ES2295427T3 - Formas de dosificacion de liberacion modificada. - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación que comprende: (a) un núcleo que comprende al menos un ingrediente activo; y (b) una carcasa moldeada que rodea al núcleo; en la que la carcasa proporciona un retraso en el tiempo predeterminado de más de aproximadamente una hora para el comienzo de la disolución del ingrediente activo tras contactar la forma de dosificación con un medio líquido y el retraso es independiente del pH del medio líquido, y en la que el peso de la carcasa es de al menos el 50 por ciento del peso del núcleo; la carcasa tiene un grosor de 500 a 4000 micrómetros; la carcasa tiene un volumen de poros de menos de 0, 02 cm3/g en el intervalo de diámetro de poro de 0, 5 a 5, 0 micrómetros; y en la que la carcasa comprende al menos el 30% en peso de un vehículo térmico reversible, seleccionado entre el grupo constituido por polietilenglicol, óxido de polietileno y copolímeros y combinaciones de los mismos.
Description
Formas de dosificación de liberación
modificada.
Esta invención se refiere a formas de
dosificación de liberación modificada tales como composiciones
farmacéuticas de liberación modificada. Más particularmente, la
invención se refiere a formas de dosificación de liberación
modificada que tienen un núcleo que contiene al menos un ingrediente
activo y una carcasa que rodea al núcleo, proporcionando la carcasa
un retraso de más de una hora para el comienzo de la disolución del
ingrediente activo tras contactar la forma de dosificación con un
medio líquido tal como agua o fluidos gastrointestinales, y el
retraso es independiente del pH del medio líquido.
Durante mucho tiempo se han usado formas de
dosificación farmacéuticas de liberación modificada para optimizar
la administración de fármacos y potenciar la conformidad del
paciente, especialmente reduciendo el número de dosis de medicina
que el paciente debe tomar al día. Con este fin, frecuentemente es
deseable modificar el índice de liberación de un fármaco (un tipo
particularmente preferido de ingrediente activo) de una forma de
dosificación en los fluidos gastrointestinales (g.i.) de un
paciente, especialmente para retrasar la liberación para
proporcionar una acción prolongada del fármaco en el cuerpo.
El índice al que un ingrediente activo
farmacéutico administrado por vía oral alcanza su sitio de acción en
el cuerpo depende de varios factores, incluyendo el índice y el
grado de absorción del fármaco a través de la mucosa
gastrointestinal (g.i.). Para absorberse en el sistema circulatorio
(sangre), el fármaco debe disolverse primero en los fluidos g.i.
Para muchos fármacos, la difusión a través de las membranas del g.i.
es relativamente rápida en comparación con la disolución. En estos
casos, la disolución del ingrediente activo es la etapa limitante
del índice en la absorción del fármaco, y controlar el índice de
disolución permite al fabricante controlar el índice de absorción
del fármaco al sistema circulatorio de un paciente.
Un objetivo importante de las formas de
dosificación de liberación modificada es proporcionar un perfil de
concentración en sangre frente al tiempo (farmacocinética o PK)
deseado para el fármaco. Fundamentalmente, el perfil de PK para un
fármaco se rige por el índice de absorción del fármaco en la sangre
y el índice de eliminación del fármaco de la sangre. El tipo de
perfil de PK deseado depende, entre otros factores, del ingrediente
activo en particular y de la afección fisiológica que se trata.
Se consigue un perfil de PK deseable para varios
fármacos y afecciones mediante una forma de dosificación que
proporcione un perfil de disolución de liberación retrasada, en el
que la liberación del fármaco de la forma de dosificación se
retrasa durante un tiempo predeterminado después de su ingestión por
el paciente. El periodo de retraso ("retardo") puede seguirse
de una liberación rápida del ingrediente activo ("ráfaga
retrasada") o de liberación sostenida (prolongada, extendida o
retardada) del ingrediente activo ("retrasada y después
sostenida").
Un tipo particularmente deseable de perfil de PK
de liberación retrasada es un perfil "pulsátil" en el que, por
ejemplo, se administra inmediatamente una primera dosis seguida de
un retraso que se corresponde aproximadamente con el tiempo durante
el cual se mantiene una concentración terapéutica de la primera
dosis en la sangre, seguido de una liberación rápida o sostenida de
una dosis posterior del mismo fármaco.
Un aspecto particularmente problemático del
diseño de sistemas de liberación retrasada implica la capacidad de
predecir y la repetibilidad del retardo in vivo. Los sistemas
fisiológicos, por ejemplo, el tracto g.i. humano, tienen un alto
grado de variabilidad intersujeto e intrasujeto, por ejemplo, en la
motilidad intestinal y en el pH. Con el fin de que sea repetible y
predecible, es deseable tener un mecanismo de liberación retrasada
que sea independiente del pH del entorno en el que la forma de
dosificación debe liberar el fármaco.
Los mecanismos bien conocidos por los que una
forma de dosificación (o sistema de administración de fármacos)
puede administrar un fármaco con un índice modificado (por ejemplo,
liberación retrasada, pulsátil, sostenida, prolongada, extendida o
retardada) incluyen difusión, erosión y ósmosis.
Un sistema de liberación por difusión controlada
clásico comprende un ingrediente activo, distribuido por toda una
matriz porosa insoluble a través de la cual el ingrediente activo
debe difundir para absorberse en el torrente sanguíneo del
paciente. La cantidad de liberación de fármaco (M) a un tiempo dado
en condiciones deprimidas (es decir, la concentración del fármaco
en la superficie de la matriz es mucho mayor que la concentración
del fármaco en el grueso de la solución) depende del área (A) de la
matriz, del coeficiente de difusión (D), de la porosidad (E) y de
la tortuosidad (T) de la matriz, de la solubilidad del fármaco (Cs)
en el medio de disolución, del tiempo (T) y de la concentración del
fármaco (Cp) en la forma de dosificación:
M = A
(DE/T(2Cp -
ECs)(Cs)t)^{1/2}
\newpage
Se observará en la relación anterior que la
cantidad de fármaco liberado es generalmente proporcional a la raíz
cuadrada del tiempo. Asumiendo que factores tales como la porosidad
y la tortuosidad de la matriz son constantes en el interior de la
forma de dosificación, una representación de la cantidad de fármaco
liberado frente a la raíz cuadrada del tiempo debe ser lineal.
Un sistema de liberación por erosión controlada
usado comúnmente comprende una "matriz" a través de la cual el
fármaco se distribuye. La matriz comprende típicamente un material
que se hincha en la superficie y que se disuelve lentamente capa
por capa, liberando el fármaco según se disuelve. El índice de
liberación del fármaco, dM/dt, en estos sistemas depende del índice
de erosión (dx/dt) de la matriz, del perfil de concentración en la
matriz y del área de la superficie (A) del sistema:
dM/dt = A
\{dx/dt\}\
\{f(C)\}
De nuevo, una variación en una o más
condiciones, tal como el área de la superficie, conduce típicamente
a un índice de liberación inconstante del fármaco. En general, el
índice de liberación del fármaco de los sistemas de liberación por
erosión controlada sigue típicamente cinéticas del primer orden.
Otro tipo de sistemas de administración por
erosión controlada que utilizan materiales que se hinchan y se
disuelven lentamente mediante la erosión de la superficie son
adicionalmente útiles para proporcionar una liberación retrasada
del ingrediente activo farmacéutico. La liberación retrasada es
útil, por ejemplo, en sistemas de administración pulsátiles o de
acción repetida en los que se administra una dosis de liberación
inmediata, seguida de un retardo predeterminado antes de que se
administre una dosis posterior por el sistema. En estos sistemas, el
retardo (T_{1}) depende del grosor (h) de la capa erosionable,
del índice de erosión (dx/dt) de la matriz, que a su vez depende
del índice de hinchamiento y de la solubilidad de los componentes de
la matriz:
T_{1} = h
(dx/dt)
La cantidad acumulativa de fármaco (M) liberado
por estos sistemas a un tiempo dado sigue generalmente la
ecuación:
M = (dM/dt) (t
-
T_{1})
en la que dM/dt se describe
generalmente mediante las ecuaciones anteriores de difusión
controlada o de erosión controlada, y en la que T_{1} es el
retardo.
Es frecuentemente práctico diseñar formas de
dosificación que sean una combinación de los mecanismos anteriores
para conseguir un perfil de liberación particularmente deseable para
un ingrediente activo en particular.
Los sistemas corrientes de liberación retrasada
están limitados por los métodos disponibles para su fabricación,
así como por los materiales que son adecuados para usar con los
métodos corrientes. Una carcasa o recubrimiento, que confiere
propiedades de liberación modificada, se aplica típicamente mediante
métodos convencionales tales como, por ejemplo, recubrimiento por
pulverización en un plato giratorio. El recubrimiento en plato
giratorio produce una carcasa sencilla que esencialmente rodea al
núcleo. La carcasa sencilla está intrínsecamente limitada en su
funcionalidad. Es posible aplicar múltiples carcasas concéntricas
mediante recubrimiento en plato giratorio, cada una con una
funcionalidad diferente, sin embargo tales sistemas están limitados
por el hecho de que la carcasa más externa debe disolverse primero
antes de que la funcionalidad conferida por cada capa sucesiva
pueda producirse. Además, las composiciones de recubrimiento que
pueden aplicarse mediante pulverización están limitadas por su
viscosidad. Los métodos de recubrimiento por pulverización están
sujetos a las limitaciones adicionales de ser costosos y precisar
mucho tiempo. Un diseño bien conocido y que se usa comúnmente para
proporcionar liberación retrasada de un fármaco emplea un material
de recubrimiento entérico, sobre partículas que contienen el
fármaco o sobre la superficie de una forma de dosificación. Los
materiales entéricos se seleccionan generalmente de entre sistemas
de polímeros que son solubles solamente en entornos fluidos con un
cierto intervalo de pH, superior al típico del fluido gástrico, por
ejemplo, en pH superior a 5,5, superior a pH 6,0 o superior a pH
7,0. Mientras que estos sistemas pueden ser útiles para proteger a
ciertos ingredientes activos ácido-lábiles de los
fluidos gástricos o para proteger al revestimiento del estómago de
daños por cientos ingredientes activos, están limitados en su
aplicabilidad a sistemas de retraso programado debido a la
variabilidad en el pH gastrointestinal y la motilidad.
El retraso independiente de pH de la liberación
del fármaco se ha conseguido mediante métodos de recubrimiento por
pulverización convencionales. Por ejemplo, G. Maffione et
al., "High-Viscosity HPMC as a
Film-Coating Agent", Drug Development and
Industrial Pharmacy (1993) 19 (16), págs. 2043-2053,
describe un núcleo o matriz de comprimido, rodeada por una carcasa
o recubrimiento, que proporciona un perfil de disolución por ráfaga
retrasada. Los niveles de recubrimiento eran del
12,5-25% del peso del núcleo. Una fórmula de
recubrimiento preferida emplea un formador de películas hinchables
disperso en un disolvente no acuoso. Se requirieron bajas
concentraciones de polímero (5-10%) y el uso de
etanol como un "no disolvente" para que fuera pulverizable.
\newpage
También se conoce, mediante recubrimiento en
plato giratorio, la administración de una primera dosis de
ingrediente activo a partir de un recubrimiento y de una segunda
dosis de ingrediente activo a partir de un núcleo. La patente de
Estados Unidos Nº 4.576.604, por ejemplo, describe un dispositivo
osmótico (forma de dosificación) que comprende un compartimento de
fármaco rodeado por una pared (recubrimiento) en la que el
recubrimiento puede comprender una dosis de liberación inmediata
del fármaco y el compartimiento interior del fármaco puede
comprender una dosis de liberación sostenida del fármaco.
Como alternativa, pueden prepararse sistemas de
liberación controlada convencionales mediante compresión, para
producir múltiples capas apiladas o configuraciones de núcleo y
carcasa. Las formas de dosificación de liberación modificada
preparadas mediante comprensión se ejemplifican en las patentes de
Estados Unidos Nº 5.738.874 y 6.294.200 y en el documento WO
99/51209.
Es posible producir mediante recubrimiento por
comprensión una liberación de fármaco retrasada en el tiempo
independiente del pH. La patente de Estados Unidos Nº 5.464.633
describe formas de dosificación de liberación retrasada en las que
se aplicó una capa de recubrimiento externa mediante un proceso de
recubrimiento por compresión. El nivel de recubrimiento osciló
entre el 105 por ciento y el 140 por ciento del peso del núcleo
para producir un producto con el perfil de retraso en el tiempo
deseado.
Las formas de dosificación recubiertas por
compresión están limitadas por el grosor de la carcasa y por la
composición de la carcasa. Gunsel et al.,
"Compression-coated and layer tablets", en
Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets editado por H. A. Lieberman,
L. Lachman y J. B. Schwartz, (2ª ed., revisado y ampliado por
Marcel Dekker) Inc., págs. 247-284, por ejemplo,
describe que el grosor de carcasas recubiertas por compresión es
típicamente de entre 800 y 1200 micrómetros.
Las formas de dosificación que comprenden al
menos un ingrediente activo, un núcleo y una carcasa moldeada se
describen en los documentos US-A-5
415 868, US-A-5 824 338,
US-A-5 100 675,
US-A-5 558 879,
US-A-5 807 579 y
EP-A- 0 279 682.
Es un objeto de esta invención proporcionar una
forma dosificación que tiene un núcleo que contiene al menos un
ingrediente activo y una carcasa que rodea al núcleo, en la que la
carcasa tiene un peso de al menos el 50 por ciento del peso del
núcleo, la carcasa proporciona un retraso de más de una hora para el
comienzo de la disolución del ingrediente activo tras contactar la
forma de dosificación con un medio líquido, y el retraso es
independiente del pH del medio líquido. Otros objetos,
características y ventajas de esta invención serán evidentes para
los especialistas en la técnica a partir de la siguiente descripción
detallada de la invención.
La forma de dosificación de esta invención
comprende:
(a) un núcleo que comprende al menos un
ingrediente activo; y
(b) una carcasa moldeada que rodea al núcleo,
proporcionando la carcasa un retraso en el tiempo predeterminado de
más de una hora para el comienzo de la disolución del ingrediente
activo tras contactar la forma de dosificación con un medio
líquido, y el retraso es independiente del pH del medio líquido.
El peso de la carcasa es al menos el 50 por
ciento del peso del núcleo.
La carcasa también tiene un grosor de 500 a 4000
micrómetros; tiene un volumen de poros de menos de 0,02 cm^{3}/g
en el intervalo de diámetro de poro de 0,5 a 5,0 micrómetros (como
se ha definido en este documento); y comprende al menos el 30% de
un vehículo térmico reversible, seleccionado entre polietilenglicol,
óxido de polietileno y copolímeros y combinaciones de los
mismos.
En una realización, la carcasa tiene un brillo
de superficie de al menos aproximadamente 150 unidades de
brillo.
En otra realización, la carcasa comprende además
al menos un ingrediente activo que puede ser el mismo o diferente
del ingrediente activo contenido en el núcleo.
En otra realización, la forma de dosificación
comprende además un recubrimiento externo que cubre al menos una
porción de la carcasa, y el recubrimiento externo comprende al menos
un ingrediente activo que puede ser el mismo o diferente del
ingrediente activo contenido en el núcleo.
En otra realización, el núcleo es un comprimido
fabricado por compresión.
En otra realización, el núcleo comprende
partículas recubiertas de al menos un ingrediente activo.
En otra realización, el núcleo se fabrica por
moldeo.
En otra realización, el núcleo está
sustancialmente libre de poros que tengan un diámetro de 0,5 a 5,0
micrómetros.
En otra realización, el núcleo comprende al
menos aproximadamente el 30 por ciento en peso de un vehículo
térmico reversible.
En otra realización, el núcleo comprende un
excipiente modificante de la liberación.
En otra realización, la carcasa no es un
recubrimiento aplicado por comprensión al núcleo.
En otra realización, la forma de dosificación
proporciona una liberación inmediata de al menos un ingrediente
activo, seguida de un retraso de al menos aproximadamente 1 hora,
seguida de una liberación en ráfaga de al menos un ingrediente
activo.
En otra realización, la carcasa se prepara
usando un proceso de moldeo sin disolventes.
En otra realización, la carcasa comprende hasta
el 55% en peso de un material hidrófilo hinchable y erosionable.
En otra realización, la carcasa se prepara
usando un proceso de moldeo sin disolventes.
En otra realización, la carcasa comprende hasta
el 55% en peso de un excipiente modificante de la liberación.
En otra realización, la forma de dosificación
proporciona un perfil de liberación por ráfaga retrasada del
ingrediente activo.
En otra realización, la forma de dosificación
proporciona un perfil de liberación retrasado y sostenido del
ingrediente activo.
En otra realización, la forma de dosificación
proporciona un perfil de liberación pulsátil del ingrediente
activo.
En otra realización, el núcleo o una porción del
mismo comprende además una goma laca a un nivel de aproximadamente
el 5 a aproximadamente el 15 por ciento en peso del núcleo o de una
porción del mismo.
En otra realización, la carcasa o una porción de
la misma comprende además una goma laca a un nivel de
aproximadamente el 5 a aproximadamente el 15 por ciento en peso de
la carcasa o de una porción de la misma.
En otra realización, el excipiente modificante
de la liberación es un polímero reticulado hinchable.
En otra realización, el polímero reticulado
hinchable es croscarmelosa sódica.
En otra realización, la carcasa comprende además
un plastificante.
En otra realización, el plastificante es citrato
de tributilo.
La Fig. 1 representa una vista de una sección
transversal de una realización de esta invención.
La Fig. 2 representa el porcentaje de liberación
del ingrediente activo frente a las horas para la forma de
dosificación del Ejemplo 1.
La Fig. 3 representa el porcentaje de liberación
del ingrediente activo frente a las horas para la forma de
dosificación del Ejemplo 2.
La Fig. 4 representa el porcentaje de liberación
del ingrediente activo frente a las horas para la forma de
dosificación del Ejemplo 3.
Como se usa en este documento, el término
"forma de dosificación" se aplica a cualquier objeto sólido,
semisólido o composición líquida diseñada para contener una
cantidad predeterminada específica (es decir, una dosis) de un
cierto ingrediente, por ejemplo, un ingrediente activo como se
define a continuación. Las formas de dosificación adecuadas pueden
ser sistemas farmacéuticos de administración de fármacos, incluyendo
los de administración por vía oral, administración por vía bucal,
administración por vía rectal, administración por vía típica o
mucosa o los implantes subcutáneos u otros sistemas de
administración de fármacos implantados; o composiciones para
administrar minerales, vitaminas y otros nutracéuticos, agentes para
el cuidado bucal, aromatizantes y similares. Preferiblemente, las
formas de dosificación de la presente invención se consideran
sólidas, sin embargo, pueden contener componentes líquidos o
semisólidos. En una realización particularmente preferida, la forma
de dosificación es un sistema administrado por vía oral para
administrar un ingrediente activo farmacéutico al tracto
gastrointestinal de un ser
humano.
humano.
El ingrediente activo empleado en las formas de
dosificación de esta invención puede encontrarse en el interior del
núcleo, en la carcasa o en una combinación de los mismos. Los
ingredientes activos adecuados para usar en esta invención
incluyen, por ejemplo, agentes farmacéuticos, minerales, vitaminas y
otros nutracéuticos, agentes para el cuidado bucal, aromatizantes y
mezclas de los mismos. Los agentes farmacéuticos adecuados incluyen
analgésicos, agentes antiinflamatorios, antiartríticos, anestésicos,
antihistamínicos, antitusivos, antibióticos, agentes
antiinfecciosos, antivirales, anticoagulantes, antidepresivos,
agentes antidiabéticos, antieméticos, antiflatulentes,
antifúngicos, antiespasmódicos, supresores del apetito,
broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes del sistema
nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central,
descongestivos, diuréticos, expectorantes, agentes
gastrointestinales, preparaciones para migrañas, productos
antimareo, mucolíticos, relajantes musculares, preparaciones para
osteoporosis, anticonceptivos orales, polidimetilsiloxanos, agentes
respiratorios, pastillas para dormir, agentes del tracto urinario, y
mezclas de los mismos.
Los agentes para el cuidado bucal adecuados
incluyen refrescantes del aliento, blanqueantes de dientes, agentes
antimicrobianos, mineralizadores de dientes, inhibidores de caries
dental, anestésicos tópicos, mucoprotectores y similares.
Los aromatizantes adecuados incluyen mentol,
menta, sabores de hierba buena, sabores afrutados, chocolate,
vainilla, sabores de chicle, sabores de café, sabores de licor y
combinaciones y similares.
Los ejemplos de agentes gastrointestinales
adecuados incluyen antiácidos tales como carbonato cálcico,
hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio,
hidróxido de aluminio, bicarbonato sódico, carbonato sódico de
dihidroxialuminio; laxantes estimulantes tales como bisacodil,
cáscara sagrada, dantrón, sena, fenolftaleína, aloe, aceite de
ricino, ácido ricinoleico y ácido dehidrocólico y mezclas de los
mismos; antagonistas de receptores H2, tales como famotidina,
ranitidina, cimetidina, nizatidina; inhibidores de la bomba de
protones, tales como omeprazol o lansoprazol; citoprotectores
gastrointestinales, tales como sucralfato y misoprostol;
procinéticos gastrointestinales, tales como prucalopride,
antibióticos para H. pylori, tales como claritromicina,
amoxicilina, tetraciclina y metronidazol; antidiarreicos, tales
como difenoxilato y loperamida; glicopirrolato; antieméticos, tales
como ondansetrón, analgésicos tales como mesalamina.
En una realización de la invención, el
ingrediente activo puede seleccionarse de entre bisacodil,
famotidina, ranitidina, cimetidina, prucalopride, difenoxilato,
loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, antiácidos y sales
farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de los
mismos.
En otra realización, el ingrediente activo se
selecciona de entre analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos,
por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE),
incluyendo derivados del ácido propiónico, por ejemplo, ibuprofeno,
naproxeno, ketoprofeno y similares; derivados del ácido acético, por
ejemplo, indometacina, diclofenac, sulindac, tolmetina y similares;
derivados de ácido fenámico, por ejemplo, ácido mefenámico, ácido
meclofenámico, ácido flufenámico y similares; derivados de ácido
bifenilcarboxílico, por ejemplo, diflunisal, flufenisal y
similares; y oxicams, por ejemplo, piroxicam, sudoxicam, isoxicam,
meloxicam y similares. En una realización particularmente
preferida, el ingrediente activo se selecciona de entre AINE
derivados de ácido propiónico, por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno,
flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, ketoprofeno,
fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozin, pranoprofeno,
suprofeno y sales farmacéuticamente aceptables, derivados y
combinaciones de los mismos. En una realización particular de la
invención, el ingrediente activo puede seleccionarse de entre
acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno,
ketoprofeno, flurbiprofeno, diclofenac, ciclobenzaprina, meloxicam,
rofecoxib, celecoxib y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres,
isómeros y mezclas de los
mismos.
mismos.
En otra realización de la invención, el
ingrediente activo puede seleccionarse de entre pseudoefedrina,
fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfán, difenhidramina,
astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina,
cetirizina, mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente
aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de polidimetilsiloxanos adecuados,
que incluyen, pero sin limitación dimeticona y simeticona, se
describen en las patentes de Estados Unidos Nº 4.906.478, 5.275.822
y 6.103.260, cuyo contenido se incorpora expresamente en este
documento por referencia. Como se usa en este documento, el término
"simeticona" se refiere a la clase más amplia de
polidimetilsiloxanos, incluyendo, pero sin limitación, simeticona y
dimeticona.
El ingrediente o ingredientes activos están
presentes en la forma de dosificación en una cantidad
terapéuticamente eficaz, que es una cantidad que produce la
respuesta terapéutica deseada tras la administración por vía oral y
que puede determinarse fácilmente por un especialista en la técnica.
Para determinar tales cantidades debe considerarse el ingrediente
activo en particular que se administra, las características de
biodisponibilidad del ingrediente activo, el régimen de dosis, la
edad y el peso del paciente y otros factores, como se conocen en la
técnica. Típicamente, la forma de dosificación comprende al menos
aproximadamente el 5 por ciento en peso, preferiblemente, la forma
de dosificación comprende al menos aproximadamente el 20 por ciento
en peso del ingrediente activo. En una realización preferida, el
núcleo comprende al menos aproximadamente el 25 por ciento en peso
(en base al peso del núcleo) del ingrediente activo.
\newpage
El ingrediente o ingredientes activos pueden
estar presentes en la forma de dosificación en cualquier forma. Por
ejemplo, el ingrediente activo puede estar disperso a nivel
molecular, por ejemplo, fundido o disuelto en el interior de la
forma de dosificación, o puede estar en forma de partículas que a su
vez pueden estar recubiertas o no recubiertas. Si el ingrediente
activo está en forma de partículas, las partículas (recubiertas o
no recubiertas) tienen típicamente un tamaño medio de partícula de
aproximadamente 1-2000 micrómetros. En una
realización preferida, tales partículas son cristales que tienen un
tamaño medio de partícula de aproximadamente 1-300
micrómetros. En otra realización preferida, las partículas son
gránulos o bolas que tienen un tamaño medio de partícula de
aproximadamente 50-2000 micrómetros, preferiblemente
de aproximadamente 50-1000 micrómetros, más
preferiblemente de aproximadamente 100-800
micrómetros.
En ciertas realizaciones de la invención, al
menos una porción del ingrediente activo puede recubrirse con un
recubrimiento modificante de la liberación, como se conoce en la
técnica. Esto proporciona ventajosamente una herramienta adicional
para optimizar el perfil de liberación del ingrediente activo de la
forma de dosificación. Los ejemplos de recubrimientos modificantes
de la liberación adecuados se describen en las patentes de Estados
Unidos Nº 4.173.626; 4.863.742; 4.980.170; 4.984.240; 5.286.497;
5.912.013; 6.270.805; y 6.322.819. Pueden emplearse también
partículas activas recubiertas de liberación modificada disponibles
en el mercado. Por consiguiente, todos o una porción de uno o más
ingredientes activos pueden recubrirse con un material modificante
de la liberación.
En ciertas otras realizaciones de la invención,
puede conseguirse un grado adicional de flexibilidad al diseñar las
formas de dosificación de la presente invención mediante el uso de
un recubrimiento externo adicional recubriendo la carcasa. El
recubrimiento externo adicional puede aplicarse mediante métodos
conocidos, por ejemplo, mediante pulverización, baño, impresión,
recubrimiento con rodillo, compresión o moldeo. En tales
realizaciones, la forma de dosificación de la invención comprende un
núcleo que contiene al menos un ingrediente activo; una carcasa
moldeada que rodea al núcleo, en la que la carcasa proporciona un
retraso en el tiempo predeterminado de más de una hora para el
comienzo de la disolución del ingrediente activo tras contactar la
forma de dosificación con un medio líquido y en la que el retraso es
independiente del pH del medio líquido; y un recubrimiento externo
que cubre al menos una porción de la carcasa. En una realización
particularmente preferida, la forma de dosificación es un sistema
de administración de fármaco pulsátil, en el que el recubrimiento
externo comprende un ingrediente activo que se libera inmediatamente
(es decir, la disolución del ingrediente activo del recubrimiento
externo se ajusta a las especificaciones USP para formas de
dosificación de liberación inmediata del ingrediente activo en
particular empleado).
En realizaciones en las que se desea que el
ingrediente activo se absorba en la circulación sistémica de un
animal, el ingrediente o ingredientes activos son preferiblemente
capaces de disolverse tras contactar con un fluido tal como agua,
ácido estomacal, fluido intestinal o similar. En una realización,
las características de disolución de al menos un ingrediente activo
cumplen las especificaciones USP para comprimidos de liberación
inmediata que contienen el ingrediente activo. Por ejemplo, para
comprimidos de acetaminofeno, la USP 24 especifica que en tampón
fosfato a pH 5,8, usando un aparato USP 2 (paletas) a 50 rpm, al
menos el 80% del acetaminofeno contenido en la forma de
dosificación se libera de la misma en 30 minutos después de la
dosificación, y para comprimidos de ibuprofeno, la USP 24
especifica que en tampón fosfato a pH 7,2, usando un aparato USP 2
(paletas) a 50 rpm, al menos el 80% del ibuprofeno contenido en la
forma de dosificación se libera de la misma en 60 minutos después
de la dosificación. Véase el documento USP 24, Versión 2000,
19-20 y 856 (1999). En realizaciones en las que al
menos un ingrediente activo se libera inmediatamente, el ingrediente
activo liberado inmediatamente está preferiblemente contenido en la
carcasa o en la superficie de la carcasa, por ejemplo, en un
recubrimiento adicional sobre al menos una porción de la carcasa.
En otra realización, las características de disolución de al menos
un ingrediente activo están modificadas: por ejemplo, controladas,
sostenidas, extendidas, retardadas, prolongadas, retrasadas y
similares. En realizaciones en las que al menos un ingrediente
activo se libera de manera modificada, el ingrediente activo de
liberación modificada está preferiblemente contenido en el
núcleo.
La Fig. 1 representa una vista de una sección
transversal de una realización de esta invención. En la Fig. 1, un
núcleo 2 comprende un ingrediente activo. El núcleo 2 está rodeado
por una carcasa 4 que proporciona un retraso de más de una hora
hasta el comienzo de la disolución del ingrediente activo tras
contactar la forma de dosificación con un medio líquido. El retraso
del comienzo de la disolución es independiente del pH del medio
líquido. El peso del material de la carcasa es al menos el 50 por
ciento del peso del material del núcleo.
El núcleo de la presente invención puede
prepararse por cualquier método adecuado, incluyendo, por ejemplo,
compresión o moldeo, y dependiendo del método por el que se
fabrique, comprende típicamente un ingrediente activo y una
diversidad de excipientes (ingredientes inactivos que pueden ser
útiles para conferir propiedades físicas deseadas al núcleo).
En una realización, el núcleo se prepara
mediante los métodos de compresión y los aparatos descritos en la
solicitud de patente de Estados Unidos Nº 09/966.509, páginas
16-27, en trámite junto con la presente.
Específicamente, el núcleo se fabrica usando un módulo de
compresión rotatoria que comprende una zona de carga, una zona de
inserción, una zona de compresión, una zona de expulsión y una zona
de purga en un solo aparato que tiene una construcción de molde de
doble fila como se muestra en la Figura 6 de la solicitud de patente
de Estados Unidos de Nº de Serie 09/966.509. Los moldes del módulo
de compresión se cargan preferiblemente con ayuda de vacío, con
filtros localizados en o cerca de cada molde. La zona de purga del
módulo de compresión incluye un sistema de recuperación de polvo
opcional para recuperar el exceso de polvo de los filtros y devolver
el polvo a los moldes.
En realizaciones en las que el núcleo o una
porción del mismo se fabrican por compresión, los excipientes
adecuados incluyen cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes,
emolientes y similares, como se conocen en la técnica. En
realizaciones en las que el núcleo se fabrica por compresión y
proporciona además liberación modificada de un ingrediente activo
contenido en el mismo, el núcleo preferiblemente comprende además un
excipiente modificante de la liberación para la compresión.
Las cargas adecuadas para usar al fabricar el
núcleo o una porción del mismo por compresión incluyen carbohidratos
comprimibles solubles en agua tales como azúcares, que incluyen
dextrosa, sacarosa, maltosa y lactosa, alcoholes de azúcares, que
incluyen manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, hidrolizados de
almidón, que incluyen dextrinas y maltodextrinas y similares,
materiales plásticamente deformables insolubles en agua tales como
celulosa microcristalina u otros derivados celulósicos, materiales
de fractura frágil insolubles en agua tales como fosfato dicálcico,
fosfato tricálcico y similares y mezclas de los mismos.
Los aglutinantes adecuados para fabricar el
núcleo o una porción del mismo por compresión incluyen aglutinantes
secos tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y
similares; aglutinantes húmedos tales como polímeros solubles en
agua, incluyendo hidrocoloides tales como alginatos, agar, goma
guar, algarrobo, carragenina, tara, goma arábiga, tragacanto,
pectina, xantano, gelano, maltodextrina, galactomanano, pustulano,
laminarina, escleroglucano, goma arábiga, inulina, pectina, whelan,
rhamsan, zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosana,
polivinilpirrolidona, celulósicos, almidones y similares; y
derivados y mezclas de los mismos.
Los disgregantes adecuados para fabricar el
núcleo o una porción del mismo por compresión incluyen almidón
glicolato sódico, polivinilpirrolidona reticulada,
carboximetilcelulosa reticulada, almidones, celulosa microcristalina
y similares.
Los lubricantes adecuados para fabricar el
núcleo o una porción del mismo por compresión incluyen ácidos grasos
de cadena larga y sus sales, tales como estearato de magnesio y
ácido esteárico, talco y ceras.
Los emolientes adecuados para fabricar el núcleo
o una porción del mismo por compresión incluyen dióxido de silicio
coloidal y similares.
Los excipientes modificantes de la liberación
adecuados para fabricar el núcleo o una porción del mismo por
compresión incluyen materiales hidrófilos hinchables y erosionables,
materiales comestibles insolubles, polímeros dependientes de pH y
similares.
Los materiales hidrófilos hinchables y
erosionables adecuados para usar como excipientes modificantes de la
liberación para fabricar el núcleo o una porción del mismo por
compresión incluyen derivados de celulosa hinchables en agua,
polialquilenglicoles, óxidos de polialquileno termoplástico,
polímeros acrílicos, hidrocoloides, arcillas, almidones
gelificantes y polímeros reticulados hinchables y derivados,
copolímeros y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de
derivados de celulosa hinchables en agua adecuados incluyen
carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa reticulada,
hidroxipropilcelulosa (HPC), hidropropilmetilcelulosa (HPMC) tal
como los disponibles en Dow Chemical Company bajo los nombres
comerciales de METHOCEL K4M, METHOCEL K15M y METHOCEL K100M,
hidroxiisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa,
hidroxifenilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC),
hidroxipentilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa,
hidroxipropilbutilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa. Los ejemplos
de glicoles de polialquileno adecuados incluyen polietilenglicol.
Los ejemplos de óxidos de polialquileno termoplásticos adecuados
incluyen poli(óxido de etileno). Los ejemplos de polímeros acrílicos
adecuados incluyen copolímero de metacrilatodivinilbenceno
potásico, polimetilmetacrilato, CARBOPOL (homopolímeros y
copolímeros de ácido acrílico reticulado de alto peso molecular) y
similares. Los ejemplos de hidrocoloides adecuados incluyen
alginatos, agar, goma guar, goma de algarrobilla, carragenina kappa,
carragenina iota, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, goma
xantana, goma gelano, maltodextrina, galactomanana, pustulano,
laminarina, escleroglucano, goma arábiga, inulina, pectina,
gelatina, whelan, rhamsan, zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina
y quitosana. Los ejemplos de arcillas adecuadas incluyen esmectitas
tales como bentonita, caolín y laponita; trisilicato de magnesio,
silicato de magnesio y aluminio y similares, y derivados y mezclas
de los mismos. Los ejemplos de almidones gelificantes adecuados
incluyen almidones hidrolizados por ácidos, almidones hinchables
tales como almidón glicolato sódico y derivados de los mismos. Los
ejemplos de polímeros reticulados hinchables adecuados incluyen
polivinilpirrolidona reticulada, agar reticulado y
carboximetilcelulosa sódica reticulada.
Los materiales comestibles insolubles para su
uso como excipientes modificantes de la liberación para fabricar el
núcleo o una porción del mismo por compresión incluyen polímeros
insolubles en agua y materiales hidrófobos de bajo punto de fusión.
Los ejemplos de polímeros insolubles en agua adecuados incluyen
etilcelulosa, alcoholes de polivinilo, acetato de polivinilo y
policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, copolímeros
de acrilatos, metacrilatos y ácido acrílico; y similares y
derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los
materiales hidrófobos de bajo punto de fusión adecuados incluyen
grasas, ésteres de ácidos grasos, fosfolípidos y ceras. Los
ejemplos de grasas adecuadas incluyen aceites vegetales hidrogenados
tales como por ejemplo manteca de cacao, aceite de almendra de
palma hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite
de girasol hidrogenado y aceite de soja hidrogenado; y ácidos
grasos libres y sus sales. Los ejemplos de ésteres de ácidos grasos
adecuados incluyen ésteres de ácidos grasos de sacarosa,
monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, behenato de
glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de
glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo,
miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos
lauroil macrogol-32 y glicéridos estearoil
macrogol-32. Los ejemplos de fosfolípidos adecuados
incluyen fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol y
ácido fosfatídico. Los ejemplos de ceras adecuadas incluyen cera
carnaúba, cera espermaceti, cera de abeja, cera de candelilla, cera
de goma laca, cera microcristalina y cera de parafina; mezclas que
contienen grasas tales como chocolate; y similares.
Los polímeros dependientes de pH adecuados para
usar como excipientes modificantes de la liberación para fabricar
el núcleo o un porción del mismo por compresión incluyen derivados
de celulosa entéricos, por ejemplo, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa; resinas
naturales tales como goma laca y zeína; derivados de acetatos
entéricos tales como, por ejemplo, acetato ftalato de polivinilo,
acetato ftalato de celulosa, acetato de acetaldehído de
dimetilcelulosa; y derivados de acrilatos entéricos tales como, por
ejemplo, polímeros basados en polimetacrilato tales como poli(ácido
metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2, que está disponible en el
mercado en Rohm Pharma GmbH con el nombre comercial de EUDRAGIT S,
y poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1, que está
disponible en el mercado en Rohm Pharma GmbH con el nombre
comercial de EUDRAGIT L y similares, y derivados, sales, copolímeros
y combinaciones de los mismos.
Los adyuvantes farmacéuticamente aceptables
adecuados para fabricar el núcleo o una porción del mismo por
compresión incluyen conservantes; edulcorantes de alta intensidad
tales como aspartamo, acesulfamo potásico, sucralosa y sacarina;
aromatizantes; colorantes; antioxidantes; tensioactivos; agentes
humectantes; y similares y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones preferidas de la
invención, el núcleo o la carcasa, o una porción de los mismos, se
preparan por moldeo. En tales realizaciones, el núcleo o la carcasa,
o una porción de los mismos se fabrican a partir de un material
fluido. El material fluido puede ser cualquier material comestible
que sea fluido a una temperatura de entre aproximadamente 37ºC y
250ºC y que sea sólido, semisólido o que pueda formar un gel a una
temperatura de entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 80ºC,
por ejemplo, de entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 55ºC,
o de entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 35ºC. Cuando está
en estado líquido o fluido, el material fluido puede comprender un
componente disuelto o fundido y, opcionalmente, un disolvente tal
como por ejemplo agua o disolventes orgánicos o combinaciones de los
mismos. El disolvente puede eliminarse parcialmente o
sustancialmente mediante secado.
Los materiales fluidos adecuados para fabricar
el núcleo o la carcasa o una porción de los mismos por moldeo
incluyen los que comprenden materiales termoplásticos; formadores de
películas; espesantes tales como polímeros gelificantes o
hidrocoloides; materiales hidrófobos de bajo punto de fusión;
carbohidratos no cristalizables; y similares. Los componentes
fundidos adecuados del material fluido incluyen materiales
termoplásticos, materiales hidrófobos de bajo punto de fusión y
similares. Los componentes disueltos adecuados para el material
fluido incluyen formadores de películas, espesantes tales como
polímeros gelificantes o hidrocoloides, carbohidratos no
cristalizables y similares.
Los materiales termoplásticos adecuados para
usar como componentes del material fluido para fabricar el núcleo o
la carcasa o una porción de los mismos por moldeo pueden moldearse y
conformarse cuando se calientan, e incluyen polímeros tanto
solubles en agua como insolubles en agua que son generalmente
lineales, no reticulados, no unidos firmemente con enlaces de
hidrógeno a cadenas de polímeros adyacentes. Los ejemplos de
materiales termoplásticos adecuados incluyen derivados de celulosa
hinchables en agua termoplásticos, derivados de celulosa insolubles
en agua termoplásticos, polímeros de vinilo termoplásticos,
almidones termoplásticos, polialquilenglicoles termoplásticos,
óxidos de polialquileno termoplásticos y cristales de azúcares
amorfos y similares, y derivados, copolímeros y combinaciones de
los mismos. Los derivados de celulosa hinchables en agua
termoplásticos adecuados incluyen hidroxipropilcelulosa (HPC),
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y metilcelulosa (MC). Los ejemplos
de derivados de celulosa insolubles en agua termoplásticos incluyen
acetato de celulosa (CA), etilcelulosa (EC), acetato butirato de
celulosa (CAB), y propionato de celulosa. Los ejemplos de polímeros
de vinilo termoplásticos adecuados incluyen alcohol de polivinilo,
acetato de polivinilo (PVA) y polivinilpirrolidona (PVP). Los
ejemplos de almidones termoplásticos adecuados se describen, por
ejemplo, en la patente de Estados Unidos Nº 5.427.614, que se
incorpora en este documento por referencia. Los ejemplos de
polialquilenglicoles termoplásticos adecuados incluyen
polietilenglicol. Los ejemplos de óxidos de polialquileno
termoplásticos adecuados incluyen óxido de polietileno que tiene un
peso molecular de aproximadamente 100.000 aproximadamente 900.000
Daltons. Otros materiales termoplásticos adecuados incluyen azúcar
en forma de un cristal amorfo como el que se usa para fabricar
formas de caramelo duras.
Cualquier formador de películas conocido en la
técnica es adecuado para usar en el material fluido de la presente
invención. Los ejemplos de formadores de películas adecuados
incluyen, pero sin limitación, polímeros solubles en agua
formadores de películas, proteínas formadoras de películas,
polímeros insolubles en agua formadores de películas y polímeros
dependientes de pH formadores de películas. Los polímeros solubles
en agua formadores de películas adecuados incluyen polímeros de
vinilo solubles en agua tales como alcohol de polivinilo, acetato
de polivinilo (PVA); policarbohidratos solubles en agua tales como
de hidroxipropilalmidón, hidroxietilalmidón, pululan,
metiletilalmidón, carboximetilalmidón, almidones pregelatinizados, y
almidones modificados formadores de películas; derivados de
celulosa hinchables en agua tales como hidroxipropilcelulosa, (HPC),
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa (MC),
hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), hidroxibutilmetilcelulosa (HBMC),
hidroxietiletilcelulosa (HEEC) e
hidroxietilhidroxipropilmetilcelulosa (HEMPMC); copolímeros solubles
en agua tales como copolímeros de ácido metacrílico y éster de
metacrilato, copolímeros de alcohol de polivinilo y
polietilenglicol, copolímeros de óxido de polietileno y
polivinilpirrolidona; y derivados y combinaciones de los mismos. Las
proteínas formadoras de películas adecuadas pueden ser naturales o
modificadas químicamente, e incluyen gelatina, proteína del suero
de la leche, proteínas miofibrilares, proteínas coagulables tales
como albúmina, caseína, caseinatos y aislados de caseína, proteína
de soja y aislados de proteína de soja, y zeína; y polímeros,
derivados y mezclas de las mismas. Los polímeros insolubles en agua
formadores de películas adecuados incluyen, por ejemplo,
etilcelulosa, alcoholes de polivinilo, acetato de polivinilo,
policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, copolímeros
de acrilatos, metacrilatos y ácido acrílico; y similares y
derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los polímeros
dependientes de pH formadores de películas adecuados incluyen
derivados de celulosa entéricos tales como, por ejemplo, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa; resinas
naturales tales como goma laca y zeína; derivados de acetato
entéricos tales como, por ejemplo, acetato ftalato de polivinilo,
acetato ftalato de celulosa, acetato de acetaldehído de
dimetilcelulosa; y derivados de acrilato entéricos tales como, por
ejemplo, polímeros basados en polimetacrilato tales como poli(ácido
metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2 que está disponible en el
mercado en Rohm Pharma GmbH con el nombre comercial de EUDRAGIT S y
poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1, que está
disponible en el mercado en Rohm Pharma GmbH con el nombre comercial
de EUDRAGIT L y similares, y derivados, sales, copolímeros y
combinaciones de los mismos.
Un compuesto de hidroxipropilmetilcelulosa
adecuado para usar como un polímero soluble en agua formador de
películas termoplástico es "HPMC 2910", que es un éter de
celulosa que tiene un grado de sustitución de aproximadamente 1,9 y
una sustitución molar de hidroxipropilo de 0,23, y contiene, en base
al peso total del compuesto, de aproximadamente el 29% a
aproximadamente el 30% de grupos metoxilo y de aproximadamente el 7%
a aproximadamente el 12% de grupos hidroxipropilo. HPMC 2910 está
disponible en el mercado en Dow Chemical Company con el nombre
comercial de METHOCEL E. METHOCEL E5, que es un
HPMC-2910 de calidad adecuada para usar en la
presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 4 a 6
cps (de 4 a 6 milipascales-segundo) a 20ºC en un
solución acuosa al 2%, determinada mediante un viscosímetro
Ubbelohde. De manera similar, METHOCEL E6, que es otra calidad de
HPCM-2910 adecuada para usar en la presente
invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 5 a 7 cps (de 5
a 7 milipascales-segundo) a 20ºC en una solución
acuosa al 2%, determinada mediante un viscosímetro Ubbelohde.
METHOCEL E15, que es otra calidad de HPMC-2910
adecuada para usar en la presente invención, tiene una viscosidad
de aproximadamente 15000 cps (15
milipascales-segundo) a 20ºC en una solución acuosa
al 2%, determinada mediante un viscosímetro Ubbelohde. Como se usa
en este documento, el "grado de sustitución" significará el
número de grupos sustituyentes por término medio unidos a un anillo
de glucosa anhidra y la "sustitución molar de hidroxipropilo"
significará el número de moles de hidroxipropilo por mol de glucosa
anhidra.
Un copolímero de alcohol de polivinilo y
polietilenglicol adecuado está disponible en el mercado en BASF
Corporation con el nombre comercial de KOLLICOAT IR.
Como se usan en este documento, los "almidones
modificados" incluyen almidones que han sido modificados por
reticulación, químicamente modificados para una estabilidad mejorada
o para un rendimiento optimizado, o físicamente modificados para
propiedades de solubilidad mejoradas o para un rendimiento
optimizado. Los ejemplos de almidones modificados químicamente se
conocen bien en la técnica y típicamente incluyen los almidones que
han sido tratados químicamente para provocar un reemplazo de
algunos de sus grupos hidroxilo por grupos éster o éter. La
reticulación, como se usa en este documento, puede producirse en
almidones modificados cuando dos grupos hidroxilo de moléculas de
almidón próximas se unen químicamente. Como se usan en este
documento, las expresiones "almidones pregelatinizados" o
"almidones instantaneizados" se refieren a almidones
modificados que han sido prehumedecidos y después secados para
potenciar su solubilidad en agua fría. Los almidones modificados
adecuados están disponibles en el mercado en varios proveedores
tales como, por ejemplo, A. E. Staley Manufacturing Company y
National Starch & Chemical Company. Un almidón modificado
formador de películas adecuado incluye los almidones derivados de
maíz ceroso pregelatinizado que están disponibles en el mercado en
National Starch & Chemical Company con los nombres comerciales
de PURITY GUM y FILMSET, y derivados, copolímeros y mezclas de los
mismos. Tales almidones de maíz ceroso contienen típicamente, en
base al peso total del almidón, de aproximadamente el 0 por ciento a
aproximadamente el 18 por ciento de amilosa y de aproximadamente el
100% a aproximadamente el 88% de amilopectina.
Otro almidón modificado formador de películas
adecuado incluye los almidones hidroxipropilados, en los que
algunos de los grupos hidroxilo del almidón se han eterificado con
grupos hidroxipropilo, habitualmente mediante tratamiento con óxido
de propileno. Un ejemplo de un hidroxipropilalmidón adecuado que
posee propiedades formadoras de películas está disponible en Grain
Processing Company con el nombre comercial de
PURE-COTE B790.
Las dextrinas de tapioca adecuadas para usar
como formadores de películas incluyen las disponibles en National
Starch & Chemical Company con los nombres comerciales de CRYSTAL
GUM o K-4484, y derivados de las mismas, tales como
almidón alimentario modificado derivado de tapioca, que está
disponible en National Starch and Chemical con el nombre comercial
de PURITY GUM 40, y copolímeros y mezclas de los mismos.
Un espesante conocido en la técnica es adecuado
para usar en el material fluido. Los ejemplos de tales espesantes
incluyen, pero sin limitación, hidrocoloides (también denominados en
este documento como polímeros gelificantes), arcillas, almidones
gelificantes y carbohidratos cristalizables, y derivados,
copolímeros y mezclas de los mismos. Los ejemplos de hidrocoloides
adecuados (también denominados en este documento como polímeros
gelificantes) tales como alginatos, agar, goma guar, algarrobo,
carragenina, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, xantano,
gelano, maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarina,
escleroglucano, goma arábiga, inulina, pectina, whelan, rhamsan,
zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosana. Los ejemplos
de arcillas adecuadas incluyen esmectitas tales como bentonita,
caolín y laponita; trisilicato de magnesio, silicato de magnesio y
aluminio, y similares y derivados y mezclas de los mismos. Los
ejemplos de almidones gelificantes adecuados incluyen almidones
hidrolizados por ácidos, y derivados y mezclas de los mismos. Los
hidrocoloides espesantes adecuados adicionales incluyen soluciones
de polímeros de baja humedad tales como mezclas de gelatina y otros
hidrocoloides con contenidos de agua de hasta aproximadamente el 30%
tal como, por ejemplo, los que se usan para fabricar formas dulces
de "gominolas". Los carbohidratos cristalizables adecuados
incluyen los monosacáridos y los oligosacáridos. De los
monosacáridos, las aldohexosas, por ejemplo, los isómeros D y L de
alosa, altrosa, glucosa, manosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa,
y las cetohexoxas, por ejemplo, los isómeros D y L de fructosa y
sorbosa junto con sus análogos hidrogenados: por ejemplo, se
prefieren glucitol (sorbitol) y manitol. De los oligosacáridos, se
prefieren los 1,2-disacáridos sacarosa y trehalosa,
los 1,4-disacáridos maltosa, lactosa y celobiosa, y
los 1,6-disacáridos gentiobiosa y melibiosa, así
como el trisacárido rafinosa, junto con la forma isomerizada de la
sacarosa conocida como isomaltulosa y su análogo hidrogenado
isomalta. Se prefieren también otras formas hidrogenadas de
disacáridos reductores (tales como maltosa y lactosa), por ejemplo,
maltitol y lactitol. Además, se prefieren las formas hidrogenadas
de las aldopentosas: por ejemplo, ribosa, arabinosa, xilosa y
lixosa D y L y las formas hidrogenadas de las aldotetrosas: por
ejemplo, eritrosa y treosa D y L, y se ejemplifican mediante
xilitol y eritritol, respectivamente.
En una realización de la invención, el material
fluido comprende gelatina como polímero gelificante. La gelatina es
un polímero natural termogelificante. Es una mezcla insabora e
incolora de proteínas derivadas de la clase de las albúminas que es
soluble generalmente en agua caliente. Se usan comúnmente dos tipos
de gelatina - Tipo A y Tipo B. La gelatina de Tipo A es un derivado
de materias primas tratadas con ácidos. La gelatina de Tipo B es un
derivado de materias primas tratadas con álcalis. El contenido en
humedad de la gelatina, así como su valor Bloom de consistencia,
composición y condiciones de procesamiento de la gelatina
originales, determinan su temperatura de transición entre líquido y
sólido. El valor Bloom es una medida convencional de la
consistencia de un gel de gelatina, y se correlaciona
aproximadamente con su peso molecular. El valor Bloom se define
como el peso en gramos que se requiere para mover un émbolo de
plástico de media pulgada de diámetro 4 mm dentro de un gel de
gelatina al 6,67% que se ha mantenido a 10ºC durante 17 horas. En
una realización preferida, el material fluido es una solución
acuosa que comprende el 20% de gelatina de piel de cerdo con un
valor Bloom de 275, el 20% de gelatina de huesos con un valor Bloom
de 250 y aproximadamente el 60% de agua.
Las gomas xantanas adecuadas incluyen las
disponibles en C. P. Kelco Company con los nombres comerciales
KELTROL 1000, XANTROL 180 o K9B310.
El "almidón hidrolizado por ácidos", como
se usa en este documento, es un tipo de almidón modificado que se
obtiene como resultado del tratamiento de una suspensión de almidón
con ácido diluido a una temperatura por debajo del punto de
gelificación del almidón. Durante la hidrólisis del ácido, la forma
granular del almidón se mantiene en la suspensión de almidón, y la
reacción de hidrólisis se termina por neutralización, filtración y
secado una vez que se ha alcanzado el grado de hidrólisis deseado.
Como resultado, el peso molecular medio de los polímeros de almidón
se reduce. Los almidones hidrolizados por ácidos (también conocidos
como "almidones de ebullición ligera") tiende a tener una
viscosidad en caliente mucho menor que el mismo almidón nativo, así
como una fuerte tendencia a gelificarse cuando se enfría.
Los "almidones gelificantes", como se usan
en este documento, incluyen los almidones que, cuando se combinan
con agua y se calientan a una temperatura suficiente para formar una
solución, forman a partir de entonces un gel tras enfriarse a una
temperatura de por debajo del punto de gelificación del almidón. Los
ejemplos de almidones gelificantes incluyen, pero sin limitación,
almidones hidrolizados por ácidos tales como los disponibles en
Grain Processing Corporation con el nombre comercial de
PURE-SET B950; fosfato de hidroxipropildialmidón
tal como el disponible en Grain Processing Corporation con el nombre
comercial de PURE-GEL B990, y mezclas de los
mismos.
Los materiales hidrófobos de bajo punto de
fusión adecuados para usar como componentes del material fluido
para fabricar el núcleo o la carcasa, o una porción de los mismos
por moldeo incluyen grasas, ésteres de ácidos grasos, fosfolípidos
y ceras. Los ejemplos de grasas adecuadas incluyen aceites vegetales
hidrogenados tales como, por ejemplo, manteca de cacao, aceite de
almendra de palma hidrogenado, aceite de semilla de algodón
hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado y aceite de soja
hidrogenado; y ácidos grasos libres y sus sales. Los ejemplos de
ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen ésteres de ácidos grasos
de sacarosa, monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, behenato
de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de
glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo,
miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos
lauroil macrogol-32 y glicéridos estearoil
macrogol-32. Los ejemplos de fosfolípidos adecuados
incluyen fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol y
ácido fosfatídico. Los ejemplos de ceras adecuadas incluyen cera
carnaúba, cera espermaceti, cera de abeja, cera de candelilla, cera
de goma laca, cera microcristalina y cera de parafina; mezclas que
contienen grasas tales como chocolate; y similares.
Los carbohidratos no cristalizables adecuados
para usar como componentes del material fluido para fabricar el
núcleo o la carcasa, o una porción de los mismos por moldeo incluyen
azúcares no cristalizables tales como polidextrosa e hidrolizados
de almidón, por ejemplo, jarabe de glucosa, jarabe de maíz y jarabe
de maíz de alta fructosa; y alcoholes de azúcares no cristalizables
tales como jarabe de maltitol.
Los disolventes adecuados para usar
opcionalmente como componentes del material fluido para fabricar el
núcleo o la carcasa, o una porción de los mismos por moldeo
incluyen agua; disolventes orgánicos polares tales como metanol,
etanol, isopropanol, acetona y similares; y disolventes orgánicos
apolares tales como cloruro de metileno y similares; y mezclas de
los mismos.
El material fluido para fabricar el núcleo o la
carcasa, o una porción de los mismos por moldeo puede comprender
opcionalmente adyuvantes o excipientes, que pueden comprender hasta
aproximadamente el 30% en peso del material fluido. Los ejemplos de
adyuvantes o excipientes adecuados incluyen plastificantes,
antiadherentes, humectantes, tensioactivos, agentes antiespumantes,
colorantes, aromatizantes, edulcorantes, agentes de opacidad y
similares. Los plastificantes adecuados para fabricar el núcleo, la
carcasa o una porción de los mismos por moldeo incluyen, pero sin
limitación, polietilenglicol; propilenglicol; glicerina, sorbitol;
citrato de trietilo; citrato de tributilo; sebacato de dibutilo;
aceites vegetales tales como aceite de ricino, aceite de colza,
aceite de oliva y aceite de sésamo; tensioactivos tales como
polisorbatos, lauril sulfatos sódicos y
dioctil-sulfosuccinatos sódicos; monoacetato de
glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas
naturales; triacetina; citrato de acetiltributilo; dietiloxalato;
dietilmalato; dietilfumarato; dietilmalonato; dioctilftalato;
dibutilsuccinato; gliceroltributirato; aceite de ricino
hidrogenado; ácidos grasos; triglicéridos y glicéridos sustituidos;
y similares y/o mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, la
carcasa está sustancialmente libre de plastificantes, es decir,
contiene menos de aproximadamente el 1%, digamos menos de
aproximadamente el 0,01% de plastificantes.
En una realización preferida, el material fluido
comprende menos del 5% de humectantes o, como alternativa, está
sustancialmente libre de humectantes, tales como glicerina,
sorbitol, maltitol, xilitol o propilenglicol. Los humectantes se
han incluido tradicionalmente en películas prefabricadas empleadas
en procesos de recubrimiento mediante envoltura, tales como los
descritos en las patentes de Estados Unidos 5.146.730 y 5.459.983,
cedida a Banner Gelatin Products Corp., para asegurar una
flexibilidad o una plasticidad adecuadas y facilidad para doblarse
de la película durante el procesamiento. Los humectantes funcionan
uniendo agua y reteniéndola en la película. Las películas
prefabricadas usadas en los procesos de recubrimiento mediante
envoltura pueden comprender típicamente hasta el 45% de agua. Como
desventaja, la presencia de un humectante prolonga el proceso de
secado y puede afectar de manera adversa a la estabilidad de la
forma de dosificación terminada.
En una realización de la invención, el núcleo,
la carcasa o una porción de los mismos se fabrican mediante el
método de moldeo por ajuste térmico y el aparato descrito en la
solicitud de patente de Estados Unidos de Nº de Serie 09/966.450,
páginas 57-63, en trámite junto con la presente. En
esta realización, el núcleo, la carcasa o una porción de los mismos
se forman inyectando un material de partida en forma fluida en una
cámara de moldeo. El material de partida comprende preferiblemente
un ingrediente activo y un material de ajuste térmico a una
temperatura por encima del punto de fusión del material de ajuste
térmico, pero por debajo de la temperatura de descomposición del
ingrediente activo. El material de partida se enfría y se solidifica
en la cámara de moldeo dándole una forma (es decir, que tiene la
forma del molde).
De acuerdo con este método, el material de
partida debe estar en forma fluida. Por ejemplo, puede comprender
partículas sólidas suspendidas en una matriz fundida, por ejemplo,
una matriz de polímero. El material de partida puede estar
completamente fundido o en forma de una pasta. El material de
partida puede comprender un ingrediente activo disuelto en un
material fundido. Como alternativa, el material de partida puede
fabricarse disolviendo un sólido en un disolvente, evaporándose
después el disolvente del material de partida una vez que se haya
moldeado.
El material de partida puede comprender
cualquier material comestible que sea deseable incorporar a una
forma moldeada, incluyendo ingredientes activos, nutrientes,
vitaminas, minerales, aromas, edulcorantes y similares.
Preferiblemente, el material de partida comprende un ingrediente
activo y un material de ajuste térmico. El material de ajuste
térmico puede ser cualquier material comestible que sea fluido a una
temperatura de entre aproximadamente 37 y aproximadamente 120ºC, y
que sea sólido a una temperatura de entre aproximadamente 0 y
aproximadamente 35ºC. Los materiales de ajuste térmico preferidos
incluyen polímeros solubles en agua tales como
polialquilenglicoles, óxidos de polietileno y derivados, y ésteres
de sacarosa; grasas tales como manteca de cacao, aceites vegetales
hidrogenados tales como aceite de almendra de palma, aceite de
semilla de algodón, aceite de girasol y aceite de soja;
monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, fosfolípidos, ceras
tales como cera carnaúba, cera espermaceti, cera de abeja, cera de
candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina y cera de
parafina; mezclas que contienen grasas tales como chocolate; azúcar
en forma de un cristal amorfo, que se usa para fabricar formas de
caramelo duras, azúcar en una solución supersaturada como la que se
usa para fabricar pasta de azúcar; soluciones de polímeros de baja
humedad tales como mezclas de gelatina y de otros hidrocoloides con
contenidos de agua de hasta aproximadamente el 30% tales como los
que se usan para fabricar formas dulces de "gominolas". En una
realización particularmente preferida, el material de ajuste
térmico es un polímero soluble en agua tal como
polietilenglicol.
En otra realización de la invención, el núcleo,
la carcasa o una porción de los mismos se fabrican usando el método
de moldeo por ciclo térmico y el aparato que se describen en la
solicitud de patente de Estados Unidos de Nº de serie 09/966.497,
páginas 27-51, en trámite junto con la presente. En
el método de moldeo por ciclo térmico y en el aparato de la
solicitud de patente de Estados Unidos de Nº de Serie 09/966.497,
se emplea un módulo de moldeo por ciclo térmico que tiene la
configuración general que se muestra en la Figura 3 de este
documento. El módulo de moldeo por ciclo térmico 200 comprende un
rotor 202 alrededor del que se disponen una pluralidad de unidades
de moldeo 204. El módulo de moldeo por ciclo térmico incluye un
depósito 206 (véase la Figura 4) para contener el material fluido
para fabricar el núcleo. Además, el módulo de moldeo por ciclo
térmico se proporciona con un sistema de control de temperatura para
el calentamiento y el enfriamiento rápidos de las unidades de
moldeo. Las Figuras 55 y 56 representan el sistema de control de
temperatura 600.
En ciertas realizaciones, el núcleo o porciones
del mismo pueden moldearse usando un proceso sin disolventes. En
tales realizaciones, el núcleo puede comprender un ingrediente
activo contenido en el interior de una matriz de excipiente. La
matriz típicamente comprende al menos aproximadamente el 30%, por
ejemplo, al menos aproximadamente el 45% en peso de un vehículo
térmico reversible, y opcionalmente hasta aproximadamente el 30% en
peso de diversos adyuvantes tales como, por ejemplo,
plastificantes, agentes gelificantes, agentes tonificantes,
colorantes, estabilizantes, conservantes y similares conocidos en
la técnica. La matriz puede comprender además opcionalmente hasta
aproximadamente el 55% en peso de uno o más excipientes moldeables
modificantes de la liberación como se describe a continuación.
El núcleo puede tener una diversidad de formas
diferentes. Por ejemplo, el núcleo puede moldearse como un
poliedro, tal como un cubo, pirámide, prisma o similares; o puede
tener la geometría de una figura espacial en la que algunas caras
no sean planas, tal como un cono, cono truncado, cilindro, esfera,
toroide o similares. En ciertas realizaciones, el núcleo tiene una
o más caras principales. Por ejemplo, en realizaciones en las que
el núcleo es un comprimido fabricado por compresión, la superficie
del núcleo típicamente tiene dos caras principales opuestas
formadas por contacto con las caras de los troqueles superior e
inferior de la máquina de compresión. En tales realizaciones, la
superficie del núcleo típicamente comprende además una "banda
central" localizada entre las dos caras principales y formada
por contacto con las paredes de los moldes en la máquina de
compresión. Las formas del núcleo ejemplares que pueden emplearse
incluyen las formas de comprimidos fabricadas mediante las formas
de herramientas de compresión descritas en "The Elizabeth
Companies Tablet Design Training Manual", (Elizabeth Carbide Die
Co., Inc., pág. 7 (McKeesport, Pa.)) de la manera siguiente (la
forma del comprimido se corresponde inversamente con la forma de la
herramienta de compresión):
- 1.
- Cóncava Poco Profunda
- 2.
- Cóncava Convencional
- 3.
- Cóncava Profunda
- 4.
- Cóncava Extra Profunda
- 5.
- Cóncava de Bola Modificada
- 6.
- Biseccionada Cóncava Convencional
- 7.
- Biseccionada Doble Cóncava Convencional
- 8.
- Biseccionada Europea Cóncava Convencional
- 9.
- Biseccionada Parcial Cóncava Clásica
- 10.
- Radio Doble
- 11.
- Biselada y Cóncava
- 12.
- Plana
- 13.
- De Caras Planas y Borde Biselado (F.F.B.E)
- 14.
- F.F.B.E. Biseccionado
- 15.
- F.F.B.E. Doble Biseccionado
- 16.
- Anillo
- 17.
- Concavidad
- 18.
- Elipse
- 19.
- Óvalo
- 20.
- Capsula
- 21.
- Rectángulo
- 22.
- Cuadrado
- 23.
- Triángulo
- 24.
- Hexágono
- 25.
- Pentágono
- 26.
- Octágono
- 27.
- Diamante
- 28.
- Punta de Flecha
- 29.
- Bala
- 30.
- Barril
- 31.
- Media Luna
- 32.
- Escudo
- 33.
- Corazón
- 34.
- Almendra
- 35.
- Plato de Béisbol
- 36.
- Paralelogramo
- 37.
- Trapezoide
- 38.
- Figura 8/Mancuerna
- 39.
- Pajarita
- 40.
- Triángulo Irregular
En una realización de la invención, el núcleo
comprende múltiples porciones, por ejemplo, una primera porción y
una segunda porción. Las porciones pueden prepararse por el mismo o
por métodos diferentes y juntarse usando diversas técnicas, tales
como moldeo por ciclo térmico y métodos de moldeo por ajuste térmico
descritos en este documento. Por ejemplo, la primera y la segunda
porción pueden fabricarse por compresión, o pueden fabricarse las
dos por moldeo. O una porción puede fabricarse por compresión y la
otra por moldeo. El mismo o diferentes ingredientes activos pueden
estar presentes en la primera y la segunda porción del núcleo. Como
alternativa, una o más porciones del núcleo pueden estar
sustancialmente libres de ingredientes activos.
En ciertas realizaciones de la invención, el
núcleo o una porción del mismo puede funcionar para conferir
propiedades de liberación modificada a al menos un ingrediente
activo contenido en el mismo. En tales realizaciones, en las que el
núcleo o una porción del núcleo se fabrican por compresión, como se
ha indicado anteriormente, el núcleo preferiblemente comprende un
excipiente modificante de la liberación por compresión. En tales
realizaciones, en las que el núcleo o una porción del núcleo se
fabrican por moldeo, como se ha indicado anteriormente, el núcleo
preferiblemente comprende un excipiente moldeable modificante de la
liberación.
En realizaciones en las que el núcleo o una
porción del mismo funcionan como una matriz erosionable a partir de
la cual se libera el ingrediente activo disperso de una manera
sostenida, extendida, prolongada o retardada, la porción del núcleo
comprende preferiblemente un excipiente moldeable o comprimible
modificante de la liberación seleccionado de entre materiales
hidrófilos hinchables y erosionables, polímeros dependientes de pH y
combinaciones de los mismos.
En realizaciones en las que el núcleo o una
porción del mismo funcionan como una matriz de difusión a través de
la cual se libera el ingrediente activo de una manera sostenida,
extendida, prolongada o retardada, la porción del núcleo comprende
preferiblemente un excipiente modificante de la liberación
seleccionado de entre combinaciones de materiales comestibles
insolubles y formadores de poros. Como alternativa, en tales
realizaciones en las que la porción del núcleo se prepara por
moldeo, el vehículo térmico reversible puede funcionar disolviendo
y formando poros o canales a través de los que puede liberarse el
ingrediente activo.
La carcasa de la presente invención puede
prepararse por moldeo usando un proceso sin disolventes y,
dependiendo del método por el que se fabrique, comprende
típicamente una diversidad de excipientes que son útiles para
conferir las propiedades deseadas a la carcasa. La carcasa puede
comprender opcionalmente además uno o más ingredientes activos.
La carcasa comprende al menos el 30%, por
ejemplo, al menos aproximadamente el 45% en peso del vehículo
térmico reversible. La carcasa puede comprender opcionalmente
además hasta aproximadamente el 55% en peso de un excipiente
modificante de la liberación. La carcasa puede comprender
opcionalmente además hasta aproximadamente el 30% del peso total de
diversos plastificantes, adyuvantes y excipientes. En ciertas
realizaciones, en las que la carcasa se prepara por moldeo sin
disolventes, el excipiente modificante de la liberación se
selecciona preferiblemente de entre materiales hidrófilos
hinchables y erosionables.
Los vehículos térmicos reversibles adecuados
para fabricar el núcleo o una porción del mismo por moldeo sin
disolventes son materiales termoplásticos que tienen típicamente un
punto de fusión por debajo de aproximadamente 110ºC, más
preferiblemente de entre aproximadamente 20 y aproximadamente 100ºC.
Los ejemplos de vehículos térmicos reversibles adecuados para
moldeo sin disolventes incluyen polialquilenglicoles termoplásticos,
óxidos de polialquileno termoplástico, materiales hidrófobos de
bajo punto de fusión, polímeros termoplásticos, almidones
termoplásticos y similares. Los polialquilenglicoles termoplásticos
adecuados para usar como vehículos térmicos reversibles incluyen
polietilenglicol que tiene un peso molecular de aproximadamente 100
a aproximadamente 20.000, por ejemplo, de aproximadamente 100 a
aproximadamente 8.000, digamos de aproximadamente 1.000 a
aproximadamente 8.000 Daltons. Los óxidos de polialquileno
termoplástico adecuados incluyen óxido de polietileno que tiene un
peso molecular de aproximadamente 100.000 a aproximadamente 900.000
Daltons. Los materiales hidrófobos de bajo punto de fusión
adecuados para usar como vehículos térmicos reversibles incluyen
grasas, ésteres de ácidos grasos, fosfolípidos y ceras que sean
sólidas a temperatura ambiente, mezclas que contienen grasas tales
como chocolate; y similares. Los ejemplos de grasas adecuadas
incluyen aceites vegetales hidrogenados tales como por ejemplo
manteca de cacao, aceite de almendra de palma hidrogenado, aceite de
semilla de algodón hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado y
aceite de soja hidrogenado; y ácidos grasos libres y sus sales. Los
ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen ésteres de
ácidos grasos de sacarosa, monoglicéridos, diglicéridos y
triglicéridos, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo,
monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato
de glicerilo, miristato de glicerilo, GlycoWax-932,
glicéridos lauroil macrogol-32 y glicéridos
estearoil macrogol-32. Los ejemplos de fosfolípidos
adecuados incluyen fosfatidilcolina, fosfatidilserina,
fosfatidilinositol y ácido fosfatídico. Los ejemplos de ceras
adecuadas que son sólidas a temperatura ambiente incluyen cera de
carnaúba, cera espermaceti, cera de abeja, cera de candelilla, cera
de goma laca, cera microcristalina y cera de parafina. Los polímeros
termoplásticos adecuados para usar como vehículos térmicos
reversibles incluyen derivados de celulosa hinchables en agua
termoplásticos, polímeros insolubles en agua termoplásticos y
polímeros de vinilo termoplástico. Los derivados de celulosa
hinchables en agua termoplásticos adecuados incluyen
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa (MC),
carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilcelulosa reticulada,
hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxibutilcelulosa (HBC),
hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropiletilcelulosa,
hidroxipropilbutilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa y sales,
derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los polímeros
insolubles en agua termoplásticos adecuados incluyen etilcelulosa,
alcoholes de polivinilo, acetato de polivinilo, policaprolactonas,
acetato de celulosa y sus derivados, copolímeros de acrilatos,
metacrilatos y ácido acrílico, y similares y derivados, copolímeros
y combinaciones de los mismos. Los polímeros de vinilo
termoplásticos incluyen acetato de polivinilo, alcohol de
polivinilo y polivinilpirrolidona (PVP). Los ejemplos de almidones
termoplásticos adecuados para usar como vehículos térmicos
reversibles incluyen los descritos en la patente de EE.UU. Nº
5.427.614, que se incorpora en este documento por
referencia.
referencia.
En una realización, el vehículo térmico
reversible para fabricar el núcleo o una porción del mismo por
moldeo sin disolventes se selecciona de entre polialquilenglicoles,
óxidos de polialquileno y combinaciones de los mismos. En dicha
realización en particular, el núcleo o carcasa o porciones de los
mismos comprenden además goma laca como adyuvante tonificante.
Ventajosamente, la goma laca puede emplearse como agente tonificante
en el núcleo o en la carcasa o en porciones de los mismos moldeadas
a un nivel de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 15 por
ciento en peso de la porción moldeada, sin conferir dependencia de
pH a la disolución de la porción
moldeada.
moldeada.
Los excipientes moldeables modificantes de la
liberación adecuados para fabricar el núcleo o una porción del
mismo por moldeo sin disolventes o basado en disolventes incluyen,
pero sin limitación, materiales hidrófilos hinchables y
erosionables, polímeros dependientes de pH, formadores de poros y
materiales comestibles insolubles.
En realizaciones de la presente invención en las
que la carcasa se prepara mediante un proceso de moldeo sin
disolventes o basado en disolventes, los excipientes modificantes de
la liberación adecuados se seleccionan preferiblemente de entre
materiales hidrófilos hinchables y erosionables, polímeros
dependientes de pH y materiales comestibles insolubles.
Los materiales hidrófilos hinchables y
erosionables adecuados para usar como excipientes modificantes de la
liberación para fabricar el núcleo o la carcasa o una porción de
los mismos mediante un proceso de moldeo sin disolventes incluyen
derivados de celulosa hinchables en agua, polialquilenglicoles,
óxidos de polialquileno termoplásticos, polímeros acrílicos,
hidrocoloides, arcillas, almidones gelificantes y polímeros
reticulados hinchables, y derivados, copolímeros y combinaciones de
los mismos. Los ejemplos de derivados de celulosa hinchables en
agua adecuados incluyen carboximetilcelulosa sódica,
hidroxipropilcelulosa reticulada, hidroxipropilcelulosa (HPC),
hidropropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxiisopropilcelulosa,
hidroxibutilcelulosa, hidroxifenilcelulosa, hidroxietilcelulosa
(HEC), hidroxipentilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa,
hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropiletilcelulosa. Los
ejemplos de polialquilenglicoles adecuados incluyen
polietilenglicol. Los ejemplos de óxidos de polialquileno
termoplásticos adecuados incluyen poli(óxido de etileno). Los
ejemplos de polímeros acrílicos adecuados incluyen copolímero de
metacrilatodivinilbenceno potásico, polimetilmetacrilato, CARBOPOL
(homopolímeros y copolímeros de ácido acrílico reticulado de alto
peso molecular) y similares. Los ejemplos de hidrocoloides
adecuados incluyen alginatos, agar, goma guar, goma de algarrobilla,
carragenina kappa, carragenina iota, tara, goma arábiga,
tragacanto, pectina, goma xantana, goma gelano, maltodextrina,
galactomanano, pustulano, laminarina, escleroglucano, goma arábiga,
inulina, pectina, gelatina, whelan, rhamsan, zooglan, metilano,
quitina, ciclodextrina y quitosana. Los ejemplos de arcillas
adecuadas incluyen esmectitas tales como bentonita, caolín y
laponita; trisilicato de magnesio, silicato de magnesio y aluminio y
similares, derivados y mezclas de los mismos. Los ejemplos de
almidones gelificantes adecuados incluyen almidones hidrolizados por
ácidos, almidones hinchables tales como almidón glicolato sódico y
derivados de los mismos. Los ejemplos de polímeros reticulados
hinchables adecuados incluyen polivinilpirrolidona reticulada, agar
reticulado y carboximetilcelulosa sódica reticulada.
Los polímeros adecuados dependientes de pH para
usar como excipientes moldeables modificantes de la liberación para
fabricar la matriz moldeada o el núcleo moldeado o la carcasa
moldeada o una porción de los mismos por moldeo incluyen derivados
de celulosa entéricos, por ejemplo, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa; resinas
naturales tales como goma de laca y zeína; derivados de acetato
entéricos tales como, por ejemplo, acetato ftalato de polivinilo,
acetato ftalato de celulosa, acetato de acetaldehído de
dimetilcelulosa; y derivados de acrilato entéricos tales como, por
ejemplo, polímeros basados en polimetacrilato tales como poli(ácido
metacrílico, metilmetacrilato) 1:2, que está disponible en el
mercado en Rohm Pharma GmbH con el nombre comercial de EUDRAGIT S y
poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1, que está
disponible en el mercado en Rohm Pharma GmbH con el nombre comercial
de EUDRAGIT L y similares y derivados, sales, copolímeros y
combinaciones de los mismos.
Los formadores de poros adecuados para usar como
excipientes modificantes de la liberación para fabricar la matriz,
el núcleo, la carcasa o una porción de los mismos moldeados por
moldeo incluyen materiales orgánicos e inorgánicos solubles en
agua. Los ejemplos de materiales orgánicos solubles en agua
adecuados incluyen polímeros solubles en agua incluyendo derivados
de celulosa solubles en agua tales como hidroxipropilmetilcelulosa e
hidroxipropilcelulosa; carbohidratos solubles en agua tales como
azúcares y almidones; polímeros solubles en agua tales como
polivinilpirrolidona y polietilenglicol, y polímeros hinchables
insolubles tales como celulosa microcristalina. Los ejemplos de
materiales inorgánicos solubles en agua adecuados incluyen sales
tales como cloruro sódico y cloruro potásico, y similares y/o
mezclas de los mismos.
Los materiales comestibles insolubles adecuados
para usar como excipientes moldeables modificantes de la liberación
para fabricar el núcleo, o la carcasa o una porción de los mismos
por moldeo incluyen polímeros insolubles en agua y materiales
hidrófobos de bajo punto de fusión. Los ejemplos de polímeros
insolubles en agua adecuados incluyen etilcelulosa, alcoholes de
polivinilo, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de
celulosa y sus derivados y copolímeros de acrilatos, metacrilatos y
ácido acrílico; y similares y derivados, copolímeros y
combinaciones de los mismos. Los materiales hidrófobos de bajo punto
de fusión adecuados incluyen grasas, esteres de ácidos grasos,
fosfolípidos y ceras. Los ejemplos de grasas adecuadas incluyen
aceites vegetales hidrogenados tales como por ejemplo manteca de
cacao, aceite de almendra de palma hidrogenado, aceite de semilla
de algodón hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado y aceite de
soja hidrogenado; y ácidos grasos libres y sus sales. Los ejemplos
de ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen ésteres de ácidos
grasos de sacarosa, monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos,
behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato
de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo,
miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos
lauroil macrogol-32 y glicéridos estearoil
macrogol-32. Los ejemplos de fosfolípidos adecuados
incluyen fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol y
ácido fosfatídico. Los ejemplos de ceras adecuadas incluyen cera de
carnaúba, cera espermaceti, cera de abeja, cera de candelilla, cera
de goma laca, cera microcristalina y cera de parafina; mezclas que
contienen grasas tales como chocolate; y
similares.
similares.
La carcasa de la presente invención, tanto si se
prepara por un proceso de moldeo sin disolventes como por un
proceso de moldeo basado en disolventes, está sustancialmente libre
de poros que tengan un diámetro de 0,5-5,0 \mum.
Como se usa en este documento, "sustancialmente libre"
significa que la carcasa tiene un volumen de poros de menos de
aproximadamente 0,02 cm^{3}/g, preferiblemente de menos de
aproximadamente 0,01 cm^{3}/g, más preferiblemente de menos de
aproximadamente 0,005 cm^{3}/g en el intervalo de diámetro de poro
de 0,5 a 5,0 micrómetros. Por el contrario, los materiales
comprimidos típicos tienen volúmenes de poro de más de
aproximadamente 0,02 cm^{3}/g en este intervalo de diámetro.
El volumen de poros, el diámetro de poros y la
densidad de las carcasas usadas en esta invención pueden
determinarse usando un porosímetro por intrusión de mercurio
Quantachrome Instruments PoreMaster 60 y el programa de software de
ordenador asociado conocido como "Porowin". El procedimiento
está documentado en el Quantachrome Instruments PoreMaster
Operation Manual. El PoreMaster determina tanto el volumen de poros
como el diámetro de los poros de un sólido o polvo mediante
intrusión forzada de un líquido no humectante (mercurio), que
implica la evacuación de la muestra en una celda de muestra
(penetrómetro), cargar la celda con mercurio para rodear la muestra
con mercurio y aplicar presión a la celda de muestra mediante: (i)
aire comprimido (hasta 345 kPa [50 psi] como máximo); y (ii) un
generador de presión hidráulica (aceite) (hasta 414 mPa [60000 psi]
como máximo). Se mide el volumen introducido por un cambio en la
capacitancia según se mueve el mercurio desde el exterior de la
muestra hacia el interior de sus poros en condiciones de aplicación
de presión. El diámetro del tamaño de poro correspondiente (d) al
que se produce la intrusión se calcula directamente a partir de la
denominada "Ecuación de Washbum": d= -
(4\gamma(cos\theta))/P en la que \gamma es la tensión
superficial de mercurio líquido, \theta es el ángulo de contacto
entre el mercurio y la superficie de la muestra y P es la presión
aplicada.
- (1)
- Quantachrome Instruments PoreMaster 60.
- (2)
- Balanza analítica capaz de pesar hasta 0,0001 g.
- (3)
- Desecante.
- (1)
- Nitrógeno de alta pureza.
- (2)
- Mercurio de triple destilación.
- (3)
- Fluido de alta presión (Dila AX, disponible en Shell Chemical Co.).
- (4)
- Nitrógeno líquido (para trampa fría de vapor de Hg).
- (5)
- Isopropanol o metanol para limpiar las celdas de muestra.
- (6)
- Líquido detergente para limpiar las celdas.
Las muestras permanecen en paquetes sellados o
tal como se han recibido en el desecante hasta el análisis. La
bomba de vacío se enciende, se carga la trampa fría de vapor de
mercurio con nitrógeno líquido, se regula el suministro de gas
comprimido a 379 kPa [55 psi] y se enciende el instrumento y se deja
que se caliente durante al menos 30 minutos. La celda del
penetrómetro vacía se ensambla como se describe en el manual del
instrumento y se registra su peso. La celda se instala el puesto de
baja presión y se selecciona "sólo evacuación y carga" en el
menú de análisis, y se emplean los siguientes ajustes:
- Tiempo de Evacuación Fina: 1 min.
- Intervalo de Evacuación Fina: 10 min.
- Tiempo de Evacuación Gruesa: 5 min.
La celda (cargada con mercurio) se retira
después y se pesa. Después, se vacía la celda en el depósito de
mercurio y se colocan dos comprimidos de cada muestra en la celda y
se vuelve a ensamblar la celda. Después, se registra el peso de la
celda y de la muestra. La celda se instala después en el puesto de
baja presión, se selecciona la opción de baja presión en el menú y
se fijan los siguientes parámetros:
- Modo: Baja presión
- Intervalo de evacuación fina: 10
- Evacuación fina hasta: 200 micrómetros Hg
- Tiempo de evacuación gruesa: 10 min
- Presión de carga: Contacto + 0,1
- Presión máxima: 50
- Dirección: Intrusión y Extrusión
- Repeticiones: 0
- Ángulo de contacto del mercurio: 140
- Tensión superficial del mercurio: 480
Después se comienza con la adquisición de datos.
La representación de la presión frente al volumen introducido
acumulado se presenta en la pantalla. Después de completarse el
análisis de baja presión, la celda se retira del puesto de baja
presión y se vuelve a pesar. El espacio por encima del mercurio se
carga con aceite hidráulico y la celda se ensambla y se instala en
la cavidad de alta presión. Se usan los siguientes ajustes:
\newpage
- Modo: Intervalo fijo
- Velocidad del motor: 5
- Presión de inicio: 20
- Presión final: 60.000
- Dirección: Intrusión y extrusión
- Repeticiones: 0
- Longitud de carga de aceite: 5
- Ángulo de contacto del mercurio: 140
- Tensión superficial al mercurio: 480
Después se comienza con la adquisición de datos
y se presenta en la pantalla una representación gráfica de la
presión frente al volumen introducido. Después de completarse la
ejecución a alta presión, se juntan los archivos de datos de baja y
alta presión de la misma muestra.
La carcasa de la presente invención, ya se haya
preparado mediante un proceso de moldeo sin disolventes o mediante
un proceso de moldeo basado en disolventes, tiene típicamente un
brillo de superficie de aproximadamente 150 unidades de brillo, por
ejemplo, de al menos aproximadamente 175 unidades de brillo, o de al
menos aproximadamente 190 unidades de brillo, cuando se mide según
el método expuesto en el Ejemplo 6 de este documento. Por el
contrario, los recubrimientos típicos pulverizados tienen
\hbox{valores de brillo de menos de aproximadamente 150 unidades de brillo.}
Los consumidores prefieren las formas de
dosificación con un alta brillo de superficie debido a su elegancia
estética y a la facilidad de deglución percibida. El brillo de
superficie de la carcasa depende de varios factores, incluyendo la
composición de la carcasa, el método para fabricar la carcasa y, si
se usa un molde, de la superficie terminada del molde.
Las carcasas de la invención pueden ensayarse
para su brillo de superficie usando un instrumento disponible en
TriCor Systems Inc. (Elgin, IL) con el nombre comercial de
TRI-COR MODEL 805A/806H SURFACE ANALYSIS SYSTEM y,
generalmente, según el procedimiento descrito en "TriCor Systems
WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Analysis System Reference
Manual" (1996), que se incorpora en este documento por
referencia, excepto por lo que se modifica a continuación.
Este instrumento utiliza una cámara detectora
CCD que emplea una fuente de luz difusa plana, compara las muestras
con un patrón de referencia y determina los valores medios de brillo
a un ángulo de incidencia de 60º. Durante esta operación, el
instrumento genera una imagen en escala de grises en la que la
existencia de píxeles más brillantes indica la presencia de más
brillo en una localización dada.
El instrumento también incorpora un software que
utiliza un método de agrupamiento para cuantificar el brillo, es
decir, los píxeles con un brillo similar se agrupan juntos con el
fin de calcular la media.
El ajuste de "porcentaje a escala completa"
o "porcentaje ideal" (también denominado como el ajuste de
"porcentaje del grupo de muestra") se especifica por el
usuario para señalar la porción de píxeles más brillantes por
encima del umbral que se consideraría como un grupo sacada la media
dentro de ese grupo. El "umbral", como se usa en este
documento, se define como el valor de brillo máximo que no se
incluirá en el cálculo del valor medio del brillo. Por lo tanto, el
nivel de fondo o las áreas no brillantes de una muestra se excluyen
de los cálculos del valor medio del brillo. El método descrito en
K. Fegley y C. Vesey, "The Effect of Tablet Shape on the
Perception of High Gloss Film Coating Systems", que está
disponible en www.colorcon.com desde el 18 de marzo de 2002, se usa
para minimizar los efectos que resultan de diferentes formas de
carcasa, y para proporcionar una medida que sea comparable por toda
la industria. (El 50% del ajuste del grupo de muestra se selecciona
como el ajuste que más se aproxima a datos análogos de mediciones de
la rugosidad de superficie).
Después de calibrar inicialmente el instrumento
usando una placa de referencia de calibración
(190-228; grado patrón 294; sin máscara, rotación
0, profundidad 0) puede generarse una medición del brillo de
superficie patrón usando comprimidos encapsulados recubiertos con
gel disponibles en McNeil-PPC, Inc. con el nombre
comercial de Extra Strength TYLENOL Gelcaps. El valor medio del
brillo para una muestra de tales comprimidos encapsulados
recubiertos con gel puede determinarse usando dicha mascara de
visión completa de 25 mm (190-280), y configurando
el instrumento con los siguientes ajustes:
- Rotación: 0
- Profundidad: 0,635 cm (0,25 pulgadas)
- Umbral de brillo: 95
- % a Escala Completa: 50%
- Índice de Refracción: 1,57
Después se determina el valor medio del brillo
de superficie para el patrón de referencia.
Cada muestra de carcasa puede ensayarse de
manera independiente después siguiendo el mismo procedimiento. En
realizaciones en las que la carcasa se prepara mediante un proceso
de moldeo sin disolventes, el peso de la carcasa es típicamente de
aproximadamente el 50 a aproximadamente el 400%, por ejemplo, de
aproximadamente el 75 a aproximadamente el 400%, o de
aproximadamente el 100 a aproximadamente el 200% del peso del
núcleo. En realizaciones en las que la carcasa se prepara mediante
un proceso de moldeo basado en disolventes, el peso de la carcasa
es típicamente de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 100%,
preferiblemente de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 60%
del peso del núcleo.
La carcasa proporciona un retraso de más de 1
hora, por ejemplo de al menos aproximadamente 3 horas, o de al
menos aproximadamente 4 horas, o de al menos aproximadamente 6 horas
o de al menos aproximadamente 12 horas hasta el comienzo de la
disolución del ingrediente activo tras contactar la forma de
dosificación con un medio líquido tal como agua, fluido
gastrointestinal o similares. El periodo de retraso se controla
típicamente mediante el grosor o la composición de la carcasa o una
combinación de los mismos. En una realización, el periodo de
retraso es independiente del pH del medio de disolución o del
entorno fluido. Por ejemplo, el retardo medio para la disolución
del ingrediente activo en HCl 0,1 N no es sustancialmente diferente
(es decir, dentro de aproximadamente 30 min, preferiblemente dentro
de aproximadamente 15 min) del retardo medio para la disolución de
un ingrediente activo en un sistema de tampón a pH 5,6.
El grosor de la carcasa que puede emplearse en
esta invención es de 500 a 4.000 micrómetros. En realizaciones en
las que la carcasa se prepara mediante un proceso de moldeo sin
disolventes, la carcasa tiene típicamente un grosor de
aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 micrómetros, digamos de
aproximadamente 800 a aproximadamente 1200 micrómetros.
En una realización de la invención, la carcasa
comprende adicionalmente al menos un ingrediente activo que puede
ser el mismo o diferente del ingrediente activo contenido en el
núcleo.
En otra realización de esta invención, al menos
un ingrediente activo contenido dentro de la forma de dosificación
presenta un perfil de liberación por ráfaga retrasada. Por "perfil
de liberación por ráfaga retrasada" se entiende que la
liberación del ingrediente activo en particular de la forma de
dosificación se retrasa durante un tiempo predeterminado después de
la ingestión por el paciente, y el periodo de retraso
("retardo") se sigue de una liberación brusca (inmediata) del
ingrediente activo. La carcasa de la presente invención proporciona
el periodo de retraso y, preferiblemente, está sustancialmente libre
del ingrediente activo a liberar en forma de ráfaga retrasada. En
tales realizaciones, el ingrediente activo de la ráfaga retrasada
está típicamente contenido dentro del núcleo o de una porción del
mismo. En estas realizaciones, el núcleo puede prepararse mediante
compresión o moldeo y se formula para liberación inmediata, como se
conoce en la técnica, de manera que el núcleo sea fácilmente
soluble tras contactar con el medio de disolución. En tales
realizaciones, el núcleo comprende preferiblemente un disgregante y
opcionalmente comprende además excipientes tales como cargas o
materiales termoplásticos seleccionados de entre materiales solubles
en agua o de bajo punto de fusión, y tensioactivos o agentes
humectantes. En estas realizaciones, la disolución del ingrediente
activo de liberación en ráfaga, después del periodo de retraso,
cumple las especificaciones USP para comprimidos de liberación
inmediata que contienen el ingrediente activo. Por ejemplo, para
comprimidos de acetaminofeno, la USP 24 especifica que en tampón
fosfato a pH 5,8, usando un aparato USP 2 (paletas) a 50 rpm, al
menos el 80% del acetaminofeno contenido en la forma de
dosificación se libera de la misma en 30 minutos después de la
dosificación, y para comprimidos de ibuprofeno, la USP 24
especifica que en tampón fosfato a pH 7,2, usando un aparato USP 2
(paletas) a 50 rpm, al menos el 80% del ibuprofeno contenido en la
forma de dosificación se libera de la misma en 60 minutos después
de la dosificación. Véase el documento USP 24, Versión 2000,
19-20 y 856
(1999).
(1999).
En otra realización de esta invención, al menos
un ingrediente activo contenido en la forma de dosificación
presenta un perfil de liberación retrasado y sostenido. Por
"perfil de liberación retrasado y después sostenido" se
entiende que la liberación del ingrediente activo en particular de
la forma de dosificación se retrasa durante un tiempo
predeterminado después de la ingestión por el paciente, y el periodo
de retraso ("retardo") se sigue de la liberación sostenida
(prolongada, extendida o retardada) del ingrediente activo. La
carcasa en la presente invención proporciona el periodo de retraso
y, preferiblemente, está sustancialmente libre del ingrediente
activo a liberar de forma retrasada y después sostenida. En tales
realizaciones, el ingrediente activo de liberación retrasada y
después sostenida está contenido preferiblemente dentro del núcleo.
En tales realizaciones el núcleo puede funcionar, por ejemplo, como
una matriz erosionable o una matriz de difusión, o como una bomba
osmótica. En realizaciones en las que el núcleo o una porción del
mismo funciona como una matriz de difusión a través de cual se
libera el ingrediente activo de manera sostenida, extendida,
prolongada o retardada, la porción del núcleo comprende
preferiblemente un excipiente modificante de la liberación
seleccionado de entre combinaciones de materiales comestibles
insolubles y formadores de poros. Como alternativa, en tales
realizaciones en las que la porción del núcleo se prepara por
moldeo, el vehículo térmico reversible puede funcionar disolviendo
y formando poros o canales a través de los cuales puede liberarse el
ingrediente activo. En realizaciones en las que el núcleo o una
porción del mismo funciona como una matriz erosionable a partir de
la cual se libera el ingrediente activo disperso de manera
sostenida, extendida, prolongada o retardada, la porción del núcleo
comprende preferiblemente un excipiente comprimible o moldeable
modificante de la liberación seleccionado de entre materiales
hidrófilos hinchables y erosionables, polímeros dependientes de pH y
combinaciones de los
mismos.
mismos.
En una realización, la carcasa no es un
recubrimiento aplicado por compresión al núcleo.
Esta invención se ilustrará mediante los
siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Las formas de dosificación de acuerdo con la
invención, que comprenden un núcleo dentro de una carcasa, se
prepararon de la manera siguiente.
Se usaron los siguientes ingredientes para
fabricar las carcasas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El material de la carcasa se preparó de la
manera siguiente: se sumergió un vaso de precipitados en un baño de
agua a 70ºC (Ret digi-visc;
Antal-Direct, Wayne, PA). Se añadió polietilenglicol
(PEG) 3350 al vaso de precipitados y se mezcló con una espátula
hasta que se fundió el PEG. Se añadió polvo de goma laca, que se
tamizó a través de un tamiz de 420 micrómetros (malla 40), al PEG
fundido y se mezcló hasta que se dispersó todo el polvo. Se añadió
citrato de trietilo al PEG fundido y se mezcló durante 1 minuto. Se
añadió óxido de polietileno (PEO) (MW=200.000) y se mezcló durante
10 minutos. Se añadió croscarmelosa sódica y se mezcló durante 2
minutos. El material de la carcasa se proporcionó en forma
fluida.
\newpage
El siguiente producto disponible en el mercado
se usó como núcleo:
La carcasa se moldeó de acuerdo con el siguiente
proceso: se usó un ensamblaje de molde de acero inoxidable de
escala de laboratorio (redondo, con forma de comprimido, 1,11 cm
[0,4375 pulgadas] de diámetro) para aplicar la carcasa a los
núcleos. El ensamblaje del molde comprendía una porción inferior del
molde y una porción superior del molde, sin control de temperatura.
Se introdujeron de 350 a 450 miligramos de material de carcasa
fundidos en la cavidad del molde formada por la porción inferior del
molde. Se insertó después un núcleo de comprimido de pseudoefedrina
HCL (Tabla B) en la cavidad del molde. Se añadió material de carcasa
fundido adicional para cargar la cavidad del molde y se aplicó
manualmente la porción superior del molde para formar una tableta
moldeada. Después de 10 segundos, se retiró la porción superior del
\hbox{molde y se extrajo la forma de dosificación moldeada de la porción inferior del molde.}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
Se prepararon formas de dosificación de acuerdo
con la invención, que comprendían un núcleo dentro de una carcasa,
de la manera siguiente.
Se usaron los siguientes ingredientes para
fabricar las carcasas:
El material de carcasa se preparó de la
siguiente manera: se sumergió un vaso de precipitados en un baño de
agua (Ret digi-visc; Antal-Direct,
Wayne, PA) en el que se fijó la temperatura del agua a 70ºC. Se
añadieron glicéridos lauroil macrogol-32 al vaso de
precipitados y se mezclaron con una espátula hasta que se fundieron
los glicéridos. El material de la carcasa se proporcionó en forma
fluida.
El material de la carcasa se aplicó a los
núcleos del Ejemplo 1, usando el ensamblaje del molde de escala de
laboratorio del Ejemplo 1, de la siguiente manera: se introdujeron
de 700 a 800 mg de material de carcasa fundidos (Tabla C) en la
cavidad del molde formada por la porción inferior del molde. Se
insertó un núcleo de comprimido de pseudoefedrina HCL (Ejemplo 1)
en la cavidad del molde. Se añadió mezcla fundida adicional para
cargar la cavidad del molde y se aplicó manualmente la porción
superior del molde para formar un comprimido moldeado. Después de
10 segundos, se retiró la porción superior del molde y se extrajo la
forma de dosificación moldeada de la porción inferior del
molde.
Ejemplo
3
Se prepararon formas de dosificación de acuerdo
con la invención, que comprenden un núcleo dentro de una carcasa,
de la manera siguiente.
Se usaron los siguientes ingredientes para
fabricar las carcasas:
El material de carcasa se preparó de la
siguiente manera: se sumergió un vaso de precipitados en un baño de
agua (Ret digi-visc; Antal-Direct,
Wayne, PA) en el que se fijó la temperatura del agua a 70ºC. Se
añadió el PEG 3350 al vaso de precipitado y se mezcló con una
espátula hasta que se fundió todo el PEG. Se añadieron
hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa al PEG fundido y
se mezclaron durante 10 minutos. Se proporcionó el material de la
carcasa en forma fluida.
Se usaron los siguientes ingredientes para
fabricar los núcleos:
Los núcleos se fabricaron de la siguiente
manera: se tamizó ibuprofeno a través de un tamiz de 840 micrómetros
(malla nº 20) y se añadió a una bolsa de plástico. Se tamizó
almidón glicolato sódico a través de un tamiz de 590 micrómetros
(malla nº 30) y se añadió a la bolsa de plástico. El polvo se mezcló
por agitación manual durante 2 minutos. La mitad del polvo se
retiró de la bolsa de plástico y se añadió a una segunda bolsa de
plástico que contenía dióxido de silicio coloidal y estearato de
magnesio. El polvo en la segunda bolsa se mezcló después por
agitación manual durante 1 minuto y se pasó a través de un tamiz de
840 micrómetros (malla nº 20). La mezcla de polvo resultante se
añadió a la primera bolsa y se mezcló aún más mediante agitación
manual durante 1 minuto. La mezcla se comprimió después en
comprimidos usando un Manesty Beta-press (Thomas
Engineering, Inc., Hoffman Estates, IL) ajustado con un troquel
redondo y cóncavo y una unidad de molde que tiene un diámetro de
0,79 cm (0,3125 pulgadas).
El material de carcasa se aplicó a los núcleos
usando un ensamblaje de molde de metal de escala de laboratorio
(1,29 cm [0,5065 pulgadas], redondo) constituido por una porción de
ensamblaje inferior del molde que comprende una cavidad inferior
del molde, y una porción de ensamblaje superior del molde que
comprende una cavidad superior del molde. La forma de dosificación
se preparó de la siguiente manera: se introdujeron de 400 a 450 mg
de material de carcasa fundido (Tabla D) en la cavidad inferior del
molde formada por el ensamblaje inferior del molde. Después se
insertó un núcleo de comprimido de ibuprofeno en la cavidad inferior
del molde. Después se introdujo material de carcasa fundido
adicional en la cavidad superior del molde formada por el ensamblaje
superior del molde. El ensamblaje superior del molde se juntó con
el ensamblaje inferior del molde para formar una forma de
dosificación Después de 60 segundos, se separaron los ensamblajes
superior e inferior del molde y se retiró la forma de dosificación
del molde.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Los perfiles de liberación para los ingredientes
activos contenidos en las formas de dosificación de los Ejemplos
1-3 se compararon con los de los mismos ingredientes
activos de otras formas de dosificación. Los resultados se muestran
en las Figuras 2-4.
Todos los ensayos de disolución se realizaron de
acuerdo con el siguiente método:
Aparato: Aparato USP Tipo I (Basket, 100
RPM).
Medio: HCL 0,1 N y tampón fosfato a pH
5,6 a 37ºC. El pH del tampón se cambio de HCl 0,1 N a tampón fosfato
a pH 5,6 a las 2 horas.
Puntos de tiempo: Las muestras se
ensayaron a las 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 y 8 horas para pseudoefedrina
HCl.
Análisis: Las muestras de disolución se
analizaron para pseudoefedrina HCl frente a un patrón preparado a
la concentración teórica para liberación del 100% de cada compuesto.
Las muestras se analizaron usando un equipo de HPLC con un Waters®
717 Autoinjector y un conjunto detector Waters® 486 UV a una
longitud de onda de 214 nm. La fase móvil se preparó usando
acetonitrilo al 55 por ciento y tampón fosfato potásico 18 mM al
45%. El volumen de inyección fue de 50 \mul con un tiempo de
ejecución de aproximadamente 8 minutos y un flujo de bomba de 2,0
ml/min. La columna que se usó fue una Zorbax®
300-SCX (4,6 mm x 25 cm).
La Fig. 2 representa el porcentaje de liberación
del ingrediente activo (pseudoefedrina HCL) frente al tiempo
(horas) para la forma de dosificación del Ejemplo 1, así como el
porcentaje de liberación de pseudoefedrina frente al tiempo (horas)
para una forma de dosificación de liberación inmediata disponible en
el mercado (comprimido descongestivo nasal fabricado por CVS
Pharmacy, Inc. - Tabla B). La curva (a) muestra la liberación de
pseudoefedrina HCl de la forma de dosificación del Ejemplo 1. La
curva (b) muestra la liberación de pseudoefedrina HCl del
comprimido comparativo de liberación inmediata. Como se muestra en
la Fig. 2, la forma de dosificación del Ejemplo 1 presentó un
retraso de aproximadamente 3 horas hasta el comienzo de la
liberación del ingrediente
activo.
activo.
La Fig. 3 representa el porcentaje de liberación
del ingrediente activo (pseudoefedrina HCl) frente al tiempo
(horas) de la forma de dosificación del Ejemplo 2, así como el
porcentaje de liberación de pseudoefedrina frente al tiempo (horas)
para un comprimido de liberación inmediata disponible en el mercado
(Sudafed®). Como se muestra en la Fig. 3, la forma de dosificación
del Ejemplo 2 presentó un retraso de aproximadamente 4 horas hasta
el comienzo de la liberación del ingrediente activo. La curva (a)
muestra el índice de liberación de la pseudoefedrina HCL de esta
invención. La curva (d) se obtuvo de las formas de dosificación de
liberación inmediatas comerciales de Sudafed® comprimidos (que
contiene pseudoefedrina HCL).
La Fig. 4 representa el porcentaje de liberación
del ingrediente activo (ibuprofeno) frente al tiempo (horas) para
la forma de dosificación del Ejemplo 3. Como se muestra en la Fig.
4, la forma de dosificación del Ejemplo 3 presentó un retraso de
aproximadamente 8 horas hasta el comienzo de la liberación del
ingrediente activo.
\newpage
Ejemplo
5
Las formas de dosificación de acuerdo con la
invención, que comprenden un núcleo comprimido dentro de una
carcasa moldeada, se fabrican en un proceso continuo usando un
aparato que comprende un módulo de compresión y un módulo de moldeo
por ciclo térmico unido en series mediante un dispositivo de
transferencia como se describe en las páginas 14-16
de la solicitud de patente de Estados Unidos de Nº de Serie
09/966.939, en trámite junto con la presente. Las carcasas se
fabrican de un material fluido de carcasa que comprende los
ingredientes que se muestran en la Tabla D anterior y se preparan
en forma fluida como se describe en el Ejemplo 3. Los núcleos se
fabrican de los ingredientes que se muestran en la Tabla E anterior
y se preparan como un polvo como se describe en el Ejemplo 3. Los
núcleos se comprimen primero en un módulo de compresión como se
describe en la solicitud de patente de Estados Unidos de Nº de
Serie 09/966.509 en las páginas 16-27, en trámite
junto con la presente. El módulo de compresión es un aparato
rotatorio de doble fila que comprende una zona de carga, una zona
de inserción, una zona de compresión, una zona de expulsión y una
zona de purga como se muestra en la Figura 6 de la solicitud de
patente de Estados Unidos de Nº de Serie 09/966.509. Los moldes del
módulo de compresión se cargan con ayuda de vacío, con filtros de
tamiz de malla localizados en los orificios de las paredes de cada
molde.
Los núcleos se transfieren desde el módulo de
compresión al módulo de moldeo por ciclo térmico mediante un
dispositivo de transferencia. El dispositivo de transferencia tiene
la estructura que se muestra como 300 en la Figura 3 y se describe
en las páginas 51-57 de la solicitud de patente de
Estados Unidos de Nº de Serie 09/966.414, en trámite junto con la
presente. Comprende una pluralidad de unidades de transferencia 304
unidas de manera voladiza a un cinturón 312 como se muestra en las
Figuras 68 y 69. El dispositivo de transferencia rota y funciona en
sincronización con los módulos de compresión y de moldeo por ciclo
térmico a los que está acoplado. Las unidades de transferencia 304
comprenden contenedores 330 para sujetar los núcleos mientras
viajan alrededor del dispositivo de transferencia.
El módulo de moldeo por ciclo térmico tiene la
configuración general que se muestra en la Figura 3 y en las
páginas 27-51 de la solicitud de patente de Estados
Unidos de Nº de Serie 09/966.497, en trámite junto con la presente,
que describe un módulo de moldeo por ciclo térmico 200 que comprende
un rotor 202 alrededor del que se disponen una pluralidad de
unidades de molde 204. El módulo de moldeo por ciclo térmico incluye
un depósito 206 (véase la Figura 4) para sostener el material
fluido de la carcasa. Además, el módulo de moldeo por ciclo térmico
se proporciona con un sistema de control de temperatura para
calentar y enfriar rápidamente las unidades de molde. Las Figuras
55 y 56 de la solicitud de Patente de Estados Unidos de Nº de Serie
09/966.497, en trámite junto con la presente, representan el
sistema de control de temperatura 600.
El módulo de moldeo por ciclo térmico es del
tipo que se muestra en la Figura 28A de la solicitud de patente de
Estados Unidos de Nº de Serie 09/966.497, en trámite junto con la
presente. Las unidades de molde 204 del módulo de moldeo por
ciclotérmico comprenden ensamblajes de molde superiores 214,
ensamblajes de molde centrales rotatorios 212 y ensamblajes de
molde inferiores 210, como se muestra en la Figura 28C. Los núcleos
se transfieren continuamente a los ensamblajes de molde, que
después se cierran sobre los núcleos.
El recubrimiento se realiza en dos etapas,
aplicándose por separado la primera y la segunda porción de las
porciones de la carcasa, como se muestra en el diagrama de flujo de
la Figura 28B de la solicitud de patente de Estados Unidos de Nº de
Serie 09/966.497, en trámite junto con la presente. En una primera
etapa, se inyecta una primera porción de material fluido de
carcasa, calentado a un estado fluido en el depósito 206, en las
cavidades del molde generadas por los ensamblajes de molde cerrados.
La temperatura de la primera porción se disminuye después,
solidificándose sobre la mitad del núcleo. Se separan los
ensamblajes del molde, el ensamblaje de molde central rota y
después, los ensamblajes del molde se cierran de nuevo. En una
segunda etapa, la segunda porción del material fluido de la
carcasa, calentada a un estado fluido en el depósito 206, se
inyecta en las cavidades del molde. La temperatura de la segunda
porción se disminuye después, solidificándose sobre la otra mitad
del núcleo. Se separan los ensamblajes del molde y se extraen las
formas de dosificación terminadas del aparato.
Claims (6)
1. Una forma de dosificación que comprende:
(a) un núcleo que comprende al menos un
ingrediente activo; y
(b) una carcasa moldeada que rodea al
núcleo;
en la que la carcasa proporciona un
retraso en el tiempo predeterminado de más de aproximadamente una
hora para el comienzo de la disolución del ingrediente activo tras
contactar la forma de dosificación con un medio líquido y el
retraso es independiente del pH del medio líquido, y en la que el
peso de la carcasa es de al menos el 50 por ciento del peso del
núcleo; la carcasa tiene un grosor de 500 a 4000 micrómetros; la
carcasa tiene un volumen de poros de menos de 0,02 cm^{3}/g en el
intervalo de diámetro de poro de 0,5 a 5,0 micrómetros; y en la que
la carcasa comprende al menos el 30% en peso de un vehículo térmico
reversible, seleccionado entre el grupo constituido por
polietilenglicol, óxido de polietileno y copolímeros y combinaciones
de los
mismos.
2. La forma de dosificación de la reivindicación
1, que comprende además un recubrimiento externo que cubre al menos
una porción de la carcasa, y el recubrimiento externo comprende al
menos un ingrediente activo que puede ser el mismo o diferente del
ingrediente activo contenido en el núcleo.
3. La forma de dosificación de la reivindicación
1, en la que el núcleo es un comprimido fabricado por
compresión.
4. La forma de dosificación de la reivindicación
1, en la que el núcleo se prepara por moldeo.
5. La forma de dosificación de la reivindicación
1, en la que la carcasa no es un recubrimiento aplicado por
compresión al núcleo.
6. La forma de dosificación de la reivindicación
1, en la que la carcasa se prepara usando un proceso de moldeo sin
disolventes.
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