI20012481A1
Application number: IT2001MI002481A
Authority: IT
Inventors: Patrizia Santi; Ruggero Bettini; Paolo Colombo; Pier Luigi Catellani
Original assignee: Univ Parma
Priority date: 2001-11-23
Filing date: 2001-11-23
Publication date: 2003-05-23
Also published as: WO2003043601A3; US20120183609A1; US20050008700A1; WO2003043601A2; ATE517608T1; US8545883B2; EP1461016A2; US20120183618A1; EP1461016B1; ES2370239T3; AU2002352064A8; AU2002352064A1

Description

Domanda di brevetto per invenzione industriale dai titolo:

SISTEMI MODULARI PER IL RILASCIO CONTROLLATO DI SOSTANZA A CONTROLLO SPAZIALE E TEMPORALE

Campo dell’invenzione.

La presente invenzione riguarda una forma farmaceutica innovativa per il rilascio controllato di farmaco. In particolare, si riferisce a sistemi ottenuti per assemblaggio di moduli di rilascio individuali, la cui capacità di controllare il rilascio di farmaco nei tempo e nello spazio dipende dal modo nel quale i moduli sono stati messi insieme. La modularità conferisce un'elevata riproducibilità di fabbricazione e flessibilità di rilascio.

Stato dell’arte·

L’industria farmaceutica guarda con molto interesse alle nuove forme di somministrazione capaci di liberare il farmaco in maniera preprogrammata. Questa tecnologia è nota come rilascio controllato di farmaco e ha fornito all’industria e al mercato numerosi prodotti innovativi. Nonostante le soluzioni proposte ai vari problemi di somministrazione, la varietà dei farmaci esistenti e le loro diverse esigenze creano continuamente necessità di nuove forme di somministrazione. E’ quindi di grande interesse poter trovare un sistema r di rilascio di farmaco che si possa adattare a diversi principi attivi,

cambiando le sue caratteristiche mediante semplici modifiche di

fabbricazione.

La numerosità dei farmaci che devono risolvere importanti problemi di

somministrazione per diventare dei prodotti, è in costante aumento. E'

ragionevole immaginare che il futuro prossimo della terapia

farmacologica appartenga ai farmaci d’origine biotecnologica che, per la

loro struttura chimica, presentano importanti problemi dì

somministrazione. Non si deve inoltre dimenticare il valore economico e

medico legato alla rivalutazione delle vecchie molecole, le quali nelle

forme di somministrazione innovative trovano spesso nuove applicazioni

terapeutiche. Infine, è ormai prassi consolidata proporre i nuovi farmaci

nell’opportuna veste di rilascio, veicolandoli con la forma farmaceutica

più adatta.

Da questo scenario deriva che i problemi da affrontare relativamente al

controllo del rilascio di farmaco nel tempo e nello spazio sono svariati.

Necessiterebbe quindi un elevato numero di formulazioni, in particolare

per i prodotti destinati alla somministrazione orale, che sono la maggior

parte delle forme di dosaggio usate in farmacoterapia, essendo ben

accettati dai pazienti.

Molte di queste forme farmaceutiche orali a rilascio controllato hanno

però dimostrato una bassa biodisponibilità negli studi in vivo. Spesso ciò

è stato attribuito ad una velocità di rilascio non adatta, alla liberazione

incompleta del principio attivo da parte della forma stessa, oppure ad un

troppo breve tempo di permanenza nel tratto gastro-enterico dove awiene l’assorbimento.

La letteratura brevettuale è piena di ritrovati che cercano di risolvere in maniera innovativa questi problemi.

È comunque una caratteristica comune a tutte queste soluzioni dell'arte nota che una determinata curva di rilascio del farmaco viene ottenuta con una specifica formulazione terapeutica caratterizzata da una quantità ponderata di eccipienti che sono miscelati (o aggiunti) al principio attivo in maniera adatta da influenzarne il rilascio. Di conseguenza, una modifica, anche solo marginale, delle caratteristiche di rilascio necessita generalmente una riformulazione del prodotto. Ad esempio, nell’ambito delle compresse rivestite, è necessaria una modifica dello spessore dello strato esterno oppure una modifica della composizione dello stesso, qualora si volesse modificare la velocità di rilascio. Di conseguenza, le formulazioni conosciute nello stato dell’arte non permettono un adattamento della loro curva di rilascio a determinate esigenze senza la modifica contemporanea della loro composizione. Questo principio generale vale anche nei casi in cui la modifica della caratteristica di rilascio non avviene modificando gli eccipienti contenuti nella formulazione ma invece tramite la scelta di determinati polimorfi o di granulometrie adatte del principio attivo.

In genere tali prodotti sono indirizzati ad un preciso problema di liberazione controllata che viene risolto con mezzi specifici per l'ambiente dove deve avvenire il rilascio. Ad esempio, nella documentazione raccolta secondo la classificazione internazionale dei brevetti (IRC), in particolare nei gruppi PCT A61K 9/00, 9/20, è possibile trovare citati numerosi brevetti dedicati alla problematica del rilascio a controllo spaziale, mediante formulazioni gastro-retentive. In questo caso viene affrontata la necessità di disporre di un sistema di rilascio, per somministrazione orale di farmaco, capace di ritardare il transito gastrointestinale, ad esempio prolungando il tempo di permanenza nello stomaco. Per raggiungere lo scopo di un ritardato transito nel tratto digestivo, sono state proposte varie soluzioni tecnologiche.

Ad esempio, sono state utilizzate le proprietà adesive d'alcuni polimeri al fine di interagire con l'epitelio gastrico ed intestinale. Ciò ha permesso di costruire sistemi definiti bioadesivi. Essi comportano però alcuni problemi, dovuti in particolare al rilascio troppo localizzato del farmaco, con possibili irritazioni alla mucosa.

Un'altra soluzione si è rivolta alla progettazione di sistemi in grado di galleggiare sul contenuto gastrico, permanendo più a lungo nello stomaco. Sistemi di questo tipo sono stati formulati con polimeri in grado di rigonfiare, formando un gel stabile a contatto con il fluido gastrico. Il farmaco è liberato da questi sistemi per diffusione attraverso la barriera di polimero gelificato. Pertanto tali sistemi presentano una sovrapposizione tra il rilascio del farmaco e il meccanismo che determina il galleggiamento.

Altre soluzioni hanno portato a sistemi "a doppio strato", nei quali uno strato, contenente un polimero idrofilo e una miscela effervescente, è deputato ad impartire galleggiabilità al sistema, mentre l'altro strato è costituito dal principio attivo incorporato in una matrice idrofila per prolungarne la liberazione. Questa soluzione presenta invece la limitazione che lo strato galleggiante si attiva lentamente e sviluppa una debole spinta di galleggiamento.

Due obiettivi appaiono pertanto non risolti nello sviluppo di questi sistemi galleggianti: il primo è la possibilità di sollevare una quantità elevata di sostanza, il secondo è quello di rendere il più breve possibile il tempo d’immersione necessario per ottenere il galleggiamento.

Il controllo sul transito gastrointestinale è comunque solo una parte delle caratteristiche che un sistema versatile ed innovativo a rilascio controllato di farmaco dovrebbe possedere. In realtà la maggior parte dei sistemi è costruita per controllare la velocità di rilascio del farmaco, indipendentemente dalla zona dove esso avviene. Anche in questo caso la letteratura brevettale è ricca d’esempi. Valga per tutti quello illustrato nel brevetto US Patent No. 5,534,263.

Da quanto visto sopra, c’è quindi ancora necessità di sistemi che, mediante una fabbricazione semplice e riproducibile, consentano di variare il rilascio del farmaco in diverse aree del tratto gastro-enterico, con cinetiche facilmente modificabili. Preferibilmente, dette cinetiche dovrebbero essere modificabili senza variare la composizione dei sistemi. Esiste inoltre la necessità di disporre di un sistema in grado di soddisfare le esigenze di rilasciare in una certa zona del tratto gastrointestinale, controllando la cinetica con cui tale rilascio avviene, in modo da avere una liberazione costante o pulsante, adattata al tipo di farmaco veicolato e alla terapia che si vuole eseguire.

È quindi uno scopo della presente invenzione di superare i svantaggi dell’arte nota e di mettere a disposizione sistemi per il rilascio controllato di principio attivo che siano più versatili delle forme di somministrazione attualmente note e che consentano la modifica non solo del sito ma anche della cinetica di rilascio di principio attivo nel tratto gastrointestinale senza richiedere ingenti accorgimenti durante la loro fabbricazione. Preferibilmente, tali sistemi per il rilascio controllato di principio attivo dovrebbero essere adattabili al sito ed alla cinetica di rilascio desiderati nel tratto gastro-intestinale senza modifica della loro composizione.

Sommario dell'invenzione.

Tali scopi ed ulteriori scopi che meglio appariranno nel prosieguo vengono raggiunti da un modulo per il rilascio controllato di farmaco nel tratto gastro-intestinale, costituito da una matrice di polimeri biocompatibili comprendente opzionalmente un principio attivo ed eccipienti generalmente riconosciuti come sicuri, detto modulo essendo di forma cilindrica o poliedrica caratteri zzata dal fatto di avere -nel caso della forma cilindrica, almeno una base del cilindro concava; -nel caso della forma poliedrica, almeno una faccia del poliedro concava. Una forma di realizzazione preferita della presente invenzione è costituita da un modulo per il rilascio controllato di farmaco nel tratto gastro-intestinale, costituito da una matrice di polimeri biocompatibili comprendente opzionalmente un principio attivo ed eccipienti generalmente riconosciuti come sicuri, detto modulo essendo di forma cilindrica o poliedrica caratterizzata dal fatto di avere -nel caso della forma cilindrica, una delle due le basi del cilindro concava e l’altra convessa;

-nel caso della forma poliedrica, almeno una delle facce del poliedro concava ed almeno un’altra delle facce del poliedro convessa. Secondo una forma di esecuzione preferita ma non esclusiva della presente invenzione, vengono anche messi a disposizione assemblati di almeno due moduli come sopra descritti oppure assemblati di almeno un modulo come sopra descritto con un elemento cilindrico/poliedrico a basi piane. Mentre i moduli secondo l’invenzione -quando vengono somministrati in forma non-assemblata- devono comprendere sempre almeno un principio attivo, invece, negli secondo l'invenzione, è anche possibile incorporare ulteriori moduli secondo l'invenzione che sono però privi di principio attivo (cosiddetti moduli “ausiliari”). Ciò è possibile in tutti quei casi in cui l’assemblato comprenda già almeno un modulo secondo l’invenzione contenente principio attivo oppure almeno un elemento cilindrico/poliedrico a basi piane, anch’esso contenente principio attivo. Così, per via della sua utilità nell’ambito della costruzione di un assemblato secondo l’invenzione, anche il modulo “ausiliario" secondo l’invenzione è da intendere come modulo "per il rilascio controllato di farmaco nel tratto gastro-intestinale”.

Tornando ora alla particolare geometria dei moduli secondo l’invenzione, secondo una forma di realizzazione preferita, la base/faccia concava di un primo modulo cilindrico/poliedrico secondo la presente invenzione è configurata in maniera tale da poter accomodare una corrispondente base/faccia convessa di un secondo modulo secondo l’invenzione a dare un assemblato tra i due moduli. Preferibilmente, l’incastro tra i due moduli così ottenuto non è visibile dall’esterno dell’assemblato risultante.

Preferibilmente, tale incastro è anche sufficientemente forte da un punto di vista meccanico a tenere uniti i due moduli sotto condizioni d'impiego. Inoltre, secondo la medesima oppure secondo una ulteriore forma di realizzazione preferita dell’invenzione, la base/faccia concava di un primo modulo cilindrico/poliedrico secondo la presente invenzione è configurata in maniera tale da consentire l'ottenimento di un assemblato dotato di una cavità interna (ossia totalmente isolata) se detta base/faccia concava viene accostata ad una base/faccia planare di un secondo modulo secondo l’invenzione (o di un elemento cilindrico o poliedrico), oppure se detta base/faccia concava di detto primo modulo viene accostata ad una base/faccia concava del secondo modulo secondo l’invenzione. La cavità interna prodotta nel assemblato risultante (ottenuto poi mediante susseguente incollaggio/saldatura tra le basi/facce accostate) -nel caso di accostamento di basi/facce concave tra di loro- è più grande rispetto a quella ottenuta nel caso di accostamento tra una faccia/base concava ed una piana. Secondo un’ulteriore aspetto della presente invenzione viene messo a disposizione un metodo per la produzione di un modulo secondo la presente invenzione comprendente le seguenti fasi:

- la messa a disposizione di polimero biocompatibile in granulometria adatta per una compattazione mediante pressione, e, opzionalmente, - la messa a disposizione di principio attivo e di opzionali eccipienti generalmente riconosciuti come sicuri,

- la miscelazione delle componenti messe a disposizione,

- la compressione della miscela di componenti o dei soli granuli di polimero biocompatibili in una comprimitrice dotata di almeno un punzone convesso per impartire una base/faccia concava al modulo compresso così ottenuto.

Descrizione delle Figure.

L’invenzione descritta e rivendicata nella presente domanda di brevetto è ulteriormente illustrate nelle Figure allegate, che si riferiscono ad una forma di realizzazione preferita ma non esclusiva dell’invenzione ed in cui

- la Figura 1 costituisce una rappresentazione schematica di una sezione laterale di un modulo individuale secondo la presente invenzione di forma cilindrica avente una base concava e l’altra base convessa; - la Figura 2 costituisce una rappresentazione della vista laterale tridiminsionale del medesimo modulo individuale secondo la presente invenzione;

- la Figura 3 costituisce una rappresentazione schematica di una sezione laterale dei punzoni utilizzabili per la fabbricazione dei moduli individuali secondo la presente invenzione (in particolare quello rappresentato in Figura 1 o 2) mediante compressione;

- la Figura 4 costituisce una vista laterale tridimensionale di quattro moduli individuali secondo l’invenzione impilati in modo che la base convessa sia incastrata nella base concava a dare un unico assemblato secondo la presente invenzione;

la Figura 5 costituisce una vista laterale tridimensionale di quattro moduli individuali secondo l’invenzione assemblati con la basi concave reciprocamente accostate a dare due assemblati secondo la presente invenzione;

- la Figura 6 costituisce la rappresentazione grafica del confronto, secondo l’esempio 1 , tra il rilascio di farmaco aciclovir (in percentuale, riportata sull’asse Y; nel tempo (min), riportato sull’asse X) da un elemento di forma cilindrica a basi piane (rombi) e da un modulo individuale di forma cilindrica avente una base concava ed una convessa secondo l’invenzione (cerchi);

la Figura 7 costituisce la rappresentazione grafica del confronto, secondo gli esempi 2 e 3, tra il rilascio di farmaco aciclovir (in percentuale, riportata sull’asse Y; nel tempo (min), riportato sull’asse X) da quattro moduli individuali secondo l’invenzione di forma cilindrica aventi una base concava ed una base convessa (cerchi) e da un assemblato secondo la presente invenzione costituito da quattro moduli di forma cilindrica aventi una base concava ed una convessa assemblati in modo che le facce convesse siano incastrate in quelle concave a dare un lungo cilindro come da Figura 4 (rombi) e da due assemblati secondo la presente invenzione costituiti di loro volta da due moduli di forma cilindrica aventi una base concava ed una convessa secondo l’invenzione, assemblati in modo che le basi concave siano reciprocamente affacciate, come da Figura 5 (quadrati).

Anche se non esplicitamente rappresentato nelle Figure 1-7 è comunque sottinteso che, secondo ulteriori forme di realizzazione preferite della presente invenzione, i moduli individuali secondo l’invenzione di forma cilindrica possono avere due basi concave oppure una base piana e l’altra concava. Anche se non esplicitamente rappresentato nelle Figure 1-7 è comunque sottinteso che, secondo ulteriori forme di realizzazione della presente invenzione, i moduli individuali, invece di essere cilindrici, possono anche essere poliedrici (ad esempio possono costituire tetraedri, prismi o cubi), almeno una delle facce del poliedro essendo concava e, opzionalmente, almeno un'altra delle facce del poliedro essendo convessa. Ad esempio, un modulo poliedrico secondo la presente invenzione può essere cubico ed avere una faccia concava ed una convessa, oppure avere due facce concave, oppure due facce convesse e tre facce concave, e così via.

Alcuni aspetti dell'invenzione.

Secondo l’invenzione descritta nella presente domanda di brevetto, viene quindi messo a disposizione un kit nuovo per la preparazione di sistemi nuovi di rilascio di farmaco aventi caratteristiche tali da soddisfare svariate esigenze di controllo temporale o spaziale della liberazione. Tali nuovi sistemi sono fabbricati secondo un principio modulare, basato su di un'unità costruttiva definita modulo (di rilascio oppure “ausiliario”). Come un mattone nella costruzione di un muro, il modulo (di rilascio oppure “ausiliario”) è un elemento unitario che ha un suo funzionamento autonomo, ma che, raggruppato con altri moduli uguali o simili, dà luogo ad un sistema che rilascia il farmaco con cinetiche differenti, oppure in tratti diversi dell’apparato gastrointestinale, a seconda di come i moduli individuali sono stati assemblati. È essenziale per la presente invenzione che il modulo (di rilascio oppure “ausiliario”) sia costituito da una matrice di forma cilindrica o poliedrica, caratterizzata dal fatto che almeno una base/faccia della matrice sia concava. Secondo una forma di realizzazione preferita dell’invenzione, è essenziale che il modulo (di rilascio oppure "ausiliario") sia costituito da una matrice di forma cilindrica o poliedrica, caratterizzata dal fatto che almeno una base/faccia della matrice sia concava e almeno un’altra convessa. Tale matrice è un monolita non disintegrante, costituito da una miscela di principio attivo (ed eventualmente di eccipienti generalmente riconosciuti come sicuri) con un polimero biocompatibile che in alcune applicazioni può essere un polimero idrofilo, che in presenza di un solvente acquoso gelifica e/o rigonfia. La tecnica preferita di fabbricazione della matrice è quella della compressione delle polveri. È importante notare che la particolare geometria delle basi o facce della matrice cilindrica o poliedrica che costituisce il modulo di rilascio, è già di per sé un elemento di controllo della velocità di liberazione del farmaco da esso. Ad esempio, soprattutto quando il polimero è di tipo idrofilo, le due basi del modulo cilindrico, di cui, ad esempio una è concava e l’altra convessa, alterano il rigonfiamento del modulo e quindi la cinetica di rilascio di farmaco. Rispetto ad un elemento “semplicemente cilindrico”, ossia una compressa cilindrica con basi piane d'identica composizione, la geometria del modulo con le basi modificate secondo la presente invenzione produce cinetiche variate a parità di massa, in quanto nelle fasi iniziali il rigonfiamento della matrice non avviene in maniera isotropica.

Ma il punto che più d’ogni altro qualifica l’invenzione descritta nella presente domanda di brevetto è che l’innovativa forma geometrica dei moduli di rilascio consente di disporre d’ulteriori elementi per esercitare un controllo spaziale e temporale sul rilascio dal sistema. Infatti, secondo una forma di realizzazione preferita della presente invenzione, incastrando la faccia convessa di un modulo nella faccia concava di un altro, si possono facilmente impilare diversi moduli di rilascio uno sull’altro, per dare luogo ad un lungo cilindro. In genere tali moduli impilati sono introdotti preferibilmente, ma non necessariamente in una capsula di gelatina rìgida per favorirne l’assunzione orale. Nel tratto gastro-intestinale, durante la fase di liberazione del farmaco quando la capsula opzionale si è disintegrata, i moduli impilati, a seconda del materiale polimerico biocompatibile di cui è costituita la matrice -e a seconda della qualità dell’incastro ottenuto mediante l'assemblaggio delle facce convesse con le rispettive facce concave- si separano o meno nei moduli individuali.

In particolare, in alcune condizioni, ad esempio per le proprietà adesive dei polimeri idrofili gelificati, i moduli di rilascio impilati possono restare incollati, formando un cosiddetto assemblato secondo la presente invenzione e producendo una cinetica di rilascio diversa da quella ottenuta con moduli separati. È da enfatizzare comunque che anche con polimeri non-adesivi è possibile ottenere, a seconda della durezza dei moduli e a seconda del "design” geometrico delle facce concave e convesse, un incastro meccanico abbastanza stabile e duraturo a dare assemblati secondo la presente invenzione che, durante la fase di liberazione del farmaco, anch'essi non si separano nei moduli individuali. Inoltre, anche nei casi in cui le proprietà adesive o meccaniche dei polimeri utilizzati sono scarse, per ottenere un assemblato secondo la presente invenzione che consenta una variazione della cinetica di rilascio di farmaco, è comunque sempre possibile rafforzare l’incastro tra i moduli mediante incollaggio oppure saldatura (ad es. termica o per ultrasuoni) dei moduli individuali in modo che l'assemblato così ottenuto risulti avere la forma di un lungo cilindro i cui moduli componenti non possono staccarsi. Questo assemblaggio più stabile viene ottenuto ad esempio ponendo una piccola quantità di solvente o soluzione collante tra un modulo e l’altro, prima di introdurli nella capsula di gelatina.

Gli inventori della presente domanda di brevetto hanno anche trovato che, poiché è possibile impilare i moduli in maniera diversa dal semplice incastro di una faccia convessa in una concava, le possibilità di controllo del rilascio risultano ancora aumentate. Ad esempio, nel caso in cui per mezzo di un solvente o di una soluzione collante, due moduli sono saldati tra loro ponendo a contatto (“accostando”) le due facce concave, si realizza un sistema a due moduli che possiede una camera d’aria al suo interno. Questo fa si che si ottenga l’immediato galleggiamento del sistema a due moduli saldati allorché viene immerso in acqua. Anche questi sistemi a due moduli possono essere somministrati direttamente o dopo essere stati introdotti in una capsula di gelatina rigida.

In aggiunta, poiché i due moduli saldati per le facce concave danno luogo ad un sistema di forma cilindrica (Figura 5) che possiede due basi convesse, è possibile aggiungere ulteriori moduli incastrandoli con le basi concave sulle due basi convesse del sistema galleggiante. Il risultato che si ottiene è un sistema, sempre galleggiante, che contiene più farmaco e possiede una cinetica di rilascio ancora diversa.

Gli inventori della presente domanda di brevetto hanno ancora scoperto che la cavità che si forma incollando due moduli secondo la presente invenzione faccia concava contro faccia concava, prima di procedere alla saldatura dei due moduli, può essere riempita con una dispersione di farmaco in un eccipiente, presentante preferibilmente un basso punto di fusione come gliceridi semisintetici o burro di cacao. Quest’assemblaggio permette di disporre di un assemblato che veicola una ulteriore dose di farmaco destinata ad essere liberata dopo un certo periodo di tempo, oppure in una zona diversa del tratto gastrointestinale, nel momento in cui il sistema viene poi demolito.

Infine nel caso in cui moduli individuali aventi forma e composizione diversa, vengono assemblati con i moduli che posseggono le due facce modificate, si ottengono ulteriori sistemi di rilascio di farmaco che producono cinetiche diverse e comportamenti spazio-temporali differenti. In particolare, nel caso degli assemblati secondo l'invenzione -e preferibilmente nel caso in cui detti assemblati contengono cavità (per garantire il galleggiamento deH’assemblato oppure per veicolare farmaci rilasciati solamente al momento della demolizione della matrice)- è anche possibile usare per la costruzione degli assemblati, oltre ai moduli di rilascio secondo l’invenzione come descritti sopra, almeno un ulteriore modulo secondo l’invenzione (cosiddetto modulo “ausiliario”) costituito anch’esso da una matrice di polimeri biocompatibili ma che sia privo di principio attivo. Infine, detti moduli “ausiliari” secondo l’invenzione (come i loro rispettivi equivalenti comprendenti invece il principio attivo) possono anche essere abbinati ad elementi "semplicemente” cilindrici ossia a basi piane (oppure ad elementi “semplicemente” poliedrici ossia a facce piane), costituiti anch’essi da una matrice di polimeri biocompatibili e comprendenti un principio attivo, ottenendo così ulteriori assemblati secondo la presente invenzione. Si è visto così come, utilizzando i nuovi moduli della presente invenzione, è possibile costruire -pur incorporando anche elementi di geometria tradizionale (ad es. compresse)- nuovi assemblati con cinetica di rilascio del farmaco modificata, ad esempio nuovi assemblati galleggianti.

Si è anche visto così come la presente invenzione, rispetto alla tecnica nota, consente di ottenere vari vantaggi come ad esempio :

- l’estrema facilità di fabbricazione della compressa da utilizzare come modulo di rilascio o ausiliario (ad es. nel caso del modulo cilindrico con una base concava e l’altra convessa) con le comuni tecniche di compressione delle polveri;

- la fabbricazione di diversi sistemi di rilascio di farmaco semplicemente riunendo assieme alcuni di questi moduli aventi una precisa composizione ed una particolare geometria, per incastro della faccia convessa in quella concava, ottenendo rispettivi assemblati;

- la possibilità di costruire sistemi di rilascio di forma cilindrica molto allungata, favorendo l’assemblaggio dei moduli tra loro con una soluzione collante a dare rispettivi assemblati;

- la possibilità di controllo temporale e spaziale di rilascio di principio attivo dai moduli secondo l’invenzione, derivante dal principio modulare ed in particolare dal modo specifico nel quale i moduli sono stati assemblati, senza cambiare composizione e geometria dei singoli moduli; l’ottenimento di una cinetica di rilascio di farmaco variata in funzione del numero e posizione rispettiva dei moduli nel sistema di rilascio;

- l’ottenimento di un rilascio prolungato e sito specifico allo stomaco, nel caso in cui due moduli siano stati riuniti a creare una cavità neH’assemblato ottenuto consentendone il galleggiamento;

- l’ottenimento di un sistema in grado di fornire un impulso ritardato di principio attivo per un rilascio al colon, nel caso in cui la cavità tra due moduli assemblati sia riempita di una miscela preferibilmente semisolida comprendente principio attivo;

- l’aumento delle possibilità di flessibilità di rilascio mescolando negli assemblati moduli di diversa composizione o di diversa geometria.

Descrizione dettagliata dell'invenzione.

Un aspetto importante dell’invenzione è il modulo di rilascio e la sua fabbricazione. Per ragioni di facilità e versatilità del prodotto, utilizzando tecniche classiche e le macchine comprimitrici comuni, è stato possibile fabbricare un modulo di rilascio avente forma di una matrice polimerica cilindrica con una base una concava e l’altra convessa (Figura 1 e 2). Una delle ragioni di tale nuova geometria è stata quella di favorire l’assemblaggio dei moduli di rilascio, per ottenere un sistema non fabbricabile direttamente, nel quale cambiare la cinetica in funzione del tipo d’assemblaggio.

Per aumentare nei moduli di rilascio la capacità di rimanere assemblati l’uno all’altro e di controllare la liberazione del farmaco, si può introdurre nella composizione un componente del tipo polimero idrofilo rigonfiabile e gelificabile, in genere, ma non obbligatoriamente, ad alto peso molecolare: In questo caso la composizione del modulo è quella di una matrice idrofila. Questi tipi di polimero sono facilmente reperibili sul mercato, come ad esempio, a titolo illustrativo ma non limitativo, idrossipropilmetilcellulosa, nota con il nome commerciale di Methocel nei gradi K4M, K15M e K100M (Dow Chemical Company); o altri polimeri come gomma xantan, pectina, carragenani, gomma guar. La quantità di tali polimeri utilizzata per ottenere il controllo della liberazione del principio attivo dal modulo di rilascio, è quella comunemente descritta nella letteratura e varia preferibilmente tra 20 e 60% peso/peso riferito alla composizione totale della matrice che comprende, inoltre, eventuali eccipienti generalmente considerati sicuri nonché il principio attivo che può essere uno qualunque tra tutti principi attivi previsti dalla Farmacopeia per la somministrazione orale. Rispetto alla composizione totale, il contributo del principio attivo varia preferibilmente tra 80% e 0,0001 % peso/peso.

Gli inventori della presente domanda di brevetto hanno trovato che l'assemblaggio dei moduli di rilascio costitutivi nel sistema finito (“assemblato”) può essere agevolmente ottenuto, includendo nel modulo di rilascio un polimero dotato di forte adesività come carbossimetilcellulosa sodica, carbossipolimetilene, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, metilcellulosa, polimetacrilato o altri. In questo modo il sistema di rilascio può essere ottenuto introducendo in una capsula di gelatina dura i moduli di rilascio, nella sequenza faccia concava contro faccia convessa, in modo che essi si trovino in stretto contatto tra loro a formare l'assemblato. Allorché la capsula di gelatina viene immersa nel fluido gastrico a 37°C, la gelatina componente rammollisce e dissolve creando, attorno alla pila di moduli inseriti nella capsula, uno strato di materiale colloso che li tiene uniti per il breve periodo dovuto alla completa dissoluzione della gelatina. Durante questo periodo il fluido gastrico entra in contatto anche con i moduli inclusi nella capsula. Essi hanno così modo di gelificare esternamente, dando origine ad uno strato colloso che procura una saldatura molto tenace tra loro. Si ottiene così un assemblato cilindrico (con una base concava e l’altra convessa, come da Figura 4) avente la stessa area di base dei moduli costitutivi, con un'altezza minore alla somma delle altezze individuali dei singoli moduli. Tale cilindro, che possiede una geometria poco usuale per le forme farmaceutiche, può (nel caso di polimeri di bassa densità apparente), ma non deve, mostrare capacità di galleggiare per la proprietà intrinseca dei moduli che lo compongono. Esso va incontro ad un fenomeno di rigonfiamento e dissoluzione molto lento, che garantisce la liberazione di farmaco rallentata e l’autodistruzione solamente al termine del periodo di rilascio del farmaco. Poiché i moduli individuali vengono assemblati per ottenere vari sistemi di rilascio, in alcune situazioni è preferibile che l’assemblaggio dia luogo ad un assemblato, nel quale i vari moduli individuali risultino ancora più saldamente incastrati ed attaccati. L’incollaggio dei moduli incastrati faccia convessa nella faccia concava (Figura 4), in questo caso, viene ulteriormente rinforzato con una soluzione o sospensione di un polìmero biocompatibile come etilcellulosa, cellulosa acetato ftalato o altri polimeri, ma anche con una soluzione acquosa di polimeri solubili in acqua come carbossimetilcellulosa ad alta viscosità. In alternativa, la saldatura dei moduli tra di loro può anche essere ottenuta tramite termosaldatura o saldatura ad ultrasuoni.

Inoltre, gli inventori della presente domanda hanno scoperto che, nel caso in cui i moduli siano saldati a due a due, faccia concava contro faccia concava, l’assemblato risultante, per effetto della formazione di una cavità interna isolata (Figura 5), oltre a presentare una cinetica di rilascio variata, mostra la capacità immediata di galleggiare sull’acqua (ossia anche quando la densità apparente della matrice polimerica eccede la densità dell’acqua). Tale incollaggio viene effettuato ponendo a contatto le facce concave dei moduli cilindrici, sulle quali é stata depositata una piccola quantità di soluzione polimerica di incollaggio, oppure tramite termosaldatura o saldatura ad ultrasuoni.

Gli inventori della presente domanda di brevetto hanno anche scoperto la possibilità di fabbricare un sistema di rilascio galleggiante mediante la riunione di moduli cilindrici con una base concava ed una base convessa (oppure con una base concava e l'altra piana, oppure con due basi concave), con altri, "semplici” elementi cilindrici a basi piane. I moduli con base concava e convessa secondo l’invenzione sono destinati ad impartire il galleggiamento (e quindi possono, ma non devono venire utilizzati moduli cosiddetti “ausiliari", ossia privi di principio attivo, cioè costituiti da polimeri biocompatibili miscelati eventualmente ad eccipienti generalmente riconosciuti come sicuri), mentre gli elementi cilindrici a basi piane sono destinati al rilascio di farmaco. Ciò si può attuare impilando l’elemento di rilascio tra due o più moduli di galleggiamento in funzione del suo peso. Infatti, ponendo entrambe le facce piane dell'elemento di rilascio a contatto con una base concava del modulo dì galleggiamento, si creano due camere di galleggiamento, in grado di sviluppare una spinta complessiva capace di far galleggiare l’assemblato nuovo così ottenuto. In particolare, per il funzionamento dell’assemblato finito occorre che l’elemento di rilascio sia saldamente incollato a due o più moduli di galleggiamento. In questo caso il rigonfiamento dei due o più moduli galleggianti non interferisce con il rilascio di farmaco, che avviene attraverso la superficie esposta dell’elemento di rilascio. Dopo la fase di galleggiamento tutto il sistema va incontro ad una lenta distruzione.

In questa variante, per rinforzare ulteriormente il potere di galleggiamento, il modulo di galleggiamento può essere costituito da una miscela tra un polimero idrofilo e da un componente idrofobo a bassa densità (ossia riducente la densità apparente della matrice polimerica complessiva). Esso per contatto con il fluido gastrico o con acqua, raggiunge rapidamente una situazione di galleggiamento stabile. Essenziale per il corretto funzionamento dell’elemento galleggiante è la composizione della miscela che deve fornire la spinta idrostatica. Gli inventori della presente domanda di brevetto hanno trovato che il massimo risultato può essere ottenuto mescolando una sostanza idrofoba con una sostanza idrofila, in modo da impartire al modulo una densità vera più bassa possibile, unitamente ad una certa idrofobia che favorisce l’immediato galleggiamento dell’elemento. Quale sostanza idrofila per la realizzazione dello strato di galleggiamento si possono impiegare polimeri biocompatibili gelificabili e solubili come: polivinilpirrolidone, idrossipropilmetilcellulosa, carbossi-metilcellulosa, idrossipropilcellulosa, idrossietilcellulosa, carbossipolimetilene, gomme quali gomma guar, gomma xantan, chitosani, gomma arabica, gomma adragante, alginati di sodio e di calcio, gelatina, pectine. Le sostanze idrofobe utilizzabili possono essere: oli idrogenati, alcool cetilico, miristico e stearico, esteri d'acidi grassi come il mono o il di-stearato di glicerile.

Al fine di aumentare ulteriormente la spinta di galleggiamento del modulo di gallegaimento, si può anche includere una miscela di sali capaci di sviluppare CO2 per contatto con fluido gastrico: in questo caso il rigonfiamento del polimero determina la formazione di una struttura gelificata che trattiene le bolle di CO2 formatesi, riducendo ulteriormente la densità apparente della matrice polimerica. La miscela effervescente può essere costituita da sostanze produttrici di CO2 quali: calcio carbonato, calcio bicarbonato, sodio carbonato, sodio bicarbonato, potassio carbonato, potassio bicarbonato, magnesio carbonato.

Infine per quanto concerne la composizione dell’elemento (cilindrico o poliedrico, a basi/facce piane) di rilascio di farmaco, come nel caso dei moduli di rilascio messi a disposizione dalla presente invenzione, essa può essere data da una miscela di principio attivo, eventuali eccipienti generalmente riconosciuti sicuri ed un polimero biocompatibile, preferibilmente gelificabile quale polivinilpirrolidone, idrossipropilmetilcellulosa, carbossimetilcellulosa, alginati di sodio e di calcio, gomma arabica, gomma adragante.

Esempio 1

Il primo esempio consiste nella descrizione della fabbricazione e funzionamento di un modulo di rilascio contenente aciclovir. Esso è destinato alla preparazione di un sistema costituito da una capsula contenente vari moduli impilati a dare un assemblato contenente una quantità complessiva di aciclovir di 400 mg.

La formula unitaria, per la preparazione di 1250 moduli, è stata la seguente:

a) preparazione del granulato di aciclovir e miscelazione dei componenti 125 g di aciclovir vengono impastati con circa 33 mi di una soluzione 8% p/v di carbossimetilcellulosa sodica (Blanose 7LF). Il granulato viene ottenuto forzando l'impasto attraverso le maglie di dimensione 500 pm della rete di un granulatore oscillante. I granuli vengono asciugati in stufa a circolazione d’aria, a 35°C per circa 8 ore. Si aggiungono al granulato di aciclovir i restanti componenti della formulazione e si miscela in Turbula per circa 40 minuti.

b) compressione

La fabbricazione del modulo per compressione viene effettuata con comprimitrice alternativa, utilizzando punzoni speciali di diametro 7,4 mm, il cui disegno è raffigurato in Figura 3. Il peso d’ogni modulo era 191,5 mg, il diametro di 7,5 mm e l’altezza media di 5,5 mm.

c) velocita’ di rilascio dì aciclovir

La velocità di liberazione di aciclovir dal modulo di rilascio è stata determinata a 37°C in fluido gastrico artificiale con l'Apparatus 2 USP 24, paletta 50 rpm. Il profilo di rilascio d’aciclovir dal modulo di rilascio individuale é riportato in Figura 6 (cerchi). Circa il 30% di farmaco è stato rilasciato dopo 120 minuti e circa il 70% dopo 500 minuti. La cinetica dì rilascio da questo modulo che presenta una faccia concava ed una convessa, è risultata più veloce rispetto a quella presentata da una matrice cilindrica con facce piane (Figura 6, rombi), avente la stessa composizione, preparata con un set di punzoni diametro 7,4 mm a partire dalla stessa quantità di miscela. Questo risultato di confronto è riportato in Figura 6.

Esempio 2

Quattro moduli di rilascio, preparati secondo la tecnica descritta nell’Esempio 1 , sono stati impilati uno sull’altro, con le facce convesse incastrate nelle facce concave e incollati con una soluzione idroalcoolica (2:8) 5% di idrossipropilmetilcellulosa ftalato (Figura 4). La velocità di liberazione di aciclovir dalla capsula è stata determinata a 37°C in fluido gastrico artificiale con l'Apparatus 2 USP 24, paletta 50 rpm.

Il rilascio di aciclovir da questo sistema impilato di quattro moduli è riportato in Figura 7 (rombi) in confronto con il rilascio dei moduli individuali (cerchi). Nei primi 500 minuti il rilascio di farmaco dai quattro moduli impilati e incollati è risultato più lento e più lineare del rilascio presentato dai moduli individuali.

Esempio 3

Quattro moduli di rilascio, preparati secondo la tecnica descritta nell’Esempio 1 , sono stati incollati due a due faccia concava contro faccia concava, bagnando i bordi di tali facce con una soluzione idroalcoolica (2:8) al 5% p/v di idrossipropilmetilcellulosa ftalato e unendoli con una leggera pressione, per formare due assemblati a due moduli (Figura 5).

Tali assemblati galleggiano immediatamente nel fluido di dissoluzione. Il rilascio di aciclovir da questi due assemblati (Figura 7, quadrati) è risultato più veloce e più lineare di quello ottenuto con i quattro moduli impilati e incollati (Figura 7, rombi).

Esempio 4

L’esempio illustra la preparazione di un sistema di rilascio galleggiante che contiene i moduli di galleggiamento separati dagli elementi di rilascio. Per la preparazione di n° 500 sistemi galleggianti vengono impiegate le seguenti sostanze nelle quantità indicate:

Composizione dell’elemento di rilascio

Alluminio idrossido 95 g

Polivinilpirrolidone 4 g

Magnesio stearato 1 g

Composizione del modulo di galleggiamento Idrossìpropilmetilcellulosa (Methocel® K 100 M) 75 g

Olio di ricino idrogenato (Cutina HR) 15 g

Sodio carbonato 5 g

Acido tartarico 5 g Preparazione dell’elemento di rilascio del farmaco

Granulare l'alluminio idrossido ed il principio attivo con una soluzione acquosa di polivinilpirrolidone al 1%. Essiccare, calibrare su setaccio 25 #. Mescolare con magnesio stearato e comprimere la miscela con comprimitrice dotata dì punzoni piatti di diametro pari a 7,4 mm.

Preparazione del modulo di galleggiamento

Miscelare i componenti secondo le quantità indicate in miscelatore Turbula® per 15 minuti e comprimere la miscela con comprimitrice dotata dei punzoni a faccia concava e convessa di diametro pari a 7,4 mm.

Preparazione dei sistemi di rilascio galleggianti

Si utilizzano, per la preparazione dell’assemblato finito, capsule di gelatina rigide tipo Snap Fit™ 00, con diametro interno di 8 mm ed un'altezza totale, a capsula chiusa, di 23,4 mm. I moduli di galleggiamento e gli elementi di rilascio vengono incollati tra loro per mezzo di una soluzione al 12,5% di cellulosa acetato ftalato in acetone, prima di venire inseriti nella capsula nella sequenza:

n° 1 modulo di galleggiamento

n° 1 elemento di rilascio

n° 1 modulo di galleggiamento .

Un sottile film di soluzione collante viene steso sulla base concava di un modulo di galleggiamento; a questo viene fatta aderire la base piana dell’elemento di rilascio. Si ripete l'operazione d’incollaggio, facendo aderire alla seconda base piana dell’elemento di rilascio un secondo modulo di galleggiamento.

Esempio 5

Per la preparazione di n° 500 sistemi galleggianti vengono impiegate le seguenti sostanze nelle quantità indicate:

Composizione dell'elemento di rilascio

Alluminio idrossido 95 g

Polivinilpirrolidone 4 g

Magnesio stearato 1 g

Composizione del modulo di galleggiamento

Crospovidone (Kollidon® CL) 96 g

Acido tartarico 20 g

Sodio carbonato 24 g

Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel® K4M) 54 g

Talco 4 g

Magnesio stearato 2 g

Preparazione dei moduli di galleggiamento

Fare assorbire a metà quota di Kollidon® CL una quantità pari al suo peso di una soluzione acquosa al 1 % di Methocel® K4M, nella quale è stato sciolto il carbonato sodico. Fare essiccare parzialmente la miscela a 80° C per 30 minuti, setacciarla, completare l'essiccamento e setacciare di nuovo.

Fare assorbire alla rimanente quantità di Kollidon® CL una quantità pari al suo peso di una soluzione acquosa al 1% di Methocel® K4M, nella quale è stato sciolto l'acido tartarico. Fare essiccare parzialmente la miscela a 80° C per 30 min, setacciarla, completare l'essiccamento e setacciare di nuovo.

Riunire alle due miscele, il Methocel® K4M, il talco e il Mg stearato e mescolare 20minuti in miscelatore Turbula®. Comprimere la miscela con comprimitrice dotata dei punzoni a faccia concava e convessa di diametro pari a 7,4 mm.

Preparazione dell’elemento di rilascio

Granulare l'alluminio idrossido con il principio attivo e con una soluzione acquosa di poli vinilpirrolidone al 1%. Essiccare, calibrare su setaccio da 25# e comprimere la miscela con comprimitrice dotata di punzoni piatti di diametro pari a 7,4 mm.

Preparazione dei sistemi finiti

Si utilizzano, per la preparazione del sistema finito, capsule di gelatina rigide tipo Snap Fit™ 00, con diametro interno di 8 mm ed un'altezza totale, a capsula chiusa, di 23,4 mm. I moduli galleggianti e gli elementi di rilascio, prima di venire inseriti nella capsula nella successiva sequenza:

n° 1 modulo di galleggiamento,

n° 1 elemento di rilascio,

n° 1 modulo di galleggiamento,

vengono incollati tra di loro per mezzo di una soluzione al 12,5% di cellulosa acetato ftalato in acetone.

Un sottile film di soluzione collante viene steso sulla base di un elemento di rilascio; a questa viene fatta aderire la base concava del modulo di galleggiamento. Si ripete l'operazione di incollaggio facendo aderire alla seconda base dell’elemento di rilascio un secondo modulo di galleggiamento.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Modulo per il rilascio controllato di farmaco nel tratto gastrointestinale, costituito da una matrice di polimeri biocompatibili comprendente opzionalmente un principio attivo ed eccipienti generalmente riconosciuti come sicuri, detto modulo essendo di forma cilindrica o poliedrica caratterizzata dal fatto di avere -nel caso della forma cilindrica, almeno una base del cilindro concava; -nel caso della forma poliedrica, almeno una faccia del poliedro concava.
2. Modulo secondo la rivendicazione 1 , detto modulo essendo di forma cilindrica o poliedrica caratterizzata dal fatto di avere -nel caso della forma cilindrica, una base del cilindro concava e l’altra convessa; -nel caso della forma poliedrica, almeno una delle facce del poliedro concava ed almeno un’altra delle facce del poliedro convessa.
3. Modulo secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che il polimero biocompatibile è un polimero idrofilo ed in particolare è scelto dal gruppo consistente di polivinilpirrolidone, idrossipropilmetilcellulosa, carbossi-metilcellulosa, idrossipropilcellulosa, idrossietilcellulosa, carbossipolimetilene, gomma guar, gomma xantan, chitosani, gomma arabica, carragenani, alginati di sodio e di calcio, gelatina e pectine.
4. Modulo secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che la matrice comprende inoltre una sostanza idrofoba scelta da oli idrogenati, alcool cetilico, miristico e stearico ed esteri d’acidi grassi.
5. Modulo secondo la rivendicazione 3 o 4, caratterizzato dal fatto che la matrice comprende inoltre una sostanza effervescente, preferibilmente una miscela di sali liberanti CO2 a contatto con liquidi gastro-intestinali.
6. Modulo secondo una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto di avere dimensioni adatte all’ingestione per via orale.
7. Assemblato di almeno due moduli secondo una delle rivendicazioni precedenti.
8. Assemblato come da rivendicazione 7 ottenuto per incastro tra basi/facce convesse e tra basi/facce concave dei rispettivi moduli ed eventuale incollaggio o saldatura susseguente.
9. Assemblato come da rivendicazione 7 ottenuto mediante accostamento di basi/facce concave di diversi moduli tra di loro oppure per accostamento di basi/facce concave di primi moduli con basi /facce piane di secondi moduli in maniera da creare almeno uno spazio cavo nell'aggregato e susseguente incollaggio 0 saldatura delle rispettive basi o facce tra di loro.
10. Assemblato di almeno un modulo secondo una delle rivendicazioni 1-6 con almeno un elemento cilindrico a basi piane oppure con almeno un elemento poliedrico a facce piane, detto assemblato venendo ottenuto mediante accostamento di una base/faccia concava del modulo con una base/faccia piana dell’elemento in maniera da creare almeno uno spazio cavo nell’assemblato e susseguente incollaggio/saldatura delle rispettive basi o facce tra di loro.
11. Assemblato secondo rivendicazione 9 o 10 in cui almeno una delle cavità è riempita con un principio attivo ed eventuali eccipienti.
12. Capsula di gelatina rigida o morbida, contenente almeno un modulo secondo una delle rivendicazioni 1-6 oppure un assemblato secondo una delle rivendicazioni 7-11.
13. Metodo per la produzione di un modulo secondo una delle rivendicazioni 1-6 comprendente le seguenti fasi: - la messa a disposizione di polimero biocompatibile in granulometria adatta per una compattazione mediante pressione, e, opzionalmente, - la messa a disposizione di principio attivo e di opzionali eccipienti generalmente riconosciuti come sicuri, - la miscelazione delle componenti messe a disposizione, - la compressione della miscela di componenti o dei soli granuli di polimero biocompatibili in una comprimitrice dotata di almeno un punzone convesso per impartire una base/faccia concava al modulo compresso così ottenuto.