MXPA04002978A - Formas de dosis de liberacion modificada. - Google Patents

Formas de dosis de liberacion modificada.

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Abstract

En una modalidad, una forma de dosis comprende: (a) por lo menos un ingrediente activo; (b) un nucleo moldeado que es solido a temperatura ambiente, y (c) una cubierta que esta en contacto con por lo menos una porcion del nucleo, en donde la forma de dosis proporciona una liberacion modificada del ingrediente activo cuando la forma de dosis entra en contacto con un medio liquido; en una modalidad de esta invencion, una forma de dosis comprende: (a) por lo menos un ingrediente activo; (b) un nucleo moldeado que comprende una pluralidad de particulas; y (c) una cubierta que esta en contacto con por lo menos una porcion del nucleo, en donde la forma de dosis proporciona una liberacion modificada del ingrediente cuando la forma de dosis entra en contacto con un medio liquido.

Description

FORMAS DE DOSIS DE LIBERACION MODIFICADA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a formas de dosis de liberación modificada, tales como composiciones farmacéuticas de liberación modificada. Más particularmente, la presente invención se refiere a formas de dosis de liberación modificada que comprenden un núcleo moldeado y una cubierta que reside sobre por lo menos una porción del núcleo.
INFORMACION ANTECEDENTE Las formas de dosis farmacéuticas de liberación modificada han sido utilizadas durante mucho tiempo para optimizar la administración de fármacos y mejorar la condición del paciente, especialmente para reducir el número de dosis de medicamento que debe de tomar el paciente diariamente. Con este propósito, con frecuencia es deseable modificar el índice de liberación del fármaco (un tipo preferido de ingrediente activo) de una forma de dosis dentro de los fluidos gastrointestinales (g.i.) de un paciente, especialmente para disminuir la velocidad de liberación para proporcionar una acción prolongada del fármaco en el cuerpo. El índice al que un ingrediente activo farmacéutico administrado en forma oral alcanza su sitio de acción en el cuerpo, depende de un número de factores, que incluyen el índice y duración de absorción del fármaco a través de la mucosa gastrointestinal. Para ser absorbido dentro del sistema circulatorio (sangre), el fármaco primero debe ser disuelto en los fluidos gastrointestinales. Para diversos fármacos, la difusión a través de las membranas gastrointestinales es relativamente rápida en comparación con la disolución. En estos casos, la disolución del ingrediente activo es el paso que limita el índice en la absorción del fármaco, y el control del índice de disolución permite al formulador controlar el índice de absorción del fármaco dentro del sistema circulatorio del paciente. Un objetivo importante de las formas de dosis de liberación modificada es proporcionar una concentración en sangre deseada contra el perfil de tiempo (farmacocinético ó PK) para el fármaco. Fundamentalmente, el perfil PK para un fármaco es controlado por el índice de absorción del fármaco en la sangre y el índice de eliminación del fármaco desde la sangre. El tipo de perfil PK deseado depende, entre otros factores, del ingrediente activo en particular y la condición fisiológica que se está tratando. Un perfil PK particularmente deseable para un número de fármacos y condiciones, es aquel en donde el nivel de fármaco en la sangre es mantenido esencialmente constante (es decir, el índice de absorción del fármaco es aproximadamente igual al índice de eliminación del fármaco) durante un período de tiempo relativamente largo. Dichos sistemas tienen el beneficio de reducir la frecuencia de dosificación, mejorar la condición del paciente, así como minimizar los efectos secundarios mientras que se sostiene una eficacia terapéutica completa. Para este propósito es útil una forma de dosis la cual proporciona un índice de liberación del "orden de cero", o constante del fármaco. Debido a que los sistemas de liberación de orden cero son difíciles de lograr, los sistemas que se aproximan a un índice de liberación constante, tales como por ejemplo, los perfiles de primer orden o de raíz cuadrada del tiempo, son utilizados con frecuencia para proporcionar una liberación sostenida (prolongada, extendida o retardada) de un fármaco. Otro perfil PK particularmente deseable es logrado por una forma de dosis que administra un perfil de disolución de liberación retardada, en el que la liberación del fármaco desde la forma de dosis es retardada por un período previamente determinado después de ser ingerido por el paciente. El período de demora ("tiempo de demora") puede ser seguido, ya sea por liberación inmediata de un ingrediente activo ("despliegue demorado") o por liberación sostenida (prolongada, extendida o retardada) del ingrediente activo ("retardada posteriormente sostenida"). Los mecanismos bien conocidos mediante los cuales una forma de dosis (o sistema de administración de fármacos) puede administrar un fármaco en un índice modificado (por ejemplo, liberación retardada, por pulsos, sostenida, prolongada, extendida o retardada) incluyen la difusión, erosión y osmosis. Un sistema de liberación clásico de difusión controlada comprende un "depósito" que contiene el ingrediente activo distribuido rodeado por una "membrana" a través de la cual, el ingrediente activo debe difundirse con el objeto de ser absorbido en el torrente sanguíneo del paciente. El índice de liberación del fármaco (dM/dt) depende del área (A) de la membrana, la longitud de trayectoria de difusión (I) el gradiente de concentración (AC) del fármaco a través de la membrana, el coeficiente de partición (K) del fármaco en el interior de la membrana, y el coeficiente de difusión (D): dM/dt = {ADKAC}/1 Debido a que uno o más de los términos anteriores, particularmente la longitud de trayectoria de difusión y el gradiente de concentración tienden a ser inconstantes, los sistemas de difusión controlada generalmente administran a un índice de liberación no constante. En general, el índice de liberación del fármaco de los sistemas de liberación de difusión controlada normalmente sigue la cinética del primer orden. Una desventaja de los sistemas de tipo depósito-membrana es su vulnerabilidad a la "descarga de dosis". La membrana de difusión debe permanecer intacta sin ser atravesada en el curso de la vida funcional de la forma de dosis, con el objeto de evitar su ocurrencia y la posibilidad de una sobredosis junto con los efectos secundarios tóxicos asociados. Un tipo típico de sistema de depósito de membrana de difusión comprende un núcleo de tableta comprimido, el cual actúa como el depósito, rodeado por una cubierta (o recubrimiento), la cual funciona como la membrana de difusión. Los sistemas de núcleo-cubierta actuales están limitados por los métodos disponibles para fabricarlos, así como por los materiales que son adecuados para ser utilizados con los métodos actuales. Una cubierta o recubrimiento, los cuales confieren propiedades de liberación modificadas, normalmente son aplicados por medio de métodos convencionales, tales como por ejemplo, recubrimiento por rocío en un molde de recubrimiento. El molde de recubrimiento produce una cubierta única, la cual esencialmente rodea el núcleo. Los defectos que ocurren comúnmente durante el recubrimiento incluyen "selección", "adhesión" y "adhesión simétrica", los cuales dan como resultado agujeros indeseados en el recubrimiento, los cuales conducen a la descarga de la dosis. El recubrimiento de las composiciones que puede ser aplicado por medio de rocío es limitado por su viscosidad. Las soluciones para alta viscosidad son difíciles o poco prácticas para bombear y administrar a través de una boquilla de rocío. Los métodos de recubrimiento por rocío padecen limitaciones adicionales como ser costosos y lentos. Se pueden requerir varias horas para aplicar el rocío en una cantidad efectiva de recubrimiento para controlar la liberación de un ingrediente activo. Son comunes los periodos de aplicación del recubrimiento de 8 a 24 horas. Otro tipo común de sistema de liberación de difusión controlada comprende un ingrediente activo distribuido a través de una matriz porosa insoluble a través de la cual, el ingrediente activo debe difundirse con el objeto de ser absorbido en el torrente sanguíneo del paciente. La cantidad de fármaco (M) liberado durante el tiempo determinado en condiciones de hundimiento (es decir, la concentración del fármaco en la superficie de la matriz es mucho mayor que la concentración de fármaco en la solución a granel) depende del área (A) de la matriz, el coeficiente de difusión (D), la porosidad (E) y la tortuosidad (T) de la matriz, la solubilidad del fármaco (Cs) en el medio de disolución, el tiempo (t) y la concentración del fármaco (Cp) en la forma de dosis: M = A (DE/T(2Cp ~ ECs)(Cs)t)1'2 Se debe observar en la relación anterior que la cantidad de fármaco liberado es generalmente proporcional a la raíz cuadrada del tiempo. Asumiendo que los factores, tales como porosidad y tortuosidad de la matriz son constantes dentro de la forma de dosis, un esquema de la cantidad de fármaco liberado, contra la raíz cuadrada del tiempo, debe ser lineal. Un tipo típico de sistema de matriz de difusión puede ser preparado por compresión del ingrediente activo junto con una mezcla de materiales solubles e insolubles diseñados para producir una porosidad y tortuosidad deseadas conforme los materiales se disuelven en el medio de disolución o los fluidos gastrointestinales. Un sistema de liberación de erosión controlada comúnmente utilizado comprende una "matriz" a través de la cual es distribuido el fármaco. La matriz normalmente comprende un material, el cual se dilata en la superficie y se disuelve lentamente capa por capa, liberando el fármaco conforme disuelven las capas. El índice de liberación del fármaco (dM/dt) en estos sistemas depende del índice de erosión (dx/dt) de la matriz, el perfil de concentración en la matriz y el área de superficie (A) del sistema: dM/dt = A {dx/dt} {f(C)} Nuevamente, la variación en uno o más términos, tales como área de superficie, normalmente conduce a un índice de liberación del fármaco no constante. En general, el índice de liberación del fármaco de los sistemas de liberación de erosión controlada normalmente sigue el primer orden cinético. Un método típico para preparar dichos sistemas de matriz de erosión es por compresión del ingrediente activo combinado con una mezcla de los excipientes que se pueden comprimir que comprenden materiales que se pueden erosionar dilatados los cuales crean una barrera temporal conforme se dilatan y permite que sean liberadas pequeñas cantidades del ingrediente activo conforme se disuelve lentamente la capa de superficie que se retira continuamente en el medio de disolución o los fluidos gastrointestinales. Otro tipo de sistema de administración de erosión controlada emplea materiales, los cuales se dilatan y disuelven lentamente por erosión de la superficie para proporcionar una liberación retardada de un ingrediente activo farmacéutico. La liberación retardada es útil, por ejemplo, en los sistemas de administración de acción de pulsos y de repetición, en los cuales, una dosis de liberación inmediata es administrada, seguida por un tiempo de demora previamente determinado antes de que una dosis subsecuente sea administrada desde el sistema. En estos sistemas, el tiempo de demora (Ti) depende del espesor (h) de la capa que se puede erosionar, y el ¡ndice de erosión (dx/dt) de la matriz, el cual a su vez, depende del Índice de dilatación y solubilidad de los componentes de la matriz: ?t = h (dx/dt) La cantidad acumulativa de fármaco (M) liberado desde estos sistemas en un momento determinado, generalmente sigue la ecuación: M = (d /dt) (t-T en donde dM/dt es descrito generalmente, ya sea por las ecuaciones de difusión controlada o de erosión controlada, anteriores y Ti es el tiempo de demora. Las formas de dosis de liberación modificada preparadas por compresión para obtener, tanto matrices de difusión como de erosión están ejemplificadas en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,738,874 y 6,294,200 y en el documento WO 99/51209. Las formas de dosis comprimidas están limitadas por la geometría que se puede lograr, así como por los materiales adecuados para producirlas. El documento WO 97/49384 describe una mezcla que se puede formar por extrusión por fusión caliente de un compuesto terapéutico y un poli(óxido de etileno) de alto peso molecular. En algunas modalidades, la formulación comprende adicionalmente poli(etilénglicol). Los poli(óxido de etileno)s de alto peso molecular empleados tienen pesos moleculares dentro del rango desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 millones de Daltons. La proporción mínima del poli(óxido de etileno) de alto peso molecular para un ingrediente activo es de 80:20. Las formas de dosis de esta referencia están limitadas por la cantidad del ingrediente activo que éstas pueden administrar. La cantidad máxima del ingrediente activo que puede ser administrado en la composición no es mayor al 20 por ciento por peso de la composición. Los sistemas de fusión caliente típicos están limitados adicionalmente por las altas temperaturas del procedimiento, y consiguiente, no son óptimos para administrar ingredientes activos de baja fusión o inestables en caliente. Los sistemas de fusión caliente típicos adicionalmente no son óptimos para la administración de partículas recubiertas de ingredientes activos, debido tanto a las altas temperaturas de procesamiento como al gran esfuerzo de corte impartido durante el procesamiento a través de los extrusores o boquillas de rocío. Los sistemas de fusión caliente típicos no son adicionalmente óptimos para aplicar un recubrimiento en los mismos mediante los métodos convencionales tales como rocío, inmersión o compresión.
Sería deseable contar con un método versátil y rentable para preparar los sistemas de matriz de liberación modificada, los cuales no sean susceptibles a la descarga de dosis. Seria adicionalmente deseable contar con un método para preparar los sistemas de matriz de liberación modificada en una variedad de formas, tanto para propósitos generales, por ejemplo, para lograr un perfil de liberación deseado utilizando ciertas geometrías ventajosas, como para propósitos de preferencia del consumidor, tales como capacidad de deglución, elegancia de la forma de dosis e identificación y diferenciación del producto. Sería adicionalmente deseable tener sistemas de matriz de liberación controlada con capacidad para administrar un nivel relativamente alto de ingrediente activo en una forma de dosis relativamente pequeña. Adicionalmente sería deseable tener un sistema de matriz de liberación modificada para administrar ingredientes activos de baja fusión o inestables al calor. Sería adicionalmente deseable tener sistemas de matriz de liberación modificada con capacidad de administrar partículas recubiertas de un ingrediente activo. Será adicionalmente deseable tener un método para aplicar una cubierta a un núcleo moldeado. Un objeto de la presente invención es proporcionar una forma de dosis en la cual, por lo menos un ingrediente activo contenido en la misma exhibe un perfil de liberación modificado a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. Es otro objeto de la presente invención, proporcionar una forma de dosis en la cual, por lo menos un ingrediente activo contenido en ésta exhibe un perfil de liberación modificado a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. Otros objetos, características y ventajas de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos en la materia a partir de la descripción detallada que se establece más adelante.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En una modalidad, la forma de dosis de la presente invención comprende: (a) por lo menos un ingrediente activo; (b) un núcleo moldeado el cual es sólido a temperatura ambiente; y (c) una cubierta la cual está en contacto con por lo menos una porción del núcleo, en donde la forma de dosis proporciona liberación modificada del ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. En otra modalidad, el núcleo moldeado comprende uno o más ingredientes activos dispersos en una matriz moldeada. En otra modalidad, la cubierta es con capacidad de proporcionar una liberación modificada de por lo menos un ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. En otra modalidad, la cubierta tiene la capacidad de proporcionar un tiempo de demora antes de liberar por lo menos un ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. En otra modalidad, el tiempo de demora es independiente del pH del medio líquido. En otra modalidad, la cubierta comprende por lo menos aproximadamente el 30 por ciento por peso de un transportador térmico reversible.
En otra modalidad, la cubierta comprende por lo menos un ingrediente activo. En otra modalidad, el núcleo comprende una matriz moldeada. En otra modalidad, el núcleo comprende por lo menos un ingrediente activo. En otra modalidad, el núcleo tiene la capacidad de proporcionar liberación modificada de por lo menos un ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido, En otra modalidad, el núcleo comprende uno o más excipientes de modificación de liberación. En otra modalidad, el excipiente de modificación de liberación es seleccionado del grupo que consiste de materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados, polímeros que dependen del pH, materiales comestibles insolubles y formadores de poros, y derivados, copolimeros y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, el núcleo comprende por lo menos el 30% de transportador térmico reversible. En otra modalidad, el transportador térmico reversible es seleccionado del grupo que consiste de polietilénglicol, óxido de polietileno termoplástico, goma laca, y derivados, copolimeros y mezclas de los mismos. En otras modalidades, el transportador térmico reversible tiene un punto de fusión desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 1 10°C.
En otra modalidad, el núcleo comprende una pluralidad de partículas, las cuales comprenden por lo menos un ingrediente activo. En otra modalidad, por lo menos una porción de las partículas son recubiertas con un recubrimiento que tiene la capacidad de proporcionar una liberación modificada del ingrediente activo contenido en el mismo a partir del contacto de las partículas recubiertas con un medio líquido. En otra modalidad, por lo menos una porción de las partículas están recubiertas con un recubrimiento que comprende desde el 10 hasta el 100% por peso de un polímero de modificación de liberación seleccionado del grupo que consiste de polímeros que dependen del pH, polímeros solubles en agua, polímeros insolubles en agua, y copolímeros y derivados y mezclas de los mismos. En otra modalidad, a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre una demora de tiempo antes de la liberación de por lo menos una porción del ingrediente activo. En otra modalidad, la porción del ingrediente activo liberada después del tiempo de demora es liberada de una manera sostenida. En otra modalidad, la forma de dosis comprende un primer y segundo ingredientes activos, los cuales son los mismos o diferentes, y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido, el primer ingrediente activo es liberado de una manera sostenida y una demora de tiempo precede a la liberación del segundo ingrediente activo. En otra modalidad, la cubierta comprende un primer ingrediente activo y el núcleo comprende un segundo ingrediente activo, el cual puede ser el mismo o diferente al primer ingrediente activo y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre la liberación inmediata del primer ingrediente activo seguida por un tiempo de demora, seguida por la liberación del segundo ingrediente activo. En otra modalidad, la cubierta comprende un primer ingrediente activo y el núcleo comprende un segundo ingrediente activo, el cual puede ser el mismo o diferente al primer ingrediente activo y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido, ocurre la liberación inmediata del primer ingrediente activo, seguido por la liberación sostenida del segundo ingrediente activo. En otra modalidad, la cubierta comprende un primer ingrediente activo y el núcleo comprende partículas que comprenden un segundo ingrediente activo, el cual puede ser el mismo o diferente al primer ingrediente activo y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre la liberación inmediata del primer ingrediente activo, seguida por una liberación sostenida del segundo ingrediente activo. En otra modalidad, el nivel de ingrediente activo es de por lo menos aproximadamente el 25 por ciento por peso del núcleo. En otra modalidad, la matriz moldeada comprende un transportador térmico reversible que tiene un punto de fusión desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 100°C. En otra modalidad, la matriz moldeada comprende un transportador térmico reversible seleccionado del grupo que consiste de óxidos de polialcaleno termoplásticos, materiales hidrofóbicos de baja fusión, polímeros termoplásticos y almidones termoplásticos y combinaciones de los mismos.
En otra modalidad, la matriz moldeada comprende un transportador térmico reversible de baja fusión seleccionado del grupo que consiste de policaprolactonas, acetato de polivinilo, polialquilénglicoles, y combinaciones de los mismos en un nivel desde aproximadamente el 30 hasta aproximadamente el 70 por ciento por peso de la matriz. En otra modalidad, la matriz moldeada comprende un transportador térmico reversible seleccionado del grupo que consiste de polietilénglicol u óxido de polietileno en un nivel desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 100 por ciento por peso de la matriz. En otra modalidad, la matriz moldeada comprende adicionalmente un óxido de polietileno termoplástico a un nivel desde aproximadamente el 15 hasta aproximadamente el 25%. En otra modalidad, la cubierta tiene un espesor desde aproximadamente 300 hasta aproximadamente 2000 mieras. En otra modalidad, la cubierta tiene un espesor desde aproximadamente 150 hasta aproximadamente 400 mieras. En otra modalidad, el peso de la cubierta es desde aproximadamente el 50 hasta aproximadamente el 400 por ciento de pero del núcleo. En otra modalidad, el peso de la cubierta es desde aproximadamente el 20 hasta aproximadamente el 100 por ciento por peso del núcleo. En otra modalidad, el núcleo es substancialmente libre de poros que tienen un diámetro de 0.5 a 5.0 mieras.
En otra modalidad, el transportador térmico reversible es polietilénglicol que tiene un peso molecular desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 8000 Daltons. En otra modalidad, la matriz moldeada comprende un excipiente de modificación de liberación. En otra modalidad, el polímero de modificación de liberación es goma laca. En otra modalidad, el excipiente de modificación de liberación es croscarmelosa de sodio. En otra modalidad, la forma de dosis comprende adicionalmente tributilcitrato como un plastificador. En otra modalidad, la cubierta comprende un formador de película seleccionado del grupo que consiste de acetato de celulosa, copolímero de metacrilato de amonio tipo B, goma laca, hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de polietileno y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, la cubierta comprende un excipiente de modificación de liberación seleccionado de materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados. En otra modalidad, el excipiente de modificación de liberación es croscarmelosa de sodio. En otra modalidad, la cubierta comprende trietilcitrato como un plastificador.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1A, ilustra una vista lateral de sección transversal de una modalidad de la forma de dosis de la presente invención. La Figura 1 B, ilustra una vista lateral de sección transversal de otra modalidad de la forma de dosis de la presente invención. La Figura 2, ilustra el porcentaje de liberación del ingrediente activo contra las horas medidas para la forma de dosis del Ejemplo 1.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se utiliza en la presente descripción, el término "forma de dosis" se aplica a cualquier objeto sólido, semisólido, o composición líquida diseñados para incluir una cantidad específica previamente determinada (es decir, dosis) de un ingrediente definido, por ejemplo, un ingrediente activo como se definirá más adelante. Las formas de dosis adecuadas pueden ser sistemas de administración de medicamento farmacéutico, incluyendo aquellos de administración oral, administración bucal, administración rectal, aplicación tópica o a una mucosa, o implantes subcutáneos, u otro sistema de administración de fármacos implantado; o composiciones para administrar minerales, vitaminas y otros nutrientes, agentes de cuidado oral, saborizantes, y similares. Preferentemente, las formas de dosis de la presente invención están consideras para ser un sólido, sin embargo pueden contener componentes líquidos o componentes semi-sólidos. En una modalidad particularmente preferida, la forma de dosis es un sistema administrado en forma oral para administrar un ingrediente farmacéuticamente activo al tracto gastrointestinal de un humano. Las formas de dosis de la presente invención exhiben liberación modificada de uno o más ingredientes activos contenidos en las mismas. Se puede encontrar uno o más ingredientes activos dentro de la cubierta, la matriz moldeada o las partículas recubiertas o no recubiertas distribuidas a través de la misma. Como se utiliza en la presente descripción, el término "liberación modificada" se aplicará a formas de dosis, matrices, partículas, recubrimientos, porciones de los mismos o composiciones que alteran la liberación de un ingrediente activo en cualquier forma. El ingrediente o ingredientes activos que son liberados de una forma modificada pueden estar contenidos dentro de la cubierta, núcleo, composición o porción de los mismos que proporciona la modificación. De manera alternativa, el ingrediente activo de liberación modificada puede estar contenido en una porción de la forma de dosis diferente a la cubierta, el núcleo, la composición o una porción de los mismos proporcionando la modificación; por ejemplo, el ingrediente activo de liberación modificada puede estar contenido en el núcleo y la modificación puede ser proporcionad por una porción que cubre la cubierta. Los tipos de liberación modificada incluyen acción controlada, prolongada, sostenida, extendida, retardada, por pulsos, repetida y similares. Los mecanismos adecuados para lograr estos tipos de liberación modificada incluyen difusión, erosión, control de área de superficie por medio de la geometría y/o barreras impermeables u otros mecanismos conocidos en la materia. Además, las propiedades de liberación modificada de la forma de dosis se pueden lograr a través del diseño del núcleo o una porción del mismo, o la cubierta o una porción de la misma, o una combinación de estas partes de la forma de dosis. Una primera modalidad de la presente invención está ilustrada en la Figura 1A, la cual es una vista lateral de sección transversal de una forma de dosis 202, la cual comprende un núcleo moldeado 204 que comprende una matriz moldeada y una cubierta 203, la cual está en contacto con por lo menos una porción del núcleo 204. En la Figura 1A, el núcleo 204 comprende una pluralidad de partículas no recubiertas 206, aunque esto no se requiere en esta modalidad de la presente invención. El ingrediente activo puede estar contenido dentro de la matriz, las partículas no recubiertas (si se emplean), la cubierta o una combinación de las mismas. La forma de dosis proporciona liberación modificada del ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido tal como agua, fluido gastrointestinal y los similares. Ya sea la cubierta o la matriz o una combinación de las mismas puede proporcionar una liberación modificada del ingrediente activo. Otra modalidad de la presente invención está ilustrada en la Figura 1 B, la cual es una vista lateral de sección transversal de una forma de dosis 252, la cual comprende un núcleo moldeado 254 que comprende una matriz moldeada y una cubierta 253, la cual está en contacto con por lo menos una porción del núcleo 254. En la Figura 1 B, el núcleo 254 comprende una pluralidad de partículas recubiertas 256. El ingrediente activo puede estar contenido dentro de la matriz, las partículas recubiertas, la cubierta o una combinación de los mismos. La forma de dosis proporciona una liberación modificada del ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio liquido tal como agua, fluido gastrointestinal y los similares. Cualquiera de la cubierta, el recubrimiento, la matriz o una combinación de los mismos puede proporcionar liberación modificada del ingrediente activo. El ingrediente activo empleado en las formas de dosis de ia presente invención se puede encontrar dentro del núcleo, las partículas (ya sean recubiertas o no recubiertas) la cubierta o una combinación de los mismos. Los ingredientes activos adecuados para ser utilizados en la presente invención incluyen, por ejemplo, productos farmacéuticos, minerales, vitaminas y otros nutrientes, agentes para el cuidado oral, saborizantes y mezclas de los mismos. Los productos farmacéuticos adecuados incluyen analgésicos, agentes anti-inflamatorios, anti-artríticos, anestésicos, antihistamínicos, contra la tos, antibióticos, agentes anti-infectivos, antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, anti-eméticos, antiflatulentos, antifúngicos, anti-espasmódicos, supresores del apetito, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes del sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, diuréticos, expectorantes, agentes gastrointestinales, preparaciones para migraña, productos para el desorden del movimiento, mucolíticos, relajantes musculares, preparaciones para osteoporosis, polidimetilsiloxanos, agentes respiratorios, auxiliares del sueño, agentes del tracto urinario y mezclas de los mismos. Los agentes de cuidado oral adecuados incluyen refrescantes de aliento, blanqueador de dientes, agentes antibacteriales, mineralizadores para los dientes, inhibidores del deterioro de los dientes, anestésicos tópicos, mucoprotectores, y similares.
Los saborizantes adecuados incluyen mentol, hierbabuena, saborizantes de menta, saborizantes de frutas, chocolate, vainilla, saborizantes de goma de mascar, saborizantes de café, saborizantes de licor y combinaciones y similares. Los ejemplos de los agentes gastrointestinales adecuados incluyen antiácidos tales como carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio dihidroxialuminio; laxantes estimulantes, tales como bisacodil, cáscara sagrada, dantron, senna, fenolftaleína, aloe, aceite de castor, ácido ricinoléico, y ácido dehidrocólico y mezclas de los mismos; antagonistas de receptor H2, tales como famotidina, ranitidina, cimetidina, nizatidina; inhibidores de bombeo de protón, tales como omeprazole o lansoplazole; citoprotectores gastrointestinales, tales como sucraflato y misoprostol; procinéticos gastrointestinales, tales como prucaloprida, antibióticos para H. píloro, tales como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina, y metronidazol; antidiarreicos, tales como difenoxilato y loperamida; glicopirrolato; antieméticos, tales como ondansetron, analgésicos tal como mesalamina. En una modalidad de la presente invención, el ingrediente o agente activo puede ser seleccionado de bisacodil, famotidina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, antiácidos y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos. En otra modalidad, el ingrediente activo es seleccionado de analgésicos, anti-inflamatorios y antipiréticos, por ejemplo, fármacos antí- inflamatorios no esteroidales (NSAIDs), que incluyen derivados de ácido propiónico, por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno y similares; derivados de ácido acético, por ejemplo, indometacina, diclofenaco, sulindaco, tolmetina, y similares; derivados de ácido fenámico, por ejemplo, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, y similares; derivados de ácido bifenilcarbodílico, por ejemplo, diflunisal, flufenisal, y similares; y oxicams, por ejemplo, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam, y similares. En una modalidad particularmente preferida, el ingrediente activo es seleccionado de NSAID derivado de ácido propiónico, por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, derivados, y combinaciones de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, el ingrediente activo puede ser seleccionado de acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros, y mezclas de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, el ingrediente activo puede ser seleccionado de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, dlfenhidramina, doxilamina, astemizole, norastemizole, terfenadina, fexofenadina, loratidlna, desloratidina, cetirizina, mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos. Los ejemplos de polidimetilsiloxanos adecuados, los cuales incluyen pero no están limitados a dimeticona y simeticona, son aquellos descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,906,478; 5,275,822 y 6,103,260, cuyo contenido está incorporado de manera expresa a la presente descripción como referencia. Como se utiliza en la presente descripción, el término "simeticona" se refiere a la clase más amplia de polidimetilsiloxanos, que incluyen pero no se limitan a simeticona y dimeticona. El ingrediente o ingredientes activos están presentes en la forma de dosis en una cantidad terapéuticamente efectiva, la cual es una cantidad que produce la respuesta terapéutica deseada a partir de la administración oral y puede ser determinada fácilmente por un experto en la materia. Durante la determinación de dichas cantidades, se deben considerar factores tales como, el ingrediente activo particular que será administrado, las características de biodisponibilidad del ingrediente activo, el régimen de dosis, la edad y peso del paciente, y otros factores conocidos en la materia. En una modalidad preferida, la forma de dosis comprende uno o más ingrediente o ingredientes activos en un nivel combinado de aproximadamente el 20 por ciento por peso, por ejemplo, por lo menos aproximadamente el 25 por ciento por peso, o por lo menos el 30 por ciento por peso del ingrediente activo, o por lo menos el 50 por ciento por peso de la forma de dosis.
El ingrediente o ingredientes activos pueden estar presentes en la forma de dosis en cualquier forma. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede dispersar a nivel molecular, por ejemplo, fundido o disuelto dentro de la forma de dosis, o puede estar en la forma de partículas, las cuales a su vez pueden estar recubiertas o no recubiertas. Si el ingrediente activo está en forma de partículas, las partículas (ya sea recubiertas o no recubiertas), normalmente tienen un tamaño promedio de partícula de aproximadamente 1-2000 mieras. En una modalidad preferida, dichas partículas son cristales que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1 -300 mieras. En otra modalidad preferida, las partículas son granulos o comprimidos que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50-2000 mieras, preferentemente de aproximadamente 50-1000 mieras, más preferentemente de aproximadamente 100-800 mieras. La matriz moldeada de la presente invención es elaborada por moldeo, preferentemente utilizando el procedimiento libre de solventes. En una modalidad preferida, la matriz comprende un material que puede fluir. El material que puede fluir puede ser cualquier material comestible que puede fluir a una temperatura de entre aproximadamente 37°C y aproximadamente 250°C, y que es sólido, semi-sólido, o puede formar un gel a una temperatura de entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 80°C. En una modalidad preferida, el material que puede fluir comprende aproximadamente del 10 al 100% por peso de un transportador térmico reversible que tiene un punto de fusión menor de aproximadamente 100°C, preferentemente desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 100°C; y opcionalmente, hasta el 30 por ciento por peso de diversos adyuvantes tales como por ejemplo, plastificadores, agentes de gelificación, colorantes, estabilizadores, conservadores y similares conocidos en la materia. La matriz puede comprender opcionalmente de manera adicional hasta aproximadamente el 55 por ciento por peso de uno o más excipientes de modificación de liberación como los que se describen más adelante.
En las modalidades de la presente invención en las que la matriz comprende del 10 al 100% por peso de un transportador térmico reversible que tiene un punto de fusión menor de aproximadamente 100°C, dichos materiales de baja fusión incluyen, por ejemplo, óxidos de polialcaleno termoplásticos, materiales hidrofóbicos de baja fusión, polímeros termoplásticos, almidones termoplásticos y similares. Los materiales de baja fusión preferidos pueden ser seleccionados de polímeros termoplásticos, óxidos de polialcaleno termoplásticos, materiales hidrofóbicos de baja fusión y combinaciones de los mismos. Los transportadores térmicos reversibles adecuados para elaborar la matriz moldeada incluidos son materiales termoplásticos que normalmente tienen un punto de fusión por debajo de aproximadamente 1 10°C, más preferentemente entre aproximadamente 20 y aproximadamente 100°G. Los ejemplos de los transportadores térmicos reversibles adecuados para moldeo libre de solventes incluyen polialcalénglicoles termoplásticos, óxidos de polialcaleno termoplásticos, materiales hidrofóbicos de baja fusión, polímeros termoplásticos, almidones termoplásticos, y similares. Los transportadores térmicos reversibles incluyen polietilenglicol u óxido de polietileno. Los polialcalénglicoles termoplásticos adecuados para utilizar como transportadores térmicos reversibles incluyen polietilenglicol que tiene un peso molecular desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 20,000, por ejemplo, desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 8,000, se puede decir que desde aproximadamente 1 ,000 hasta aproximadamente 8,000 Daltons. Los óxidos de polialcaleno termoplásticos adecuados incluyen óxido de polietileno que tiene un peso molecular desde aproximadamente 100,000 hasta aproximadamente 900,000 Daltons. Los materiales hidrofóbicos de baja fusión para ser utilizados como transportadores térmicos reversibles incluyen grasas, esteres de ácido graso, fosfolipidos y ceras, las cuales son sólidas a temperatura ambiente, mezclas que contienen grasas, tales como chocolate y similares. Los ejemplos de grasas adecuadas incluyen aceites vegetales hidrogenados tales como, por ejemplo, mantequilla de cacao, aceite de núcleo de palma hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado y aceite de soya hidrogenado; y ácidos grasos libres y sus sales. Los ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen ásteres de ácido graso de sucrosa, mono, di y triglicéridos, behenato glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos de lauroilo de macrogol 32, y glicéridos de estearoilo de macrogol 32. Los ejemplos de fosfolipidos adecuados incluyen posfotidilcolina, fosfotidilsereno, fosfotidilenositol y ácido fosfotídico. Los ejemplos de ceras adecuadas, las cuales son sólidas a temperatura ambiente incluyen cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina, y cera de parafina. En una modalidad preferida, la matriz comprende un transportador térmico reversible de baja fusión seleccionado de poiicaprolactonas, acetato de polivlnilo, polialquilénglicoles y combinaciones de los mismos a un nivel de aproximadamente el 30 hasta aproximadamente el 70 por ciento por peso, por ejemplos desde aproximadamente el 35 hasta aproximadamente el 50 por ciento por peso de la matriz. El polímero térmico reversible de baja fusión tiene un punto de fusión menor de aproximadamente 100°C. En dicha modalidad, la matriz comprende adicionalmente un óxido de polletileno termoplástico en un nivel desde aproximadamente el 15 hasta aproximadamente el 25% como un polímero de reforzamiento. Los óxidos de polietileno que tienen propiedades termoplásticas adecuadas para ser utilizados en la presente invención tienen un peso molecular desde aproximadamente 100,000 hasta aproximadamente 900,000. En otra modalidad, la matriz es substancialmente libre de poli(óxido de etileno), por ejemplo, contiene menos de aproximadamente el 1 %, ó contienen menos del 0.1 por ciento por peso de poli(óxido de etileno). En otras modalidades de la presente invención, en las cuales no se requiere que la matriz comprenda un material que tiene un punto de fusión menor a 100°C, la composición de la matriz puede comprender cualquiera de los materiales establecidos anteriormente que tienen un punto de fusión menor de 100°C y la composición de la matriz también puede comprender otros materiales tales como agentes de modificación de liberación, diversos adyuvantes tales como por ejemplo, plastificadores, agentes de gelificación, colorantes, estabilizadores, conservadores y similares conocidos en la materia. Los excipientes que se pueden moldear adecuados de modificación de liberación para elaborar la matriz moldeada o una porción de la misma por moldeo incluyen, pero no se limitan a materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados, polímeros que dependen del pH, materiales comestibles insolubles y formadores de poros.
Los materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados adecuados para ser utilizados como excipientes de modificación de liberación para elaborar la matriz moldeada o una porción de la misma por moldeo incluyen derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua, polialcalénglicoles, óxidos de polialcaleno termoplásticos, polímeros acrílicos, hidrocoloides, arcillas, almidones de gelificación y polímeros de dilatación de enlace cruzado y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de derivados de celulosa adecuados que se pueden dilatar en agua incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa de enlace cruzado, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxiisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxifenilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipentilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa. Los ejemplos de polialcalénglicoles adecuados incluyen polietilénglicol. Los ejemplos de óxidos de polialcaleno termoplásticos adecuados incluyen poli(óxido de etileno). Los ejemplos de polímeros de acrílico adecuados incluyen copolímero de metacrilatodivinilbenceno de potasio, polimetilmetacrilato, polimetilmetacrilato, CARBOPOL (homopolímeros y copolímeros de ácido acrílico de enlace cruzado de peso molecular alto) y similares. Los ejemplos de hidrocoloides adecuados incluyen alginatos, agar, goma de guar, goma de algarroba, garrágena kappa, garrágena iota, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, goma de xantano, goma de gellan, maltodextrina, galactomanano, pusstulan, laminarina, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, gelatina, whelan, rhamsan, zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosan. Los ejemplos de arcillas adecuadas incluyen esmectitas tales como bentonita, caolina y laponita; trisilicato de magnesio, silicato de aluminio de magnesio y similares, y derivados y mezclas de los mismos. Los ejemplos de almidones de gelificación adecuados incluyen almidones hidrolizados por ácido, almidones de dilatación tales como glicolato de almidón de sodio y derivados del mismo. Los ejemplos de polímeros de enlace cruzado de dilatación adecuados incluyen polivinilpirrolidona de enlace cruzado, agar de enlace cruzado y carboximetilcelulosa de sodio de enlace cruzado. Los polímeros que dependen del pH adecuados para ser utilizados como excipientes de modificación de liberación para elaborar la matriz moldeada o una porción de la misma por moldeo, incluyen derivados de celulosa entérica, por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa; resinas naturales tales como goma laca y zeína; derivados de acetato entérico tales como, por ejemplo, ftalato de polivínilacetato, ftalato de acetato de celulosa, acetato de acetaldehído de dimetilcelulosa; y derivados de acrilato entérico tales como, por ejemplo, polímeros basados en polimetacrilato, tales como poli(ácido metacrílíco, metilmetacrilato) 1 :2, el cual está disponible comerctalmente de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial de EUDRAGIT S, y poli(ácido metacrílíco, metilmetacrilato) 1 :1 , el cual se encuentra disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial de EUDRAGIT L; y similares y derivados, sales, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los materiales comestibles insolubles adecuados para ser utilizados como excipientes de modificación de liberación para elaborar la matriz moldeada o una porción de la misma por moldeo, incluyen polímeros insolubles en agua y materiales hidrofóbicos de baja fusión. Los ejemplos de polímeros insolubles en agua adecuados incluyen etilcelulosa, alcoholes polivinílicos, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico, y los similares y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los materiales hidrofóbicos de baja fusión adecuados incluyen grasas, ésteres de ácidos grasos, fosfolípidos y ceras. Los ejemplos de las grasas adecuadas incluyen aceites vegetales hidrogenados tales como, por ejemplo, mantequilla de cacao, aceite de núcleo de palma hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado y aceite de soya hidrogenado; y ácidos grasos libres y sus sales. Los ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen ésteres de ácido graso de sucrosa, mono, di y triglicéridos, behenato glícerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos de lauroilo de macrogol 32, y glicéridos de estearoilo de macrogol 32. Los ejemplos de fosfolípidos adecuados incluyen fosfotidil colina, fosfotidil sereno, fosfotidil enositol y ácido fosfotídico. Los ejemplos de ceras adecuadas incluyen cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina, y cera de parafina; mezclas que contienen grasa tales como chocolate y similares. Los formadores de poros adecuados para ser utilizados como excipientes de modificación de liberación para elaborar la matriz moldeada o una porción de la misma por moldeo, incluyen materiales orgánicos e inorgánicos solubles en agua. En una modalidad, el formador de poros es hidroxipropilmetilcelulosa. Los ejemplos de materiales orgánicos solubles en agua adecuados incluyen polímeros solubles en agua que incluyen derivados de celulosa solubles en agua, tales como hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; carbohidratos solubles en agua tales como azúcares y almidones; polímeros solubles en agua tales como polivinilpirrolidona y polietilénglicol, y polímeros de dilatación insolubles tales como celulosa microcristalina. Los ejemplos de materiales inorgánicos solubles en agua adecuados incluyen sales tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio y similares y/o mezclas de los mismos. Los plastificadores adecuados para elaborar la matriz moldeada o una porción de la misma por moldeo incluyen, triacetina, monoglicérido acilado, aceite de rape, aceite de olivo, aceite de ajonjolí, acetiltributilcitrato, glicerína, sorbitol, dietiloxalato, díetilmalato, dietilfumarato, dibutílsuccínato, dietílmalonato, dioctilftalato, dibutilsuccinato, trietilcitrato, tributilcitrato, gliceroltributirato, propilénglicol, políetilénglicoles, aceite de castor hidrogenado, ácidos grasos, triglicéridos y glicéridos sustituidos y similares La matriz puede estar en una variedad de diferentes formas. Por ejemplo, la matriz puede ser formada como un poliedro, tal como un cubo, pirámide, prisma o similares; o puede tener la geometría de un figura espacial con algunas caras no planas, tal como un cono, un cono truncado, cilindro, esfera, anillo o similares. En ciertas modalidades, la matriz tiene una o más caras principales. Por ejemplo, en ciertas modalidades la superficie de la matriz puede tener dos caras principales opuestas formadas mediante el contacto con las caras moldeadas superior e inferior. En dichas modalidades, la superficie del núcleo normalmente comprende adicionalmente un "cinturón" colocado entre las dos caras principales y formado por contacto con las paredes laterales del molde. En una modalidad, la matriz es preparada por moldeo de composición térmica utilizando el método y el aparato descritos en la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,450 de la página 57 a la 63, cuya descripción se incorpora a la presente descripción como referencia. En esta modalidad, la matriz es formada mediante la inyección de un material de partida en la forma de flujo dentro de una cámara de moldeo. El material de partida comprende preferentemente un ingrediente activo y un material de composición térmica a una temperatura por encima del punto de fusión del material de composición térmica, pero por debajo de la temperatura de descomposición del ingrediente activo. El material de partida es enfriado y solidificado en la cámara de moldeo en una forma determinada (es decir, que tiene la forma del molde). En otra modalidad de la presente Invención, la matriz es preparada por moldeo de ciclo térmico utilizando el método y el aparato descritos en la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/066,497 de la página 27 a la 51 , cuya descripción es incorporada a la presente descripción como referencia, En esta modalidad, la matriz es formada inyectando una material de partida en forma de fluido en una cámara de moldeo caliente. El material de partida comprende preferentemente un ingrediente activo y un material termoplástico a una temperatura por encima del ajuste de temperatura del material termoplástico pero por debajo de la temperatura de descomposición del ingrediente activo. El material de partida es enfriado y solidificado en la cámara de moldeo en una forma determinada (es decir, que tiene la forma del molde). De acuerdo con estos métodos, el material de partida debe estar en forma de fluido. Por ejemplo, puede comprender partículas sólidas suspendidas en una matriz de fusión, por ejemplo, una matriz de polímero. El material de partida puede estar completamente fundido o en la forma de una pasta. El material de partida puede comprender un ingrediente activo disuelto en un material fundido. De manera alternativa, el material de partida puede ser elaborado disolviendo y/o suspendiendo un sólido en un solvente, cuyo solvente es posteriormente evaporado del material de partida después de que ha sido derretido. Si las partículas están contenidas en la matriz, las partículas (ya sea recubiertas o no recubiertas) normalmente tienen una tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1 -2000 mieras. En una modalidad preferida, las partículas son cristales del ingrediente o ingredientes activos, y el tamaño de partícula promedio es de aproximadamente 1 a 300 mieras. En otra modalidad preferida, las partículas son gránulos o comprimidos, y el tamaño de partícula promedio es de aproximadamente 50-2000 mieras, preferentemente de aproximadamente 50-100 mieras, más preferentemente de aproximadamente 100-800 mieras. En modalidades particulares de la presente invención en las cuales se emplean las partículas no recubiertas, las partículas pueden comprender un ingrediente activo tal como los descritos en la presente descripción, o pueden ser partículas inactivas incluidas, por ejemplo, para proporcionar una distinción visual a la apariencia de la forma de dosis.
En modalidades particulares de la presente invención en las cuales las se utilizan las partículas recubiertas, las partículas pueden ser como se describen en la presente descripción y el recubrimiento de partícula puede comprender desde aproximadamente el 10 hasta el 100 por ciento por peso (con base en el peso del recubrimiento) de un formador de película; opcionaimente hasta aproximadamente el 50 por ciento por peso con base en el peso del recubrimiento de un formador de poros; y opcionaimente hasta aproximadamente el 30 por ciento por peso de diversos adyuvantes o excipientes tales como plastificadores, etc. Las partículas pueden ser recubiertas utilizando la tecnología de recubrimiento convencional que es bien conocida por aquellos expertos en la materia que incluye las técnicas de microencapsulacion, tales como la reunión de partículas, secado por rocío y recubrimiento de cama licuada, que incluye un recubrimiento con un rotor de rocío tangencial y recubrimiento con un Wurster de rocío del fondo. Los ejemplos adecuados de métodos y materiales de recubrimiento de partículas se pueden encontrar en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,286,497; 4,863,742; 4,173,626; 4,980,170; 4,984,240; 5,912,013; 6,270,805 y 6,322,819. En ciertas modalidades, dichas partículas recubiertas pueden proporcionar liberación controlada del ingrediente activo contenido en las mismas. Los formadores de película adecuados para recubrimiento de partículas incluyen, pero no se limitan a, polímeros solubles en agua para formar películas, proteínas para formar películas, polímeros insolubles en agua para formar películas y polímeros que dependen del pH para formar películas. En una modalidad, el formador de película para recubrir la partícula puede ser seleccionado de acetato de celulosa, copolímero de metacrilato de amonio tipo B, goma laca, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno y combinaciones de los mismos. Los polímeros solubles en agua adecuados para formar películas para el recubrimiento de partículas incluyen polímeros de vinilo solubles en agua, tales como alcohol polivinílico; policarbohidratos solubles en agua tales como almidón de hidroxipropilo, almidón de hidroxietilo, pullulan, almidón de metiletilo, almidón de carboximetilo, almidones previamente gelatinizados y almidones modificados para formar películas; derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), hidroxibutilmetilcelulosa (HBMC), hidroxietiletilcelulosa (HEEC) e hidroxietilhidroxipropilmetilcelulosa (HEMPMC); copolímeros solubles en agua, tales como ácido metacrílico y copolímeros de éster de metacrilato, copolímeros de alcohol polivinílico y polietilénglicol, óxido de polietileno y copolímeros de polivinilpirrolidona; y derivados y combinaciones de los mismos. Las proteínas adecuadas para formar películas pueden ser naturales o modificadas químicamente e incluyen gelatina, suero de proteína, proteínas miofibrilares, proteínas que se pueden coagular tales como albúmina, caseína, proteína de leche y aislantes de caseína, proteína de soya y aislantes de proteína de soya, zeína y polímeros, derivados y mezclas de los mismos. En modalidades en las que el recubrimiento de partícula confiere liberación modificada a uno o más ingredientes activos contenidos en la partícula, los formadores de película adecuados pueden ser seleccionados de polímeros ¡nsolubles en agua para formar películas; polímeros que dependen del pH para formar películas y copolímeros y combinaciones de los mismos. En dichas modalidades, en las que el recubrimiento de la partícula funciona como una membrana de difusión, el recubrimiento de partícula de modificación de liberación comprende preferentemente un formador de poros. Los polímeros ¡nsolubles en agua adecuados para formar películas, para utilizarse en el recubrimiento de partículas de modificación de liberación incluyen, por ejemplo, etilcelulosa, alcoholes polivinílicos, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico, y similares y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los polímeros que dependen del pH adecuados para formar películas para ser utilizados en los recubrimientos de partículas de modificación de liberación incluyen derivados de celulosa entérica, tales como por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa; resinas naturales tales como goma laca y zeína; derivados de acetato entérico tales como por ejemplo, ftalato de polivinilacetato, ftalato de acetato de celulosa, acetato de acetaldehído de dimetilcelulosa y derivados de acrilato entérico, tales como por ejemplo, polímeros basados en polimetacrilato tales como, poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato) 1 :2, el cual se encuentra disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial de EUDRAGIT S, y poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato) 1 :1 , el cual se encuentra disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH, bajo el nombre comercial de EUDRAGIT L; y similares y derivados, sales, copolimeros y combinaciones de los mismos. Los formadores de poros adecuados para ser utilizados en recubrimientos de partícula para modificación de liberación incluyen materiales orgánicos e inorgánicos solubles en agua. En una modalidad, el formador de poro es seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los ejemplos de materiales orgánicos solubles en agua adecuados incluyen derivados de celulosa solubles en agua, carbohidratos solubles en agua, tales como azúcares y almidones; polímeros solubles en agua, tales como polivinilpirrolidona y pol ietiléngl icol , y polímeros de dilatación insolubles tales como celulosa microcristalina. Los ejemplos de materiales inorgánicos solubles en agua adecuados incluyen sales tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio y similares y/o mezclas de los mismos. Los ejemplos de adyuvantes o excipientes adecuados para el recubrimiento de partículas incluyen, plastificadores, agentes desespesantes, humectantes, agentes tensioactivos, agentes antiespumantes, colorantes, agentes para opacar y similares. Los plastificadores adecuados para elaborar el núcleo, la cubierta o una porción de los mismos por moldeo incluyen, pero no están limitados a polietilénglicol, propilénglicol, glicerina, sorbitol, trietilcitrato, tribuilcitrato, dibutilsebecato, aceites vegetales, tales como aceite de castor, aceite de rape, aceite de olivo y aceite de ajonjolí; agentes tensioactivos tales como polisorbatos, sulfatos de laurilsodio y sulfosuccinatos de sodio dioctilo; monoacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturales; triacetina; citrato de acetiltributilo; dietíloxalato; dietilmalato; dietilfumarato; dietilmalonato; dioctilftalato; dibutilsuccínato; gliceroltributirato; aceite de castor hidrogenado; ácidos grasos; triglicéridos y glicéridos sustituidos; y similares y/o mezclas de los mismos. En una modalidad, el plastificador es trietilcitrato. En ciertas modalidades, la cubierta es substancialmente libre de plastificadores, es decir, contiene menos de aproximadamente el 1 %, se puede decir que menos de aproximadamente 0.01 % de plastificadores. En ciertas modalidades particularmente preferidas de la presente invención, la forma de dosis libera uno o más ingredientes activos contenidos en la misma de una manera sostenida, extendida, prolongada o retardada, más preferentemente a un índice substancialmente constante a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. En dichas modalidades, la matriz moldeada puede funcionar como una matriz de difusión o una matriz de erosión. En modalidades en las que la matriz moldeada funciona como una matriz de erosión desde la cual el ingrediente activo es liberado en una forma sostenida, extendida, prolongada o retardada, la matriz moldeada comprende preferentemente un excipiente que se puede moldear de modificación de liberación seleccionado de materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados, polímeros que dependen del pH, materiales comestibles insolubles y combinaciones de los mismos. En modalidades, en las que la matriz moldeada funciona como matriz de difusión a través de la cual el ingrediente activo contenido en ella es liberado de una manera sostenida, extendida, prolongada o retardada, la matriz moldeada comprende preferentemente un excipiente de modificación de liberación seleccionado de combinaciones de materiales comestibles insolubles y formadores de poros. De manera alternativa, en dichas modalidades en las que la matriz es preparada por moldeo libre de solventes, el transportador térmico reversible puede funcionar disolviéndose y formando poros o canales a través de los cuales puede ser liberado el ingrediente activo. En otras modalidades preferidas de la presente invención, la forma de dosis libera por lo menos un primer y segundo ingredientes activos contenidos en la misma de manera sostenida, extendida, prolongada o retardada. En dichas modalidades, el primer y segundo ingredientes activos tienen características de liberación no modificadas diferentes; sin embargo, la forma de dosis proporciona de manera ventajosa diferentes tipos de modificación para el primer y segundo ingredientes activos, de tal manera que los perfiles de disolución del primer y segundo ingredientes activos de la forma de dosis son similares. En otras modalidades, la forma de dosis proporciona de manera ventajosa diferentes tipos de modificación del primer y segundo ingredientes activos, de tal manera que los perfiles de disolución del primer y segundo ingredientes activos de la forma de dosis son substancialmente diferentes, por ejemplo, el primer y segundo ingredientes activos son liberados de la dosis en índices o momentos diferentes a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. En una modalidad particularmente preferida, el primer y segundo ingredientes activos son liberados de la forma de dosis a un índice substancialmente constante a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. En otras modalidades de la presente invención, a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre un tiempo de demora antes de la liberación de por lo menos una porción de uno o más ingredientes activos, seguida por una liberación sostenida del ingrediente o ingredientes activos liberados en forma retardada. En dichas modalidades, la demora de tiempo es proporcionada por la disolución de toda o una porción de la matriz moldeada y la liberación sostenida subsecuente es proporcionada por uno o más recubrimientos en las partículas del ingrediente activo. En dichas modalidades, la matriz moldeada preferentemente comprende un excipiente de modificación de liberación seleccionada de polímeros que dependen del pH. En dichas modalidades, el recubrimiento de partícula comprende preferentemente un excipiente de modificación de liberación, el cual puede ser seleccionado de combinaciones de formadores de poros y materiales comestibles insolubles; materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados; polímeros que dependen del pH y combinaciones de los mismos. En otra modalidad particular de la presente invención, la forma de dosis comprende un primer y segundo ingredientes activos, los cuales pueden ser el mismo o diferentes, y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre la liberación sostenida del primer ingrediente activo seguida por la liberación sostenida del segundo ingrediente activo. En dichas modalidades, la liberación sostenida del primer ingrediente activo es proporcionada por la disolución controlada de toda o una porción de la matriz moldeada, y la subsecuente liberación sostenida del segundo ingrediente activo es proporcionada por uno o más recubrimientos en las partículas del ingrediente activo. En dichas modalidades, la matriz moldeada preferentemente comprende un excipiente de modificación de liberación seleccionado de materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados; polímeros dependientes del pH, materiales comestibles insolubles y combinaciones de los mismos. En dichas modalidades, el recubrimiento de partícula preferentemente comprende un excipiente de modificación de liberación, el cual puede ser seleccionado de combinaciones de formadores de poros y materiales comestibles insolubles; materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados; polímeros que dependen del pH y combinaciones de los mismos. En otra modalidad particularmente preferida de la presente invención, la matriz comprende una primera dosis del ingrediente activo y las partículas contenidas en la misma comprenden una segunda dosis del ingrediente activo, el cual puede ser el mismo ingrediente activo o un ingrediente activo diferente al primer ingrediente activo, y a partir del contacto de la forma de dosis con el medio líquido ocurre la liberación inmediata de la primera dosis del ingrediente activo seguido por un tiempo de demora, el cual a su vez es seguido por la liberación retardada de la segunda dosis del ingrediente activo. En dichas modalidades, la matriz comprende preferentemente materiales los cuales exhiben disolución rápida en los fluidos gastrointestinales. Por ejemplo, la porción o porciones de cubierta de liberación inmediata pueden comprender materiales fácilmente solubles seleccionados de formadores de película termoplásticos que se pueden dilatar en agua o solubles en agua, agentes espesantes que se pueden dilatar en agua o solubles en agua, carbohidratos que se puede cristalizar o no cristalizar. En ciertas modalidades, los formadores de película termoplásticos que se pueden dilatar en agua o solubles en agua, pueden ser seleccionados de derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua, almidones termoplásticos, polialcalénglicoles, óxidos de polialcaleno y azúcar cristal amorfo y combinaciones de los mismos. En otras modalidades, los formadores de película adecuados pueden ser seleccionados de los polímeros solubles en agua para formar películas, tales como, por ejemplo, polímeros de vinilo solubles en agua, policarbohidratos solubles en agua, derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua, y copolímeros solubles en agua; proteínas para formar películas y combinaciones de los mismos. En otras modalidades, los agentes espesantes adecuados pueden ser seleccionados de polímeros o hidrocoloides de gelificación, almidones de gelificación y carbohidratos que se pueden cristalizar y combinaciones de los mismos. En otras modalidades, los carbohidratos que no se pueden cristalizar pueden ser seleccionados de polidextrosa, hidrolisatos de almidón y alcoholes de azúcar que no se pueden cristalizar, y combinaciones de los mismos. En dichas modalidades, la matriz de liberación inmediata preferentemente liberará las partículas recubiertas del ingrediente activo de liberación retardada siendo traspasándolos o disolviéndolos dentro de un período de 30 minutos en 900 mi de agua ó 0.1 N de HCI, o en solución de regulador de fosfato a una temperatura de 37°C con agitación de un USP tipo 2 (método de paletas) a una velocidad de 50 ó 100 rpm. En estas modalidades, el tiempo de demora es proporcionado por un recubrimiento en las partículas que contienen la segunda dosis del ingrediente activo. Preferentemente, el recubrimiento de partícula de liberación retardada comprende un excipiente de modificación de liberación seleccionado de materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados y polímeros que dependen del pH y combinaciones de los mismos. En otra modalidad particularmente preferida de la presente invención, la matriz comprende una primera dosis de ingrediente activo y las partículas contenidas en la misma comprenden una segunda dosis del ingrediente activo, el cual puede ser el mismo ingrediente activo o un ingrediente activo diferente al de la primera dosis del ingrediente activo y a partir del contacto de la forma de dosis con el medio líquido ocurre la liberación inmediata de la primera dosis del ingrediente activo seguida por la liberación sostenida de la segunda dosis del ingrediente activo. En dichas modalidades, la matriz comprende preferentemente materiales, los cuales exhiben una rápida disolución en los fluidos gastrointestinales. Por ejemplo, la porción o porciones de cubierta de liberación inmediata pueden comprender materiales fácilmente solubles seleccionados de formadores de película termoplástica que se pueden dilatar en agua o solubles en agua, agentes espesantes que se pueden dilatar en agua o solubles en agua, carbohidratos que se pueden cristalizar o no cristalizar. En ciertas modalidades, los formadores de película termoplásticos que se pueden dilatar en agua o solubles en agua adecuados pueden ser seleccionados de derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua, almidones termoplásticos, polialcalénglicoles, óxidos de polialcaleno, y azúcar cristal amorfo y combinaciones de los mismos. En otras modalidades, los formadores de película adecuados pueden ser seleccionados de polímeros solubles en agua para formar películas, tales como por ejemplo, polímeros de vinilo, carbohidratos solubles en agua, derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua, y copolímeros solubles en agua; proteínas para formar películas y combinaciones de los mismos. En otras modalidades, los agentes espesantes adecuados pueden ser seleccionados de polímeros o hidrocoloides de gelificación; almidones de gelificación y carbohidratos que se pueden cristalizar. En otras modalidades, los carbohidratos que no se pueden cristalizar adecuados pueden ser seleccionados de polidextrosa, hidrolisatos de almidón, y alcoholes de azúcar que no se pueden cristalizar. En dichas modalidades, la matriz de liberación inmediata preferentemente liberarán las partículas de recubrimiento de liberación retardada del ingrediente activo traspasándolas o disolviéndolas dentro de un período de 30 minutos en 900 mi de agua ó 0.1 N de HCL, o solución de regulador de fosfato a una temperatura de 37°C con agitación con un USP tipo 2 (método de paleta) a una velocidad de 50 ó 100 rpm. En estas modalidades, la liberación sostenida es proporcionada por un recubrimiento sobre las partículas que contienen la segunda dosis del ingrediente activo. Preferentemente, el recubrimiento de la partícula de liberación sostenida comprende un excipiente de modificación de liberación, el cual puede ser seleccionado de combinaciones de formadores de poros y materiales comestibles insolubles; materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados; polímeros que dependen del pH y combinaciones de los mismos. Preferentemente, la matriz moldeada de la presente invención es elaborada por inyección del material que puede fluir a través de un orificio dentro de la cavidad de molde, posteriormente solidificando el material que puede fluir de acuerdo con el método establecido anteriormente, cuya descripción se incorpora a la presente descripción como referencia. En dicha modalidad, en donde la forma de dosis comprende partículas, el orificio tiene un diámetro mayor al diámetro de las partículas, por ejemplo, desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 4000 mieras, se puede decir que desde aproximadamente 2000 hasta aproximadamente 3000 mieras. En dichas modalidades, las partículas son introducidas dentro de la cavidad de molde en la forma de una pasta o suspensión que puede fluir en el material de la matriz. La pasta o suspensión que puede fluir puede ser introducida por presión a través del orificio. En una modalidad, el ensamble de molde puede ser libre de una válvula en el punto de inyección. En otra modalidad, el ensamble de molde puede comprender una válvula de conexión tipo elastomérica, la cual no aplasta las partículas al cerrar. De manera ventajosa, este método proporciona un procedimiento versátil y rentable para preparar los sistemas de matriz moldeada de liberación modificada de la presente invención. De manera ventajosa, el método de la presente invención puede ser realizado a temperaturas de procesamiento relativamente bajas, posibilitando la incorporación de ingredientes activos de baja fusión, ingredientes activos inestables al calor, y partículas recubiertas en el interior de formas de dosis de matriz moldeada. De manera ventajosa, la combinación de métodos y materiales de la presente invención permiten la incorporación de niveles relativamente altos de ingrediente activo en la forma de dosis de matriz moldeada y permiten la producción de formas de dosis únicas y elegantes con matrices transparentes, semitransparentes y traslúcidas. En ciertas modalidades de la presente invención, la cubierta contiene un ingrediente activo, el cual es liberado esencialmente de manera inmediata a partir de la ingestión de la forma de dosis. En estas modalidades, la cubierta preferentemente comprende materiales, los cuales exhiben disolución rápida en los fluidos gastrointestinales.
En otras modalidades, la cubierta funciona como una membrana de difusión, la cual contiene poros a través de los cuales pueden ingresar los fluidos a la forma de dosis y el ingrediente activo disuelto puede ser liberado de una manera sostenida, extendida, prolongada o retardada. En estas modalidades, el índice de liberación del ingrediente activo desde el núcleo subyacente, dependerá del área total de poros en la cubierta, la longitud de trayectoria de los poros y la solubilidad y capacidad de difusión del ingrediente activo (además de su Indice de liberación de la porción del núcleo en sí misma). En modalidades preferidas en las cuales la cubierta funciona como una membrana de difusión, la liberación del ingrediente activo desde la forma de dosis puede ser descrita como controlada, prolongada, sostenida o extendida. En estas modalidades, la contribución para la disolución del ingrediente activo desde la cubierta puede seguir al orden de cero, primer orden o la raíz cuadrada del tiempo cinético. En dichas modalidades, la porción de cubierta de la membrana de difusión, preferentemente comprende un excipiente de modificación de liberación, tal como una combinación de un material comestible insoluble y un formador de poros, tal como por ejemplo un polímero insoluble en agua para formar películas. De manera alternativa, en dichas modalidades en las cuales la cubierta es preparada por moldeo libre de solventes, el transportador térmico reversible puede funcionar disolviendo y formando poros o canales a través de los cuales puede ser liberado el ingrediente activo. En otras modalidades, la cubierta funciona como una matriz de erosión desde la cual, el ingrediente activo dispersado en la porción de cubierta es liberado por la disolución de las capas sucesivas de la superficie de porción de cubierta. En estas modalidades, el índice de liberación del ingrediente activo dependerá del índice de disolución del material de la matriz en la porción de cubierta. Los materiales de matriz particularmente útiles para proporcionar erosión de la superficie incluyen aquellos que en primer lugar absorben líquido, posteriormente son dilatados y/o gelificados antes de disolverse. En dichas modalidades, una cubierta de matriz de erosión comprende preferentemente un material hidrófilo que se puede erosionar dilatado. En otras modalidades, la cubierta funciona como una barrera para evitar la liberación a través de ella de un ingrediente activo contenido en el núcleo o porción del núcleo subyacente. En dichas modalidades, el ingrediente activo es normalmente liberado desde una porción del núcleo, la cual no está cubierta por la porción de cubierta de barrera. Dichas modalidades permiten de manera ventajosa, controlar el área de superficie para liberar el ingrediente activo. En ciertas modalidades particulares, por ejemplo, el área de superficie para liberación del ingrediente activo se puede mantener substancialmente constante durante el paso del tiempo. En una modalidad, particularmente preferida, la liberación de por lo menos un ingrediente activo sigue substancialmente el orden de cero cinético. En dichas modalidades, la porción de cubierta de barrera preferentemente comprende un material insoluble en agua, tal como, por ejemplo, un polímero insoluble en agua. En otras modalidades, la cubierta funciona como un recubrimiento de liberación retardada para demorar la liberación de un ingrediente activo, el cual está contenido dentro del núcleo o una porción del mismo. En estas modalidades, el tiempo de demora para el inicio de liberación del ingrediente activo puede ser controlado por la erosión del recubrimiento o difusión a través de la cubierta o una combinación de éstos. En dichas modalidades, la cubierta de la matriz de erosión, preferentemente comprende un material hidrófilo que se puede erosionar dilatado. En modalidades en las cuales la cubierta funciona para modificar la liberación de un ingrediente activo, el cual está contenido en el núcleo o la porción de cubierta sujeto, el espesor de la porción de cubierta es crítico para las propiedades de liberación de la forma de dosis. De manera ventajosa, las formas de dosis de la presente invención pueden ser elaboradas con control preciso del espesor de la cubierta. En una modalidad preferida en la cual, la cubierta funciona para modificar la liberación de un ingrediente activo, el cual es contenido en el núcleo o la cubierta, la cubierta es elaboradas por los métodos y aparatos de moldeo de ciclo térmico o composición térmica descritos en la presente descripción. La cubierta de la presente invención puede ser preparada por moldeo utilizando un procedimiento libre de solventes o un procedimiento basado en solventes, y dependiendo del método por el cual ésta es elaborada, comprende normalmente una variedad de excipientes, los cuales son útiles para conferir las propiedades deseadas a la cubierta. La cubierta puede comprender opcionalmente de manera adicional uno o más ingredientes activos. En modalidades en las cuales la cubierta es preparada utilizando un procedimiento de moldeo libre de solventes, la cubierta normalmente comprenderá por lo menos aproximadamente el 30 por ciento, por ejemplo, por lo menos el 45 por ciento por peso de un transportador térmico reversible. La cubierta puede opcionalmente comprender de manera adicional hasta el 55 por ciento por peso de un excipiente de modificación de liberación. La cubierta puede comprender adicionalmente de manera opcional hasta aproximadamente el 30 por ciento por peso total de diversos plastificadores, adyuvantes y excipientes. En ciertas modalidades en las cuales la cubierta es preparada mediante moldeo libre de solventes, y funciona para demorar la liberación de uno o más ingredientes activos desde una porción del núcleo subyacente, el excipiente de modificación de liberación es seleccionado preferentemente de materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados. En modalidades en las que la cubierta es preparada por un procedimiento de moldeo libre de solventes, la cubierta normalmente tiene un espesor desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 4000 mieras, por ejemplo, desde aproximadamente 300 hasta aproximadamente 2000 mieras. En modalidades en las que la cubierta es preparada utilizando un procedimiento libre de solventes, el material de partida que puede fluir puede estar completamente disuelto o en la forma de una pasta. El material de partida puede comprender un ingrediente activo disuelto en un material derretido. Los ingredientes que comprenden el material de partida, preferentemente son mezclados juntos y calentados a una temperatura por encima de la temperatura de fusión del transportador térmico reversible para producir el material de partida que puede fluir. En modalidades en las que la cubierta es preparada utilizando un procedimiento de moldeo basado en solventes, la cubierta normalmente comprenderá por lo menos aproximadamente el 10 por ciento por peso, por ejemplo, por lo menos aproximadamente el 12 por ciento por peso o por lo menos aproximadamente el 15 por ciento por peso o por lo menos aproximadamente el 20 por ciento por peso o por lo menos aproximadamente el 25 por ciento por peso de un formador de película. En este punto, la cubierta moldeada por solventes puede adicionalmente comprender de manera opcional hasta aproximadamente el 55 por ciento por peso de un excipiente de modificación de liberación. La cubierta moldeada por solventes, nuevamente pueden comprender adicionalmente de manera opcional hasta aproximadamente el 30 por ciento por peso total de diversos plastificadores, adyuvantes y excipientes. En modalidades en las que la cubierta es preparada por un procedimiento de moldeo basado en solventes, la cubierta normalmente tiene un espesor de menos de aproximadamente 800 mieras, por ejemplo, desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 600 mieras, por ejemplo, desde aproximadamente 150 hasta aproximadamente 400 mieras. En modalidades en las que la cubierta es preparada utilizando un procedimiento de moldeo basado en solventes, el material de partida que puede fluir puede ser elaborado disolviendo y/o suspendiendo un sólido en un solvente. El solvente es entonces evaporado del material de partida después de que éste ha sido moldeado. Los ingredientes que comprenden el material de partida son preferentemente mezclados juntos y opcionalmente calentados, para dispersar el formador de película y otros ingredientes opcionales para producir el material de partida que puede fluir. El peso total de la porción o porciones de cubierta es preferentemente de aproximadamente desde el 20 por ciento hasta aproximadamente el 400 por ciento del peso del núcleo. En modalidades en las que la porción o porciones de cubierta son preparadas por un procedimiento de moldeo libre de solventes, el peso total de la porción o pociones de cubierta es normalmente desde aproximadamente 50 por ciento hasta aproximadamente 400 por ciento, por ejemplo, desde aproximadamente 75 por ciento hasta aproximadamente 400 por ciento, o de aproximadamente 100 por ciento hasta aproximadamente 200 por ciento del peso del núcleo. En modalidades en las que la porción o porciones de cubierta son preparadas por un procedimiento de moldeo basado en solventes, el peso total de la porción o porciones de cubierta es normalmente desde aproximadamente el 20 por ciento hasta aproximadamente el 100 por ciento del peso del núcleo. Los transportadores térmicos reversibles adecuados para preparar la cubierta por moldeo libre de solventes normalmente tienen un punto de fusión por debajo de aproximadamente 1 0°C, por ejemplo, desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 100°C. Los transportadores térmicos reversibles adecuados para preparar la cubierta por moldeo libre de solventes pueden ser seleccionados de los transportadores térmicos reversibles enlistados en la presente descripción para preparar el núcleo mediante moldeo libre de solventes. Los transportadores térmicos reversibles particularmente preferidos para preparar la cubierta por moldeo libre de solventes pueden ser seleccionados de polietilénglicol, óxido de polietileno termoplástico, goma laca y combinaciones de los mismos. Los agentes de modificación de liberación adecuados para elaborar la porción de cubierta por moldeo libre de solventes o moldeo basado en solventes incluyen, pero no están limitados a materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados, formadores de película, polímeros que dependen del pH y formadores de poros. Los plastificadores adecuados para elaborar la cubierta por moldeo basado en solventes o libre de solventes incluyen, pero no están limitados a polietilénglicol, propilénglicol, glicerina, sorbitol, trietilcitrato, tributilcitrato, dibutilsebecato, aceites vegetales, tales como aceite de castor, aceite de rape, aceite de olivo y aceite de ajonjolí; agentes tensioactívos tales como polisorbatos, sulfatas de laurilsodio y sulfosuccinatos de sodio dioctilo; monoacetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturales; triacetina; citrato de acetiltributilo; dietiloxalato; dietilmalato; dietilfumarato; dietilmalonato; dioctilftalato; dibutilsuccinato; gliceroltributirato; aceite de castor hidrogenado; ácidos grasos; triglicéridos y glicéridos sustituidos; y similares y/o mezclas de los mismos. En una modalidad, el plastificador es trietilcitrato. En ciertas modalidades, la cubierta es substancialmente libre de plastificadores, es decir, contiene menos de aproximadamente el 1 %, digamos que menos de aproximadamente el 0.01 % de plastificadores. Los adyuvantes y excipientes adecuados para elaborar la cubierta por moldeo libre de solventes o moldeo basado en solventes incluyen formadores de película secundarios tales como, por ejemplo, goma laca, agentes de gelificación secundarios, tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa de enlace cruzado, polivinilpirrolidona de enlace cruzado, glicolato de almidón de sodio y similares, asi como conservadores, endulzantes de alta densidad tales como aspartamo, acesulfamo de potasio, sacaralosa y sacarina; saborizantes, antioxidantes, agentes tensioactivos y agentes de coloración, muchos ejemplos de los cuales son conocidos en la materia Los formadores de película adecuados para preparar la cubierta por moldeo basado en solventes incluyen, pero no se limitan a, polímeros solubles en agua para formar películas, proteínas para formar películas, polímeros insolubles en agua para formar películas y polímeros que dependen del pH para formar películas. En una modalidad, los formadores de película para elaborar la cubierta o una porción de la misma por moldeo pueden ser seleccionados de acetato de celulosa, copolímero de metacrilato de amonio tipo B, goma laca, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno y combinaciones de los mismos. Los polímeros solubles en agua adecuados para formar películas incluyen polímeros de vinilo solubles en agua, tales como alcohol polivinílico (PVA); pol ¡carbohidratos solubles en agua tales como almidón de hidroxipropilo, almidón de hidroxietilo, pullulan, almidón de metiletilo, almidón de carboximetilo, almidón previamente gelatinizado, y almidones modificados para formar películas; derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metílcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), hidroxibutilmetilcelulosa (HBMC), hidroxietiletilcelulosa (HEEC) e hidroxietilhidroxipropilmetilcelulosa (HE PMC); copolímeros solubles en agua, tales como ácido metacrílico y copolímeros de éster de metacrilato, copolímeros de alcohol polivinílico y polietilénglicol, óxido de polietileno y copolímeros de polivinilpirrolidona; y derivados y combinaciones de los mismos.
Las proteínas adecuadas para formar películas pueden ser naturales o modificadas químicamente e incluyen gelatina, suero de proteína, proteínas miofibrilares, proteínas que se pueden coagular tales como albúmina, caseína, proteína de leche y aislantes de caseína, proteína de soya y aislantes de proteína de soya, zeína y polímeros, derivados y mezclas de los mismos. Los polímeros insolubles en agua adecuados para formar películas, incluyen por ejemplo, etilcelulosa, alcoholes polivinilicos, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico y similares y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los polímeros que dependen del pH adecuados para formar películas incluyen derivados de celulosa entérica, tales como por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa; resinas naturales tales como goma laca y eína; derivados de acetato entérico tales como por ejemplo, ftalato de polivinilacetato, ftalato de acetato de celulosa, acetato de acetaldehído de dimetilcelulosa y derivados de acrilato entérico, tales como por ejemplo, polímeros basados en polimetacrilato tales como poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato) 1 :2, el cual se encuentra disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial de EUDRAGIT S, y poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato) 1 :1 , el cual se encuentra disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH, bajo el nombre comercial de EUDRAGIT L; y similares y derivados, sales, copolímeros y combinaciones de los mismos..
Un compuesto de hidroxipropilmetilcelulosa adecuado para ser utilizado como un polímero soluble en agua para formar película termoplástica es el "HPMC 2910", el cual es un éter de celulosa que tiene una categoría de sustitución de aproximadamente 1 .9 y una sustitución molar de hidroxipropilo de 0.23, y que contiene, con base en el peso total del compuesto, desde aproximadamente el 29% hasta aproximadamente el 30% de grupos metoxilo y desde aproximadamente el 7% hasta aproximadamente el 12% de grupos hidroxilpropilo. El HPMC 2910 se encuentra disponible comercialmente de Dow Chemical Company bajo el nombre comercial de METHOCEL E. El METHOCEL E5, el cual es una categoría del HPMC-2910 adecuado para ser utilizado en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 4 a 6 cps (4 a 6 milipascal-segundos) a una temperatura de 20°C en una solución acuosa al 2% como fue determinado por un instrumento que mide la viscosidad Ubbelohde. De manera similar, el METHOCEL E6, el cual es otra categoría del HPMC-2910 adecuado para ser utilizado en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 5 a 7 cps (5 a 7 milipascal-segundos) a una temperatura de 20°C en una solución acuosa del 2% como es determinado por un instrumento que mide la viscosidad Ubbelohde. El METHOCEL E15, el cual es otra categoría del HPMC-2910 adecuada para ser utilizada en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 15000 cps (15 milipascal-segundos) a una temperatura de 20°C en una solución acuosa al 2% como fue determinado por un instrumento para medir la viscosidad Ubbelohde. Como se utiliza en la presente descripción, "grado de sustitución" se referirá al número promedio de grupas sustituyentes enlazados a un anillo de anhidroglucosa, y el término "sustitución molar de hidroxipropilo" significará el número de moles de hidroxipropilo por mol de anhidroglucosa. Un alcohol polivinílico adecuado y copolímero de polietilónglicol están disponibles comercialmente de BASF Corporation bajo el nombre comercial de KOLLICOAT IR. Como se utiliza en la presente descripción, el término "almidones modificados" incluye almidones que han sido modificados por enlace cruzado, modificados químicamente para una estabilidad mejorada o un desempeño optimizado o modificados físicamente para lograr propiedades de solubilidad mejoradas o desempeño optimizado. Los ejemplos de almidones modificados químicamente son bien conocidos en la materia y normalmente incluyen aquellos almidones que han sido tratados químicamente para producir el reemplazo de algunos de sus grupos hidroxilo, ya sea con grupos óster o éter. El enlace cruzado, como se utiliza en la presente descripción, puede ocurrir en almidones modificados cuando dos grupos hidroxilo en moléculas de almidón adyacentes son enlazados químicamente. Como se utiliza en la presente descripción, el término "almidones previamente gelatinizados" o "almidones inmediatos" se refiere a almidones modificados que se han mojado previamente, después se han secado para mejorar su solubilidad en agua tibia. Los almidones modificados adecuados están disponibles comercialmente de diversos proveedores tales como, por ejemplo, A.E. Staley Manufacturing Company, y National Starch & Chemical Company. Un almidón modificado adecuado para formar películas incluye a los almidones derivados de maíz ceroso previamente gelatinizados que están comercialmente disponibles de National Starch & Chemical Company bajo los nombres comerciales de PURITY GUM y FILMSET, y derivados, copolímeros y mezclas de los mismos. Dichos almidones de maíz cerosos contienen normalmente, con base en el peso total del almidón, desde aproximadamente 0 por ciento hasta aproximadamente 18 por ciento de amilasa y desde aproximadamente 100% hasta aproximadamente 88% de amilopectina. Otro almidón modificado adecuado para formar películas incluye a los almidones hidroxipropilados, en los cuales, algunos de los grupos hidroxilo del almidón han sido eterificados con los grupos de hidroxipropilo, normalmente por medio del tratamiento con óxido de propileno. Un ejemplo de un almidón de hidroxipropilo adecuado que tiene propiedades para formar película está disponible de Grain Processing Company bajo el nombre comercial de PURE-COTE B790. Las dextrinas de tapioca adecuadas para ser utilizadas como formadores de película incluyen aquellas disponibles de National Starch & Chemical Company bajo los nombres comerciales de CRYSTAL GUM ó K-4484, y derivados de los mismos, tales como almidón de alimento modificado derivado de tapioca, el cual está disponible de National Starch & Chemical Company bajo el nombre comercial de PURITY GUM 40, y copolímeros y mezclas del mismo. En una modalidad preferida, la cubierta es preparada utilizando los métodos y aparatos de moldeo descritos en la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,939, de la página 27 a la 51 y de la página 57 a la 63, la cual es incorporada en su totalidad a la presente descripción como referencia. La cubierta por sí misma puede comprender por lo menos un ingrediente activo.
En una modalidad preferida de la presente invención, la cubierta aplicada al núcleo en la forma de un material que puede fluir utilizando el método de moldeo de ciclo térmico y el aparato descrito en la Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497 de la página 27 a la 51 , cuya descripción es incorporada a la presente descripción como referencia. En esta modalidad, la cubierta es aplicada utilizando el módulo de moldeo que tiene la configuración general mostrada en la Figura 3 de ésta. El módulo de moldeo de ciclo térmico 200 comprende un rotor 202 alrededor del cual está dispuesta una pluralidad de unidades de moldeo 204. El módulo de moldeo de ciclo térmico incluye un depósito 206 (ver la Figura 4 de ésta) para conservar el material que puede fluir para elaborar el núcleo. Adicionalmente, se proporciona el módulo de moldeo de ciclo térmico con un sistema de control de temperatura para calentar y enfriar rápidamente las unidades de moldeo. Las Figuras 55 y 56 ilustran dicho sistema de control de temperatura 600. El módulo de moldeo de ciclo térmico es preferentemente del tipo mostrado en la Figura 28A de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497 que comprende una serie de unidades de molde 204. La unidades de molde a su vez comprende ensambles de molde superior 214, ensambles de molde central giratorios 212 y ensambles de molde inferior 210 como se muestra en la Figura 28C. Los núcleos son transferidos de manera continua a los ensambles de molde, los cuales entonces se cierran sobre los núcleos. El material que pude fluir de la cubierta, el cual es calentado a un estado que puede fluir en el depósito 206 es inyectado en las cavidades de molde creadas por los ensambles de molde cerrados. La temperatura del material que puede fluir de la cubierta es entonces disminuida, endureciéndolo. El ensamble de molde es abierto y expulsa los núcleos recubiertos. En una modalidad particular, el recubrimiento es realizado en dos pasos, cada mitad de los núcleos es recubierta en forma separada como se muestra en el diagrama de flujo de la Figura 28B de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. 09/966,497 por medio de la rotación del ensamble de molde central. En una modalidad de la presente invención, la cubierta rodea completamente al núcleo. En una modalidad particular de la presente invención, por lo menos un ingrediente activo contenido dentro de la forma de dosis exhibe un perfil de liberación de despliegue demorado. Por el término "perfil de liberación de despliegue demorado" se debe entender que la liberación del ingrediente activo particular de la forma de dosis es retardada por un periodo de tiempo previamente determinado después de ser ingerido por un paciente, el período de demora ("tiempo de demora") es seguido por liberación rápida (inmediata) de ese ingrediente activo. Por lo menos una porción de la cubierta de la presente invención se proporciona para un período de demora y preferentemente es substancialmente libre del ingrediente activo que será liberado en una forma de despliegue retardada. En dichas modalidades, el ingrediente activo de despliegue demorado, normalmente está contenido dentro de la porción subyacente del núcleo. En estas modalidades, la porción el núcleo puede ser preparada por compresión o moldeo y es formulada para liberación inmediata, como se sabe en la materia, de tal manera que el núcleo se disuelve fácilmente a partir del contacto con el medio de disolución. En dichas modalidades, la porción del núcleo comprende preferentemente un desintegrador, y opcionalmenle comprende excipientes adicionales tales como materiales de relleno o materiales termoplásticos seleccionados de materiales solubles en agua o de baja fusión, y agentes tensioactivos o agentes humectantes. En estas modalidades, la disolución del ingrediente activo de liberación de despliegue, después del periodo de demora, cumple con las especificaciones USP para tabletas de liberación inmediata que contienen ese ingrediente activo. Por ejemplo, para tabletas de acetaminofen, el USP 24 especifica que un regulador de fosfato con un pH de 5.8, utilizando el aparato USP 2 (de paletas) a una velocidad de 50 rpm, por lo menos el 80% del acetaminofen contenido en la forma de dosis es liberado de ésta, dentro de un período de 30 minutos después de la dosificación, y para tabletas de ibuprofeno, el USP 24 especifica que en regulador de fosfato con un pH de 7.2, utilizando el aparato USP 2 (paletas) a una velocidad de 50 rpm, por lo menos el 80% del ibuprofeno contenido en la forma de dosis es liberado de éste, dentro de un periodo de 60 minutos después de la dosificación. Ver el USP 24, Versión 2000, páginas 19 a 20 y 856 (1999). En otra modalidad particular de la presente invención, por lo menos un ingrediente activo contenido dentro de la forma de dosis, exhibe un perfil de liberación demorado y sostenido. Con el término "perfil de liberación demorado posteriormente sostenido" se entenderá que la liberación de ese ingrediente activo particular de la forma de dosis es retardada durante un periodo de tiempo previamente determinado después de ser ingerido por el paciente, y el período de demora ("tiempo de demora") es seguido por la liberación sostenida (prolongada, extendida o retardada) de ese ingrediente activo. Por lo menos una porción de la cubierta de la presente invención se proporciona para un período de demora, y es de preferencia substancialmente libre del ingrediente activo que será liberado en una forma retardada y posteriormente de manera sostenida. En dichas modalidades, la demora posteriormente sostenida libera el ingrediente activo que está preferentemente contenido dentro de la porción subyacente del núcleo, En dichas modalidades, la porción del núcleo puede funcionar, por ejemplo, como una matriz de erosión o una matriz de difusión o una bomba osmótica. En las modalidades en las cuales, la porción del núcleo funciona como una matriz de difusión a través de la cual el ingrediente activo es liberado en una forma sostenida, extendida, prolongada o retardada, la porción de núcleo comprende preferentemente un excipiente de modificación de liberación seleccionado de combinaciones de materiales comestibles insolubles y formadores de poros. De manera alternativa, en dichas modalidades en las cuales la porción del núcleo es preparada por moldeo, el transportador térmico reversible puede funcionar mediante la disolución y formación de poros o canales a través de los cuales, el ingrediente activo puede ser liberado. En modalidades, en las cuales el núcleo funciona como una matriz de erosión desde la cual, el ingrediente activo dispersado es liberado en una forma sostenida, extendida, prolongada o retardada, la porción del núcleo comprende preferentemente un excipiente que se puede comprimir o moldear de modificación de liberación seleccionado de los materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados, polímeros que dependen del pH y combinaciones de los mismos. En otra modalidad particularmente preferida de la presente invención, la forma de dosis comprende un primer y segundo ingredientes activos, los cuales pueden ser el mismo o uno diferente, y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre la liberación retardada del primer ingrediente activo seguida por una liberación sostenida del segundo ingrediente activo. En otra modalidad particularmente preferida de la presente invención, la cubierta comprende un primer ingrediente activo y el núcleo comprende un segundo Ingrediente activo (por ejemplo, dentro de la matriz o partículas recubíertas o no recubiertas o una combinación de las mismas), el cual puede ser el mismo ingrediente activo o un ingrediente activo diferente al primer ingrediente activo, y a partir del contacto de la forma de dosis con el medio líquido ocurre la liberación inmediata del primer Ingrediente activo seguido por la liberación retardada del segundo ingrediente activo. En otra modalidad particularmente preferida de la presente invención, la cubierta comprende un primer ingrediente activo y el núcleo comprende un segundo ingrediente activo (por ejemplo, dentro de la matriz o partículas recubíertas o no recubiertas o una combinación de las mismas), el cual puede ser el mismo ingrediente activo o un ingrediente activo diferente al primer ingrediente activo, y a partir del contacto de la forma de dosis con el medio líquido, ocurre la liberación inmediata del primer ingrediente activo seguido por la liberación sostenida del segundo ingrediente activo. En una modalidad de la presente invención, el núcleo o matriz o cubierta de la presente invención, ya sea preparadas mediante un procedimiento de moldeo libre de solventes, o mediante un procedimiento de moldeo basado en solventes, es substancialmente libre de poros que tienen un diámetro de 0.5 a 5.0 mieras. Como se utiliza en la presente descripción, el término "substancialmente libre" significa que la porción o porciones de cubierta tienen un volumen de poro de menos de aproximadamente 0.02 cc/g, preferentemente menor de aproximadamente 0.01 cc/g, más preferentemente menor de aproximadamente 0.005 cc/g en el rango de diámetro del poro de 0.5 a 5.0 mieras. En contraste, los materiales comprimidos típicos tienen volúmenes de poro de más de aproximadamente 0.02 cc/g en este rango de diámetro. En otra modalidad de la presente invención, el núcleo es un núcleo moldeado y el núcleo o porciones del núcleo son substancialmente libres de poros que tienen un diámetro de 0.5 a 5.0 mieras. El volumen de poro, el diámetro del poro y la densidad pueden ser determinados utilizando un medidor de poros de intrusión de mercurio Quantachrome Instruments PoreMaster 60 y el programa de software de cómputo asociado conocido como "Porowin". El procedimiento está documentado en el manual de operaciones del Quantachrome Instruments PoreMaster. El PoreMaster determina tanto el volumen del poro como el diámetro del poro de un sólido o un polvo mediante la intrusión forzada de un líquido no humectante (mercurio), el cual involucra la evacuación de la muestra en una celda de muestra (medidor de penetración), llenado de la celda con mercurio para rodear la muestra con mercurio, aplicando presión a la celda de muestra mediante: (i) aire comprimido (hasta 50 psi máximo); y (ii) un generador de presión hidráulico (de aceite) (hasta 60,000 psi máximo). El volumen intruso es medido por un cambio en la capacitancia conforme el mercurio se mueve desde el exterior de la muestra al interior de sus poros bajo la presión aplicada. El tamaño del diámetro dei poro correspondiente (d) al cual tiene lugar la intrusión es calculado directamente a partir de la así denominada "Ecuación de Was burn"; d=-(4y(cosO)/P), en donde ? es la tensión de la superficie del mercurio liquido, y T es el ángulo de contacto entre el mercurio y la superficie de la muestra y P es la presión aplicada. Equipo utilizado para las mediciones de volumen del poro: 1. Quantachrome Instuments PoreMaster 60 2. Analytical Balance con capacidad para pesar hasta 0.0001g. 3. Evaporador Reactivos utilizados para las mediciones: 1. Nitrógeno de alta pureza 2. Mercurio destilado tres veces 3. Fluido de alta presión (Dila AX, disponibles de Shell Chemical Co.) 4. Nitrógeno líquido (para detección de vapor frío de Hg) 5. Isopropanol o metanol para limpiar las celdas de prueba 6. Detergente líquido para la limpieza de las celdas Procedimiento: Las muestras permanecen en paquetes cerrados o como son recibidas en el evaporador hasta el análisis. La bomba de vacío es encendida, el vapor de mercurio frío atrapado es llenado con nitrógeno líquido, el gas comprimido suministrado es regulado a una presión de 55 psi, y el instrumento es encendido y se le permite un período de calentamiento de por lo menos 30 minutos. La celda del medidor de penetración vacía es ensamblada como se describe en el manual de instrumentos y su peso es registrado. La celda es instalada en la estación de presión baja y se selecciona "únicamente evacuación y llenado" del menú de análisis y se emplean las siguientes configuraciones: Duración de evacuación fina: 1 min. índice de evacuación fina: 10 Duración de evacuación gruesa: 5 min. La celda (llena con mercurio) es entonces removida y pesada. La celda es entonces vaciada en la reserva de mercurio, y dos tabletas de cada muestra son colocadas en la celda y la celda es montada nuevamente. El peso de la celda y la muestra son entonces registrados. La celda es entonces instalada en la estación de presión baja, la opción de presión baja es seleccionada del menú y se configuran los siguientes parámetros: Modo: presión baja índice de evacuación fina: 10 Evacuación fina hasta: 200 ^ig Hg Duración de evacuación gruesa: 10 min Presión de llenado: contacto +0.1 Presión máxima: 50 Dirección: Intrusión y extrusión Repetición: 0 Angulo de contacto del mercurio: 140 Tensión de la superficie de mercurio: 480 Entonces inicia la adquisición de datos. La presión contra el esquema de volumen invasivo acumulativo es desplegada en la pantalla. Después de que se ha terminado el análisis de presión baja, la celda es removida de la estación de presión baja y es pesada nuevamente. El espacio sobre el mercurio es llenado con aceite hidráulico, y la celda es ensamblada e instalada en la cavidad de alta presión. Se utilizan las siguientes configuraciones: Modo: índice fijo Velocidad del motor: 5 Presión de inicio: 20 Presión final: 60,000 Dirección: intrusión y extrusión Repeticiones: 0 Longitud de llenado de aceite: 5 Ángulo de contacto de mercurio: 140 Tensión de superficie del mercurio: 480 Entonces, la adquisición de datos inicia y el esquema gráfico de presión contra el volumen intruso es desplegado en la pantalla. Después de que se termina la ejecución a alta presión, los archivos de datos de alta y baja presión de la misma muestra se anexan. La presente invención será ilustrada por los siguientes ejemplos, los cuales no tienen la intención de limitar la presente invención en ningún sentido.
EJEMPLOS 1A Y 1 B Las formas de dosis de conformidad con la presente invención que comprenden núcleos moldeados con cubiertas en las mismas fueron preparadas de la siguiente manera. Los núcleos moldeados (Ejemplo 1A) fueron elaborados a partir de los siguientes ingredientes: Pasos del procedimiento: un vaso de precipitado fue sumergido en un baño de agua (Ret digi-visc; Antal-Direct, Wayne, PA) en donde la temperatura fue ajustada a 70°C. El polietilénglicol (PEG) 3350 fue agregado al vaso de precipitado y fue mezclado con una espátula hasta que todo el PEG se disolvió. El polvo de goma laca, el cual fue filtrado a través de un filtro de malla 40, fue agregado al PEG disuelto y los ingredientes combinados fueron mezclados hasta que todo el polvo se dispersó. Entonces fue agregada la croscarmelosa de sodio y fueron mezclados durante 2 minutos. Se agregó el cristal de clorhidrato de pseudoefedrina, seguido por mezclado durante 5 minutos. Se agregaron de 570 a 610 mg de la mezcla disuelta a un punzón cóncavo inferior redondo y unidad de troquel (11.1125 mm de diámetro) los cuales fueron unidos manualmente con el punzón superior para formar un núcleo de tableta moldeado. El núcleo de tableta moldeado es expulsado del troquel. Las cubiertas (Ejemplo 1 B) fueron elaboradas a partir de los siguientes ingredientes: Pasos del procedimiento: un vaso de precipitado fue sumergido en un baño de agua (Ret digi-visc; Antal-Direct, Wayne, PA) en donde la temperatura fue ajustada a 70°C. El polietilénglicol (PEG) 3350 fue agregado al vaso de precipitado y fue mezclado con una espátula hasta que todo el PEG se disolvió. El polvo de goma laca, el cual fue filtrado a través de un filtro de malla 40, fue agregado al PEG disueito y los ingredientes fueron mezclado hasta que todo el polvo fue dispersado. El tributilcitrato fue agregado a la mezcla de PEG disuelto, seguido por mezclado durante 1 minuto. El óxido de polietileno (MW=200,000) fue entonces agregado, seguido de mezclado durante 10 minutos. La croscarmelosa de sodio fue agregada seguida por mezclado durante 2 minutos. Se utilizó un módulo de moldeo de ciclo térmico graduado para laboratorio para aplicar la cubierta en dos porciones sobre el núcleo. Un primer ensamble de molde que comprende una cavidad fue ciclado para etapa caliente a una temperatura de 85°C durante 30 segundos. Una primera porción del material de cubierta en la forma que puede fluir (Ejemplo 1 B) fue agregada a la cavidad. Un núcleo moldeado (Ejemplo 1A) fue entonces insertado en la cavidad. Un ensamble de molde vacío que ocultó la mitad del núcleo fue atornillado dentro del primer ensamble de molde. Los ensambles de molde unidos fueron ciclados para una etapa fría a una temperatura de 5°C durante 60 segundos para endurecer la cubierta sobre la mitad expuesta del núcleo. El ensamble de molde vacío fue removido y el núcleo recubierto moldeado con la primera porción de cubierta fue expulsado de la cavidad.
Un segundo ensamble de molde que comprende una segunda cavidad fue ciclado para etapa caliente a una temperatura de 85°C durante 30 segundos. Una segunda porción del material de cubierta en la forma de fluido (Ejemplo 1 B) fue agregada a la cavidad. El núcleo moldeado que comprende la primera porción de cubierta fue insertado en el segundo ensamble de molde, de tal manera que la mitad no recubierta del núcleo (sin la primera porción de cubierta) fuera insertada en la segunda cavidad del molde. El primer ensamble de molde, el cual se mantuvo en el ciclo frío a una temperatura de 5°C, fue atornillado en el segundo ensamble de molde. El segundo ensamble de molde fue ciclado para una etapa fría a una temperatura de 5°C durante 60 segundos para endurecer la segunda porción de cubierta sobre el núcleo. El primer ensamble de molde fue removido y la forma de dosis, un núcleo moldeado recubierto con una primera y una segunda porciones de cubierta (Ejemplo 1 C), fue expulsado del ensamble de molde. Se registraron las ganancias de peso de la forma de dosis originadas por la primera y segunda porciones de cubierta. El material de cubierta en la forma que puede fluir (Ejemplo 1 B) fue agregado a un molde de hule de cara plana de 17.4625 mm y un núcleo recubierto (Ejemplo 1 C) fue insertado en el molde. El material de cubierta adicional fue agregado para llenar el molde. El núcleo redondo de tableta moldeada fue removido del molde después de 5 minutos de enfriamiento en el molde. Se registró la ganancia de peso del núcleo originado por la cubierta. La Figura 2, ilustra el porcentaje de liberación del ingrediente activo contra las horas para la forma de dosis del Ejemplo 1 y otras formas de dosis. Más particularmente, esta figura muestra el índice de disolución de tres muestras diferentes con ganancias de peso de cubiertas diferentes de la presente invención. La curva (a) muestra la liberación de pseudoefedrina HCI de matriz con una ganancia de peso de la cubierta de la presente invención del 314%. La curva (b) muestra la liberación de pseudoefedrina HCI de la matriz con una ganancia de peso de la cubierta de la presente invención del 1 18%. La curva (c) muestra el índice de liberación de la pseudoefedrina HCL desde la matriz con una ganancia de peso de la cubierta de la presente invención del 55%. Todas las curvas fueron derivadas utilizando el siguiente análisis de disolución: se utilizó un aparato USP tipo II (Paletas, 50 RPM) en 0.1 N de HCL y regulador de fosfato a un pH de 5.6 a una temperatura de 37°C. Las muestras fueron examinadas en periodos de 1 , 2, 3, 4, 8, 16, 20 y 24 horas para la pseudoefedrina HCL. Las muestras de disolución fueron analizadas para la pseudoefedrina HCL contra una muestra preparada de manera estándar en la concentración teórica del 100% liberado de cada compuesto. Las muestras fueron analizadas utilizando HPLC equipado con un Waters© 717 Autoinjector y un detector Waters® 486 UV ajustado a una longitud de onda de 214 nm. La fase móvil fue preparada utilizando el 55% de acetonitrilo y el 45% de 8 mM de regulador de fosfato de potasio. El volumen de inyección fue de 50 ? con un tiempo de ejecución de aproximadamente 8 minutos y un flujo de bomba de 2.0 mL/min. La columna utilizada fue un Zorbax® 300-SCX (4.6 mm x 25 cm).
EJEMPLO 2 Las formas de dosis de la presente invención son elaborados en un procedimiento continuo utilizando un aparato que comprende dos módulos de moldeo de ciclo térmico enlazados en serie por medio de un dispositivo de transferencia como el que se describe en las páginas 14 a 16 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,939, cuya descripción es incorporada a la presente descripción como referencia. Las formas de dosis comprenden un núcleo moldeado y una cubierta. El núcleo comprende los ingredientes del Ejemplo 1A, proporcionados en la forma que puede fluir como se describió en el Ejemplo 1. La cubierta comprende los ingredientes del Ejemplo 1 B, proporcionados en forma de flujo como se describió en el Ejemplo 1.
El módulo de moldeo de ciclo térmico tiene la configuración general mostrada en la Figura 3 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497, la cual ilustra un módulo de moldeo de ciclo térmico 200 que comprende un rotor 202 alrededor del cual está dispuesta una pluralidad de unidades de molde 204. Cada módulo de moldeo de ciclo térmico incluye su propio depósito 206 (ver la Figura 4 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497) para sostener el material de cubierta que puede fluir y el material que puede fluir de la cubierta, respectivamente. Además, cada módulo de moldeo de ciclo térmico es proporcionado con un sistema de control de temperatura para calentar y enfriar rápidamente las unidades de molde. Las Figuras 55 y 56 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497 ¡lustran el sistema de control de temperatura 600. Los núcleos son elaborados en un módulo de moldeo de ciclo térmico, el cual es enlazado por medio de un dispositivo de transferencia a un segundo módulo de moldeo de ciclo térmico. El primer módulo de moldeo de ciclo térmico tiene la configuración específica mostrada en la Figura 26A de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497. El primer módulo de moldeo de ciclo térmico comprende ensambles de molde centrales 212 y ensambles de molde superiores 214 como se muestra en la Figura 26C, los cuales coinciden para formar las cavidades de molde que tienen la forma de los núcleos. Conforme el rotor 202 gira, los ensambles de molde superior y central opuestos se cierran. El material que puede fluir del núcleo, el cual es calentado para logra un estado que puede fluir en el depósito 206, es inyectado en las cavidades del molde resultantes. La temperatura material que puede fluir del núcleo es entonces disminuida, endureciendo el material que puede fluir del núcleo haciendo el núcleo. Los ensambles de molde se abren y expulsan los núcleos, los cuales son recibidos por el dispositivo de transferencia. El dispositivo de transferencia tiene la estructura mostrada con el número 300 en la Figura 3 y que es descrito en las páginas 51 a 57 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,414, cuya descripción se incorpora a la presente descripción como referencia. Este dispositivo comprende una pluralidad de unidades de transferencia 304 adheridas en forma de bastidores a un cinturón 312 como se muestra en las Figuras 68 y 69 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,414. El dispositivo de transferencia gira y opera en sincronía con los módulos de moldeo de ciclo térmico a los cuales está acoplado. Las unidades de transferencia 304 comprenden dispositivos de retención 330 para sostener los núcleos conforme éstos viajan a través del dispositivo de transferencia. El dispositivo de transferencia transfiere los núcleos al segundo módulo de moldeo de ciclo térmico, el cual aplica la cubierta a los núcleos. El segundo módulo de moldeo de ciclo es del tipo mostrado en la Figura 28A de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497. Las unidades de molde 204 del segundo módulo de moldeo de ciclo térmico comprenden ensambles de molde superiores 214, ensambles de molde centrales giratorios 212 y ensambles de molde inferiores 210 como se muestra en la Figura 28C. Los núcleos son transferidos de manera continua a los ensambles de molde, los cuales entonces se cierran sobre los núcleos. El material de cubierta, el cual es calentado hasta un estado en el que puede fluir en el depósito 206, es inyectado dentro de las cavidades de molde creadas por los ensambles de molde cerrados. La temperatura del material de cubierta es entonces disminuida, endureciéndolo. Los ensambles de molde se abren y expulsan los núcleos recubiertos. El recubrimiento es realizado en dos pasos, cada mitad de los núcleos es recubierta en forma separada como se muestra en el diagrama de flujo de la Figura 28B de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,939 por medio de la rotación del ensamble central del molde. Aunque la presente invención ha sido ilustrada haciendo referencia a las modalidades específicas, será evidente para aquellos expertos en la materia que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones las cuales se encuentran claramente dentro del alcance de la presente invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una forma de dosis que comprende: (a) por lo menos un ingrediente activo; (b) un núcleo moldeado, el cual es sólido a temperatura ambiente; y (c) una cubierta, la cual está en contacto con por lo menos una porción del núcleo moldeado, en donde la forma de dosis proporciona liberación modificada del ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. 2.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo moldeado comprende uno o más ingredientes activos dispersos en una matriz moldeada. 3. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta tiene la capacidad de proporcionar una liberación modificada de por lo menos un ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. 4. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizada además porque la cubierta tiene la capacidad de proporcionar un tiempo de demora antes de liberar por lo menos un ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. 5. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizada además porque el tiempo de demora es independiente del pH del medio líquido. 6.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende medios para proporcionar liberación modificada de por lo menos un ingrediente activo a partir de! contacto de la forma de dosis con un medio líquido. 7.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizada además porque la cubierta comprende medios para liberar por lo menos un ingrediente activo de una manera sostenida a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. 8. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende por lo menos aproximadamente el 30 por ciento por peso de un transportador térmico reversible. 9. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende por lo menos un ingrediente activo. 10.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo comprende una matriz moldeada. 11.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo comprende por lo menos un ingrediente activo. 12.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 11 , caracterizada además porque el núcleo tiene la capacidad de proporcionar liberación modificada de por lo menos un ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. 13.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 11 , caracterizada además porque el núcleo comprende medios para proporcionar liberación modificada de por lo menos un ingrediente activo a partir del contacto de la forma de dosis con el medio líquido. 14.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 11 , caracterizada además porque el núcleo comprende uno o más excipientes de modificación de liberación. 15. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 14, caracterizada además porque el excipiente de modificación de liberación es seleccionado del grupo que consiste de materiales hidrófilos que se puede erosionar dilatados, polímeros que dependen el pH, materiales comestibles insolubles y formadores de poros, y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. 16. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo comprende por lo menos el 30% de un transportador térmico reversible. 17. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 16, caracterizada además porque el transportador térmico reversible es seleccionado del grupo que consiste de polietilénglicol, óxido de polietileno termoplástico, goma laca, y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. 18.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 16, caracterizada además porque el transportador térmico reversible tiene un punto de fusión desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 110°C. 19. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo comprende una pluralidad de partículas las cuales comprenden por lo menos un ingrediente activo. 20. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 19, caracterizada además porque por lo menos una porción de las partículas son recubiertas con un recubrimiento que tiene la capacidad de proporcionar una liberación modificada del ingrediente activo contenido en la misma a partir del contacto de las partículas recubiertas con un medio líquido. 21 . - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 19, caracterizada además porque por lo menos una porción de las partículas están recubiertas con un recubrimiento que comprende medios para proporcionar liberación modificada del ingrediente activo contenido en las mismas a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. 22. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 19, caracterizada además porque por lo menos una porción de las partículas están recubiertas con un recubrimiento que comprende del 10 al 100% por peso de un polímero de modificación de liberación seleccionado del grupo que consiste de polímeros que dependen del pH, polímeros solubles en agua, polímeros insolubles en agua, y copolímeros y derivados y mezclas de los mismos. 23.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre una demora de tiempo antes de la liberación de por lo menos una porción del ingrediente activo. 24. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 23, caracterizada además porque la porción del ingrediente activo liberado después del tiempo de demora es liberado de una manera sostenida. 25. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma de dosis comprende un primer y segundo ingredientes activos, los cuales son los mismos o diferentes, y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido, el primer ingrediente activo es liberado de una manera sostenida y un tiempo de demora precede a la liberación del segundo ingrediente activo. 26.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende un primer ingrediente activo y el núcleo comprende un segundo ingrediente activo, el cual puede ser el mismo o diferente al primer ingrediente activo y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre la liberación inmediata del primer ingred iente activo seguida por un tiempo de demora, seguido por la liberación del segundo ingrediente activo. 27. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende un primer ingrediente activo y el núcleo comprende un segundo ingrediente activo, el cual puede ser el mismo o diferente al primer ingrediente activo y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre la liberación inmediata del primer ingrediente activo, seguida por la liberación sostenida del segundo Ingrediente activo. 28. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende un primer ingrediente activo y el núcleo comprende partículas que comprenden un segundo ingrediente activo, el cual puede ser el mismo o diferente al primer ingrediente activo y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre la liberación inmediata del primer ingrediente activo, seguida por una liberación retardada del segundo ingrediente activo. 29. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende un primer ingrediente activo y el núcleo comprende partículas que comprenden un segundo ingrediente activo, el cual puede ser el mismo o diferente al primer ingrediente activo y a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido ocurre la liberación inmediata del primer ingrediente activo seguida por la liberación sostenida del segundo ingrediente activo. 30. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque el nivel de ingrediente activo es de por lo menos aproximadamente el 25 por ciento por peso del núcleo. 31- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque la matriz moldeada comprende un transportador térmico reversible que tiene un punto de fusión desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 100°C. 32.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque la matriz moldeada comprende un transportador térmico reversible seleccionado del grupo que consiste de óxidos de polialcaleno termoplásticos, materiales hidrofóbicos de baja fusión, polímeros termoplásticos, almidones termoplásticos y combinaciones de los mismos. 33. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque la matriz moldeada comprende un transportador térmico reversible de baja fusión seleccionado del grupo que consiste de policaprolactonas, acetato de polivinilo, polialquilénglicoles, y combinaciones de los mismos en un nivel desde aproximadamente el 30 hasta aproximadamente el 70 por ciento por peso de la matriz. 34. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque la matriz moldeada comprende un transportador térmico reversible seleccionado del grupo que consiste de polietilénglicol u óxido de polietileno en un nivel desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 por ciento por peso de la matriz. 35. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 33, caracterizada además porque la matriz moldeada comprende adicionalmente un óxido de polietileno termoplástico a un nivel desde aproximadamente el 15 hasta aproximadamente 25%. 36. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta tiene un espesor desde aproximadamente 300 hasta aproximadamente 2000 mieras. 37. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta tiene un espesor desde aproximadamente 150 hasta aproximadamente 400 mieras. 38. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el peso de la cubierta es desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 400 por ciento por peso del núcleo. 39. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el peso de la cubierta es desde aproximadamente el 20 hasta aproximadamente el 100 por ciento por peso del núcleo. 40. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo es substancialmente libre de poros que tienen un diámetro de 0.5 a 5.0 mieras. 41.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 32 ó 33, caracterizada además porque el transportador térmico reversible es polietilénglicol que tiene un peso molecular desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 8000 Daltons. 42. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque la matriz moldeada comprende un excipiente de modificación de liberación. 43. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 42, caracterizada además porque el polímero de modificación de liberación es goma laca. 44.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 42, caracterizada además porque el excipiente de modificación de liberación es croscarmelosa de sodio. 45. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque comprende adicionalmente tributilcitrato como un plastificador. 46. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende un formador de película seleccionado del grupo que consiste de acetato de celulosa, copolímero de metacrilato de amonio tipo B, goma laca, hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de polietileno y combinaciones de los mismos. 47. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende un excipiente de modificación de liberación seleccionado de materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados. 48. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 47, caracterizada además porque el excipiente de modificación dfi liberación es croscarmelosa de sodio. 49. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende trietilcitrato como un plastificador.
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