MXPA04002975A

MXPA04002975A - Formas de dosificacion compuestas que tienen una porcion incrustada.

Info

Publication number: MXPA04002975A
Application number: MXPA04002975A
Authority: MX
Inventors: Harry S Sowden
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2001-09-28
Filing date: 2002-09-28
Publication date: 2005-06-20
Also published as: MXPA04002977A; DE60223269D1; EP1438030A2; JP2005508329A; AU2002330164A1; NO20032364L; US7416738B2; WO2003026624A1; NO20032363D0; ES2295427T3; US20040241236A1; MXPA04002979A; CN1592613A; ATE404179T1; BR0213589A; EP1429743A1; ATE376826T1; US20040213848A1; CN1607945A; NO20032363L

Abstract

Una forma de dosificacion comprende por lo menos un ingrediente activo, una primera porcion la cual comprende una superficie exterior y una o mas cavidades que definen al menos una superficie interior que tiene hendiduras y una superficie exterior, y una segunda porcion moldeada la cual esta incrustada en las cavidades de la primera porcion y tiene una superficie exterior, la primera y segunda pociones estan en contacto en una interfaz, la segunda porcion comprende un material termoplastico solidificado, y la segunda porcion reside de manera sustancialmente conforme sobre las hendiduras de la primera pocion; en otra modalidad, una forma de dosificacion comprende al menos un ingrediente activo, un nucleo que tiene una superficie externa y una cubierta que reside por lo menos en una porcion de la superficie externa del nucleo, en donde la cubierta comprende una primera porcion de cubierta y una segunda porcion de cubierta moldeada que esta incrustada en la primera porcion de cubierta; en otra modalidad, una forma de dosificacion comprende al menos un ingrediente activo, un nucleo, y una cubierta que tiene una primera porcion de cubierta moldeada la cual es continua, de modo que las discontinuidades de la primera porcion de cubierta se deban a la presencia de la segunda porcion de cubierta moldeada, y la primera y segunda porciones de cubierta son de diferente composicion.

Description

FORMAS DE DOSIFICACION COMPUESTAS QUE TIENEN UNA PORCION INCRUSTADA ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con formas de dosificación compuestas, tales como composiciones farmacéuticas. Más particularmente, esta invención se relaciona con formas de dosificación compuestas que comprenden al menos un ingrediente activo y que tienen una primera porción y una segunda porción moldeada, la cual está incrustada.

INFORMACIÓN ANTECEDENTE Las tabletas recubiertas, tales como tabletas recubiertas con película, tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas de gelatina y tabletas de gelatina se utilizan como formas de dosificación oral sólidas, tienen apariencia estética, estabilidad y capacidad de deglución mejoradas, comparadas con tabletas no recubiertas. Es particularmente útil proporcionar características estéticas únicas a las formas de dosificación sólida, para ayudar a su identificación y diferenciación en el mercado. Los recubrimientos de película y los recubrimientos de azúcar se aplican de manera típica medíante aspersión en un recipiente giratorio, y aunque pueden formularse en una variedad de colores, generalmente sólo puede aplicarse un color alrededor de todo el núcleo de una tableta. Las cápsulas de gelatina y las tabletas de gelatina se han preparado mediante recubrimiento por inmersión, revestimiento y colocación en caliente de cubiertas de cápsulas en la superficie de un núcleo de la tableta. Estos métodos permiten el uso de múltiples colores, sin embargo, sufren de otras limitaciones. Las formulaciones de película para producir cáps las de gelatina y tabletas de gelatina preparadas vía los métodos de revestimiento, tales como aquéllos descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,146,730 y 5,459,983, comprenden, de manera típica, una preparación de gelatina a base de agua que tiene aproximadamente 45% de gelatina y aproximadamente 9% de plastificante (glicerina y/o sorbitol) en peso. Se ha reportado que el plastificante juega un papel critico en tales formulaciones. Las bajas relaciones de plastificante a gelatina dan como resultado un recubrimiento frágil alrededor del núcleo de la tableta, mientras que las altas relaciones dan como resultado un recubrimiento de gelatina alrededor de la tableta que es flexible y que puede desprenderse de la tableta. Si se desea un recubrimiento de gelatina que se adhiera al núcleo del producto, entonces deben considerarse formulaciones de gelatina que tengan composiciones en peso de 40 por ciento a 60 por ciento de gelatina, 5 por ciento a 12 por ciento de plastificante, 35 por ciento a 50 por ciento de agua y colorantes y pigmentos en el intervalo de 0.1 por ciento a 3 por ciento. Puede utilizarse glicerina y sorbitol como los únicos plastificantes o en combinación uno con el otro. Además, pueden utilizarse otros azúcares y compuestos poli-hidroxi como aditivos y plastificantes. Si el producto final deseado es una tableta de medicina recubierta con gelatina, con evidencia de manipulación indebida, entonces la relación de plastificante a gelatina en la formulación de gelatina debe estar en el intervalo de aproximadamente 1 :5. La necesidad de tales plastificantes a tales niveles, imparte limitaciones a las formas de dosificación revestidas, incluyendo una propensión a absorber humedad, lo cual puede comprometer la estabilidad física y química del producto, así como agregar costo a la formulación. Otro método actual para formar una cubierta (o recubrimiento) de un núcleo (o sustrato) es aquél descrito en la WO 01/57144, el cual utiliza los principios de la deposición electrostática para formar el recubrimiento. Este método sufre de la limitación de que al menos uno del núcleo o la cubierta debe incorporar uno o más "agentes para el control de la carga", tales como salicilatos metálicos, por ejemplo, salicilato de zinc, salicilato de magnesio y salicilato de calcio; sales de amonio cuaternario; cloruro de benzalconio; cloruro de bencetonio; bromuro de trimetil tetradecil amonio (cetrimida) y ciclodextrinas y sus aductos, en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10% en peso de la cubierta. Los agentes para el control de la carga con frecuencia causan una sensación de sabor desagradable y adicionalmente pueden incrementar de manera desventajosa, la oxidación de la cubierta en la cual se emplean.

Otras limitaciones compartidas por los procedimientos de encapsulación y revestimiento incluyen el alto costo y la complejidad, limitaciones en el espesor del recubrimiento o cubierta y la creación de uniones elevadas entre las mitades de la cápsula y/o los recubrimientos. Por lo tanto, seria deseable tener formas de dosificación de la presente Invención, que tengan versatilidad mejorada para varias aplicaciones, incluyendo formas de dosificación para suministrar productos farmacéuticos, nutrientes y/o confitados, que pueden estar en la forma de tabletas de gelatina o cápsulas de gelatina, tabletas recubiertas, formas de dosificación de alta potencia y lo similar. Además, tales formas de dosificación tienen cualidades estéticas placenteras y únicas, que son valiosas en el mercado. Se conoce como producir recubrimientos en las tabletas mediante compresión, para producir ya sea múltiples capas apiladas o configuraciones de núcleo y cubierta. Tales recubrimientos pueden tener formas que son sustancialmente independientes de la forma del núcleo, como se describe, por ejemplo, en la WO 00/18447. Las máquinas de recubrimiento por compresión comercialmente disponibles, están disponibles, por ejemplo, de Korsch America Inc. (una subsidiarla de Korsch AG) y se describen en la WO 89/1 1968. Las formas de dosificación de liberación modificada, preparadas vía compresión se ejemplifican en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,738,874 y 6,294,200 y la WO 99/51209. Es posible, vía recubrimiento por compresión, producir una cubierta de 2 porciones, la cual puede funcionar como una barrera o recubrimiento que retrase la liberación, sin embargo, los sistemas recubiertos por compresión están limitados por el espesor de la cubierta y la composición de la cubierta, así como por los costos de procesamiento. Gunsel et al., "Tabletas recubiertas por compresión y en capas" (Compression-coated and layer tablets) en Pharmaceutical Dosaqe Forms-Tablets, editado por H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (2a ed., rev. y expandida Marcel Dekker, Inc.) pp. 247-284, por ejemplo, describe que el espesor de cubiertas recubiertas por compresión es, de manera típica, entre 800 y 1200 mícrones. Adicionalmente, estos autores indican que "el advenimiento del recubrimiento con película disipó muchas de las ventajas del recubrimiento en seco, puesto que pueden recubrirse mayores cantidades de tabletas en un tiempo corto con los formadores de película disueltos en solventes orgánicos o acuosos". De manera típica, los recubrimientos comprimidos deben contener una cantidad sustancial de material comprimible. La cubierta comprimida de la WO 00/18447, por ejemplo, emplea celulosa microcristalina a un nivel de aproximadamente 30%. Las formas de dosificación que tienen dos o más porciones distintas son útiles en el campo farmacéutico para superar varios retos encontrados comúnmente, incluyendo la separación de ingredientes activos incompatibles, logrando una uniformidad del contenido aceptable de un ingrediente activo de una dosis baja/potencia alta, suministrando uno o más ingredientes activos en una manera pulsátil y proporcionando características estéticas únicas para la identificación de la forma de dosificación. Los métodos conocidos para lograr una forma de dosificación farmacéutica con múltiples porciones, incluyen técnicas de recubrimiento de partículas, tabletas con múltiples capas, recubrimiento por compresión y recubrimiento por aspersión. También se conoce, por ejemplo, en la industria de los productos domésticos, montar formas sólidas de dos o más partes diferentes, con el propósito de separar los ingredientes activos o de suministrar diferentes ingredientes activos en diferentes momentos. Las formas de dosificación que comprenden partículas recubiertas se describen, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 5,593, 696, la cual describe formas de dosificación orales para tratar trastornos gástricos. Las formas de dosificación contienen, como ingredientes activos, famotidina y sucralfato. En la forma de dosificación, la famotidina está presente en la composición en forma particulada (granulada) y la famotidina particulada se proporciona como una capa de barrera protectora que previene la interacción entre la famotidina y el sucralfato en la composición. La capa de barrera es, de manera preferida, un recubrimiento polimérico que se disuelve parcialmente in vivo en el medio estomacal, para liberar la famotidina recubierta. La Patente de E.U.A. No. 5,980,944 describe una forma de dosificación oral sólida para el tratamiento de trastornos gastrointestinales que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un producto farmacéutico adecuado para el tratamiento de trastornos gástricos seleccionados del grupo que consiste de gránulos de difenoxilato, loperamida, N óxido de loperamida, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos y una cantidad terapéuticamente efectiva de simeticona, en donde el producto farmacéutico y la simeticona se separan mediante un recubrimiento de barrera sobre los granulos, que es sustancialmente impermeable a la simeticona. Se describen tabletas de múltiples capas, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 5,200,193, la cual describe tabletas de múltiples capas de producto farmacéutico activo, que comprenden una capa de liberación inmediata y una capa homogénea comprimida de liberación sostenida, que comprende un promotor de la erosión, el cual, tras la administración, da como resultado una liberación que se incrementa de larga duración, lenta y relativamente regular del ingrediente farmacéutico activo. La Patente de E.U.A. No. 6,372,252 describe una formulación farmacéutica de liberación sostenida capaz de proporcionar una biodisponibilidad terapéuticamente efectiva de guaifenesina durante al menos doce horas después de la dosificación, en un sujeto humano. La tableta con una bicapa de guaifenesina de liberación modificada descrita, tiene una primera porción que comprende una formulación de liberación inmediata de guaifenesina y una segunda porción que comprende una formulación de liberación sostenida de guaifenesina. La Patente de E.U.A. No. 4,999,226 describe una tableta con múltiples capas que contiene una capa de ibuprofeno, una capa de antihistamina de piperidino-alcanol y una capa o capas que contienen excipientes farmacéuticos convencionales, que están intercalados entre el ibuprofeno y la capa de piperidino-alcanol y sirve para separarlos físicamente. Esta tableta con múltiples capas soluciona los problemas asociados con las incompatibilidades físicas y químicas entre el ibuprofeno y las antihistaminas de piperidinoalcanol. La Patente de E.U.A. No. 4,198,390 describe una tableta que contiene al menos dos porciones separadas y de volumen discreto, una de las cuales contiene simeticona y la otra que contiene un antiácido. Una barrera separa las dos porciones de volumen para mantener la simeticona fuera de contacto con el antiácido y para prevenir la migración de la simeticona de su porción de volumen de la tableta hacia la porción de volumen que contiene el antiácido y vice versa. La Patente de E.U.A. No. 5,133,892 describe una tableta de detergente con múltiples capas que contiene una capa externa, una capa de barrera y una capa interna. La tableta libera secuencialmente los ingredientes contenidos en la capa externa y los ingredientes contenidos en la capa interna. El intervalo de tiempo entre la liberación de los ingredientes de la capa externa y la liberación de los ingredientes de la capa interna se controla mediante la elección particular de un ingrediente para la capa de barrera y el espesor relativo de la capa interna, la capa de barrera y la capa externa. La tableta es capaz de separar en el tiempo la disolución de los ingredientes incompatibles, tales como una enzima y un blanqueador con cloro. La tableta también proporciona la liberación secuencial de una composición lavatrastes y una composición de un auxiliar para el enjuague, de manera que la limpieza de logra antes de la liberación del auxiliar para el enjuague. Las tabletas recubiertas por compresión son útiles para la separación de ingredientes activos incompatibles y para la liberación pulsátil de uno o más ingredientes activos. Los recubrimientos comprimidos pueden tener formas que son sustancialmente independientes de la forma del núcleo, como se describe, por ejemplo, en la WO 00/18447. Las máquinas de recubrimiento por compresión comercialmente disponibles, están disponibles, por ejemplo, de Korsch America Inc., una subsidiaria de Korsch AG y se describen en la WO 89/1 1968. Las formas de dosificación de liberación modificada, preparadas vía compresión se ejemplifican en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,738,874 y 6,294,200 y la WO 99/51209. Es posible, vía recubrimiento por compresión, producir una cubierta de 2 porciones, la cual puede funcionar como una barrera o recubrimiento que retrase la liberación, sin embargo, los sistemas recubiertos por compresión están limitados por el espesor de la cubierta y la composición de la cubierta, así como por los costos de procesamiento. Gunsel et al., "Tabletas recubiertas por compresión y en capas" (Compression-Coated and Layer Tablets) en Pharmaceutical Dosaqe Forms-Tablets, editado por H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (2a ed., rev. y expandida Marcel Dekker, Inc.) pp. 247-284, por ejemplo, describe que el espesor de cubiertas recubiertas por compresión es, de manera típica, entre 800 y 1200 micrones. Adicionalmente, estos autores indican que "el advenimiento del recubrimiento con película disipó muchas de las ventajas del recubrimiento en seco, puesto que pueden recubrirse mayores cantidades de tabletas en un tiempo corto con los formadores de película disueltos en solventes orgánicos o acuosos". De manera típica, los recubrimientos comprimidos deben contener una cantidad sustancial de material comprimible.

La cubierta comprimida de la WO 00/18447, por ejemplo, emplea celulosa microcristalina a un nivel de aproximadamente 30%. Un método para tratar el reto de compuesto activos de dosis baja/potencia alta, se describe, por ejemplo en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,322,449 y E.U.A, RE 31764, las cuales describen un método para la preparación de compuestos farmacéuticos que comprende utilizar un sistema de dosificación piezoeléctrico, para distribuir puntualmente una sustancia activa líquida disuelta o suspendida en un portador farmacéutico. El método descrito permite la dosificación precisa de los ingredientes farmacéuticos activos en los portadores farmacéuticos. La distribución puntual se efectúa mediante, por ejemplo, el uso de sistema de dosificación piezoeléctricos con forma tubular o de placa. Sin embargo, la sustancia activa liquida disuelta o suspendida también puede dividirse en gotas discretas de volumen específico después de a aplicación de una alta presión durante el paso a través de una boquilla estrecha, por lo que las gotas individuales se cargan eléctricamente de manera sucesiva y son desviadas electrostáticamente de manera intermitente hacia los portadores farmacéuticos. La incorporación de porciones moldeadas en los sistemas de suministro se ha utilizado en la industria de los productos domésticos para lograr un grado adicional de versatilidad. Se conocen formas montadas que comprenden una mezcla de porciones comprimidas y moldeadas, por ejemplo, para el suministro de detergentes. La WO 01/49815, describe una composición para utilizarse en una máquina lavatrastes caracterizada por una composición base en la forma de una tableta, la cual se vuelve sustancialmente activa durante el ciclo principal de lavado, y al menos una zona separada en o sobre la tableta está provista con una sustancia que se vuelve sustancialmente activa durante el ciclo de enjuague de la máquina lavatrastes. Un ejemplo de tales formas montadas comprende una porción de tableta comprimida que tiene una muesca semiesférica en una cara principal, y una porción esférica moldeada se ajusta en y se adhiere a la muesca en la porción comprimida. Una limitación de tales montajes es la predisposición de las dos porciones a desprenderse debido a una adherencia inadecuada y a un área de contacto superficial mínima entre ellas. En tales montajes, la porción moldeada puede ser más pequeña que la muesca en la porción comprimida, por ejemplo, el diámetro de la porción moldeada es al menos aproximadamente 20 micrones menor que el diámetro de la abertura en la porción comprimida. De manera alterna, pueden montarse formas similares mediante ajuste por presión. En estas formas, las dimensiones de la porción moldeada y la abertura en la porción comprimida pueden ser similares. Tales montajes están limitados adícionalmente a los tipos de geometrías que son posibles en la ¡nterfaz. En los montajes de ajuste por presión, el ancho de la porción moldeada en la parte más profunda de la ¡nterfaz no puede ser sustancialmente mayor que el ancho de la abertura a través de la cual debe ajustarse. En otras palabras, el ángulo de Inclinación lateral entre las superficies externa e interna de la porción comprimida no puede ser negativo.

Además, la interfaz o el área de contacto entre las dos porciones no puede formar un ¡nterbloqueo. Otra oportunidad significativa para diseñar formas de dosificación farmacéutica es la identificación y diferenciación del producto. Es útil, tanto desde la perspectiva de seguridad del consumidor, como desde la perspectiva comercial, tener una forma de dosificación con una apariencia única que sea fácilmente reconocible e identificable. Las técnicas actuales para proporcionar la identificación de la forma de dosificación única, incluyen el uso de tallados en hueco. Los tallados en hueco son marcas impresas logradas de manera típica, mediante el grabado o impresión de una representación gráfica, por ejemplo, una figura, marca, carácter, símbolo, tal como una letra, un nombre, un logotipo, una representación pictórica y lo similar, o cualquier combinación de los mismos, en una tableta u otra forma de dosificación sólida, de manera preferida, mediante un procedimiento de troquelado. La Patente de E.U.A. No. 5,827,535, por ejemplo, describe cápsulas de gelatina blanda que tienen una superficie externa que tiene definida en ella una representación gráfica impresa. La Patente de E.U.A. No. 5,405,642, describe un método para resaltar los tallados en hueco en tabletas recubíertas blancas o coloreadas, rociando en las tabletas una suspensión que comprende un material de relleno que tiene un color diferente, un material ceroso y jn solvente, y removiendo el solvente y el exceso de material de relleno y el material ceroso. La suspensión de la Patente de E.U.A. No. 5,405,642, comprende un material ceroso y un material de relleno en una relación en peso critica de aproximadamente 1 :3 a aproximadamente 1 :12. Muy poco material ceroso conducirá a una unión insuficiente del material de relleno; demasiado material ceroso unirá el material de relleno con mucha fuerza a la superficie de la tableta, y en consecuencia, será difícil de remover posteriormente. Los solventes adecuados para la suspensión de la Patente de E.U.A. No. 5,405,642, son aquellos solventes en donde el material de relleno y, si está presente, el tinte, no se disuelven. Por ejemplo, pueden suspenderse almidones y celulosas no teñidas en alcoholes, por ejemplo etanol, isopropanol y lo similar, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, triclorometano y lo similar. La EP 060,023 describe un método para enfatizar los tallados en hueco en artículos sólidos coloreados (es decir, que no son blancos), en particular tabletas, recubrimiento la tableta superficie de la tableta y llenando los tallados en hueco con una película de recubrimiento que comprende una sustancia ópticamente anisotrópica. Se obtiene un contraste óptico entre la superficie de la tableta y los tallados en hueco, supuestamente debido a la diferente orientación de la sustancia ópticamente anisotrópica en la superficie de la tableta y en los tallados en hueco. La técnica está limitada a artículos coloreados y permite únicamente el uso de materiales de relleno ópticamente anisotrópicos. El efecto óptico basado simplemente en un contraste diferente no es particularmente claro.

La EP 088,556, se relaciona con un método oara resaltar los tallados en hueco en tabletas blancas o coloreadas, poniendo en contacto las tabletas con un material seco en polvo, que tiene un color diferente que la superficie de la tableta, y a continuación eliminando el exceso de material en polvo no depositado en los tallados en hueco. Se piensa que el material en polvo se adhiere mejor a los tallados en hueco de las tabletas recubiertas que a aquéllos de tabletas no recubiertas. La adherencia pueden incrementarse adicionalmente utilizando una mezcla de cera y un material en polvo como el material de deposición y calentando las tabletas llenas a 40°C-90°C para fundir la cera. Finalmente, puede aplicarse un recubrimiento extemo a las tabletas llenas. Sin embargo, el método descrito en la EP 088,556, tiene varios problemas. Primero, se ha encontrado que la adhesión del material en polvo a los tallados en hueco no es satisfactoria, puesto que el material muestra una tendencia a soltarse y caer. Este problema surge particularmente cuando se aplica una película de recubrimiento externo a la tableta llena y el material suelto se fija en la película de recubrimiento externa, proporcionando así tabletas manchadas. La adición de una cera al material en polvo para mejorar la adhesión, por otra parte, afecta de manera adversa la distribución del material en polvo en que más de éste se adhiere a la superficie de la tableta y es difícil de eliminar. Varias otras desventajas están asociadas con el uso de una cera en el material en polvo seco En particular, la necesidad de calentar las tabletas llenas con una cera y un material en polvo para fundir la cera, representa un riesgo apenas aceptable, puesto que muchas medicinas son termolabiles y pueden deteriorarse de manera significativa en el procedimiento. Además, es difícil teñir de manera uniforme una mezcla seca de una cera y un material en polvo, lo cual a su vez, pone una limitación en las combinaciones de colores efectivamente posibles. La Patente de E.U.A. No. 4,139,589, describe un procedimiento para la manufactura de una tableta incrustada, que comprende los pasos de incorporar en una masa de goma de mascar plástica un ingrediente activo de liberación sostenida; incorporando en una masa de tableta no plástica un ingrediente farmacéuticamente activo de liberación sustancialmente inmediata; y respectivamente, convertir la masa de la goma de mascar en la masa de la tableta en el núcleo y la capa externa de la tableta Incrustada. Una modalidad preferida incluye convertir la masa de la tableta en un elemento preformado ahuecado, convertir la masa de goma ce mascar en el núcleo, insertar el núcleo en el hueco del elemento preformado, introducir el elemento preformado y el núcleo en un molde de tableta y someter a presión el elemento preformado y el núcleo en el molde. Todos los métodos descritos anteriormente para producir una forma de dosificación que tiene una o más funciones separadas, son relativamente costosos, complejos y consumen tiempo.. Adiclonalmente, los métodos conocidos para producir tallados en hueco rellenos, están limitados en términos de los materiales adecuados y las configuraciones y apariencia de la superficie obtenibles de la forma de dosificación resultante. Además de las limitaciones mencionadas anteriormente en el material de relleno mismo, el subrecubrimiento de la tableta debe ser suficientemente no adhesivo con el material de relleno, para desgastarse con la tomboreación en un recipiente de recubrimiento caliente. Estos métodos no pueden producir tallados en hueco rellenos que tengan el material de relleno por encima de la superficie de la tableta, o incluso perfectamente a nivel con la superficie de la tableta. El producto de la técnica anterior puede únicamente tener una superficie del material de relleno que está ligeramente deprimida, desgastada o cóncava con respecto a la superficie de la tableta. Otro reto significativo en la industria farmacéutica es la oportunidad de minimizar los costos de manufactura y empaque a través de la estandarización. Muchos fármacos están disponibles en varias tabletas de concentración diferente, para conveniencia de dosificaciór de diferentes pacientes con necesidades variables. De manera típica, las tabletas con concentración mayor tienen mayor peso y un tamaño más grande que las tabletas que tienen cantidades menores del ingrediente activo. Los costos de manejo y empaque se reducirían teniendo un diseño de una forma de dosificación con la versatilidad de acomodar múltiples cantidades de dosificaciones diferentes de medicación en el mismo tamaño de tableta, aunque fácilmente ¡dentificables por los pacientes y profesionales del cuidado de la salud en términos de identidad y concentración. En consecuencia, es un objeto de esta Invención proporcionar una forma compuesta que comprende al menos un ingrediente activo, una primera porción y una segunda porción moldeada que comprende un segundo material, en la cual el segundo material está incrustado y es composicionalmente diferente que el primer material. Otros objetos, características y ventajas de esta invención se volverán evidentes a aquellos con experiencia en la técnica, a partir de la descripción detallada de la invención proporcionada aquí.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En una modalidad, la forma de dosificación de esta invención comprende al menos un ingrediente activo, una primera porción que comprende una superficie exterior y una o más cavidades que definen al menos una superficie interior que tiene muescas, y una superficie exterior, y una segunda porción moldeada que está incrustada en las cavidades de la primera porción y que tiene una superficie exterior. La primera y segunda porciones están en contacto en una interfaz, la segunda porción comprende un material termoplástico solidificado, y la segunda porción reside sustancialmente ajustada en las muescas. En otra modalidad, la segunda porción moldeada está sustancialmente libre de poros que tienen un diámetro de 0.5 a 5.0 micrones. En otra modalidad, la primera y segunda porciones están en contacto íntimo en la interfaz. En otra modalidad, la primera porción es una tableta comprimida.

En otra modalidad, la primera porción es una tableta moldeada.

En otra modalidad, la primera porción comprende un tallado en hueco y la segunda porción reside en el tallado en hueco. En otra modalidad, la superficie exterior de la segunda porción está a nivel con la superficie exterior de la primera porción. En otra modalidad, la superficie exterior de la segunda porción está elevada con respecto a la superficie exterior de la primera porción. En otra modalidad, la primera porción consiste esencialmente de una sola capa homogénea. En otra modalidad, la segunda porción moldeada comprende al menos un ingrediente activo. En otra modalidad, la primera porción tiene un primer color y la segunda porción incrustada tiene un segundo color. En otra modalidad, la primera porción comprende un primer ingrediente activo y la segunda porción incrustada comprende un segundo ingrediente activo, el cual puede ser el mismo o diferente que el primer ingrediente activo. En otra modalidad, la primera y segunda porciones juntas, proporcionan un patrón prearreglado. En otra modalidad, la primera porción comprende un dispositivo microelectrónico. En otra modalidad, la superficie interior de una o más cavidades en la primera porción tiene un ángulo de inclinación lateral que tiene un valor menor que cero.

En otra modalidad, la ¡nterfaz es sustancialmente coextenslva con la superficie interior. En otra modalidad, la primera porción es discontinua y la segunda porción es continua. En otra modalidad de esta invención, la forma de dosificación comprende al menos un Ingrediente activo, un núcleo que tiene una superficie externa y una cubierta que reside en al menos una porción de la superficie externa del núcleo. La cubierta comprende una primera porción de cubierta y una segunda porción de cubierta, y la segunda porción de cubierta moldeada está incrustada en la primera porción de cubierta, y la primera y segunda porciones de cubierta están en contacto en una ¡nterfaz. En otra modalidad, la cubierta tiene una superficie externa y la segunda porción de cubierta moldeada se extiende desde la superficie externa del núcleo a la superficie externa de la cubierta. En otra modalidad, la primera y segunda porciones de cubierta son ambas discontinuas. En otra modalidad, la primera porción de cubierta es discontinua, y la segunda porción de cubierta es continua. En otra modalidad, la primera porción de cubierta tiene un primer color y la segunda porción de cubierta tiene un segundo color. En otra modalidad, el núcleo comprende un polvo comprimido.

En otra modalidad, el núcleo comprende un inserte. En otra modalidad, el inserto comprende un ingrediente activo.

En otra modalidad, uno o más del núcleo, la porción incrustada o el inserto comprenden un ingrediente activo. En otra modalidad, el núcleo comprende un dispositivo microelectrónico. En otra modalidad, el inserto comprende un dispositivo microelectrónico. En otra modalidad, la primera porción de cubierta, la segunda porción de cubierta o ambas tienen una superficie externa texturizada. En otra modalidad, la superficie externa de la cubierta contiene un patrón prearreglado. En otra modalidad, la cubierta comprende una o más aberturas en ella. En otra modalidad, la superficie externa de la cubierta es sustancialmente lisa. En otra modalidad, la cubierta contiene muescas, letras, símbolos o un patrón. En otra modalidad, la primera porción de cubierta contiene muescas, letras, símbolos o un patrón. En otra modalidad, la segunda porción de cubierta contiene muescas, letras, símbolos o un patrón. En otra modalidad, la primera porción de cubierta, la segunda porción de cubierta o ambas contienen protuberancias elevadas en forma de letras, símbolos o un patrón.

En otra modalidad, la porción incrustada está sustancialmente libre de poros que tienen un diámetro de 0.5-5.0 micrones. En otra modalidad, la segunda porción de cubierta tiene una porción de la misma que tiene un ángulo de inclinación lateral que tiene un valor menor que cero en la ¡nterfaz. En otra modalidad de esta invención, la forma de dosificación comprende al menos un Ingrediente activo, un núcleo y una cubierta que tiene una primera porción de cubierta moldeada, la cual es discontinua, y una segunda porción de cubierta moldeada la cual es continua, de manera que las discontinuidades de la primera porción de cubierta se deben a la presencia de la segunda porción de cubierta moldeada y la primera y segunda porciones de cubierta son composicionalmente diferentes. En otra modalidad, la primera y segunda porciones de cubierta comprenden un material termoplástico solidificado. En otra modalidad, las superficies exteriores de la primera y segunda porciones de cubierta son colineales. En otra modalidad, la segunda porción moldeada tiene una porción de la misma que tiene un ángulo de inclinación lateral que tiene un valor menor que cero. En otra modalidad, las cavidades definen una pluralidad de paredes laterales para recibir la porción incrustada y las paredes laterales tienen un ángulo de inclinación lateral que tiene un valor menor que cero.

En otra modalidad, la primera porción, la segunda porción o ambas contienen un ingrediente activo.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1A y 1B describen una forma de dosificación de esta invención. Las Figuras 2A y 2B describen otro ejemplo de una forma de dosificación de esta invención, en la cual el núcleo tiene una cubierta que reside en él, que contiene una porción incrustada. La Figura 3A describe el ángulo de inclinación lateral de una composición de la técnica anterior y una modalidad de esta invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad de esta invención, la forma de dosificación comprende al menos un ingrediente activo, una primera porción que comprende una o más cavidades y muescas y una superficie exterior, y una segunda porción moldeada, la cual está incrustada en las cavidades de la primera porción y que tiene una superficie exterior. La primera y segunda porciones están en contacto en una interfaz, la segunda porción comprende un material termoplástico solidificado, y la segunda porción reside sustancialmente ajustada en las muescas de la primera porción.

Como se utiliza aquí, una "superficie exterior" de una porción, es una superficie que comprende parte de la superficie exterior de la forma de dosificación terminada. Como se utiliza aquí, el término "sustancialmente ajustada", se refiere al hecho de que las cavidades de la primera porción están definidas por superficies que tienen picos y valles en ellas, y la segunda porción reside en las cavidades y la segunda porción también tiene picos y valles en sus superficies, de manera que los picos y valles de las superficies de la segunda porción corresponden sustancialmente de manera inversa a los picos y valles de las superficies definidas por las cavidades. En otra modalidad de esta invención, la forma de dosificación comprende al menos un ingrediente activo, un núcleo que tiene una superficie externa y una cubierta que reside en al menos una porción de la superficie externa del núcleo, en donde la cubierta comprende una primera porción de cubierta y una segunda porción de cubierta, y la segunda porción de cubierta moldeada que está incrustada en la primera porción de cubierta. En otra modalidad de esta invención, la forma de dosificación comprende al menos un ingrediente activo, un núcleo, y una cubierta que tiene una primera porción de cubierta moldeada, la cual es discontinua, y una segunda porción de cubierta moldeada, la cual es continua, de manera que las discontinuidades de la primera porción de cubierta se deben a la presencia de la segunda porción de cubierta moldeada, y la primera y segunda porciones de cubierta son composicionalmente diferentes.

Como se utiliza aquí, el término "composicionalmente diferente", significa que tienen características que son fácilmente distinguibles mediante análisis químicos cualitativos o cuantitativos, pruebas físicas u observación visual. Por ejemplo, el primer y segundo materiales pueden contener ingredientes diferentes o diferentes niveles de los mismos ingredientes, o el primer y segundo materiales puede tener diferentes propiedades físicas o químicas, diferentes propiedades funcionales o ser distintos vsualmente. Los ejemplos de propiedades físicas o químicas que pueden ser diferentes incluyen hidrofilicidad, hidrofobicidad, higroscopicidad, elasticidad, plasticidad, resistencia a la tracción, cristalinidad y densidad. Los ejemplos de propiedades funcionales que pueden ser diferentes, incluyen velocidad y/o grado de disolución del material mismo o de un ingrediente activo del mismo, velocidad de desintegración del material, permeabilidad a los ingredientes activos, permeabilidad al agua o un medio acuoso y lo similar. Los ejemplos de distinciones visuales incluyen tamaño, forma, topografía u otras características geométricas, color, matiz, opacidad y brillo. En ciertas modalidades, la primera porción consiste esencialmente de una sola capa homogénea. En otras palabras, puede ser una sola composición moldeada o una sola tableta comprimida. Si la porción se divide en partes, cada parte tendría la misma densidad, porosidad, color, cristalinidad, etc. Como se utiliza aquí, el término "forma de dosificación", se aplica a cualquier objeto sólido, semisólido o composición líquida, diseñada para contener una cantidad predeterminada específica (es decir, dosis) de un cierto ingrediente, por ejemplo, un ingrediente activo como se define a continuación. Las formas de dosificación adecuadas pueden ser sistemas de suministro farmacéutico de un fármaco, incluyendo aquéllos para la administración oral, administración bucal, administración rectal, suministro tópico, transdérmico o mucoso, o implantes subcutáneos u otros sistemas implantados de suministro del fármaco o composiciones para suministrar materiales, vitaminas y otros nutrientes, agentes para el cuidado oral, suavizantes y lo similar. De manera preferida, se considera que las formas de dosificación de la presente invención son sólidas, sin embargo pueden contener componentes líquidos o semilíquidos. En una modalidad particularmente preferida, la forma de dosificación es un sistema administrado oralmente para suministrar un ingrediente farmacéutico activo al tracto gastrointestinal de un humano. En otra modalidad preferida, la forma de dosificación es un sistema de "placebo" administrado oralmente, que contiene ingredientes farmacéuticamente inactivos, y la forma de dosificación está diseñada para tener la misma apariencia que una forma de dosificación farmacéuticamente activa particular, de manera que puede utilizarse para propósitos de control en estudios clínicos para probar, por ejemplo, la seguridad y eficacia de un ingrediente farmacéuticamente activo particular. Los ingredientes activos adecuados para utilizarse en esta invención, incluyen por ejemplo, compuestos farmacéuticos, minerales, vitaminas y otros nutrientes, agentes para el cuidado oral, saborízantes y mezclas de los mismos. Los compuestos farmacéuticos adecuados incluyen analgésicos, agentes antiinflamatorios, antiartríticos, anestésicos, antihistaminas, antitusivos, antibióticos, agentes antiinfecciosos, antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, antiflatulentos, antimicóticos, antiespasmódicos, supresores del apetito, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes del sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, diuréticos, expectorantes, agentes gastrointestinales, preparaciones para la migraña, productos para el mareo, mucolíticos, relajantes musculares, preparaciones para osteoporosis, polidimetilsiloxanos, agentes respiratorios, auxiliares para el sueño, agentes del tracto urinario y mezclas de los mismos.

Los agentes para el cuidado oral adecuados incluyen refrescantes del aliento, blanqueadores de los dientes, agentes antimicrobianos, mineralizadores de los dientes, inhibidores del decaimiento de los dientes, anestésicos tópicos, mucoprotectores y lo similar. Los saborizantes adecuados incluyen mentol, menta piperita, sabores a menta, sabores frutales, chocolate, vainilla, sabores a goma de mascar, sabores a café, sabores a licor y combinaciones y lo similar. Los ejemplos de agentes gastrointestinales adecuados incluyen antiácidos, tales como carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio, bicarbonato de sodio, carbonato de dihidroxialuminio sódico; laxantes estimulantes, tales como bisacodilo, cascara sagrada, dantron, sena, fenolftaleína, aloe, aceite de ricino, ácido ricinoleico y ácido deshidrocólico, y mezclas de los mismos; antagonistas del receptor H2, tales como famotadina, ranitidina, cimetadina, nizatidina; inhibidores del bombeo de protones tales como omeprazol o lansoprazol; citoprotectores gastrointestinales, tales como sucraflato y misoprostol; procinéticos gastrointestinales, tales como prucaloprida, antibióticos para H. pylori, tales como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina y metronidazol; antidiarreicos, tales como difenoxilato y loperamida; glucopirrolato; antieméticos, tales como ondansetron, analgésicos, tales como mesalamina. En una modalidad de la invención, el agente activo puede seleccionarse de bisacodilo, famotadina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, antiácidos y sales, ásteres, isómeros y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra modalidad, el agente activo se selecciona de analgésicos, antiinflamatorios, y antipiréticos: por ejemplo, fármacos no esferoidales antiinflamatorios (NSAID), incluyendo derivados del ácido propiónico: por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno y lo similar; derivados del ácido acético: por ejemplo indometacina, diclofenaco, sulindaco, tolmetina y lo similar; derivados del ácido fenámico: por ejemplo, ácido mefanámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico y lo similar; derivados del ácido bifenilcarbodilico: por ejemplo, diflunlsal, flufenisal y lo similar; y oxicam: por ejemplo, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam y lo similar. En una modalidad particularmente preferida, el agente activo se selecciona de un derivado del ácido propiónico NSAID: por ejemplo ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprocina, pranoprofeno, suprofeno y sales, derivados y combinaciones farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención, el agente activo puede seleccionarse de acetaminofen, ácido acetil salicilico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib y sales, ésteres, isómeros, y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención, el agente activo puede seleccionarse de seudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramlna, dextrometorfano, difenhidramina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratidina, doxilamina, norastemizol, cetiricina, mezclas de los mismos y sales ésteres, isómeros y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos de polidimetilsiloxanos adecuados que incluyen, de manera no exclusiva dimeticona y simeticona, son aquéllos descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,906,478, 5,275,822, y 6,103,260, el contenido de cada una se incorpora expresamente aquí como referencia. Como se utiliza aquí, el término "simeticona", se refiere a una clase más amplia de polidimetilsiloxanos, incluyendo, de manera no exclusiva, simeticona y dimeticona. El ingrediente o ingredientes activos están presentes en la forma de dosificación en una cantidad terapéuticamente efectiva, la cual es una cantidad que produce la respuesta terapéutica deseada tras la administración oral y puede determinarse fácilmente por alguien con experiencia en la técnica. En la determinación de tales cantidades, deben considerarse el ingrediente activo particular que es administrado, las características de biodisponibilidad del ingrediente activo, el régimen de dosificación, la edad y peso del paciente y otros factores, como se conoce en la técnica. En una modalidad, la forma de dosificación comprende al menos aproximadamente 85 por ciento en peso del ingrediente activo. En ciertas modalidades, en las cuales se desea la liberación modificada del ingrediente activo, el ingrediente activo puede estar recubierto opcíonalmente con un recubrimiento que modifique la liberación, como es bien sabido en la técnica. Esto proporciona de manera ventajosa, una herramienta adicional para modificar el perfil de liberación del ingrediente activo de la forma de dosificación. Por ejemplo, la forma de dosificación puede contener partículas recubiertas de uno o más ingredientes activos, en donde el recubrimiento de la partícula confiere una función que modifica la liberación, como es bien sabido en la técnica. Los ejemplos de recubrimientos que modifican la liberación adecuados para las partículas, se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,173,626; 4,863,742; 4,980,170; 4,984,240; 5,286,497; 5,912,013; 6,270,805; y 6,322,819. También pueden emplearse ingredientes activos de liberación modificada comercialmente disponibles. Por ejemplo, puede utilizarse en la presente invención partículas de acetaminofen que están encapsuladas con polímeros que modifican la liberación mediante un proceso de coacervación. El acetaminofen encapsulado por coacervación, puede comprarse comercialmente de Eurand America, Inc. (Vandalia, Ohio) o de Circa Inc. (Dayton, Ohio). Si el ingrediente activo tiene un sabor desagradable, y la forma de dosificación pretende ser masticada o desintegrada en la boca antes de la deglución, el ingrediente activo puede recubrirse con un recubrimiento que enmascare el sabor, como se sabe en la técnica. Los ejemplos de recubrimientos que enmascaran el sabor adecuados, se describen en la Patente de E.U.A. No. 4,851 ,226, la Patente de E.U.A. No. 5,075,1 14, y la Patente de E.U.A. No. 5,489,436. También pueden emplearse ingredientes activos con sabor enmascarado, comercialmente disponibles Por ejemplo, puede utilizarse en la presente invención partículas de acetaminofen que estén encapsuladas con etilcelulosa u otros polímeros mediante un procedimiento de coacervación. El acetaminofen encapsulado por coacervación puede comprarse comercialmente de Eurand America, Inc. (Vandalia, Ohio), o de Circa Inc. (Dayton, Ohio). En las modalidades en las cuales la primera porción se prepara vía compresión, los excipientes adecuados incluyen rellenos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes y lo similar. En las modalidades en las cuales la primera porción se prepara vía compresión, los rellenos adecuados incluyen carbohidratos comprimibles solubles en agua, tales como azúcares, las cuales incluyen dextrosa, sucrosa, isomaltalosa, fructosa, maltosa y lactosa, polidextrosa, alcoholes de azúcar, los cuales incluyen manitol, sorbitol, isomalt, maltitol, xilitol, eritritol, hidrolizados de almidón, los cuales incluyen dextrinas y maltodextrinas y lo similar, materiales que se deforman plásticamente insolubles en agua, tales como celulosa microcristalina u otros derivados celulósicos, materiales de fractura frágiles insolubles en agua, tales como fosfato dicálcico, fosfato tricálcico y lo similar y mezclas de los mismos. En las modalidades en las cuales la primera porción se prepara vía compresión, los aglutinantes adecuados incluyen aglutinantes secos tales como polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y lo similar; aglutinantes húmedos tales como polímeros solubles en agua, incluyendo hidrocoloides tales como alginatos, agar, goma guar, goma de algarrobilla, carragenina, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, xantano, gelano, maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarina, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, whelano, rhamsano, zooglano, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosan, polivinil pirrolidona, celulósicos, almidones y lo similar y derivados y mezclas de los mismos. En las modalidades en las cuales la primera porción se prepara via compresión, los desintegrantes adecuados incluyen glicolato de almidón sódico, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, almidones, celulosa microcristalina y lo similar. En las modalidades en las cuales la primera porción se prepara vía compresión, los lubricantes adecuados incluyen ácidos grasos de cadena larga y sus sales, tales como estearato de magnesio y ácido esteárico, talco y ceras. En las modalidades en las cuales la primera porción se prepara vía compresión, los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal y lo similar. En las modalidades en las cuales la primera porción se prepara vía compresión, la forma de dosificación de la invención puede incorporar también adyuvantes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, preservativos, edulcorantes de alta intensidad, tales como aspartame, acesulfame potásico, ciclamato, sacarina, sucralosa y lo similar; y otros edulcorantes tales como dihídroalconas, glicirricina, Monellin 1R, esteviosida, TalinMR, y lo similar; sabores, antioxidantes, tensioactívos y agentes colorantes. El ingrediente o ingredientes activos son, de manera preferida, capaces de disolución tras el contacto con el fluido tal como agua, ácido estomacal, fluido intestinal o lo similar. En una modalidad preferida, las características de disolución del ingrediente activo cumplen con las especificaciones de la USP para tabletas de liberación inmediata que contienen el ingrediente activo. En las modalidades en las cuales se desea que el ingrediente activo se absorba en la circulación sistémica de un animal, el ingrediente o ingredientes activos son, de manera preferida, capaces de disolución tras el contacto con un fluido tal como agua, fluido gástrico, fluido intestinal o lo similar. En una modalidad, las características de disolución del ingrediente activo cumplen con las especificaciones de la USP para tabletas de liberación inmediata que contienen el ingrediente activo. Por ejemplo, para tabletas de acetaminofen, la USP 24 especifica que en un amortiguador de fosfato a pH 5.8, utilizando un aparato 2 de la USP (paletas) a 50 rpm, al menos 80% del acetaminofen contenido en la forma de dosifcación se libera del mismo dentro de los 30 minutos después de la dosificación, y para las tabletas de ibuprofeno, la USP 24 especifica que en un amortiguador de fosfato a pH 7.2, utilizando un aparato 2 de la USP (paletas) a 50 rpm, al menos 80% del ibuprofeno contenido en la forma de dosificación se libera de la misma dentro de los 60 minutos después de la dosificación. Véase la USP 24, 2000 Versión, 19-20 y 856 (1999). En otra modalidad, las características de disolución del ingrediente activo se modifican: por ejemplo, controlada, sostenida, extendida, retardada, prolongada, retrasada y lo similar. Un entendimiento general de la forma de dosificación de esta invención puede obtenerse con referencia a las Figuras 1A, 1 B, 2A y 2B. Las Figuras 1A y 1 B describen una modalidad de la forma de dosificación de esta invención. En la Figura 1A, se describe una forma de dosificación 2, la cual comprende una primera porción 4. La primera porción comprende una pluralidad de rebajos, los cuales, a su vez, comprenden las segundas porciones incrustadas 6. En esta modalidad, un primer ingrediente activo se localiza dentro de la primera porción 4 y un segundo ingrediente activo se localiza dentro de las segundas porciones incrustadas 6. La Figura 1B es una vista en sección trasversal de la forma de dosificación 2 de la Figura 1A.

Como se muestra en la Figura 1 B, en esta modalidad, las segundas porciones moldeadas incrustadas 6 se extienden parcialmente en la primera porción 4 desde la primera superficie 8 y la segunda superficie 10. En esta modalidad, un primer ingrediente activo está localizado dentro de las segundas porciones incrustadas 6 y un segundo ingrediente activo (el cual puede ser el mismo o diferente que el primer ingrediente activo), se localiza dentro de la primera porción 4, aunque en otras modalidades, únicamente una de las segundas porciones incrustadas 6 o la primera porción 4 puede contener un ingrediente activo. En otras modalidades como se describe en las Figuras 1A y 1 B, un recubrimiento claro o semitransparente puede residir en la primera superficie 8 y la segunda superficie 0. Las Figuras 2A y 2B describen otra modalidad de esta invención. La Figura 2A describe una forma de dosificación 102, la cual comprende un núcleo 104. El núcleo tiene una cubierta 105 que reside en al menos una porción de la superficie exterior del núcleo 104. La cubierta 105 se muestra con mayor detalle en la Figura 2B, la cual es una vista en sección transversal de la forma de dosificación de la Figura 2A. Como se muestra en la Figura 2B, la cubierta 105 que reside en las superficies exteriores 108 y 1 10 del núcleo 104, comprende una primera porción de cubierta 107 que tiene cavidades, con las segundas porciones de cubierta moldeadas incrustadas 106 que residen en las cavidades. En esta modalidad, un primer ingrediente activo está localizado dentro de la porción de cubierta 107 y un segundo ingrediente activo está localizado dentro de las segundas porciones de cubierta incrustadas 106, aunque en otras modalidades, únicamente una de la primera porción de cubierta 107 o las segundas porciones de cubierta incrustadas 106 pueden contener un ingrediente activo. El núcleo 104 puede también contener opcionalmente un ingrediente activo, el cual puede ser el mismo o diferente que el ingrediente activo contenido en la pr mera porción de cubierta 107 y en las segundas porciones de cubierta incrustadas 106. Como se describe en la Figura 2B, la cubierta 105 puede extenderse a lo largo de las porciones laterales 1 12 y 1 14 del núcleo 104, y las porciones incrustadas 1 16 y 1 18 pueden residir en las muescas de la cubierta 105. En esta modalidad, las cavidades se extienden a través de la primera porción de cubierta hasta la superficie del núcleo; sin embargo, en otras modalidades, las cavidades pueden extenderse únicamente a través de una parte de la primera porción de cubierta. El núcleo (o sustrato), puede ser cualquier forma sólida o semisólida. El núcleo puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, el núcleo puede ser una forma de dosificación comprimida o puede moldearse. Como se utiliza aquí, "sustrato", se refiere a una superficie o soporte subyacente, sobre el cual otra sustancia reside o actúa, y "núcleo", se refiere a un material el cual está envuelto o rodeado al menos parcialmente por otro material. Para los propósitos de la presente invención, los términos pueden utilizarse de manera indistinta: es decir, el término "núcleo", también puede utilizarse para referirse a un "sustrato". De manera preferida, el núcleo comprende un sólido, por ejemplo, el núcleo puede ser una tableta comprimida o moldeada, una cápsula blanda o dura, un supositorio o una forma para pastelería tal como una pastilla, turrón, caramelo, fondant o composición basada en grasa. En ciertas modalidades, el núcleo puede estar en la forma de un semisólido o un líquido en la forma de dosificación terminada. El núcleo puede ser de una variedad de formas diferentes. Por ejemplo, en una modalidad, el núcleo puede tener la forma de un cono trunco. En otras modalidades, el núcleo puede formarse como un poliedro, tal como un cubo, pirámide, prisma o lo similar; o puede tener la geometría de una figura en el espacio con algunas caras no planas, tales como un cono, cilindro, esfera, toro o lo similar. Las formas del núcleo ejemplares que pueden emplearse, incluyen formas de la tableta formadas a partir de formas del herramental de compresión descritas por "Manual de Entrenamiento de Diseño de Tabletas de Elizabeth Companies" (The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual) (Elizabeth Carbide Die Co. , Inc., p. 7 (McKeesport, Pa.) (incorporada aquí como referencia) como sigue (la forma de la tableta corresponde de manera inversa a la forma del herramental de compresión): 1 . Cóncavo poco Profundo. 2. Cóncavo Estándar. 3. Cóncavo Profundo. 4. Cóncavo Extraprofundo. 5. Cóncavo Esférico Modificado. 6. Bisección Cóncava Estándar. 7. Bisección Doble Cóncava Estándar. 8. Bisección Europea Cóncava Estándar. 9. Bisección Parcial Cóncava Estándar. 10. Radio Doble. 1 1 . Bisel y Cóncavo. 12. Plana Sencilla. 13. Borde en Bisel de Cara Plana (F. F. B. E 14. Bisección F. F. B. E. 15. Bisección Doble F. F. B. E. 16. Anular. 17. Ondulada. 18. Elipse. 15 19. Oval. 20. Cápsula. 21. Rectángulo. 22. Cuadrado. 23. Triángulo. 24. Hexágono. 25. Pentágono. 26. Octágono. 27. Diamante. 28. Punta de flecha. 29. Bala. 30. Cilindro. 31. Media Luna. 32. Rodela. 33. Corazón. 34. Almendra. 35. Placa Casa/Hogar. 36. Paralelogramo. 37. Trapezoide. 38. Figura 8/Campana de Barras. 39. Corbata de Lazo. 40. Triángulo Irregular.

El núcleo o subnúcleo puede estar opcionalmente, cubierto al menos parcialmente por un subrecubrimiento comprimido, moldeado o rociado. Sin embargo, en una modalidad preferida, el núcleo puede estar sustancialmente libre del subrecubrimiento: es decir, no hay un subrecubrimiento localizado entre la superficie externa del núcleo y la superficie interna de la cubierta. En otra modalidad de esta invención, el núcleo es una forma de dosificación comprimida: es decir, una tableta, obtenida de un polvo comprimido. El polvo puede comprender, de manera preferida un ingrediente activo, y comprende opcionalmente varios excipientes, tales como aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, rellenos y lo similar, como es convencional, o el polvo puede comprender otro material particulado de una naturaleza medicinal o no medicinal, tal como mezclas de un placebo inactivo para tableteado, mezclas para pastelería y lo similar. Una formulación particular comprende un ingrediente activo, cera el polvo (tal como cera laca, cera microcristalina, polietilenglicol y lo similar), y opcionalmente desintegrantes y lubricantes como se describe con más detalle en las páginas 4-1 1 de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos, pendiente, No. de Serie 09/966,493, la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia. El núcleo puede comprender opcionalmente un subnúcleo (el cual puede referirse también como un "inserto"), el cual puede hacerse por cualquier método, por ejemplo, compresión o moldeado y el cual puede contener opcionalmente uno o más ingredientes activos. En una modalidad de la invención, las formas de dosificación de esta invención comprenden un núcleo hecho a partir de una mezcla de polvos que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 micrones. En una modalidad, el ingrediente activo tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 micrones. En otra modalidad, al menos un excipiente tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 micrones, por ejemplo, de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 micrones. En una modalidad tal, un excipiente principal, es decir, un excipiente que comprende al menos 50% en peso del núcleo, tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 micranes, por ejemplo, de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 micranes. Las partículas en ese intervalo de tamaño son particularmente útiles para los procedimientos de compresión directa. En una modalidad preferida de la invención, el núcleo puede prepararse mediante un procedimiento de compresión directa. En una modalidad tal de la invención, el núcleo es una tableta comprimida directamente, hecha a partir de un polvo, el cual está sustancialmente libre de aglutinantes poliméricos solubles en agua y de polímeros hidratados. Esta composición es ventajosa para mantener un perfil de solución de liberación inmediata, minimizando los costos del procesamiento y del material, y proporciona una estabilidad física y química óptima de la forma de dosificación. En las modalidades en las cuales el núcleo se prepara mediante compresión directa, los materiales que comprenden el núcleo, por ejemplo, el ingrediente o ingredientes activos y excipientes, se mezclan juntos, de manera preferida como polvos secos, y se alimentan en un aparato que aplica presión y forma un núcleo. Puede utilizarse cualquier aparato de compactación adecuado, incluyendo, por ejemplo, un compactador de rodillos, tal como un laminador o rodillo tensor de correa, o una prensa para tabletas convencional. De manera preferida, el núcleo se forma mediante compactación utilizando una prensa giratoria para tabletas como se conoce en la técnica. En una prensa giratoria para tabletas, un volumen medido de polvo se llena en una cavidad de la matriz, la cual gira como parte de un "tablero de la matriz" desde la posición de llenado a una posición de compactación, en donde el polvo se compacta entre un troquel superior y uno inferior, hasta una posición de expulsión, en donde la tableta resultante se empuja lejos de la cavidad del troquel por el troquel inferior. El proceso de compresión directa permite la minimización o eliminación de aglutinantes poliméricos solubles en agua, que no son de sacáridos, tales como polivinil pirrolidona, alginatos, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y lo similar, los cuales pueden tener un efecto adverso en la disolución. En una modalidad preferida, el núcleo se prepara mediante los métodos y aparatos de compresión descritos en la Solicitud de E.U.A., copendiente, No. de Serie 09/966,509, páginas 16-27, la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia. De manera especifica, el núcleo se hace utilizando un módulo de compresión giratorio que comprende una zona de llenado, una zona de inserción, una zona de compresión, una zona de expulsión y una zona de purga en un solo aparato, que tiene una construcción de matrices de doble hilera, como se muestra en la Figura 6 de la Solicitud de E.U.A. No. de Serie 09/966,509. Las matrices del módulo de compresión se llenan de manera preferida utilizando la ayuda de vacío, con filtros localizados en o cerca de cada matriz. La zona de purga del módulo de compresión incluye un sistema de recuperación de polvo opcional para recuperar el exceso del polvo de los filtros y regresar el polvo a las matrices.

En otra modalidad, el núcleo se prepara mediante un método de granulación en húmedo, en el cual el ingrediente o ingredientes activos, los excipientes apropiados y una solución o dispersión de un aglutinante húmedo (por ejemplo, pasta acuosa de almidón cocido a una solución de polivinil pirroüdona), se mezclan y granulan. Los aparatos adecuados para la granulación en húmedo incluyen bajo esfuerzo cortante: por ejemplo, mezcladores planetarios, mezcladores con alto esfuerzo cortante y lechos fluidos, incluyendo lechos fluidos giratorios. El material granulado resultante se seca, y opcionalmente se mezcla en seco con ingredientes adicionales, por ejemplo adyuvantes y/o excipientes tales como, por ejemplo, lubricantes, colorantes y lo similar. La mezcla seca final es entonces adecuada para la compresión mediante los métodos descritos en el párrafo previo. Los métodos para los procedimientos de compresión directa y granulación en húmedo se conocen en la técnica y se describen con detalle en, por ejemplo, Lachman, et al., La Teoría y la Práctica de la Farmacia Industrial (The Theory and Practice of Industrial Pharmacy), Capitulo 1 (3a ed. 1986). En una modalidad, la primera porción o núcleo se prepara mediante moldeado por termoendurecimiento utilizando el método y aparatos descritos en la solicitud de patente de E.U.A., copendiente, No. de Serie 09/966,450, páginas 57-63, la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia. En esta modalidad, la primera porción o núcleo se forma inyectando una materia prima en forma fluida en una cámara de moldeado, La materia prima de manera preferida comprende un ingrediente activo y un material termoendurecible a una temperatura por encima del punto de fusión del material termoendurecible, pero por debajo de la temperatura de descomposición del ingrediente activo. La materia prima se enfría y solidifica en la cámara de moldeado en una forma conformada (es decir, que tiene la forma del molde). En otra modalidad, la primera porción o núcleo se prepara mediante moldeado por ciclo térmico, utilizando el aparato y métodos descritos en la solicitud de patente de E.U.A., copendiente, No. de Serie 09/966,497, páginas 27-51 , la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia. En esta modalidad, la primera porción o núcleo se forma inyectando una materia prima en forma fluida en una cámara de moldeado calentada. La materia prima de manera preferida, comprende un ingrediente activo y un material termoplástico a una temperatura por encima de la temperatura de endurecimiento del material termoplástico, pero por debajo de la temperatura de descomposición del ingrediente activo. La materia prima se enfría y solidifica en la cámara de moldeado en una forma conformada (es decir, que tiene la forma del molde). De acuerdo con este método, la materia prima debe estar en forma fluida. Por ejemplo, puede comprender partículas sólidas suspendidas en una matriz fundida, por ejemplo una matriz polímérica. La materia prima puede estar completamente fundida o en la forma de una pasta. La materia prima puede comprender un ingrediente activo disuelto en un material fundido.

De manera alterna, la materia prima puede hacerse disolviendo un sólido en un solvente, solvente el cual se evapora a continuación de la materia prima después de que se ha moldeado. La materia prima puede comprender cualquier material 5 comestible, que sea deseable incorporar en una forma conformada, incluyendo ingredientes activos tales como aquellos ingredientes activos descritos previamente con respecto al núcleo, nutrientes, vitaminas, minerales, sabores, edulcorantes y lo similar. De manera preferida, la materia prima comprende un ingrediente activo y un material termoendurecible. El 10 material termoendurecible puede ser cualquier material comestible que sea fluido a una temperatura entre aproximadamente 37 y aproximadamente 250°C, y que sea sólido semisólido a una temperatura entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 35°C. El material fluido puede ser cualquier material comestible que sea fluido a una temperatura entre aproximadamente 15 37°C y 250°C, y que sea sólido, semisólido o pueda formar un gel a una temperatura entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 35°C. Cuando está en el estado fluido o que puede fluir, el material fluido puede comprender un componente fluido o disuelto, y opcionalmente un solvente tal como por ejemplo, agua o solventes orgánicos o combinaciones de los 0 mismos. El solvente puede eliminarse parcial o sustancialmente mediante secado. Los materiales fluidos adecuados incluyen aquéllos que comprenden materiales termoendurecibles, polímeros que forman películas, polímeros que gelifican, hidrocoloides, materiales hidrofóbícos de bajo punto de fusión, tales como ceras y grasas, carbohidratos no cristalizables y lo similar. Los materiales termoendureclbles preferidos Incluyen polímeros solubles en agua tales como polialquilengllcoles, óxidos de polietlleno y derivados, y ésteres de sucrosa; grasas tales como la manteca de cacao, aceite vegetal hidrogenado, tal como aceite de almendra de palma, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol y aceite de soya; ácidos grasos Ubres y sus sales; mono, di y triglicéridos, fosfolípldos, ceras tales como cera de carnauba, cera de blanco de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera laca, cera mlcrocristalina y cera de parafina, mezclas que contienen grasas, tales como chocolate; azúcar en la forma de un cristal amorfo tal como aquél utilizado para hacer formas de dulce duro, azúcar en una solución sobresaturada tal como aquélla utilizada para hacer formas de fondant; soluciones de polímero con baja humedad, tales como mezclas de gelatina y otros coloides con contenidos de agua de hasta aproximadamente 30%, tales como aquéllas utilizadas para hacer formas de "gomitas" de dulce. En una modalidad particularmente preferida, el material termoendurecible es una mezcla de grasas y mono y diglicéridos. En otra modalidad, el núcleo puede ser un núcleo hueco o evacuado. Por ejemplo, el núcleo puede ser una cubierta vacía de la cápsula. De manera alterna, un núcleo hueco puede prepararse, por ejemplo, mediante moldeado. En tal método, el material fluido se inyecta en una cavidad del molde, la cavidad se lleva a una temperatura en la cual la superficie externa del núcleo (que está en contacto con el molde), empieza a solidificarse o endurecerse. El material fluido en exceso del centro del núcleo es extraído a continuación del molde utilizando medios adecuados, por ejemplo, una bomba de pistón. En otro método, se utiliza una cápsula vacía como un subnúcleo, y se forma una capa de recubrimiento en ella mediante métodos conocidos en la técnica, tales como por ejemplo, recubrimiento por aspersión, recubrimiento por inmersión o moldeado por ciclo térmico, como se describe en la solicitud de patente de E.U.A., copendiente, No. de Serie 09/966,497, páginas 27-51 , la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia. En ciertas modalidades de la invención, el núcleo puede comprender además un subrecubrimiento, aplicado por cualquier método, por ejemplo aspersión, compresión o moldeado. En ciertas modalidades de la invención, el núcleo puede estar sustancialmente libre del subrecubrimiento.

En otra modalidad de la invención, el núcleo contiene al menos en parte, uno o más Insertos. Los insertos pueden hacerse de cualquier forma o tamaño. Por ejemplo, pueden hacerse insertos con formas irregulares, esto es, formas que tienen no más que un eje de simetría. También pueden hacerse insertos con forma cilindrica. El inserto puede hacerse utilizando técnicas convencionales tales como amalgamación, compresión o moldeado. En una modalidad, el inserto se prepara utilizando el método y los aparatos de termcendurecimíento, como se describe aquí. En una modalidad de la invención, el inserto puede tener un diámetro promedio de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mícrones. En otra modalidad de esta invención, el inserto puede tener un diámetro o espesor promedio de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% del diámetro o espesor del núcleo. En aún otra modalidad de esta invención, el núcleo puede comprender una pluralidad de insertos. En otra modalidad, el inserto puede tener un diámetro, longitud o espesor promedio mayor que aproximadamente 90% del diámetro o espesor del núcleo, por ejemplo, el inserto puede tener una longitud promedio mayor que aproximadamente 100% del espesor del núcleo. En otra modalidad de la invención, el núcleo, el inserto (si se emplea), la porción incrustada o cualquier combinación de los mismos, puede comprender un dispositivo microelectrónico (por ejemplo, un "microcircuito" electrónico), el cual puede utilizarse como un componente activo o para controlar, por ejemplo, la velocidad de liberación de los ingredientes activos dentro del núcleo o inserto, en respuesta a una señal de entrada. Los ejemplos de tales dispositivos microelectrónicos son como sigue: (1 ) Dispositivos terapéuticos integrados, sensibles, autorregulados, incluyendo biosensores, dispositivos electrónicos de retroalimentación y/o dispositivos de liberación de fármaco/contramedidas, que están completamente integrados. Tales dispositivos eliminan la necesidad de telemetría e intervención humana, y se describen, por ejemplo, en www.chiprx.com/products.html, la cual se incorpora aquí corno referencia; (2) Sistemas miniaturizados de formación de imágenes diagnósticas, que comprenden una cápsula deglutible que contiene una cámara de video, y se describen, por ejemplo, en www.givenimaging.com/usa/default.asp, la cual se incorpora aquí como referencia; (3) Monitores de glucosa subcutáneos, que comprenden dispositivos sensores implantables o insertables, que detectan los cambios en la concentración de glucosa dentro del fluido intestinal y se comunican con un detector externo y un dispositivo de almacenamiento de datos. Tales dispositivos se describen, por ejemplo, en www.applied-medical.co.uk/glucose.htm, la cual se incorpora aquí como referencia; (4) Dispositivos de micropantalla auxiliares para la visión, encapsulados en un lente Infraocular artificial. Tales dispositivos incluyen un receptor para el suministro de energía, recuperación de dalos y reloj y un arreglo de LED en miniatura unido con una pastilla volante a un circuito accionador CMOS de silicio y a microópticos, y se describen, por ejemplo, en http://ios.oe.uni-duisberg.de/e/, la cual se incorpora aquí como referencia. El dispositivo de micropantalla recibe una corriente de bits + una señal de energía inalámbrica de una cámara CMOS de alto intervalo dinámico, colocada afuera del ojo, la cual genera una imagen en blanco y negro digital, la cual se convierte mediante una unidad de procesamiento de la señal digital (DAP) en una corriente de bits en serie, con una velocidad de datos de aproximadamente 1 Mbit/segundo. La imagen se proyecta en la retina; (5) Microcircuitos utilizados para estimular las células retínales dañadas, permitiéndoles enviar señales visuales al cerebro, para pacientes con degeneración macular u otros trastornos de la retina. El microcircuito es de 2mm x 25 micrones, y contiene aproximadamente 5,000 celdas solares microscópicas ("microfotodiodos"), cada uno con su propio electrodo estimulante. Estos microfotodiodos convierten la energía luminosa de las imágenes en impulsos químicos eléctricos que estimulan el resto de las células funcionales de la retina en pacientes con AMD y RP. Tales microcircuitos se describen, por ejemplo, en www.optobionics.com/artificialretina.htm, la cual se incorpora aquí como referencia; (6) "Agujas inteligentes" desechables para biopsias de mama, que muestren gráficamente los resultados en tiempo real. El dispositivo se ajusta en una aguja desechable calibre 20 a 21 que está conectada a una computadora, conforme la aguja se inserta en la lesión sospechosa. El dispositivo mide la presión parcial del oxígeno, la impedancia eléctrica, la temperatura y las propiedades de dispersión y absorción de la luz, incluyendo hemoglobina desoxigenada, vascularización y densidad del tejido. Debido a los beneficios exactos de las seis mediciones simultáneas y la naturaleza en tiempo real del dispositivo, se espera que exceda los niveles de exactitud logrados por el procedimiento de biopsia con aguja del núcleo y se aproxime al alto nivel de exactitud asociado con las biopsias quirúrgicas. Además, si se encuentra cáncer, el dispositivo puede configurarse para suministrar varias terapias tales como marcadores para el cáncer, calor por láser, criogénicos, fármacos y semillas radiactivas. Tales dispositivos se describen, por ejemplo, en www.bioluminate.com/description.html, la cual se incorpora aquí como referencia; y (7) Registradores personales de UV-B, los cuales son dispositivos grado instrumento para medir y registrar la exposición UVB y se ajustan en la carátula de un reloj de pulsera. También puede utilizarse como un parche. En una modalidad de la invención, la cubierta o porción incrustada o ambas están hechas de un material fluido. La porción incrustada debe ser moldeada. En una modalidad preferida de la invención, la porción incrustada se prepara utilizando moldeado por termoendurecimiento o moldeado por ciclo térmico, como se describió anteriormente. La porción incrustada de la presente invención puede comprender cualquier material que pueda ser moldeado, incluyendo, por ejemplo, formadores de película, materiales hidrofóbicos de bajo punto de fusión, polímeros gelificantes, espesantes, plastificantes, adyuvantes y excipientes. En una modalidad, la porción incrustada comprende, de manera preferida, al menos aproximadamente 50%, de manera preferida al menos aproximadamente 80%, de manera más preferida al menos aproximadamente 90% de un material seleccionado de formadores de película, polímeros gelificantes, materiales hidrofóbicos de bajo punto de fusión, azúcares no cristalizares o alcoholes de azúcar y mezclas de los mismos. En otra modalidad, la porción incrustada comprende al menos aproximadamente 50%, de manera preferida al menos aproximadamente 80%, de manera más preferida al menos aproximadamente 90% de un material seleccionado de formadores de película, polímeros gelifícantes, materiales hidrofóbicos de bajo punto de fusión y mezclas de los mismos En una modalidad de la invención, el material fluido comprende gelatina como un polímero gelifícante. La gelatina es un polímero termogelificante natural. Es una mezcla insípida e incolora de proteínas derivadas de la clase albuminosa, la cual es soluble de manera ordinaria en agua tibia. Se utilizan comúnmente dos tipos de gelatina - Tipo A y Tipo B. La gelatina del Tipo A es un derivado de materias primas tratadas con ácido. La gelatina del Tipo B es un derivado de materias primas tratadas con álcali. El contenido de humedad de la gelatina, así como su resistencia Bloom, composición y condiciones de procesamiento origínales de la gelatina, determinan su temperatura de transición entre líquido y sólido. Bloom es una medida estándar de la resistencia de un gel de gelatina y está correlacionado aproximadamente con el peso molecular. Bloom se define como el peso en gramos requerido para mover un émbolo de plástico con un diámetro de 1 .27 cm (media pulgada), 4 mm en un gel de gelatina al 6.67%, que se ha mantenido a 10°C durante 17 horas. En una modalidad preferida, el material fluido es una solución acuosa que comprende 20% de gelatina de piel de cerdo 275 Bloom, 20% de Gelatina de Hueso 250 Bloom y aproximadamente 60% de agua.

Otros materiales fluidos preferidos pueden comprender esteres de sucrosa-ácido graso; grasas tales como manteca de cacao, aceite vegetal hidrogenado tales como aceite de almendra de palma, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol y aceite de soya; ácidos grasos libres y sus sales; mono, di y triglicéridos, fosfolípidos, ceras tales como cera de carnauba, cera de blanco de ballena, cera de abeja, cera de candelilla, cera laca, cera microcristalina y cera de parafina; mezclas que contiene grasa tales como chocolate; azúcar en la forma de un cristal amorfo tal como el utilizado para hacer formas de dulce duro, azúcar en una solución sobresaturada, tal como la utilizada para hacer formas de fondant; carbohidratos tales como alcoholes de azúcar (por ejemplo, sorbitol, maltitol, manitol, xilitol y eritritol) o almidón termoplástico y soluciones poliméricas con baja humedad, tales como mezclas de gelatina y otros hidrocoloides con contenidos de agua de hasta aproximadamente 30%, tales como por ejemplo, aquéllas utilizadas para formar "gomitas" de dulce. En una modalidad de la invención, el material fluido puede comprender un formador de película, tal como éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa o un almidón modificado, por ejemplo, almidón de maíz ceroso; opcionalmente un expansor, tal como policarbohidratos, por ejemplo, maltodextrina; opcionalmente un espesante, tal como un hidrocoloide, por ejemplo, goma de xantano o carragenina o un azúcar, por ejemplo, sucrosa; opcionalmente un plastificante, por ejemplo, polietilenglicol, propilengticol, aceites vegetales tales como aceite de ricino, glicerina y mezclas de los mismos. Cualquier formador de película conocido en la técnica es adecuado para utilizarse en el material fluido. Los ejemplos de formadores de película adecuados incluyen, de manera no exclusiva, alcohol polivinílíco (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), hldroxipropil almidón, hidroxietil almidón, pululano, metiletil almidón, carboximetil almidón, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), hidroxipropilmetilcelulosa (HP C), hidroxibutilmetilcelulosa (HBMC), hidroxietiletilcelulosa (HEEC), hidroxietilhidroxipropilmetil celulosa (HE PMC), ácido metacrílico y copolímeros del éster metacrílico, óxido de polietileno y copolímeros de polivinilpirrolidona, gelatina, proteínas tales como proteína de suero, proteínas coagulables tales como albúmina, caseína y aislados de caseína, proteína de soya y aislados de proteína de soya, almidones pregelatinizados y polímeros y derivados y mezclas de los mismos. Un compuesto de hidroxipropilmetilcelulosa adecuado es la HPMC 2910, la cual es un éter de celulosa que tiene un grado de sustitución de aproximadamente 1.9 y una sustitución molar de hidroxipropilo de 0.23, y que contiene, basándose en el peso total del compuesto, de aproximadamente 29% a aproximadamente 30% de grupos metoxilo y de aproximadamente 7% a aproximadamente 12% de grupos hidroxipropilo. La HPMC 2910 está comercialmente disponible de Dow Chemical Company bajo la marca METHOCEL E. El METHOCEL E5, el cual es un grado de la HPMC- 2910 adecuado para utilizarse en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 4 a 6 cps (4 a 6 milipascales-segundos) a 20°C en una solución acuosa al 2%, como se determina con un viscosimetro Ubbelohde. De manera similar, el METHOCEL E6, que es otro grado de la HPMC-2910 adecuado para utilizarse en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 5 a 7 cps (5 a 7 milipascales-segundos) a 20°C en una solución acuosa al 2%, como se determina con un viscosimetro Ubbelohde. El METHOCEL E15, que es otro grado de la HPMC-2910 adecuado para utilizarse en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 15000 cps (15 milipascales-segundos) a 20°C en una solución acuosa al 2%, como se determina con un viscosimetro Ubbelohde. Como se utiliza aquí, "grado de sustitución" significa el número promedio de grupos sustituyentes unidos a un anillo de anhidroglucosa, y "sustitución molar de hidroxipropilo" significa el número de moles de hidroxipropilo por mol de anhidroglucosa. Como se utiliza aquí, "almidones modificados" incluye almidones que se han modificado por reticulación, modificados químicamente para una estabilidad mejorada o modificados físicamente para propiedades de solubilidad mejoradas. Como se utiliza aquí, "almidones pregelatinízados" o "almidones instantáneos" se refiere a almidones modificados que se han prehumedecido, a continuación se secan para mejorar su solubilidad en agua fría. Los almidones modificados adecuados están comercialmente disponibles de varios proveedores, tales como, por ejemplo, A. E. Staley Manufacturing Company, y National Starch & Chemical Company. Un almidón modificado adecuado incluye los almidones pregelatinizados cerosos derivados del maíz, que están comercialmente disponibles de National Starch & Chemical Company bajo las marcas PURITY GUM y FILMSET y derivados, copolimeros y mezclas de los mismos. Tales almidones cerosos de maíz contienen, de manera típica, basándose en el peso total del almidón, de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 18 por ciento de amilosa y de aproximadamente 100% a aproximadamente 88% de amilopectina. Las dextrinas de tapioca adecuadas incluyen aquéllas disponibles de National Starch & Chemical Company bajo la marca CRYSTAL GUM o K-4484 y derivados de los mismos, tales como almidón modificado de alimentos derivados de la tapioca, el cual está disponible de National Starch and Chemical, bajo la marca PURITY GUM 40 y copolimeros y mezclas de los mismos. Cualquier espesante conocido en la técnica es adecuado para utilizarse en el material fluido. Los ejemplos de tales espesantes incluyen, de manera no exclusiva, hidrocoloides (también referidos aquí como polímeros gelificantes), tales como alginatos, agar, goma guar, goma de algarrobilla, carragenina, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, xantano, gelano, maltodextrina, galactomanano, pustulano, lamínarina, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, whelan, rhamsan, zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosán y derivados y mezclas de los mismos. Los espesantes adicionales incluyen carbohidratos cristalizables, y lo similar y derivados y combinaciones de los mismos. Los carbohidratos cristalizables adecuados incluyen los monosacárldos y los oiigosacáridos. De los monosacáridos, se prefieren las aldohexosas por ejemplo, los isómeros D y L de la alosa, altrosa, glucosa, mañosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa y la cetohexosas por ejemplo, los isómeros D y L de la fructosa y la sorbosa, junto con sus análogos hidrogenados: por ejemplo, glucitol (sorbitol) y manitol. De los oiigosacáridos, se prefieren los 1 ,2-disacáridos de sucrosa y trehalosa, los 1 ,4-dlsacáridos de maltosa, lactosa y celobiosa y los 1 ,6-disacáridos de gentiobiosa y melibiosa, así como el trisacárido de rafinosa, junto con las forma isomerizada de la sucrosa, conocida como isomaltulosa y su análogo hidrogenado isomalt. Otras formas hidrogenadas de disacáridos reductores (tales como maltosa y lactosa), por ejemplo, maltltol y lactitol también se prefieren. Adicionalmente, se prefieren las formas hidrogenadas de las aldopentosas: por ejemplo, D y L ribosa, arablnosa, xilosa y lixosa y las formas hidrogenadas de las aldotetrosas: por ejemplo, D y L erltrosa y treosa y se ejemplifican por el xllitol y el eritritol, respectivamente. Las gomas de xantano adecuadas Incluyen aquéllas disponibles de C. P. Kelco Company, bajo la marca KELTROL 1000, XANTROL 180, o K9B310. Los materiales termoplásticos adecuados pueden moldearse y formarse cuando se calientan, e incluyen tanto polímeros solubles en agua como insolubles en agua, que son generalmente lineales, no reticulados ni enlazados fuertemente con hidrógeno a las cadenas poliméricas adyacentes. Los ejemplos de materiales termoplásticos adecuados incluyen: derivados de celulosa modificados químicamente, tales como idroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), metil celulosa (MC), acetato de celulosa (CA), etil celulosa (EC), butirato del acetato de celulosa (CAB), propionato de celulosa; polímeros de vinilo tales como alcohol polivinílico (PVA) y polivinil pirrolidona (PVP); almidón termoplástlco; proteínas naturales y modificadas químicamente tales como gelatina, aislados de proteína de soya, proteína de suero, proteínas miofibrilares y proteínas de caseinato derivado de leche y derivados y combinaciones de los mismos. Cualquier plastificante conocido en el campo farmacéutico es adecuado para utilizarse en la presente invención, y puede incluir, de manera no exclusiva, polietilenglicol; glicerina; sorbitol; citrato de trietilo; citrato de tributilo; sebacato de dibutilo; aceites vegetales tales como aceite de ricino; tensioactivos tales como polisorbatos, sulfatas de laurilo sódicos y sulfosuccinatos de dioctilo sódicos; propilenglicol; monoacetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturales y mezclas de los mismos. En soluciones que contienen un formador de película de un éter de celulosa, un plastificante opcional puede estar presente en una cantidad, basándose en el peso total de la solución, de aproximadamente 0% a aproximadamente 40%. El material fluido puede comprender opcionalmente, adyuvantes o excipientes, que pueden comprender hasta aproximadamente 20% en peso del material fluido. Los ejemplos de adyuvantes o excipientes adecuados incluyen, antiaglutinantes, humectantes, tensioactivos, agentes antiespumantes, colorantes, saborizantes, edulcorantes, opaciflcantes y lo similar. En una modalidad preferida, el material fluido comprende menos que 5% de humectantes o alternativamente, está sustancialmente libre de humectantes, tales como glicerina, sorbitol, maltitol, xilitol o propilenglicol. Los humectantes se han incluido tradicionalmente en las películas preformadas empleadas en los procedimientos de revestimiento, tales como los descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,146,730 y 5,459,983, para asegurar una adecuada flexibilidad o plasticidad de la película durante el procesamiento. Los humectantes funcionan al unir el agua y reteniéndola en la película. Las películas preformadas utilizadas en los procedimientos de revestimiento pueden comprender, de manera típica, hasta 45% de agía. De manera desventajosa, la presencia del humectante prolonga el procedimiento de secado, y puede afectar de manera adversa la estabilidad de la forma de dosificación terminada. En una modalidad preferida de la invención, la porción incrustada de la forma de dosificación comprende al menos aproximadamente 80%, de manera preferida al menos aproximadamente 90% de un material seleccionado de formadores de película, polímeros gelificantes (hidrocoloides), materiales termoplásticos, materiales hidrofóbicos de bajo punto de fusión, azúcares no cristalizables y mezclas de los mismos. La porción incrustada puede formarse mediante moldeado por inyección, minimizando o eliminando de manera ventajosa la necesidad de rellenos-aglutinantes para la compresión directa, tales como celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, sales minerales tales como fosfato de calcio, azúcares cristalinos tales como sucrosa, dextratos y lo similar. Estos materiales desmerecerían de manera desventajosa la claridad y estabilidad de la porción incrustada. De manera preferida, la porción incrustada de la presente invención comprende menos que aproximadamente 10%, por ejemplo, menos que aproximadamente 1 % o menos que aproximadamente 0.1 % de rellenos-aglutinantes para la compresión directa. La porción incrustada utilizada en la presente invención es por lo tanto, una mejora sobre las cubiertas recubiertas por compresión, las cuales, de manera típica comprenden al menos aproximadamente 30% de un relleno-aglutinante para la compresión directa. Véase, por ejemplo, la WO 00/18447. La porción incrustada puede prepararse mediante moldeado, como se discute anteriormente. En una modalidad de la invención, la porción incrustada comprende una composición de liberación modificada como se describe en la Solicitud de Patente de E.U.A No. de Serie 10/476,238 (WO 03/026626 A3) [MCP320], la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia. En otra modalidad de la invención, la porción incrustada comprende cualquiera de las composiciones de liberación modificada descritas en la Solicitudes de Patente de E.U.A Nos. de Serie 10/477,334 ó 10/476,504 (WO 03/026624 A1 o WO 03/026615 A2) [ CP322 y 323], las descripciones de las cuales se incorporan aquí como referencia.

En una modalidad preferida, la porción incrustada está sustancialmente libre de poros que tienen un diámetro de 0.5-5.0 micrones. Como se utiliza aquí, "sustancialmente libre" significa que la porción incrustada tiene un volumen de por de menos que aproximadamente 0.02 cc/g, de manera preferida menos que aproximadamente 0.01 cc/g, de manera más preferida menos que aproximadamente 0.005 cc/g, en el intervalo de diámetro del poro de 0.5 a 5.0 micrones. Los materiales comprimidos típicos tienen volúmenes de poro de más que aproximadamente 0.02 cc/g en este intervalo de diámetro del poro. El volumen del poro, el diámetro del poro y la densidad pueden determinarse utilizando un porosímetro de instrusión de mercurio Pore aster 60 de Quantachrome Instruments y un programa de computadora asociado conocido como "Porowin". El procedimiento se documenta en el Manual de Operación del PoreMaster de Quantachrome Instruments. El PoreMaster determina tanto el volumen del poro como el diámetro del poro de un sólido o de un polvo forzando la instrusión de un líquido no humectante (mercurio), lo cual involucra la evacuación de la muestra en una celda para muestras (penetrómetro), llenar la celda con mercurio para rodear la muestra con mercurio, aplicar presión a la celda de la muestra mediante: (i) aire comprimido (hasta 50 psi como máximo) y (i¡) un generador de presión (aceite) hidráulica (hasta 60000 psi como máximo). El volumen metido a presión se mide por el cambio en la capacitancia, conforme el mercurio se mueve desde el exterior de la muestra hacia sus poros, bajo la presión aplicada. El diámetro del tamaño del poro correspondiente (d) en que tiene lugar la intrusión, se calcula directamente a partir de la llamada "Ecuación de Washburn": d = -(4? (cos9))/P, en donde ? es la tensión superficial del mercurio líquido, T es el ángulo de contacto entre el mercurio y la superficie de la muestra y P es la presión aplicada. Equipo utilizado para las mediciones del volumen del poro: 1 . PoreMaster 60 de Quantachrome Instruments. 2. Balanza analítica capaz de pesar hasta 0.0001g. 3. Desecador. Reactivos utilizados para las mediciones: 1. Nitrógeno de alta pureza. 2. Mercurio destilado tres veces. 3. Fluido a alta presión (Dila AX, disponible de Shell Chemical Co ). 4. Nitrógeno líquido (para una trampa fría de vapor de Hg). 5. Isopropanol o metanol para limpiar las celdas de las muestras. 6. Detergente líquido para limpiar la celda. Procedimiento: Las muestras permanecen en empaques sellados o como se reciben en el desecador hasta el análisis. La bomba de vacío se enciende, la trampa fría de vapor de mercuno se llena con nitrógeno líquido, el suministro de gas comprimido se regula a 55 psi. , y el instrumento se enciende y se deja calentar un tiempo de al menos 30 minutos. La celda vacía del penetrómetro se monta como se describen en el manual del instrumento y se registra su peso. La celda se instala en la estación de baja presión y se selecciona "únicamente evacuación y llenado" del menú del análisis y se emplean los siguientes ajustes: Tiempo de la Evacuación Fina: 1 min. Velocidad de la Evacuación Fina: 10 Tiempo de la Evacuación Gruesa: 5 min. La celda (llena con mercurio) se remueve a continuación y se pesa. La celda se vacía entonces en el depósito de mercurio y dos tabletas de cada muestra se colocan en la celda y la celda se vuelva a montar. A continuación, se registran el peso de la celda y de la muestra. A continuación, la celda se instala en la estación de baja presión, se selecciona en el menú la opción de baja presión y se ajustan los siguientes parámetros: Modo: Baja presión Velocidad de la evacuación fina: 10 Evacuación fina Hg Tiempo de la evacuación gruesa: 10 min. Presión de llenado: Contacto +0.1 Presión máxima: 50 Dirección: Intrusión y Extrusión Repetir: 0 Angulo de contacto del mercurio; 140 Tensión superficial del mercurio: 480 A continuación, comienza la adquisición de datos. La gráfica de presión vs. volumen metido a presión acumulativo se representa en la pantalla. Después de que el análisis a baja presión se completa, la celda se remueve de la estación de baja presión y se vuelve a pesar. El espacio encima del mercurio se llena con aceite hidráulico y la celda se monta e instala en la cavidad de alta presión. Se utilizan los siguientes ajustes: Modo: Velocidad fija Velocidad del Motor: 5 Presión inicial: 20 Presión final: 60,000 Dirección: Intrusión y extrusión Repetir: 0 Longitud de llenado del aceite: 5 Angulo de contacto del mercurio: 140 Tensión superficial del mercurio: 480 A continuación comienza la adquisición de datos y la gráfica de presión vs. volumen introducido a presión se representa en la pantalla. Después de que la corrida a alta presión se completa, se combinan los archivos de datos a alta y baja presión de la misma muestra. En una modalidad de la invención, únicamente el núcleo comprende uno o más ingredientes activos. En otra modalidad de esta invención, únicamente la porción incrustada comprende uno o más ingredientes activos. En aún otra modalidad de esta invención, únicamente el inserto comprende uno o más ingredientes activos. En aún otra modalidad de esta invención, tanto el núcleo como la porción Incrustada comprenden uno o más ingredientes activos. En aún otra modalidad de esta invención, uno o más del núcleo, la porción incrustada o el inserto, comprenden uno o más de los ingredientes activos. Una de las ventajas de esta invención es que la porción incrustada puede tener una geometría o patrón complejo. Por ejemplo, los Insertos o porciones incrustadas descritos previamente en la técnica anterior, de manera típica se han limitado a formas simples, por ejemplo, formas que tienen secciones transversales circulares. Utilizando las técnicas de la técnica anterior, seria extremadamente difícil ajustar a presión un logotipo complejo, por ejemplo, un tallado en hueco que cause o requiera discontinuidades en la superficie del sustrato, el núcleo o la primera porción en el cual debe ajustarse. Sin embargo, debido a que el inserto o la porción incrustada de la presente invención se obtiene utilizando un material fluido, puede utilizarse para llenar cualquier depresión en cualquier forma o patrón continuo o incluso un patrón discontinuo, si se utilizan múltiples boquillas. Una ventaja particular de la presente invención es que los insertos o porciones incrustadas pueden ser de sección transversal mayor (en al menos una porción) que la cavidad que contiene el inserto o la porción incrustada. Por ejemplo, en una modalidad en la cual una segunda porción moldeada está incrustada en una o más cavidades en la superficie exterior de una primera porción de la forma de dosificación, el área de al menos una sección transversal de la segunda porción moldeada incrustada, es mayor que el área de la sección transversal de la cavidad en la superficie de la primera porción. En contraste, en la técnica anterior, un inserto no debe ser mayor en sección transversal que la abertura de la cavidad que contiene el inserto. Esto también puede expresarse en términos del "ángulo de inclinación lateral" del inserto o la porción incrustada. Como se utiliza aquí, el término "ángulo de inclinación lateral" se refiere al ángulo definido por la pared lateral de la cavidad y una línea perpendicular a la cara de la primera porción, como se describe por ejemplo, en Rosato et al., Manual de Moldeado por Invección (Injection Molding Handbook), pp. 601 -04, (2a ed. 1995), la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia. Esto se ilustra en la Figura 3A aquí. En la Figura 3A, un inserto de la técnica anterior 300 se muestra como que está insertado en una cavidad 302 del núcleo 304. El ángulo de inclinación lateral 0 se define por la perpendicular 306 y la pared lateral 307. En la técnica anterior, T debe tener un valor de cero o positivo. Sin embargo, en esta presente invención, T puede tener un valor menor que cero. Esta invención será descrita adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden limitar la invención de ninguna manera.

EJEMPLO 1 Las formas de dosificación de la invención están hechas en un proceso continuo, utilizando un aparato que comprende un módulo de compresión y dos módulos de moldeado por ciclo térmico, enlazados en serie via primer y segundo dispositivos de transferencia, como se describe en las páginas 14-16 de la Solicitud de E.U.A., copendiente, No. de Serie 09/966,939, la descripción de la cual se incorpora aquí como -eferencia. Las formas de dosificación comprenden un núcleo comprimido en el cual reside una cubierta que comprende una primera porción de cubierta y una segunda porción de cubierta, que forman un patrón incrustado. El núcleo está hecho de una mezcla de los siguientes ingredientes: acetaminofen USP (590 mg/tableta), cera sintética X-2068 T20 (53 mg/tableta), almidón glicolato sódico (EXPLOTAB) (13.9 mg/tableta), dióxido de silicio (0.6 mg/tableta) y estearato de magnesio NF (2.4 mg/tableta). Estos ingredientes forman una mezcla seca, la cual se comprime en núcleos en un módulo de compresión, como se describe en la Solicitud de E.U.A., copendiente, No. de Serie 09/966,509 en las páginas 16-27 (incorporada aquí como referencia) utilizando un herramental de tableta cóncava extra profundo de 0.158 cm (7/16 de pulgada). El módulo de compresión es un aparato giratorio de doble hilera, que comprende una zona de llenado, una zona de inserción, una zona de compresión, una zona de expulsión y una zona de purga, como se muestra en la Figura 6 de la Solicitud de E.U.A. No. de Serie 09/966,509. Las matrices del módulo de compresión se llenan utilizando la ayuda de vacío, con filtros de pantallas de malla localizados en las aberturas de la pared de la matriz de cada matriz. Los núcleos resultantes tienen un peso promedio de 660 mg, un espesor de 0.777 cm (0.306 pulgadas) y una dureza de 3.2 kp. Los núcleos se transportan a un primer módulo de moldeado por ciclo térmico, como se describe en la Solicitud de E.U.A. , copendiente, No. de Serie 09/966,497, en las páginas 27-51 vía un primer dispositivo de transferencia, como se describe en la Solicitud de E.U.A., copendiente, No. de Serie 09/966,414 en las páginas 51 -57, la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia. Tanto el primer como el segundo dispositivos de transferencia tienen la estructura mostrada como 300 en la Figura 3 de la Solicitud de E.U.A., copendiente, No. de Serie 09/966,414, y transfieren los núcleos del módulo de compresión al primer módulo de moldeado por ciclo térmico y del primer módulo con moldeado de ciclo térmico al segundo módulo de moldeado por ciclo térmico, respectivamente. Comprenden una pluralidad de unidades de transferencia 304 unidas de una manera en voladizo a una banda 312, como se muestra en las Figuras 68 y 69 de la Solicitud de E.U.A., copendiente, No. de Serie 09/966,414. El primer dispositivo de transferencia gira y opera en sincronización con el módulo de compresión y el primer módulo de moldeado por ciclo térmico al cual está acoplado. El segundo dispositivo de transferencia gira y opera en sincronización con el primer módulo de moldeado por ciclo térmico y el segundo módulo de moldeado por ciclo térmico al cual está acoplado. Las unidades de transferencia 304 comprenden retenedores 330 para sostener los núcleos conforme se desplazan alrededor de los dispositivos de transferencia. Las tabletas están recubiertas con una primera porción de cubierta que comprende gelatina roja en el primer módulo de moldeado por ciclo térmico. Es del tipo mostrado en la Figura 28A de la Solicitud de E.U.A., copendiente, No. de Serie 09/966,939. Las unidades de moldeado 204 del módulo de moldeado por ciclo térmico comprenden montajes del molde superior 214, montajes giratorios del molde central 212 y montajes del molde inferior 210, como se muestra en la Figura 28C. Los núcleos son transferidos a los montajes del molde, que pueden cerrarse a continuación sobre los núcleos, de manera que un patrón incrustado sobre el núcleo está enmascarado por la superficie interior de los montajes del molde, dejando expuesto una imagen especular del patrón incrustado en la superficie de los núcleos. El material fluido de la primera cubierta, como se describe a continuación, que se calienta a un estado fluido en un depósito 206, se inyecta en las cavidades del molde creadas por los montajes del molde cerrados. Debido al enmascaramiento, se aplica únicamente a las porciones expuestas del núcleo. La temperatura del material fluido de la primera cubierta disminuye a continuación, endureciéndolo. Los montajes del molde se abren y expulsan los núcleos parcialmente recubiertos al segundo dispositivo de transferencia, el cual los transfiere al segundo módulo de moldeado por ciclo térmico.

La primera porción de cubierta comprende un recubrimiento de gelatina roja, y se hace de los siguientes ingredientes: agua purificada, Opatint Red DD-1761 , Opatint Yellow DD-2125 y Gelatina de Piel de Cerdo 275 Bloom y Gelatina de Hueso 250 Bloom (150 g) agregados juntos como una mezcla de gránulos secos de gelatina. Se forma una suspensión de gelatina de estos ingredientes y se calienta a 55°C para fundir y disolver la gelatina. La solución de gelatina se mantiene a 55°C durante aproximadamente 3 horas (los tiempos de mantenimiento a esta temperatura pueden variar generalmente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 16 horas). A continuación, la solución se mezcla hasta que esté uniforme (aproximadamente 5 a 15 minutos). La solución de gelatina se mantiene a 55°C con mezclado continuo durante su uso en el primer módulo de moldeado por ciclo térmico. El segundo módulo de moldeado por ciclo térmico es también del tipo mostrado en la Figura 26A de la Solicitud de E.U.A., copendiente, No. de Serie 09/966,497. Aplica la segunda porción de cubierta (hecha de agua purificada (450 g), Opatint Yellow DD-2125 (6,2 g), Gelatina de Piel de Cerdo 275 Bloom (150 g) y Gelatina de Hueso 250 Bloom (150 g), de la misma manera que la primera porción de cubierta) a los núcleos. Los montajes del molde superior y central del segundo módulo de moldeado por ciclo térmico coinciden, de manera que la porción del núcleo previamente expuesta, ahora recubierta con la primera porción de cubierta, está enmascarada. Esto expone las porciones del núcleo previamente enmascaradas, que permanecen sin recubrir. El segundo material fluido, que se calienta a una estado fluido en el depósito 206, se inyecta a continuación en los montajes del molde superior y central que coinciden. La temperatura del segundo material fluido disminuye a continuación, endureciendo el segundo material fluido para formar un patrón incrustado. Los montajes del molde se abren y expulsan las formas de dosificación terminadas. Aunque esta invención se ha ilustrado como referencia a las modalidades especificas, será evidente para aquellos con experiencia en la técnica, que pueden hacerse varios cambios y modificaciones que caen claramente dentro del alcance de esta invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una forma de dosificación que comprende al menos un ingrediente activo, una primera porción que comprende una superficie exterior y una o más cavidades que definen al menos una superficie interior que tiene muescas, y una segunda porción moldeada, la cual está incrustada en las cavidades de la primera porción y tiene una superficie exterior, en donde la primera y segunda porciones están en contacto en la interfaz, la segunda porción comprende un material termoplástico solidificado y la segunda porción reside sustancialmente ajustada en las muescas. 2. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la segunda porción moldeada está sustancialmente libre de poros que tienen un diámetro de 0.5 a 5.0 micrones. 3. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera y segunda porciones están en contacto íntimo con la interfaz. 4. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera porción es una tableta comprimida. 5. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera porción es una tableta moldeada. 6. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera porción comprende un tallado en hueco y la segunda porción reside en el tallado en hueco. 7. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la superficie exterior de la segunda porción está a nivel con la superficie exterior de la primera porción. 8. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la superficie exterior de la segunda porción está elevada con respecto a la superficie exterior de la primera porción. 9.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera porción consiste esencialmente de una sola capa homogénea. 10. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la segunda porción moldeada comprende al menos un ingrediente activo. 1 1. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera porción tiene un primer color y la segunda porción incrustada tiene un segundo color. 12. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera porción comprende un primer ingrediente activo y la segunda porción incrustada comprende un segundo ingrediente activo, el cual puede ser el mismo o diferente que el primer ingrediente activo. 13. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera y segunda porciones juntas proporcionan un patrón prearreglado. 14. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera porción comprende un dispositivo microelectrónico. 15. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la superficie interior de una o más cavidades en la primera porción tiene un ángulo de inclinación lateral que tiene un valor menor que cero. 16. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la interfaz es sustancialmente coextensiva con la superficie interior. 17. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera porción es discontinua y la segunda porción es continua. 18. - Una forma de dosificación que comprende al menos un ingrediente activo, un núcleo que tiene una superficie externa y una cubierta que reside en al menos una porción de la superficie externa del núcleo, en donde la cubierta comprende una primera porción de cubierta y una segunda porción de cubierta moldeada, la cual está incrustada en la primera porción de cubierta, y la primera y segunda porciones de cubierta están en contacto en una interfaz. 19 - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la cubierta tiene una superficie externa y la segunda porción de cubierta moldeada se extiende desde la superficie externa del núcleo a la superficie externa de la cubierta. 20.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la primera y segunda porciones de cubierta son discontinuas. 21. ~ La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la primera porción de cubierta tiene un primer color y la segunda porción de cubierta tiene un segundo color. 22. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el núcleo comprende un polvo comprimido. 23. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el núcleo comprende un inserto. 24 - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el inserto comprende un ingrediente activo. 25.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque uno o más del núcleo, la porción incrustada o el inserto comprende un ingrediente activo 26. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el núcleo comprende un dispositivo microelectrónico. 27. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el inserto comprende un dispositivo microelectrónico. 28. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la primera porción de cubierta, segunda porción de cubierta o ambas tienen una superficie externa texturizada. 29. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la superficie externa de la cubierta contiene un patrón prearreglado. 30. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la cubierta comprende una o más aberturas en ella. 31. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la superficie externa de la cubierta es sustancialmente lisa. 32.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la cubierta contiene muescas, letras, símbolos o un patrón. 33. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la primera porción de cubierta contiene muescas, letras, símbolos o un patrón. 34. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la segunda porción de cubierta contiene muescas, letras, símbolos o un patrón. 35. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la primera porción de cubierta, la segunda porción de cubierta o ambas contienen protuberancias elevadas en la forma de letras, símbolos o un patrón. 36. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la porción incrustada está sustancialmente libre de poros que tienen un diámetro de 0.5-5 0 micrones. 37. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la primera porción de cubierta tiene un ángulo de inclinación lateral que tiene un valor menor que cero en la interfaz. 38. - Una forma de dosificación que comprende al menos un ingrediente activo, un núcleo, y una cubierta que tiene una primera porción de cubierta moldeada, la cual es discontinua, y una segunda porción de cubierta moldeada, la cual es continua, de manera que las discontinuidades de la primera porción de cubierta se deben la presencia de la segunda porción de cubierta moldeada, y la primera y segunda porciones de cubierta son composicionalmente diferentes. 39. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la primera y segunda porciones de cubierta comprenden un material termoplástico solidificado. 40. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque las superficies exteriores de la primera y segunda porciones de cubierta son coplanares. 41. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque las cavidades definen una pluralidad de paredes laterales para recibir la porción incrustada, y las paredes laterales tienen un ángulo de inclinación lateral menor que cero. 42. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el área de al menos una sección transversal de la segunda porción moldeada incrustada es mayor que el área de sección transversal de la cavidad en la superficie de la primera porción.