MXPA05003281A - Formas de dosis de liberacion modificada con dos nucleos y una abertura. - Google Patents

Abstract

Se provee una forma de dosificacion de liberacion modificada que comprende por lo menos un ingrediente activo y por lo menos dos nucleos circundados por una capa; la capa comprende por lo menos una abertura y provee una liberacion modificada del ingrediente activo durante el contacto de dosificacion con un medio liquido; por lo menos uno de los nucleos es distal de la abertura; en una modalidad preferida, la forma de dosificacion tiene un perfil de liberacion pulsatil.

Description

WO 2004/028508 A 1 lili II II II lli II 11 , II III INI I! 11 l!l I II I II For two-lelíer cotíes and oi t:r abbrevi lions. refer lo íhe "Gttid-an t? Notes on Codes and Abbreviations" app aring ai the begin-ning ofeach regular issue oftbe PCT GaicUc.

FORMAS DE DOSIS DE LIBERACION MODIFICADA CON DOS NUCLEOS Y UNA ABERTURA INTERREFERENCIA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta es una continuación en parte de las solicitudes de PCT Nos. PCT/US02/31129, presentada el 28 de septiembre de 2002; PCT/US02/31117, presentada el 28 de septiembre de 2002; PCT/US02/31062, presentada el 28 de septiembre de 2002; PCT/US02/31024, presentada el 28 de septiembre de 2002; y PCT/US02/31163, presentada el 28 de septiembre de 2002, que son continuaciones en parte de USSN 09/966,939, presentada el 28 de septiembre de 2001 ; USSN 09/966,509, presentada el 28 de septiembre de 2001; USSN 09/966,497, presentada el 28 de septiembre de 2001; USSN 09/967,414, presentada el 28 de septiembre de 2001 ; y USSN 09/966,450, presentada el 28 de septiembre, las descripciones de todas estas siendo incorporadas en su totalidad en la presente como referencia.

CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a formas de dosis que proveen una liberación modificada del ingrediente activo contenido en las mismas. Las formas de dosis comprenden dos o más núcleos rodeados por una cubierta que tiene una o más aberturas. La abertura o aberturas son distales a por lo menos uno de los núcleos. Preferiblemente, la abertura o aberturas son proximales a por lo menos un núcleo y distales a por lo menos otro núcleo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Durante mucho tiempo se han usado formas de dosis farmacéuticas de liberación modificada para optimizar el suministro de fármaco y mejorar el cumplimiento del paciente, especialmente reduciendo el número de dosis de medicamento que el paciente debe tomar en un día. En algunos casos, también es deseable que una forma de dosis suministre más de un fármaco a diferentes velocidades o tiempos. Las formas de dosis de liberación modificada idealmente deben ser adaptables para que las velocidades y perfiles de liberación puedan coincidir con los requerimientos fisiológicos y cronoterapéuticos. Como el inicio y duración de la eficacia terapéutica de los fármacos varía ampliamente, igual que su absorción, distribución, metabolismo y eliminación, frecuentemente es deseable modificar la liberación de diferentes fármacos de diferentes maneras, o tener una primera dosis de fármaco (ingrediente activo) liberado inmediatamente de la forma de dosis, mientras que una segunda dosis de un fármaco igual o diferente es liberada de una manera modificada, por ejemplo retrasada, pulsátil, de acción repetida, controlada, sostenida, prolongada, extendida o retardada.

Los mecanismos muy conocidos mediante los cuales una forma de dosis (o sistema de suministro de fármaco) puede suministrar el fármaco a una velocidad controlada (por ejemplo liberación sostenida, prolongada, extendida o retardada), incluyen difusión, erosión y osmosis. Frecuentemente es práctico diseñar formas de dosis que usan una combinación de los mecanismos anteriores para obtener un perfil de liberación particularmente deseable para un ingrediente activo particular. Será reconocido fácilmente por el experto en la materia que una construcción de forma de dosis que ofrece compartimentos múltiples, tal como por ejemplo porciones múltiples de núcleo o porciones múltiples de cubierta, es particularmente ventajosa por su flexibilidad para proveer varios mecanismos diferentes para controlar la liberación de uno o más ingredientes activos. Un objetivo importante de las formas de dosis de liberación modificada es proveer un perfil deseado de concentración en sangre del fármaco contra el tiempo (farmacocinética, o PK). Fundamentalmente, el perfil PK de un fármaco está gobernado por la velocidad de absorción del fármaco hacia la sangre y la velocidad de eliminación del fármaco de la sangre. Para ser absorbido hacia la sangre (sistema circulatorio), primero el fármaco debe disolverse en los fluidos g.i. Para los fármacos que se absorben relativamente rápido, cuya disolución en los fluidos g.i. es el paso limitativo de su absorción, el control de la velocidad de disolución (es decir, la liberación de fármaco de la forma de dosis), permite al formulador controlar la velocidad de absorción del fármaco hacia el sistema circulatorio de un paciente. El tipo de perfil PK y correspondientemente el tipo deseado de perfil de disolución o liberación, depende, entre otros factores, del ingrediente activo particular y la condición fisiológica tratada. Un perfil PK particularmente deseable se obtiene con una forma de dosis que suministra un perfil de disolución de liberación retrasada, en donde la liberación de una o más dosis del fármaco de la forma de dosis es retrasada durante un tiempo predeterminado después de que la forma de dosis hace contacto con un medio líquido, por ejemplo después de su ingestión por el paciente. Después del período de demora ("tiempo de retraso") puede seguir una liberación rápida del ingrediente activo ("estallido retrasado"), o una liberación sostenida (prolongada, extendida o retardada) del ingrediente activo ("retrasada y después sostenida"). La patente de E.U.A. No. 5,464,633, por ejemplo, describe formas de dosis de liberación retrasada en donde se aplicó una capa de recubrimiento externo por medio de un procedimiento de recubrimiento por compresión. La cantidad de recubrimiento varía de 105 por ciento a 140 por ciento del peso del núcleo para dar un producto con el perfil deseado de retraso de tiempo. Un tipo particularmente deseable de perfil PK de liberación retrasada se obtiene de un perfil de liberación "pulsátil", en el cual, por ejemplo, se suministra una primera dosis de un primer fármaco, seguido por un período de retraso ("tiempo de retraso") durante el cual sustancialmente no hay liberación del primer fármaco de la forma de dosis, seguido por liberación rápida o sostenida de una dosis subsiguiente del mismo fármaco. En un tipo particularmente deseable de sistema de suministro pulsátil de fármaco, la primera dosis es liberada en esencia inmediatamente después del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. En otro tipo particularmente deseable de sistema de suministro pulsátil de fármaco, el período de retraso corresponde aproximadamente al tiempo durante el cual se mantiene en la sangre una concentración terapéutica de la primera dosis. Los sistemas de suministro pulsátil son particularmente útiles para aplicaciones en donde no resulta ideal una liberación continua de fármaco. Ejemplos de esto son los fármacos que exhiben un metabolismo de primer paso por el hígado, fármacos que inducen tolerancia biológica, esto es, el efecto terapéutico disminuye con la presencia continua del fármaco en el sitio de acción, y fármacos cuya eficacia es afectada por los ritmos circadianos de las funciones corporales o por enfermedades. Un diseño típico de forma de dosis pulsátil contiene la primera dosis de fármaco en un recubrimiento exterior o cubierta, mientras que dosis subsiguientes de fármaco están contenidas en capas subyacentes de subrecubrimientos, o un núcleo central. La publicación de PCT No. WO 99/62496, por ejemplo, describe una forma de dosis que comprende una dosis de liberación inmediata de fármaco contenida dentro de una sobrecapa aplicada a la superficie de la membrana semipermeable de una forma de dosis osmótica. Las patentes de E.U.A. Nos. 4,857,330 y 4,801 ,461 , describen formas de dosis que comprenden una capa de fármaco exterior que rodea una pared semipermeable, que a su vez rodea un compartimiento interno que contiene una segunda dosis de fármaco, y que comprende medios de salida para unir el interior de la forma de dosis con el medio exterior de uso. Estas formas de dosis están diseñadas para liberar el fármaco inmediatamente del recubrimiento exterior, seguido por un período de retraso relativamente corto, seguido por una liberación sostenida de fármaco del compartimiento interno. La patente de E.U.A. No. 4,576,604, por ejemplo, describe un dispositivo osmótico (forma de dosis) que comprende un compartimiento de fármaco rodeado por una pared (recubrimiento) que tiene un pasaje. La pared puede comprender una dosis de liberación inmediata de fármaco y el compartimiento interno de fármaco puede comprender una dosis de liberación sostenida de fármaco. La patente de E.U.A. No. 4,449,983, describe otro dispositivo osmótico que comprende dos fármacos alojados separadamente que son dispensados separadamente por el dispositivo. El dispositivo comprende dos compartimientos, uno para cada fármaco, separados por una división. Cada compartimiento tiene un orificio para comunicación con el exterior del dispositivo. La patente de E.U.A. No. 5,738,874, describe una tableta comprimida farmacéutica de 3 capas, capaz de liberar uno o más fármacos a diferentes velocidades de liberación, en la cual una dosis de liberación inmediata de ingrediente activo puede estar contenida en una capa de recubrimiento comprimida, y en una modalidad la capa de recubrimiento comprimida externa puede funcionar por medio de un mecanismo de erosión para retrasar la liberación de una segunda dosis de ingrediente activo contenido en el núcleo. Los sistemas como estos están limitados por la cantidad de fármaco que se puede incorporar en el recubrimiento externo o cubierta, lo que a su vez está limitado por el grosor obtenible del recubrimiento externo o cubierta. Otro diseño de un sistema de suministro pulsátil se ejemplifica en la patente de E.U.A. No. 4,865,849, que describe una tableta capaz de liberar sustancias activas en tiempos sucesivos, que comprende una primera capa que contiene una porción de la sustancia activa, una capa de barrera soluble en agua o gelificable en agua que está interpuesta entre la primera capa y una tercera capa que contiene la porción restante de sustancia activa, y la capa de barrera y la tercera capa están alojadas en una envoltura impermeable ¡nsoluble. La envoltura se puede aplicar por medio de varios métodos tales como aspersión, compresión o inmersión, o las partes de la tableta se pueden insertar en una envoltura preformada. Las tabletas comprimidas de capas múltiples en configuraciones de capas apiladas requieren necesariamente un recubrimiento parcial impermeable (envoltura) para proveer un perfil de liberación pulsátil. Estos sistemas presentan los problemas de complejidad y alto costo del ensamble de compartimientos múltiples separados que comprenden composiciones múltiples diferentes. Se han diseñado anteriormente formas de dosis con núcleos múltiples alojados en una sola cubierta con la finalidad de permitir la flexibilidad en un régimen de dosificación. La publicación de PCT No. WO 00/18447, por ejemplo, describe un sistema multíplice de suministro de fármaco, adecuado para administración oral, que contiene por lo menos dos empaques de dosificación de fármaco distintos, que exhiben perfiles de disolución equivalentes de un agente activo cuando se comparan entre sí, y cuando se comparan con los de toda la unidad multíplice de suministro de fármaco, y sustancialmente envueltos por un recubrimiento comprimido rayado que permite la separación del sistema multíplice de suministro de fármaco en empaques individuales de dosis de fármaco. En este ejemplo, dos compartimientos de liberación inmediata son envueltos por un compartimiento rayado de liberación extendida. El ingrediente activo puede estar contenido solo en el compartimiento de liberación extendida, o adicionalmente en los dos compartimientos de liberación inmediata. Los sistemas multíplices de suministro de fármaco de este ejemplo se preparan recubriendo por compresión el compartimiento de liberación extendida para envolver sustancialmente los compartimientos de liberación inmediata. Se describen aquí formas de dosis mejoradas para proveer liberación modificada de ingrediente activo. Las formas de dosis comprenden por lo menos un ingrediente activo y por lo menos dos núcleos rodeados por una cubierta, en donde la cubierta comprende una o más aberturas que son distales a uno de los núcleos. Preferiblemente, la abertura o aberturas son proximales o están unidas a por lo menos un núcleo, pero son distales de por lo menos otro núcleo. De esta manera, por lo menos un núcleo está en comunicación con el exterior de la forma de dosis a través de una abertura, mientras que por lo menos otro núcleo no lo está. Después de hacer contacto con un medio líquido, el ingrediente activo, que puede estar presente en uno o más de los núcleos, en la cubierta, o en porciones o combinaciones de los mismos, es liberado de la forma de dosis de una manera modificada.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención provee una forma de dosis que comprende por lo menos un ingrediente activo, un primer núcleo y un segundo núcleo, dichos primero y segundo núcleo estando rodeados por una cubierta, en donde la cubierta comprende una o más aberturas y provee la liberación modificada de por lo menos un ingrediente activo, después de que la forma de dosis hace contacto con un medio líquido, por lo menos uno del primero o segundo núcleo estando distante de la abertura o aberturas. La invención también provee una forma de dosis que comprende un primer núcleo que contiene una dosis farmacéuticamente efectiva de un primer ingrediente activo, y un segundo núcleo que contiene una dosis farmacéuticamente efectiva de un segundo ingrediente activo, dichos primero y segundo núcleo estando rodeados por una cubierta, en donde la cubierta comprende una pluralidad de aberturas y provee la liberación modificada del segundo ingrediente activo después de que la forma de dosis hace contacto con un medio líquido, en donde el segundo núcleo está localizado distalmente a todas las aberturas, y todas las aberturas son proximales solo al primer núcleo.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las figuras 1A y 1 B representan una forma de dosis de acuerdo con la invención. Las figuras 2A, 2B y 2C representan otra forma de dosis de acuerdo con la invención. Las figuras 3A, 3B y 3C representan otra forma de dosis de acuerdo con la invención. Las figuras 4A, 4B y 4C representan otra forma de dosis de acuerdo con la invención. Las figuras 5A, 5B y 5C representan otra forma de dosis de acuerdo con la invención. La figura 6 muestra varias aberturas de acuerdo con la invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se usa aquí, el término "forma de dosis" se aplica a cualquier composición sólida, semisólida o líquida diseñada para contener una cantidad específica predeterminada (dosis) de un cierto ingrediente, por ejemplo un ingrediente activo como se define abajo. Las formas de dosis adecuadas incluyen sistemas de suministro de fármaco, que incluyen las de administración oral, administración bucal, administración rectal, suministro tópico o mucosal, o implantes subcutáneos, u otros sistemas de suministro de fármaco implantado; o composiciones para suministrar minerales, vitaminas y otros nutracéuticos, agentes para el cuidado oral, saborizantes y similares. Preferiblemente, las formas de dosis de la presente invención se consideran sólidas, sin embargo pueden contener componentes líquidos o semisólidos. En una modalidad particularmente preferida, la forma de dosis es un sistema administrado oralmente para suministrar un ingrediente activo farmacéutico al tracto gastrointestinal de un humano. Los ingredientes activos adecuados para usarse en esta invención incluyen por ejemplo agentes farmacéuticos, minerales, vitaminas y otros agentes nutracéuticos, agentes para el cuidado oral, saborizantes y mezclas de los mismos. Los agentes farmacéuticos adecuados incluyen analgésicos, antiinflamatorios, antiartríticos, anestésicos, antihistamínicos, antitusivos, antibióticos, antiinfecciosos, antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, antidiabéticos, antieméticos, antiflatulentos, antifúngicos, antiespasmódicos, supresores del apetito, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes para el sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, anticonceptivos orales, diuréticos, expectorantes, agentes gastrointestinales, preparaciones contra la migraña, productos para la enfermedad de movimiento, mucolíticos, relajantes musculares, preparaciones para la osteoporosis, polidimetilsiloxanos, agentes respiratorios, auxiliares para dormir, agentes para el tracto urinario y mezclas de los mismos.

Los agentes para el cuidado oral adecuados incluyen refrescantes del aliento, blanqueadores de dientes, agentes antimicrobianos, mineralizadores de dientes, inhibidores de la caída de dientes, anestésicos tópicos, mucoprotectores y similares. Los saborizantes adecuados incluyen mentol, hierbabuena, sabores de menta, sabores de fruta, chocolate, vainilla, sabores de goma de mascar, sabores de café, sabores de licor y combinaciones y similares. Ejemplos de agentes gastrointestinales adecuados incluyen antiácidos tales como carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio dihidroxialuminio; laxantes estimulantes como bisacodil, cáscara sagrada, dantrón, sen, fenolftaleína, aloe, aceite de ricino, alcohol ricinoleico y ácido deshidrocólico, y mezclas de los mismos; antagonistas del receptor H2 tales como famotidina, ranitidina, cimetadina, nizatidina; inhibidores de la bomba de protones tales como omeprazol o lansoprazol; citoprotectores gastrointestinales tales como sucraflato y misoprostol; procinéticos gastrointestinales tales como prucaloprida; antibióticos para H. pilorí, tales como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina y metronidazol; antidiarreicos tales como difenoxilato y loperamida; glicopirrolato; antieméticos tales como ondansetron, analgésicos tales como mesalamina. En una modalidad de la invención, el ingrediente activo se puede seleccionar de bisacodilo, famotidina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, antiácidos, y sales, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, el ingrediente activo se selecciona de analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos, por ejemplo fármacos antiinflamatorios no esteroidales (AINES), que incluyen derivados de ácido propiónico, por ejemplo ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno y similares; derivados de ácido acético, por ejemplo indometacina, diclofenaco, sulindac, tolmetin, y similares; derivados de ácido fenámico, por ejemplo ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, y similares; derivados de ácido bifenilcarbodílico, por ejemplo diflunisal, flufenisal, y similares; y oxicamos, por ejemplo piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam y similares. En una modalidad particular, el ingrediente activo se selecciona de AINES derivados de ácido propiónico, por ejemplo ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozin, pranoprofeno, suprofeno, y sales, derivados y combinaciones de los mismos farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad particular de la invención, el ingrediente activo se puede seleccionar de acetaminofén, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, y sales, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad de la invención, el ingrediente activo se puede seleccionar de agentes para el aparato respiratorio superior, tales como pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina, mezclas de los mismos, y sus sales, ésteres, isómeros y mezclas farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de polidimetilsiloxanos adecuados incluyen, sin limitación, dimeticona y simeticona como se describen en las patentes de E.U.A. No. 4,906,478, 5,275,822 y 6,103,260, cuyo contenido se incorpora expresamente aquí como referencia. Como se usa aquí, el término "simeticona" se refiere a la clase más amplia de polidimetilsiloxanos que incluye sin limitación simeticona y dimeticona. El ingrediente o ingredientes activos están presentes en la forma de dosis en una cantidad terapéuticamente efectiva, que es una cantidad que produce la respuesta terapéutica deseada después de la administración oral, y puede ser determinada fácilmente por el experto en la materia. Para determinar dichas cantidades se debe considerar el ingrediente activo particular administrado, las características de biodisponibilidad del ingrediente activo, el régimen de dosificación, la edad y peso del paciente, y otros factores, como es conocido. Por lo regular, la forma de dosis comprende por lo menos aproximadamente 1 por ciento en peso, por ejemplo la forma de dosis comprende por lo menos aproximadamente 5 por ciento en peso, por decir, por lo menos aproximadamente 20 por ciento en peso, de una combinación de uno o más ingredientes activos. En una modalidad, un núcleo comprende un total de por lo menos aproximadamente 25 por ciento en peso (en base al peso del núcleo), de uno o más ingredientes activos. El ingrediente o ingredientes activos pueden estar presentes en la forma de dosis en cualquier forma. Por ejemplo, el ingrediente activo puede estar disperso a nivel molecular, por ejemplo fundido o disuelto dentro de la forma de dosis, o puede estar en forma de partículas, que a su vez pueden estar recubiertas o no recubiertas. Si un ingrediente activo está en forma de partículas, las partículas (ya sea recubiertas o no) tienen normalmente un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1-2000 mieras. En una modalidad, dichas partículas son cristales que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1-300 mieras. En otra modalidad, las partículas son gránulos o pellas que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50-2000 mieras, por ejemplo, aproximadamente 50-1000 mieras, por decir, aproximadamente 100-800 mieras. En algunas modalidades en donde uno o más ingredientes activos están en forma de partículas, las partículas de ingrediente activo están contenidas dentro de uno o más núcleos de la forma de dosis. Cada núcleo puede ser cualquier forma sólida. Como se usa aquí, "núcleo" se refiere a un material que está, por lo menos parcialmente, envuelto o rodeado por otro material. Preferiblemente, un núcleo es un objeto unitario autocontenido, tal como una tableta o cápsula. Típicamente, un núcleo comprende un sólido, por ejemplo, un núcleo puede ser una tableta comprimida o moldeada, cápsula dura o blanda, supositorio, o una forma de confitería tal como una pastilla, nuégado, caramelo, pasta de azúcar, o composición a base de grasa. En algunas otras modalidades, un núcleo o una porción del mismo puede estar en forma de un semisólido o un líquido en la forma de dosis terminada. Por ejemplo, un núcleo puede comprender una cápsula llena de líquido, o un material de pasta de azúcar semisólido. En modalidades en donde un núcleo comprende un componente fluido, tal como una pluralidad de gránulos o partículas, o un líquido, preferiblemente el núcleo también comprende un componente de envoltura, tal como una cubierta de cápsula o un recubrimiento, para contener el material fluido. En algunas modalidades particulares en donde un núcleo comprende un componente de envoltura, la cubierta o las porciones de cubierta de la presente invención están en contacto directo con el componente de envoltura del núcleo, que separa la cubierta del componente fluido del núcleo. La forma de dosis comprende por lo menos dos núcleos, por ejemplo, un primer núcleo y un segundo núcleo. La forma de dosis puede comprender más de dos núcleos. Los núcleos pueden tener composiciones iguales o diferentes, comprenden ingredientes activos iguales o diferentes, excipientes (ingredientes inactivos que pueden ser de utilidad para conferir al núcleo las propiedades físicas deseadas), y similares. Uno o más núcleos pueden estar sustancialmente libres de ingrediente activo. Los núcleos pueden, incluso, comprender ingredientes incompatibles entre sí. Cada núcleo está completamente rodeado por la cubierta o incrustado en la misma. Una porción de la cubierta, referida aquí como la "pared interior" separa el primero y segundo núcleo. La distancia entre el primero y segundo núcleo, esto es, el grosor de la pared interior, puede variar dependiendo de las características de liberación deseadas de la forma de dosis, o de consideraciones prácticas relacionadas con el proceso de fabricación. En algunas modalidades, la distancia entre el primero y segundo núcleo dentro de la forma de dosis, esto es, el grosor de la pared interior, está en el orden del grosor de la cubierta proximal al núcleo que es distal a la abertura o aberturas. Por ejemplo, el grosor de la pared interior puede ser aproximadamente 10% a aproximadamente 200% del grosor de un núcleo. Cada núcleo puede tener una variedad de formas diferentes. Cada núcleo puede tener dimensiones físicas, forma, etc., iguales o diferentes a los otros núcleos. Por ejemplo, el primero y segundo núcleo pueden tener diámetros o grosores diferentes. Por ejemplo, un núcleo puede ser configurado como un poliedro, tal como un cubo, pirámide, prisma o similar; o puede tener la geometría de una figura espacial con algunas caras no planas tales como un cono, cono truncado, cilindro, esfera, toro o similar. En algunas modalidades, un núcleo tiene una o más caras mayores. Por ejemplo, en modalidades en donde un núcleo es una tableta comprimida, la superficie del núcleo normalmente tiene caras superior e inferior opuestas, formadas por el contacto con las caras del punzón superior e inferior en la máquina de compresión. En estas modalidades, la superficie del núcleo comprende también normalmente un "cincho" localizado entre la cara superior e inferior, y formada por el contacto con las paredes de la matriz en la máquina de compresión. Un núcleo también puede comprender una tableta multicapa.

En una modalidad, por lo menos un núcleo es una tableta comprimida que tiene una dureza de aproximadamente 2 a aproximadamente 30 kp/cm2, por ejemplo de aproximadamente 6 a aproximadamente 25 kp/cm2. "Dureza" es un término usado en la técnica para describir la resistencia a la ruptura diametral del núcleo o la forma de dosis sólida recubierta, medida con el equipo farmacéutico convencional de prueba de dureza, tal como un probador de dureza Schleuniger. Para comparar los valores entre tabletas de tamaño diferente, la resistencia a la ruptura se debe normalizar para el área de la ruptura. Este valor normalizado, expresado en kp/cm2, es referido algunas veces como resistencia tensora de tableta. Una exposición general de las pruebas de dureza de las tabletas se encuentra en Leiberman y otros, "Pharmaceutical Dosage Forms -Tablets", volumen 2, segunda edición, Marcel Dekker Inc., 1990, p. 213-217, 327-329. En otra modalidad, todos los núcleos de la forma de dosis comprenden una tableta comprimida que tiene una dureza de aproximadamente 2 a aproximadamente 30 kp/cm2, por ejemplo de aproximadamente 6 a aproximadamente 25 kp/cm2. El primero y segundo núcleo pueden estar orientados lado a lado. Por ejemplo, en el caso de núcleos que son tabletas comprimidas, sus cinchos son adyacentes a la pared interior y están en contacto con la misma. Véase por ejemplo la figura 1A, que representa una vista transversal de una forma de dosis de acuerdo con la invención, que comprende dos núcleos lado a lado que son tabletas comprimidas. Alternativamente, los núcleos pueden estar orientados uno sobre una parte superior del otro, de tal manera que sus caras superior o inferior son adyacentes a la pared interior y están en contacto con la misma. Véase por ejemplo la figura 5A, que muestra una vista transversal de otra forma de dosis de acuerdo con la invención que comprende núcleos "superior e inferior". El grosor de la cubierta puede variar entre varias localizaciones alrededor de la forma de dosis. Por ejemplo, en modalidades en donde los núcleos tienen tamaños diferentes uno de otro, como resultado, la cubierta puede tener un grosor menor alrededor de un núcleo que de otro. En modalidades en donde uno o más núcleos tienen una forma diferente a la superficie de la cubierta circundante, el grosor de la cubierta será diferente alrededor de ciertas porciones de un núcleo con respecto a otras. En modalidades en donde la cubierta comprende más de una porción, las porciones de cubierta pueden tener grosores diferentes entre sí en localizaciones correspondientes. En modalidades en donde los núcleos están colocados asimétricamente dentro de la forma de dosis, el grosor de la cubierta varía consecuentemente. Esto se puede aprovechar para ajusfar el comienzo relativo o velocidad de liberación del ingrediente activo de los dos núcleos. Por ejemplo, el ingrediente activo contenido en un núcleo más pequeño podría ser liberado después de que haya empezado la liberación de ingrediente activo de un núcleo más grande, debido al grosor relativo de la cubierta alrededor del núcleo más grande. En otro ejemplo, el ingrediente activo contenido en un primer núcleo extendido podría empezar a liberarse más pronto que el ingrediente activo de un segundo núcleo de forma más simétrica, debido al grosor relativo de la cubierta proximal a la porción extendida del primer núcleo. Formas ejemplares de núcleo que se pueden usar incluyen las formas de tableta formadas de las formas de la herramienta de compresión, descritas por "The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual" (Elizabeth Carbide Die Co., Inc., p.7 (McKeesport, Pennsylvania) (incorporada en la presente como referencia), como se indica a continuación (la forma de la tableta corresponde inversamente a la forma de la herramienta de compresión): I . Cóncava baja. 2. Cóncava estándar. 3. Cóncava profunda. 4. Cóncava extra-profunda. 5. Cóncava de bola modificada. 6. Ranurada cóncava estándar. 7. Ranurada doble cóncava estándar. 8. Ranurada europea cóncava estándar. 9. Ranurada parcial cóncava estándar. 10. Radio doble. I I . Biselada y cóncava. 12. Plana simple. 13. Borde biselado de cara plana (F.F.B.E.). 14. F.F.B.E. Ranurada 15. F.F.B.E. Doblemente ranurada 16. Anillo. 17. Hoyuelo. 18. Elipse. 19. Ovalada. 20. Cápsula. 21. Rectángulo. 22. Cuadrado. 23. Triángulo. 24. Hexágono. 25. Pentágono. 26. Octágono. 27. Diamante. 28. Punta de flecha. 29. Bala. 30. Cóncava baja. 31. Cóncava estándar. 32. Cóncava profunda. 33. Cóncava extra-profunda. 34. Cóncava de bola modificada. 35. Ranurada cóncava estándar. 36. Ranurada doble cóncava estándar. 37. Ranurada europea cóncava estándar. 38. Ranurada parcial cóncava estándar. 39. Radio doble. 40. Biselada y cóncava. 41. Plana simple. 42. Borde biselado de cara plana (F.F.B.E.). 43. F.F.B.E. Ranurada 44. F.F.B.E. Doblemente ranurada 45. Anillo. 46. Hoyuelo. 47. Elipse. 48. Ovalada. 49. Cápsula. 50. Rectángulo. 51. Cuadrado. 52. Triángulo. 53. Hexágono. 54. Pentágono. 55. Octágono. 56. Diamante. 57. Punta de flecha. 58. Bala. 59. Barril. 60. Media luna. 61. Escudo. 62. Corazón. 63. Almendra. 64. Base de meta. 65. Paralelogramo. 66. Trapezoide. 67. Figura de 8/barra con pesas. 68. Corbatín. 69. Triángulo irregular. Los núcleos se pueden preparar por medio de cualquier método adecuado que incluye por ejemplo compresión y moldeo, y dependiendo del método con el que se hacen, normalmente comprenden ingrediente activo y una variedad de excipientes. Los núcleos se pueden preparar por métodos similares o diferentes. Por ejemplo, un primer núcleo se puede preparar por compresión y un segundo núcleo se puede preparar por moldeo, o los dos núcleos se pueden preparar por compresión. En modalidades en donde uno o más núcleos, o porciones de los mismos, se hacen por compresión, los excipientes adecuados incluyen rellenos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes y similares, como se conoce en la técnica. En modalidades en donde el núcleo se hace por compresión y adicionalmente se confiere liberación modificada de un ingrediente activo contenido en el mismo, de preferencia dicho núcleo comprende además un excipiente compresible modificador de liberación. Los rellenos adecuados para usar en la fabricación de un núcleo o una porción de núcleo por compresión, incluyen carbohidratos compresibles solubles en agua tales como azúcares, que incluyen dextrosa, sacarosa, maltosa y lactosa, alcoholes de azúcar que incluyen manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, hidrolizados de almidón, que incluye dextrinas, maltrodextrinas y similares, materiales insolubles en agua deformables plásticamente, tales como celulosa microcristalina u otros derivados celulósicos, materiales friables insolubles en agua tales como fosfato de dicalcio, fosfato de tricalcio y similares, y mezclas de los mismos. Los aglutinantes adecuados para hacer un núcleo o una porción de núcleo por compresión incluyen aglutinantes secos tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y similares; aglutinantes húmedos tales como polímeros solubles en agua que incluyen hidrocoloides tales como acacia, alginatos, agar, goma guar, goma de algarrobo, carragenano, carboximetilcelulosa, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, xantano, gelano, gelatina, maltodextrina, galactomanano, pustulan, laminarina, escleroglucano, inulina, whelan, rhamsan, zooglan, metilan, quitina, ciclodextrina, quitosan, polivinilpirrolidona, materiales celulósicos, sacarosa, almidones y similares; y derivados y mezclas de los mismos. Los desintegrantes adecuados para hacer un núcleo o una porción de núcleo por compresión incluyen almidón glicolato de sodio, polivinilpirrolidona entrelazada, carboximetilcelulosa entrelazada, almidones, celulosa microcristalina, y similares. Los lubricantes adecuados para hacer un núcleo o una porción de núcleo por compresión incluyen ácidos grasos de cadena larga y sus sales, tales como estearato de magnesio y ácido esteárico, talco, glicéridos y ceras. Los deslizantes adecuados para hacer un núcleo o una porción del mismo por compresión incluyen dióxido de silicio coloidal y similares. Los excipientes modificadores de liberación adecuados para hacer un núcleo o una porción del mismo por compresión, incluyen materiales hidrofílicos erosionables hinchables, materiales comestibles ¡nsolubles, polímeros dependientes del pH y similares. Los materiales hidrofílicos erosionables hinchables, adecuados para usar como excipientes modificadores de liberación para hacer un núcleo o una porción de núcleo por compresión, incluyen: derivados de celulosa hinchables en agua, polialquilenglicoles, óxidos de polialquileno termoplásticos, polímeros acrílicos, hidrocoloides, arcillas, almidones gelificantes y polímeros entrelazados hinchables, y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Ejemplos de derivados de celulosa hinchables en agua que son adecuados incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa entrelazada, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxifenilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipentilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa. Ejemplos de polialquilenglicoles adecuados incluyen polietilenglicol. Ejemplos de óxidos de polialquileno termoplásticos que son adecuados incluyen poli(óxido de etileno). Ejemplos de polímeros acrílicos adecuados incluyen copolímero de metacrilato de potasio -divinilbenceno, polimetilmetacrilato, CARBOPOL (homopolímeros y copolímeros entrelazados de ácido acrílico de alto peso molecular), y similares. Ejemplos de hidrocoloides adecuados incluyen alginatos, agar, goma guar, goma de algarrobo, kapa-carragenano, iota-carragenano, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, goma de xantano, goma de gelano, maltodextrina, galactomanano, pustulan, laminarina, escleroglucano, goma arábiga, inulina, pectina, gelatina, whelan, rhamsan, zooglan, metilan, quitina, ciclodextrina, quitosan. Ejemplos de arcillas adecuadas incluyen esmectitas tales como bentonita, caolín y laponita; trisilicato de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, y similares, y derivados y mezclas de los mismos. Ejemplos de almidones gelificantes adecuados incluyen almidones hidrolizados con ácido, almidones hinchables tales como almidón glicolato de sodio, y derivados de los mismos. Ejemplos de polímeros entrelazados hinchables que son adecuados incluyen polivinilpirrolidona entrelazada, agar entrelazado y carboximetilcelulosa de sodio entrelazada. Los materiales comestibles insolubles para usar como excipientes modificadores de liberación para hacer por compresión un núcleo o una porción de núcleo, incluyen polímeros insolubles en agua y materiales hidrofóbicos de bajo punto de fusión. Ejemplos de polímeros insolubles en agua que son adecuados incluyen etilcelulosa, alcoholes polivinílicos, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico; y similares y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los materiales hidrofóbicos de bajo punto de fusión que son adecuados incluyen grasas, ésteres de ácido graso, fosfolípidos y ceras. Ejemplos de grasas adecuadas incluyen aceites vegetales hidrogenados tales como por ejemplo manteca de cacao, aceite de semilla de palmera hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado y aceite de soya hidrogenado; y ácidos grasos libres y sus sales. Ejemplos de ésteres de ácido graso adecuados incluyen ésteres de ácido graso de sacarosa, mono-, di- y triglicéridos, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos de lauroil macrogol 32, y glicéridos de estearoil macrogol 32. Ejemplos de fosfolípidos adecuados incluyen fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol y ácido fosfatídico. Ejemplos de ceras adecuadas incluyen cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de laca, cera microcristalina y cera de parafina; mezclas que contienen grasa tales como chocolate; y similares. Los polímeros dependientes del pH adecuados para usar como excipientes modificadores de liberación para hacer por compresión un núcleo o una porción de núcleo, incluyen derivados de celulosa entéricos, por ejemplo ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa; resinas naturales tales como goma laca y zeína; derivados de acetato entéricos tales como por ejemplo ftalato de polivinilacetato, acetato-ftalato de celulosa, acetaldehído acetato de dimetilcelulosa; y derivados de acrilato entéricos tales como por ejemplo polímeros basados en polimetacrilato como poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1 :2, que está disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH bajo la marca EUDRAGIT S, y poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1 , que está disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH bajo la marca EUDRAGIT L, y similares, y derivados, sales, copolímeros, y combinaciones de los mismos. Los adyuvantes farmacéuticamente aceptables que son adecuados para hacer un núcleo o una porción de núcleo por compresión, incluyen conservadores; edulcorantes de alta intensidad como aspartame, acesulfame de potasio, sucralosa y sacarina; saborizantes; colorantes; antioxidantes; agentes tensioactivos; agentes de mojado; y similares y mezclas de los mismos. En modalidades en donde uno o más núcleos se preparan por compresión, se puede emplear un procedimiento de mezclado en seco (esto es, compresión directa), o granulación en húmedo, como se conoce en la técnica. En un método de mezclado en seco (compresión directa), el ingrediente o ingredientes activos se mezclan junto con los excipientes en una mezcladora adecuada; después la mezcla se transfiere directamente a una máquina de compresión para comprimirla y formar las tabletas. En un método de granulación en húmedo, el ingrediente o ingredientes activos, los excipientes apropiados, y una solución o dispersión de un aglutinante húmedo (por ejemplo una pasta acuosa de almidón o solución de polivinilpirrolidona), se mezclan y granulan. Alternativamente, se puede incluir un aglutinante seco entre los excipientes y la mezcla se puede granular con agua u otro solvente adecuado. Los aparatos adecuados para granulación en húmedo son conocidos e incluyen mezcladores de bajo esfuerzo cortante, por ejemplo mezcladores planetarios; mezcladores de alto esfuerzo cortante; y lechos fluidizados que incluyen lechos fluidizados giratorios. El material granulado resultante .se seca y opcionalmente se mezcla en seco con ingredientes adicionales, por ejemplo adyuvantes o excipientes tales como por ejemplo lubricantes, colorantes y similares. La mezcla seca final es adecuada entonces para comprimir. Los métodos de compresión directa y granulación en húmedo son conocidos y se describen detalladamente, por ejemplo, en Lachman, y otros, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", capítulo 11 (3o ed. 1986). La mezcla de polvo, mezclada en seco o granulada en húmedo, normalmente se compacta en tabletas usando una máquina de compresión rotativa como las que se conocen, por ejemplo las disponibles comercialmente de Fette America Inc., Rockaway, Nueva Jersey, o Manesty Machines LTD, Liverpool, Reino Unido. En una máquina de compresión rotativa, un volumen medido de polvo se introduce en una cavidad de matriz, que gira como parte de una "mesa de matrices" de la posición de llenado a una posición de compresión en donde el polvo es comprimido entre un punzón superior e inferior, a una posición de expulsión en donde la tableta resultante es impulsada de la cavidad de la matriz por el punzón inferior y guiada a un conducto de expulsión por una barra estacionaria de "remover". En una modalidad, por lo menos un núcleo se prepara mediante los métodos y aparatos de compresión que se describen en la solicitud de patente copendiente de E.U.A. No. de serie 09/966,509, páginas 16-27, cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Específicamente, el núcleo se hace usando un módulo de compresión rotativo que comprende una zona de llenado, zona de compresión y zona de expulsión, en un solo aparato que tiene una construcción de doble hilera de matrices, como se muestra en la figura 6 de la solicitud de patente de E.U.A. No. de serie 09/966,509. Las matrices del módulo de compresión se llenan preferiblemente con la ayuda de vacío, con filtros localizados en cada matriz o cerca de la misma. Los núcleos hechos por compresión pueden ser tabletas de una sola capa o de capas múltiples, por ejemplo tabletas de bicapa. Una cubierta rodea los núcleos. La cubierta es continua y rodea completamente los núcleos. La cubierta puede ser un recubrimiento sencillo unitario, o puede comprender porciones múltiples, por ejemplo una primera porción de cubierta y una segunda porción de cubierta. En algunas modalidades, la cubierta o porciones de cubierta están en contacto directo con un núcleo o porción de núcleo. En algunas otras modalidades, la cubierta o porciones de cubierta están en contacto directo con un subrecubrimiento o componente de envoltura que rodea sustancialmente un núcleo o porción de núcleo. En modalidades en donde la cubierta comprende una primera y una segunda porción de cubierta, por lo menos una primera porción de cubierta comprende aberturas. En modalidades en donde se emplean porciones de cubierta múltiples, las porciones de cubierta pueden tener composiciones y formas iguales o diferentes entre sí. En algunas modalidades la forma de dosis comprende una primera porción de cubierta y una segunda porción de cubierta, que son de composición diferente. Como se usa aquí, el término "de composición diferente" significa que tienen características que son fácilmente distinguibles por análisis químico cualitativo o cuantitativo, pruebas físicas u observación visual. Por ejemplo, la primera y segunda porción de cubierta pueden contener diferentes ingredientes, o diferentes concentraciones de los mismos ingredientes, o la primera y segunda porción de cubierta pueden tener propiedades físicas o químicas diferentes, propiedades funcionales diferentes, o ser visualmente distintas. Ejemplos de propiedades físicas o químicas que pueden ser diferentes incluyen hidrofilicidad, hidrofobicidad, higroscopicidad, elasticidad, plasticidad, resistencia tensora, cristalinidad y densidad. Ejemplos de propiedades funcionales que pueden ser diferentes incluyen la velocidad o magnitud de disolución del material mismo o de un ingrediente activo del mismo, la velocidad de desintegración del material, permeabilidad a los ingredientes activos, permeabilidad al agua o medio acuoso, y similares. Ejemplos de distinciones visuales incluyen tamaño, forma, topografía u otras características geométricas, color, matiz, opacidad y lustre. En una modalidad, el primer núcleo está rodeado por una primera porción de cubierta, y el segundo núcleo está rodeado por una segunda porción de cubierta. Por ejemplo, en una modalidad particular, el primero y segundo núcleo pueden contener el mismo ingrediente activo en la misma cantidad, y puede ser esencialmente idéntico de tamaño, forma y composición, mientras que la primera y segunda porción de cubierta tienen diferentes propiedades de disolución, y confieren diferentes perfiles de liberación a las porciones de ingrediente activo contenidas en el primero y segundo núcleo. En otra modalidad, el primero y segundo núcleo están orientados lado a lado, por ejemplo, como dos tabletas comprimidas con sus cinturones adyacentes a la pared interior y en contacto con la misma. Las caras superiores de los dos núcleos pueden estar en contacto con una primera porción de cubierta, y las caras inferiores de los dos núcleos pueden estar en contacto con una segunda porción de cubierta. En algunas otras modalidades en las que el primero y segundo núcleo son tabletas comprimidas o moldeadas, una orientada sobre la parte superior de la otra, de tal manera que sus caras superior o inferior son adyacentes a la pared interior y están en contacto con la misma, un núcleo puede estar rodeado completamente por una primera porción de cubierta, y el otro núcleo puede estar rodeado completamente por una segunda porción de cubierta. En una modalidad, la superficie del primero o segundo núcleo está recubierta sustancialmente toda con un subrecubrimiento. En esta modalidad, una cubierta que comprende primera y segunda porción de cubierta está en contacto directo con la superficie del subrecubrimiento.

Como se usa aquí, "recubierta sustancialmente toda" significa que por lo menos 95% del área de superficie del núcleo está cubierta por el subrecubrimiento. El uso de subrecubrimientos es muy conocido y se describe por ejemplo en la patente de E.U.A. No. 3,185,626, que se incorpora aquí como referencia. Como subrecubrimiento de acuerdo con la presente invención se puede usar cualquier composición adecuada para recubrir con película una tableta. Ejemplos de subrecubrimientos adecuados se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 4,683,256; 4,543,370; 4,643,894; 4,828,841 ; 4,725,441 ; 4,802,924; 5,630,871 ; y 6,274,162; todas incorporadas en la presente como referencia. Subrecubrimientos adecuados adicionales incluyen uno o más de los siguientes ingredientes: éteres de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxietilcelulosa; policarbohidratos como goma de xantano, almidón y maltodextrina; plastificantes que incluyen por ejemplo glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, aceites vegetales como aceite de ricino, agentes tensioactivos como polisorbato 80, laurilsulfato de sodio y dioctil-sulfosuccinato de sodio; policarbohidratos, pigmentos y opacantes. En una modalidad, el subrecubrimiento comprende, en base al peso total del subrecubrimiento, de aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 8 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 4 por ciento a aproximadamente 6 por ciento, de un éter de celulosa soluble en agua, y de aproximadamente 0.1 por ciento a aproximadamente 1 por ciento de aceite de ricino, como se describe en detalle en la patente de E.U.A. No. 5,658,589, que se incorpora aquí como referencia. En otra modalidad, el subrecubrimiento comprende, en base al peso total del subrecubrimiento, de aproximadamente 20 por ciento a aproximadamente 50 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 25 por ciento a aproximadamente 40 por ciento, de HPMC; de aproximadamente 45 por ciento a aproximadamente 75 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 50 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, de maltodextrina; y de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 10 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 10 por ciento, de PEG 400. En modalidades en las que se emplea un subrecubrimiento, el subrecubrimiento seco está presente normalmente en una cantidad, en base al peso seco del núcleo, de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 5 por ciento. En otra modalidad, uno o más núcleos, por ejemplo todos los núcleos, están sustancialmente libres de subrecubrimiento, y la cubierta o una porción de la cubierta está en contacto directo con una superficie de núcleo. La cubierta comprende una o más aberturas. Las aberturas proveen un pasaje de comunicación entre por lo menos un núcleo o porción del mismo y el exterior de la forma de dosis. Una o más aberturas se pueden extender completamente a través del grosor de la cubierta, o solo parcialmente a través de la cubierta. En una modalidad preferida, la cubierta comprende una pluralidad de aberturas. En cualquier caso, por lo menos un núcleo en la forma de dosis es distal a la abertura o aberturas. Esto es, por lo menos un núcleo no tiene comunicación con el exterior de la forma de dosis a través de dicha abertura en la cubierta. Preferiblemente, la abertura o aberturas son proximales a por lo menos un núcleo. Por consiguiente, en una modalidad, por lo menos un núcleo es distal a la abertura o aberturas y por lo menos un núcleo es proximal a la abertura o aberturas. Preferiblemente, la abertura o aberturas están en contacto con uno o más núcleos. La figura 1A representa una sección transversal de una forma de dosis de acuerdo con la invención que comprende primero y segundo núcleo, 1 , 2, lado a lado, que son tabletas comprimidas. Los núcleos están rodeados por una cubierta 3. La cubierta 3 comprende una pluralidad de aberturas 4 en forma de triángulos. Las aberturas 4 son distales al núcleo 1 y proximales al núcleo 2. En particular, las aberturas 4 hacen contacto con el núcleo 2. La figura 1B muestra una vista superior de la forma de dosis de la figura 1A. La figura 2A representa una sección transversal de otra forma de dosis de acuerdo con la invención. Esta forma de dosis comprende primero y segundo núcleo, 5, 6, lado a lado, rodeados por una cubierta que tiene dos porciones de cubierta, 7, 8. La porción de cubierta 7 comprende una pluralidad de aberturas 9, que son distales al núcleo 5 y proximales al núcleo 6 y hacen contacto con el núcleo 6. La figura 2B muestra una vista superior de la forma de dosis de la figura 2A, que muestra las aberturas 9 en la porción de cubierta 7. Las aberturas 9 están configuradas como triángulos y círculos.

La figura 2C es una vista inferior de la forma de dosis de la figura 2A, que muestra la porción de cubierta 8. La figura 3A representa una vista transversal de otra forma de dosis de acuerdo con la invención. La forma de dosis comprende cuatro núcleos, 10, 11 , 12 y 13, que están rodeados por una cubierta que tiene dos porciones de cubierta, 14, 15. Los núcleos 11 y 13 residen dentro de la porción de cubierta 15, mientras que los núcleos 10 y 12 residen en la porción de cubierta 14. La porción de cubierta 15 comprende una pluralidad de aberturas 16, que son distales a los núcleos 10, 11 y 12, y proximales solo al núcleo 13. Las aberturas 16 hacen contacto con el núcleo 13. La figura 3B es una vista superior de la forma de dosis de la figura 3A, que muestra las aberturas 16 en la porción de cubierta 15. La figura 3C es una vista inferior de la forma de dosis de la figura 3A, que muestra la porción de cubierta 14. La figura 4A representa una vista transversal de otra forma de dosis de acuerdo con la invención. La forma de dosis comprende dos núcleos, 17, 18, rodeados por la cubierta 19. La cubierta 19 comprende una pluralidad de aberturas, 20a, 20b. Las aberturas 20a, 20b, son distales al núcleo 17 y proximales al núcleo 18, pero no hacen contacto con el núcleo 18. En este ejemplo, las aberturas 20a, 20b se extienden solo parcialmente a través de la cubierta y no hacen contacto con el núcleo 18. La figura 4B es una vista superior de la forma de dosis de la figura 4A, que muestra las aberturas 20a. La figura 4C es una vista inferior de la forma de dosis de la figura 4A, que muestra las aberturas 20b.

En modalidades como las representadas en las figuras 4A a 4C, en donde una o más aberturas se extienden solo parcialmente a través de la cubierta y no hacen contacto con un núcleo, las aberturas pueden estar en forma de hoyuelos o cavidades de superficie, por ejemplo rebajos o entalladuras. Estas aberturas parciales pueden crecer hasta pasajes completos en contacto con un núcleo, en algún momento después de la exposición de la forma de dosis a un medio líquido adecuado, tal como por ejemplo el medio de la prueba de disolución in vitro, o los fluidos gastrointestinales. La figura 5A es una vista transversal de otra forma de dosis de acuerdo con la invención. La forma de dosis comprende primero y segundo núcleo, 21 , 22, dispuesto uno sobre la parte superior de otro. La cubierta 23 rodea los núcleos 21 , 22 y contiene las aberturas 24 que son distales al núcleo 21 y proximales al núcleo 22, haciendo contacto con este. La figura 5B es una vista superior de la forma de dosis de la figura 5A, que muestra las aberturas 24, que tienen tres formas diferentes, 24a, 24b y 24c. La figura 5C es una vista inferior de la forma de dosis de la figura 5A. Cada abertura puede tener dimensiones, por ejemplo longitud, amplitud o diámetro, en la escala de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 100% del diámetro de la forma de dosis, o de cualquier dimensión (por ejemplo diámetro, longitud o amplitud) de una cara mayor de la forma de dosis. El diámetro o amplitud de cada abertura es de preferencia aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% del diámetro de la forma de dosis, o de cualquier dimensión (por ejemplo diámetro, longitud o amplitud) de una cara mayor de la forma de dosis. En algunas modalidades, el diámetro o amplitud de las aberturas puede variar de aproximadamente 200 mieras a aproximadamente 2000 mieras. La longitud de las aberturas puede variar de aproximadamente 1% a aproximadamente 100% el diámetro o amplitud de la forma de dosis, o el diámetro o amplitud de una cara mayor de la forma de dosis. En algunas modalidades particulares, el diámetro o amplitud de una cara mayor de la forma de dosis es de aproximadamente 10,000 a aproximadamente 20,000 mieras. En una modalidad particular, la longitud de las aberturas es de aproximadamente 100 a aproximadamente 20,000 mieras. La profundidad de las aberturas es por lo general aproximadamente 75% a aproximadamente 100% del grosor de la cubierta en la localización de las aberturas. En algunas modalidades, el grosor de la cubierta en la localización de las aberturas varía normalmente de aproximadamente 20 a aproximadamente 800 mieras, por ejemplo de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mieras. En una modalidad particular, la profundidad de las aberturas es de aproximadamente 75 a aproximadamente 400 mieras. Si está presente una pluralidad de aberturas, normalmente están separadas una de otra por lo menos aproximadamente la mitad de la dimensión más pequeña de la abertura más pequeña, por ejemplo por lo menos aproximadamente una vez la dimensión más pequeña de la abertura más pequeña. Las aberturas pueden tener una variedad de formas, o se pueden disponer en una variedad de patrones diferentes, y pueden tener tamaños similares o diferentes, como se representa en la figura 6. En una modalidad, el tamaño de las aberturas es suficientemente pequeño para impedir que el núcleo proximal a las mismas sea palpado, pero el número de aberturas es suficientemente grande para proveer comunicación entre un cierto porcentaje de área de superficie de dicho núcleo proximal y el exterior de la forma de dosis. Las formas de dosis de la invención proveen la liberación modificada de uno o más ingredientes activos contenidos en la misma. El ingrediente o ingredientes activos se pueden encontrar dentro de uno o más núcleos, la cubierta, o porciones o combinaciones de los mismos. Preferiblemente, uno o más ingredientes activos están contenidos en uno o más núcleos. Más preferiblemente, por lo menos un ingrediente activo está contenido en cada uno del primero y el segundo núcleo. La liberación modificada de por lo menos un ingrediente activo en la forma de dosis es provista por la cubierta, o una porción de la misma. Como se usa aquí, el término "liberación modificada" significa la liberación de un ingrediente activo de una forma de dosis o una porción de la misma de una forma diferente a la liberación inmediata, es decir, diferente a la liberación inmediatamente después de que la forma de dosis o una porción de la misma hace contacto con un medio líquido. Como es sabido, los tipos de liberación modificada incluyen liberación retrasada o controlada. Los tipos de liberación controlada incluyen liberación prolongada, sostenida, extendida, retardada y similares. Los perfiles de liberación modificada que incorporan una característica de liberación retrasada incluyen acción pulsátil, repetida y similares. Como también se sabe en la técnica, los mecanismos adecuados para modificar la liberación de un ingrediente activo incluyen difusión, erosión, control del área de superficie mediante geometría o barreras impermeables, y otros mecanismos conocidos. En una modalidad preferida, por lo menos un ingrediente activo es liberado del primer núcleo (proximal) en forma de liberación inmediata. Como se usa aquí, "liberación inmediata" significa que las características de disolución de un ingrediente activo cumplen con las especificaciones de la USP (Farmacopea de los E.U.A.) para tabletas de liberación inmediata que contienen el Ingrediente activo. Por ejemplo, para tabletas de acetaminofén, la USP 24 especifica que en amortiguador de fosfato de pH 5.8, usando el aparato 2 de la USP (paletas) a 50 rpm, por lo menos 80% del acetaminofén contenido en la forma de dosis es liberado de la misma dentro de 30 minutos después de la dosificación, y para tabletas de ¡buprofeno, la USP 24 especifica que en amortiguador de fosfato de pH 7.2, usando el aparato 2 de la USP (paletas) a 50 rpm, por lo menos 80% del ¡buprofeno contenido en la forma de dosis es liberado de la misma dentro de 60 minutos después de la dosificación. Véase USP 24, versión 2000, 19-20 y 856 (1999). La composición de la cubierta puede funcionar para modificar la liberación de un ingrediente activo contenido en un núcleo subyacente. En una modalidad, la cubierta puede funcionar para retrasar la liberación de un ingrediente activo de un núcleo subyacente. En otra modalidad, la cubierta puede funcionar para sostener, extender, retardar o prolongar la liberación de por lo menos un ingrediente activo del segundo núcleo (localizado distalmente). En una modalidad, la cubierta comprende un excipiente moldeable modificador de liberación, tal como por ejemplo, sin limitación, materiales hidrofílicos erosionables hinchables, polímeros dependientes del pH, formadores de poro y materiales comestibles insolubles. En una modalidad, el excipiente moldeable modificador de liberación se selecciona de hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de polietileno, copolímero de metacrilato de amonio de tipo B, y goma laca y combinaciones de los mismos. Los materiales hidrofílicos erosionables hinchables, adecuados para usar como excipientes moldeables modificadores de liberación, incluyen derivados de celulosa hinchables en agua, polialquilenglicoles, óxidos de polialquileno termoplásticos, polímeros acrílicos, hidrocoloides, arcillas, almidones gelificantes y polímeros entrelazados hinchables, y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Ejemplos de derivados de celulosa hinchables en agua que son adecuados incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa entrelazada, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxifenilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipentiicelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa. Ejemplos de polialquilenglicoles adecuados incluyen polietilenglicol. Ejemplos de óxidos de polialquileno termoplásticos que son adecuados incluyen poli(óxido de etileno). Ejemplos de polímeros acrílicos adecuados Incluyen copolímero de metacrilato de potasio -divlnilbenceno, polimetilmetacrilato, CARBOPOL (homopolímeros y copolímeros entrelazados de ácido acrílico de alto peso molecular), y similares. Ejemplos de hidrocoloides adecuados incluyen alginatos, agar, goma guar, goma de algarrobo, kapa-carragenano, iota-carragenano, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, goma de xantano, goma de gelano, maltodextrina, galactomanano, pustulan, laminarina, escleroglucano, goma arábiga, inulina, pectina, gelatina, whelan, rhamsan, zooglan, metilan, quitina, ciclodextrina, quitosan. Ejemplos de arcillas adecuadas incluyen esmectitas tales como bentonita, caolín y laponita; trisilicato de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, y similares, y derivados y mezclas de los mismos. Ejemplos de almidones gelificadores adecuados incluyen almidones hidrolizados con ácido, almidones hinchables tales como almidón glicolato de sodio, y derivados de los mismos. Ejemplos de polímeros entrelazados hinchables que son adecuados incluyen polivinilpirrolidona entrelazada, agar entrelazado y carboximetilcelulosa de sodio entrelazada. Los polímeros dependientes del pH adecuados para usar como excipientes moldeables modificadores de liberación, incluyen derivados de celulosa entéricos, por ejemplo ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa; resinas naturales tales como goma laca y zeína; derivados de acetato entéricos tales como por ejemplo ftalato de polivinilacetato, acetato-ftalato de celulosa, acetaldehído acetato de dimetilcelulosa; y derivados de acrilato entéricos tales como por ejemplo polímeros basados en polimetacrilato como poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1 :2, que está disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH bajo la marca EUDRAGIT S, y poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1 :1 , que está disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH bajo la marca EUDRAGIT L, y similares, y derivados, sales, copolímeros, y combinaciones de los mismos. Los materiales comestibles insolubles adecuados para usar como excipientes moldeables modificadores de liberación, incluyen polímeros insolubles en agua y materiales hidrofóbicos de bajo punto de fusión. Ejemplos de polímeros insolubles en agua que son adecuados incluyen etilcelulosa, alcoholes polivinílicos, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico; y similares y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los materiales hidrofóbicos de bajo punto de fusión que son adecuados incluyen grasas, ésteres de ácido graso, fosfolípidos y ceras. Ejemplos de grasas adecuadas incluyen aceites vegetales hidrogenados tales como por ejemplo manteca de cacao, aceite de semilla de palmera hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado y aceite de soya hidrogenado; y ácidos grasos libres y sus sales. Ejemplos de ésteres de ácido graso adecuados incluyen ésteres de ácido graso de sacarosa, mono-, di- y triglicéridos, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos de lauroil macrogol 32, y glicéridos de estearoil macrogol 32. Ejemplos de fosfolípidos adecuados incluyen fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol y ácido fosfatídico. Ejemplos de ceras adecuadas incluyen cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de laca, cera microcristalina y cera de parafina; mezclas que contienen grasa tales como chocolate; y similares. Los formadores de poros adecuados para su uso como excipientes moldeables modificadores de liberación, incluyen materiales orgánicos e inorgánicos solubles en agua. En una modalidad, el formador de poros es hidroxipropilmetilcelulosa. Ejemplos de materiales orgánicos solubles en agua adecuados incluyen polímeros solubles en agua que incluyen derivados de celulosa solubles en agua tales como hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; carbohidratos solubles en agua tales como azúcares, y almidones; polímeros solubles en agua tales como polivinilpirrolidona y polietilenglicol, y polímeros hinchables insolubles tales como celulosa microcristalina. Ejemplos de materiales inorgánicos solubles en agua adecuados incluyen sales tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio, y similares, o mezclas de los mismos. En otra modalidad, la forma de dosis está sustancialmente libre (es decir, tiene menos de 1 % en peso, de preferencia menos de aproximadamente 0.1% en peso, en base al peso de la cubierta), de agentes de control de carga. Como se usa aquí, el término "agente de control de carga" se refiere a un material que tiene una función de control de carga, como los que se utilizan para la deposición electrostática de revestimientos sobre substratos. Tales agentes de control de carga incluyen salicilatos de metal, por ejemplo salicilato de zinc, salicilato de magnesio y salicilato de calcio; sales de amonio cuaternario; cloruro de benzalconio; cloruro de benzetonio; bromuro de trimetiltetradecilamonio (cetrimida); y ciclodextrinas y sus aductos. Por consiguiente, en algunas modalidades, la forma de dosis comprende por lo menos dos núcleos que contienen el mismo o diferente ingrediente activo, rodeados por una cubierta que comprende un excipiente moldeable modificador de liberación. La cubierta también comprende una o más aberturas proximales a un primer núcleo pero distales a un segundo núcleo. De esta manera, el primer núcleo comunica con el exterior de la forma de dosis a través de las aberturas, pero el segundo núcleo no lo hace. Después de hacer contacto la forma de dosis con un medio líquido adecuado, por ejemplo medio de disolución in vitro o fluidos gastrointestinales, el medio líquido hace contacto con el primer núcleo a través de las aberturas, y el ingrediente activo contenido en el primer núcleo se libera rápidamente, de preferencia inmediatamente, de la forma de dosis. Sin embargo, el medio líquido no puede hacer contacto inicialmente con el ingrediente activo contenido en el segundo núcleo. La liberación del ingrediente activo contenido en el segundo núcleo es, por lo tanto, dependiente de la naturaleza de la cubierta. Este ingrediente activo es liberado de la forma de dosis en forma modificada. En una primera modalidad preferida como la que se describe en el párrafo anterior, una demora o tiempo de retraso precede la liberación del ingrediente activo contenido en el segundo núcleo. Los tiempos de retraso particularmente útiles son los de por lo menos aproximadamente 1 hora, por ejemplo por lo menos aproximadamente 4 horas, por decir, por lo menos aproximadamente 6 horas. En una de estas modalidades, el ingrediente activo contenido en el segundo núcleo se puede liberar rápido o sustancialmente de inmediato después del tiempo de retraso, como un estallido retrasado. En algunas de estas modalidades, en donde dosis separadas del mismo ingrediente activo están contenidas en el primero y segundo núcleo, se dice que ese ingrediente activo particular es liberado de la forma de dosis en una forma pulsátil. En otra de estas modalidades, el ingrediente activo contenido en el segundo núcleo se puede liberar de una manera controlada, sostenida, prolongada o extendida, después del tiempo de retraso. En una segunda modalidad preferida como la descrita en los párrafos precedentes, uno o más ingredientes activos contenidos en el segundo núcleo son liberados de manera controlada, sostenida, prolongada o extendida, empezando inicialmente cuando la forma de dosis hace contacto con un medio líquido, sin un tiempo de demora sustancial precedente, por ejemplo, la liberación de por lo menos un ingrediente activo empieza en el transcurso de 30 minutos, por ejemplo dentro de 15 minutos, por decir, dentro de 10 minutos, después del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. En algunas modalidades, la cubierta misma, por ejemplo una porción de la misma, o un recubrimiento externo sobre la misma, también puede contener ingrediente activo. En una modalidad, dicho ingrediente activo puede ser liberado inmediatamente de la forma de dosis tras la ingestión o contacto de la forma de dosis con un medio líquido. En otra modalidad, dicho ingrediente activo será liberado en forma controlada, prolongada o extendida tras la Ingestión o contacto de la forma de dosis con un medio líquido. En algunas modalidades preferidas de la invención, los núcleos, la cubierta, cualquier porción de la misma, o ambos, se preparan mediante moldeo. En particular, los núcleos, la cubierta, o ambos, se pueden hacer mediante moldeo basado en solvente o moldeo libre de solvente. En dichas modalidades, el núcleo o la cubierta se hace de un material fluido que comprende opcionalmente un ingrediente activo. El material fluido puede ser cualquier material comestible que sea fluido a una temperatura entre aproximadamente 37 °C y 250 CC, y que sea sólido, semisólido o pueda formar un gel a una temperatura entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 35 °C. Cuando se encuentra en el estado fluido, el material fluido puede comprender un componente disuelto o fundido para moldeo libre de solvente, u opcionalmente un solvente tal como por ejemplo agua o solventes orgánicos, o combinaciones de los mismos, para moldeo basado en solvente. El solvente se puede remover parcial o sustancialmente por secado. En una modalidad, el moldeo basado en solvente o libre de solvente se realiza por medio de moldeo de fraguado térmico usando el método y aparato que se describen en la solicitud de patente copendiente de E.U.A. No. de serie 09/966,450, páginas 57-63, cuya descripción se incorpora aquí como referencia. En esta modalidad, un núcleo o cubierta se forma inyectando la forma fluida en una cámara de moldeo. El material fluido comprende preferiblemente un material de termofraguado a una temperatura mayor que su punto de fusión pero menor que la temperatura de descomposición de cualquier ingrediente activo contenido. El material fluido se enfría y solidifica en la cámara de moldeo en una forma moldeada (esto es, en la forma del molde). De acuerdo con este método, el material fluido puede comprender partículas sólidas suspendidas en una matriz fundida, por ejemplo una matriz de polímero. El material fluido puede estar completamente fundido o en forma de una pasta. El material fluido puede comprender un ingrediente activo disuelto en un material fundido en el caso de moldeo basado en solvente. Alternativamente, el material fluido se puede hacer disolviendo un sólido en un solvente, y dicho solvente se evapora después del paso de moldeo en el caso de moldeo basado en solvente. En otra modalidad, el moldeo basado en solvente o libre de solvente se hace por moldeo de ciclo térmico usando el método y aparato que se describen en la solicitud de patente copendiente de E.U.A. No. de serie 09/966,497, páginas 27-51 , cuya descripción se incorpora aquí como referencia. El moldeo de ciclo térmico se hace inyectando un material fluido en una cámara de moldeo caliente. El material fluido puede comprender el ingrediente activo y un material termoplástico, a una temperatura por arriba de la temperatura de fraguado del material termoplástico, pero por abajo de la temperatura de descomposición del ingrediente activo. El material fluido se enfría y solidifica en la cámara de moldeo en una forma moldeada (esto es, en la forma del molde). En el método y aparato de moldeo de ciclo térmico de la solicitud de patente de E.U.A. No. de serie 09/966,497, se usa un módulo de moldeo de ciclo térmico que tiene la configuración general mostrada en la figura 3 en la misma. El módulo de moldeo de ciclo térmico 200 comprende un rotor 202 alrededor del cual está dispuesta una pluralidad de unidades de molde 204. El módulo de moldeo de ciclo térmico incluye un depósito 206 (véase la figura 4) para contener material fluido para fabricar el núcleo. Además, el módulo de moldeo de ciclo térmico se provee con un sistema de control de temperatura para calentar y enfriar rápidamente las unidades de molde. Las figuras 55 y 56 describen el sistema de control de temperatura 600. Las unidades de molde pueden comprender ensambles de molde central 212, ensambles de molde superior 214 y ensambles de molde inferior 210, como se muestra en las figuras 26 a 28, los cuales se acoplan para formar cavidades de molde que tienen una forma deseada, por ejemplo, de un núcleo o una cubierta que rodea un núcleo. Conforme el rotor 202 gira, los ensambles de molde superior y central opuestos o los ensambles de molde inferior y central se cierran. El material fluido, que se calienta hasta un estado fluido en el depósito 206, se inyecta en las cavidades de molde resultantes. La temperatura del material fluido re reduce entonces, endureciendo el material fluido. Los ensambles de molde se abren y expulsan el producto terminado. En una modalidad particularmente preferida de la invención, la cubierta se aplica a la forma de dosis usando un aparato de moldeo de ciclo térmico del tipo general mostrado en las figuras 28A-28C de la solicitud de E.U.A. copendiente No. de serie 09/966,497, que comprende ensambles de molde central girables 212, ensambles de molde inferior 210 y ensambles de molde superior 214. Se alimentan continuamente núcleos a los ensambles de molde. El material fluido de la cubierta, que se calienta hasta un estado fluido en el depósito 206, se inyecta en las cavidades de molde creadas por los ensambles de molde cerrados que contienen a los núcleos. La temperatura del material fluido de la cubierta se reduce entonces, endureciéndolo alrededor de los núcleos. Los ensambles de molde se abren y expulsan las formas de dosis terminadas. El recubrimiento de la cubierta se lleva a cabo en dos pasos, cada mitad de las formas de dosis siendo recubierta por separado como se muestra en el diagrama de flujo de la figura 28B de la solicitud de E.U.A. copendiente No. de serie 09/966,939, mediante la rotación del ensamble de molde central.

En particular, los ensambles de molde para aplicar la cubierta están provistos con dos o más cavidades para acomodar el número deseado de núcleos en la forma de dosis. Las cavidades están separadas por una pared, hecha preferiblemente de hule o metal, y la forma general de las cavidades coincide con la forma de los núcleos. Además, la superficie interna de por lo menos uno de los ensambles de molde comprende una o más prominencias. Cada prominencia, que se ajusta a la forma y tamaño deseados, enmascara una localización pequeña sobre un núcleo subyacente, dejando una abertura en la cubierta en el sitio de la prominencia. Los ensambles de molde pueden comprender una pluralidad de prominencias para formar una pluralidad de las aberturas correspondientes en la cubierta. En dicho caso, las prominencias están localizadas dentro de los ensambles de molde de tal manera que las aberturas resultantes serán distales a por lo menos un núcleo subyacente. Por ejemplo, las prominencias pueden estar localizadas sobre la superficie interna de solo un ensamble de molde, por decir el ensamble superior del molde, o pueden estar localizadas dentro de solo una porción, esto es, un cuadrante de la superficie interna de un ensamble de molde. En una modalidad se puede usar el módulo de compresión de la solicitud de patente copendiente de E.U.A. No. de serie 09/966,509, p. 16-27, para hacer los núcleos. La cubierta se puede aplicar a estos núcleos usando un módulo de moldeo de ciclo térmico como se describió anteriormente. Se puede usar un dispositivo de transferencia como se describe en la solicitud de patente de E.U.A. No. de serie 09/966,414, p. 51-57, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia, para transferir los núcleos del módulo de compresión al módulo de moldeo de ciclo térmico. Dicho dispositivo de transferencia puede tener la estructura mostrada como 300 en la figura 3 de la solicitud de E.U.A. copendiente No. de serie 09/966,939. Comprende una pluralidad de unidades de transferencia 304 unidas en forma de voladizo a una correa 312 como se muestra en las figuras 68 y 69 de la solicitud copendiente de E.U.A. No. de serie 09/966,939. El dispositivo de transferencia gira y opera en sincronía con el módulo de compresión y el módulo de moldeo de ciclo térmico al cual está acoplado. Las unidades de transferencia 304 comprenden retenes 330 para sostener los núcleos conforme viajan alrededor del dispositivo de transferencia. Cada unidad de transferencia comprende múltiples retenes para sostener múltiples núcleos lado a lado. En una modalidad, la distancia entre los retenes dentro de cada unidad de transferencia es ajustada por medio de un mecanismo de carril de leva /seguidor de leva conforme las unidades de transferencia se mueven alrededor del dispositivo de transferencia. Al llegar al módulo de moldeo de ciclo térmico, los núcleos agrupados para su colocación en una sola forma de dosis, que han sido retenidos dentro de una sola unidad de transferencia, son espaciados apropiadamente uno de otro, y quedan listos para ser alimentados en los ensambles de molde. Los núcleos pueden o no tener la misma composición según se desee. Los núcleos pueden comprender una sola capa o múltiples capas.

Alternativamente, si se usan núcleos de la misma composición en las formas de dosis, el módulo de compresión se puede equipar con herramienta de compresión de puntas múltiples. La herramienta de puntas múltiples, por ejemplo, se puede usar para hacer cuatro núcleos dentro de una matriz. Los núcleos pueden comprender una sola capa o múltiples capas. Los materiales termoplásticos adecuados para usar en o como el material fluido incluyen polímeros tanto solubles en agua como insolubles en agua, que son generalmente lineales, no entrelazados, ni unidos fuertemente por puentes de hidrógeno a cadenas poliméricas adyacentes. Ejemplos de materiales termoplásticos adecuados incluyen: derivados de celulosa termoplásticos hinchables en agua, derivados de celulosa termoplásticos insolubles en agua, polímeros termoplásticos de vinilo, almidones termoplásticos, polialquilenglicoles termoplásticos, óxidos de polialquileno termoplásticos y azúcar vitrea amorfa, y similares, derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Ejemplos de derivados de celulosa termoplásticos hinchables en agua que son adecuados incluyen hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa (MC). Ejemplos de derivados de celulosa termoplásticos insolubles en agua adecuados incluyen acetato de celulosa (CA), etilcelulosa (EC), butirato-acetato de celulosa (CAB) y propionato de celulosa. Ejemplos de polímeros de vinilo termoplásticos adecuados incluyen alcohol polivinílico (PVA) y polivinilpirrolidona (PVP). Ejemplos de almidones termoplásticos adecuados se describen, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 5,427,614. Ejemplos de polialquilenglicoles termoplásticos adecuados incluyen polietilenglicol. Ejemplos de óxidos de polialquileno termoplásticos adecuados incluyen óxido de polietileno que tiene un peso molecular de aproximadamente 100,000 a aproximadamente 900,000 Daltons. Otros materiales termoplásticos adecuados incluyen azúcar en la forma de un vidrio amorfo, tal como la que se usa para fabricar formas de caramelo macizo. Cualquier formador de película conocido en la técnica es adecuado para su uso en el material fluido. Ejemplos de formadores de película adecuados incluyen, sin limitación, polímeros solubles en agua formadores de película, proteínas formadoras de película, polímeros insolubles en agua formadores de película y polímeros dependientes del pH formadores de película. En una modalidad, el formador de película para hacer el núcleo o cubierta o porción de los mismos mediante moldeo, se puede seleccionar de acetato de celulosa, copolímero de metacrilato de amonio de tipo B, goma laca, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno, y combinaciones de los mismos. Polímeros solubles en agua formadores de película adecuados incluyen polímeros de vinilo solubles en agua, tales como alcohol polivinílico (PVA); policarbohidratos solubles en agua tales como hidroxipropil almidón, hidroxietil almidón, pululana, metiletil almidón, carboximetil almidón, almidones pregelatinizados y almidones modificados formadores de película; derivados de celulosa hinchables en agua tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), hidroxibutilmetilcelulosa (HBMC), hidroxietiletilcelulosa (HEEC) e hidroxietilhidroxipropilmetilcelulosa (HEMPMC); copolímeros solubles en agua tales como copolímeros de éster de metacrilato y ácido metacrílico, copolímeros de polietilenglicol y alcohol polivinílico, copolímeros de polivinilpirrolidona y óxido de polietileno; y derivados y combinaciones de los mismos. Las proteínas formadoras de película adecuadas pueden ser naturales o modificadas químicamente, e incluyen gelatina, proteína del suero, proteínas miofibrilares, proteínas coagulables tales como albúmina, caseína, caseinatos y aislados de caseína, proteína de soya y aislados de proteína de soya, zeína; y polímeros, derivados y mezclas de los mismos. Los polímeros insolubles en agua formadores de película que son adecuados incluyen, por ejemplo, etilcelulosa, alcoholes polivinílicos, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico; y similares, y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los polímeros dependientes del pH formadores de película adecuados, incluyen derivados de celulosa entéricos tales como por ejemplo ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato-acetato de celulosa; resinas naturales, tales como laca y zeína; derivados de acetato entéricos , tales como por ejemplo, ftalato-acetato de polivinilo, ftalato-acetato de celulosa, acetato de dimetilcelulosa-acetaldehído; y derivados de acrilato entéricos , tales como por ejemplo, polímeros basados en polimetacrilato tales como poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1 :2, que está disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial EUDRAGIT S, y poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1 :1 , que está disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial EUDRAGIT L, y similares, y derivados, sales, copolímeros y combinaciones de los mismos. Un compuesto de hidroxipropilmetilcelulosa adecuado para su uso como un polímero termoplástico soluble en agua formador de película es "HPMC 29 0", que es un éter de celulosa que tiene un grado de sustitución de aproximadamente 1 .9 y una sustitución molar de hidroxipropilo de 0.23, y que contiene, en base al peso total del compuesto, de aproximadamente 29% a aproximadamente 30% de grupos metoxilo, y de aproximadamente 7% a aproximadamente 12% de grupos hidroxipropilo. El HPMC 2910 está disponible comercialmente de The Dow Chemical Company bajo la marca METHOCEL E. El METHOCEL E5, que es un grado de HPMC-2910 adecuado para su uso en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 4 a 6 cps (4 a 6 milipascales-segundos) a 20°C en una solución acuosa al 2%, determinada mediante un viscosímetro Ubbelohde. De forma similar, METHOCEL E6, que es otro grado de HPMC-2910 adecuado para su uso en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 5 a 7 cps (5 a 7 milipascales-segundos) a 20°C en una solución acuosa al 2%, determinada mediante un viscosímetro Ubbelohde. El METHOCEL E15, que es otro grado de HPMC-2910 adecuado para su uso en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 15000 cps (15 milipascales-segundos) a 20°C en una solución acuosa al 2%, determinada mediante un viscosímetro Ubbelohde. Como se usa en la presente, "grado de sustitución" significará el número promedio de grupos sustituyentes unidos a un anillo de anhidroglucosa, y "sustitución molar de hidroxipropilo" significará el número de moles de hidroxipropilo por mol de anhidroglucosa. Un copolímero de polietilenglicol y alcohol polivinílico adecuado, está disponible comercialmente de BASF Corporation bajo la marca KOLLICOAT IR. Como se usa en la presente, "almidones modificados" incluye almidones que han sido modificados mediante entrelazamiento, modificados químicamente para mejorar la estabilidad u optimizar el rendimiento, o modificados físicamente para mejorar las propiedades de solubilidad u optimizar el rendimiento. Ejemplos de almidones químicamente modificados son bien conocidos en la técnica, e incluyen típicamente los almidones que han sido tratados químicamente para reemplazar algunos de sus grupos hidroxilo con grupos éster o éter. El entrelazamiento, como se usa en la presente, puede ocurrir en almidones modificados cuando dos grupos hidroxilo en moléculas de almidón vecinas se enlazan químicamente. Como se usa en la presente, "almidones pregelatinizados" o "almidones de uso instantáneo", se refieren a almidones modificados que han sido premojados, y secados después para mejorar su solubilidad en agua fría. Almidones modificados adecuados están disponibles comercialmente de varios proveedores tales como por ejemplo, A. E. Staley Manufacturing Company, y National Starch & Chemical Company. Un almidón modificado formador de película adecuado incluye los almidones pregelatinizados derivados de maíz ceroso, que están disponibles comercialmente de National Starch & Chemical Company bajo las marcas PURITY GUM y FILMSET, y derivados, copolímeros, y mezclas de los mismos. Dichos almidones de maíz ceroso contienen típicamente, en base al peso total del almidón, de aproximadamente 0% a aproximadamente 18% de amilosa, y de aproximadamente 100% a aproximadamente 88% de amilopectina. Otro almidón modificado formador de película adecuado incluye los almidones hidroxipropilados, en los cuales algunos de los grupos hidroxilo del almidón han sido eterificados con grupos hidroxipropilo, usualmente mediante tratamiento con óxido de propileno. Un ejemplo de un almidón de hidroxipropilo adecuado que posee propiedades formadoras de película, está disponible de Grain Processing Company bajo el nombre comercial PURE-COTE B790. Dextrinas de tapioca adecuadas para su uso como formadores de película, incluyen las disponibles de National Starch & Chemical Company bajo los nombres comerciales CRYSTAL GUM o -4484, y derivados de las mismas, tales como almidón alimenticio modificado derivado de tapioca, que está disponible de National Starch and Chemical bajo el nombre comercial PURITY GUM 40, y copolímeros y mezclas del mismo.

Cualquier espesante conocido en la técnica es adecuado para su uso en el material fluido de la presente invención. Ejemplos de dichos espesantes incluyen, pero no están limitados a, hidrocoloides (referidos también en la presente como polímeros gelificantes), arcillas, almidones gelificantes y carbohidratos cristalizables, y derivados, copolímeros y mezclas de los mismos. Ejemplos de hidrocoloides adecuados (referidos también en la presente como polímeros gelificantes) incluyen sustancias tales como alginatos, agar, goma guar, algarrobo, carragenina, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, xantano, gelana, maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarina, escleroglucano, goma arábiga, inulina, pectina, whelan, rhamsan, zoogian, metilan, quitina, ciclodextrina y quitosán. Ejemplos de arcillas adecuadas incluyen esmectitas tales como bentonita, caolín y laponita, trisilicato de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, y similares, y derivados y mezclas de los mismos. Ejemplos de almidones gelificantes adecuados incluyen almidones hidrolizados con ácido, y derivados y mezclas de los mismos. Otros hidrocoloides espesantes adecuados incluyen soluciones poliméricas de bajo contenido de humedad, tales como mezclas de gelatina y otros hidrocoloides, a contenidos de agua de hasta alrededor de 30%, tales como por ejemplo las que se usan para hacer formas de confituras "gomosas". Otros espesantes adecuados incluyen carbohidratos cristalizables y similares, y derivados y combinaciones de los mismos. Los carbohidratos cristalizables adecuados incluyen los monosacáridos y los oligosacáridos. De los monosacáridos, se prefieren las aldohexosas, por ejemplo, los isómeros D y L de alosa, altrosa, glucosa, mañosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, y las cetohexosas, por ejemplo, los isómeros D y L de fructosa y sorbosa, junto con sus análogos hidrogenados: por ejemplo, se prefieren glucitol (sorbitol) y manitol. De los oligosacáridos, se prefieren los 1 ,2-disacáridos sacarosa y trehalosa, los 1,4-disacáridos maltosa, lactosa y celobiosa, y los 1 ,6-disacáridos gentiobiosa y melibiosa, así como el trisacárido rafinosa, junto con la forma isomerizada de sacarosa conocida como isomaltulosa y su análogo hidrogenado ¡somalto. Se prefieren también otras formas hidrogenadas de disacáridos reductores (tales como maltosa y lactosa), por ejemplo, maltitol y lactitol. Además, se prefieren las formas hidrogenadas de las aldopentosas: por ejemplo, D- y L- ribosa, arabinosa, xilosa y lixosa, y las formas hidrogenadas de las aldotetrosas: por ejemplo, D-y L- eritrosa y treosa, y son ejemplificadas por xilitol y eritritol, respectivamente. En una modalidad de la invención, el material fluido comprende gelatina como un polímero gelificante. La gelatina es un polímero termogelificante natural. Es una mezcla insípida e incolora de proteínas derivadas de la clase albuminosa que es a menudo soluble en agua caliente. Se usan comúnmente dos tipos de gelatina - tipo A y tipo B. La gelatina de tipo A es un derivado de materias primas tratadas con ácido. La gelatina tipo de B es un derivado de materias primas tratadas con álcali. El contenido de humedad de la gelatina, así como su resistencia de gel (Bloom), composición y condiciones de procesamiento originales de la gelatina, determinan su temperatura de transición entre líquido y sólido. El Bloom es una medida estándar de la resistencia de un gel de gelatina, y se correlaciona estrechamente con el peso molecular. El Bloom se define como el peso en gramos que se requiere para mover 4 mm un émbolo de plástico de 1.27 cm de diámetro en un gel de gelatina al 6.67%, que ha sido mantenido a 10°C durante 17 horas. En una modalidad preferida, el material fluido es una solución acuosa que comprende gelatina de piel de cerdo al 20% de Bloom 275, gelatina de hueso al 20% de Bloom 250, y aproximadamente 60% de agua. Gomas de xantano adecuadas, incluyen las disponibles de C. P. Kelco Company, bajo los nombres comerciales KELTROL 1000, XANTROL 180 o K9B310. Las arcillas adecuadas incluyen esmectitas tales como bentonita, caolín y laponita, trisilicato de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, y similares, y derivados y mezclas de los mismos. "Almidón hidrolizado con ácido", como se usa en la presente, es un tipo de almidón modificado que resulta de tratar una suspensión de almidón con ácido diluido a una temperatura abajo del punto de gelatinización del almidón. Durante la hidrólisis con ácido, la forma granular del almidón se mantiene en la suspensión de almidón, y la reacción de hidrólisis concluye mediante neutralización, filtración y secado, una vez que se haya logrado el grado de hidrólisis deseado. Como resultado, se reduce el tamaño molecular promedio de los polímeros de almidón. Los almidones hidrolizados con ácido (conocidos también como "almidones de escaso punto de ebullición"), tienden a tener una viscosidad en caliente mucho menor que el mismo almidón nativo, así como fuerte tendencia a gelificar cuando se enfrían. El término "almidones gelificantes", como se usa en la presente, incluye los almidones que, cuando se combinan con agua y se calientan a una temperatura suficiente para formar una solución, forman después un gel tras enfriamiento a una temperatura abajo del punto de gelificación del almidón. Ejemplos de almidones gelificantes incluyen, sin limitación, almidones hidrolizados con ácido tales como los disponibles de Grain Processing Corporation bajo el nombre comercial PURE-SET B950; difosfato de hidroxipropil almidón, tal como el disponible de Grain Processing Corporation bajo el nombre comercial PURE-GEL B990, y mezclas de los mismos. Materiales hidrofóbicos de bajo punto de fusión adecuados incluyen grasas, ásteres de ácido graso, fosfolípidos y ceras. Ejemplos de grasas adecuadas incluyen aceites vegetales hidrogenados, tales como por ejemplo, manteca de cacao, aceite de grano de palma hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado y aceite de soya hidrogenado; y ácidos grasos libres y sus sales. Ejemplos de ásteres de ácido graso adecuados incluyen ésteres de ácido graso de sacarosa, monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, miristato de glicerilo, Glyco Wax-932, glicéridos de lauroil macrogol-32 y glicéridos de estearoil macrogol-32. Ejemplos de fosfolípidos adecuados incluyen fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol y ácido fosfatídico. Ejemplos de ceras adecuadas incluyen cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de laca, cera microcristalina y cera de parafina; mezclas que contienen grasa tales como chocolate; y similares. Carbohidratos no cristalizables adecuados, incluyen azúcares no cristalizables tales como polidextrosa, e hidrolizados de almidón, por ejemplo, jarabe de glucosa, jarabe de maíz y jarabe de maíz de alto contenido de fructosa; y alcoholes de azúcar no cristalizables tales como jarabe de maltitol. Los solventes adecuados para uso opcional como componentes del material fluido para fabricar el núcleo o la cubierta por moldeo, incluyen agua; solventes orgánicos polares tales como metanol, etanol, isopropanol, acetona, y similares; y solventes orgánicos no polares tales como cloruro de metileno, y similares; y mezclas de los mismos. El material fluido para hacer los núcleos o la cubierta por moldeo, puede comprender opcionalmente adyuvantes o excipientes que pueden comprender hasta aproximadamente 30% en peso del material fluido. Ejemplos de adyuvantes o excipientes adecuados, incluyen plastificantes, agentes supresores de pegajosidad, humectantes, agentes tensioactivos, agentes antiespumantes, colorantes, saborizantes, edulcorantes, opacantes, y similares. Plastificantes adecuados para fabricar el núcleo, la cubierta, o una porción de los mismos mediante moldeo incluyen, sin limitación, polietilenglicol; propilenglicol; glicerina; sorbito!; citrato de trietilo; citrato de tributilo; sebacato de dibutilo; aceites vegetales tales como aceite de ricino, aceite de colza, aceite de oliva y aceite de ajonjolí; agentes tensioactivos tales como polisorbatos, laurilsulfato de sodio y dioctil-sulfosuccinato de sodio; monoacetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturales; triacetina; citrato de acetiltributilo; oxalato de dietilo; malato de dietilo; fumarato de dietilo; malonato de dietilo; ftalato de dioctilo; succinato de dibutilo; tributirato de glicerol; aceite de ricino hidrogenado; ácidos grasos; triglicéridos y glicéridos sustituidos; y similares o mezclas de los mismos. En una modalidad, el plastificante es citrato de trietilo. En ciertas modalidades, la cubierta está sustancialmente libre de plastificantes, es decir, contiene menos de aproximadamente 1 %, por decir, menos de aproximadamente 0.01 % de plastificantes. En modalidades en donde la cubierta se prepara usando un proceso de moldeo libre de solvente, la cubierta comprende normalmente por lo menos aproximadamente 30 por ciento en peso, por ejemplo por lo menos aproximadamente 45 por ciento en peso, de un vehículo termorreversible. La cubierta, opcionalmente, también puede comprender hasta aproximadamente 55 por ciento en peso de un excipiente modificador de liberación. Opcionalmente, la cubierta puede comprender también hasta aproximadamente 30 por ciento en peso total de varios plastificantes, adyuvantes y excipientes. En algunas modalidades en donde la cubierta se prepara por moldeo libre de solvente y funciona para retrasar la liberación de uno o más ingredientes activos de un núcleo subyacente, el excipiente modificador de liberación se selecciona preferiblemente de materiales hidrofílicos erosionables hinchables. En modalidades en donde la cubierta se prepara usando un procedimiento de moldeo basado en solvente, la cubierta comprende típicamente por lo menos aproximadamente 10 por ciento en peso, por ejemplo por lo menos aproximadamente 12 por ciento en peso, o por lo menos aproximadamente 15 por ciento en peso, o por lo menos aproximadamente 20 por ciento en peso, o por lo menos aproximadamente 25 por ciento en peso, de un formador de película. En este caso, también la cubierta puede comprender opcionalmente hasta aproximadamente 55 por ciento en peso de un excipiente modificador de liberación. Nuevamente, la cubierta también puede comprender opcionalmente hasta aproximadamente 30% en peso total de varios plastificantes, adyuvantes y excipientes. En modalidades en donde la cubierta se aplica a los núcleos por moldeo, por lo menos una porción de la cubierta rodea los núcleos de tal manera que la superficie interna de cubierta reside sustancialmente de manera coincidente sobre las superficies externas de los núcleos. Como se usa aquí, el término "sustancialmente de manera coincidente" significa que la superficie interna de la cubierta tiene picos y valles o indentaciones y prominencias que corresponden sustancialmente de forma inversa con los picos y valles de la superficie externa del núcleo. En algunas de estas modalidades, las indentaciones y prominencias tienen normalmente una longitud, amplitud, altura o profundidad en una dimensión mayor de 10 mieras, por decir, mayor de 20 mieras, y menor de aproximadamente 30,000 mieras, de preferencia menor de aproximadamente 2000 mieras. El peso total de la cubierta es de preferencia de aproximadamente 20 por ciento a aproximadamente 400 por ciento del peso total de los núcleos. En modalidades en donde la cubierta se prepara mediante un proceso de moldeo libre de solvente, el peso total de la cubierta es normalmente de aproximadamente 50 por ciento a aproximadamente 400 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 75 por ciento a aproximadamente 400 por ciento, o aproximadamente de 100 por ciento a aproximadamente 200 por ciento del peso total de los núcleos. En modalidades en donde la cubierta se prepara por medio de un proceso de moldeo basado en solvente, el peso total de la cubierta es normalmente de aproximadamente 20 por ciento a aproximadamente 100 por ciento del peso total de los núcleos. El grosor de la cubierta es importante para las propiedades de liberación de la forma de dosis. Ventajosamente, las formas de dosis de la invención se pueden hacer con un control preciso sobre el grosor de la cubierta, en particular usando los métodos y aparatos de moldeo por inyección de ciclo térmico o termofraguado anteriormente descritos. Los grosores de cubierta típicos que se pueden emplear son de aproximadamente 50 a aproximadamente 4000 mieras. En algunas modalidades preferidas, la cubierta tiene un grosor promedio de menos de 800 mieras. En modalidades en donde la porción de cubierta se prepara por medio de un proceso de moldeo libre de solvente, la porción de cubierta tiene normalmente un grosor de aproximadamente 500 a aproximadamente 4000 mieras, por ejemplo de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mieras, por decir, de aproximadamente 500 a aproximadamente 800 mieras, o de aproximadamente 800 a aproximadamente 1200 mieras. En modalidades en donde la porción de cubierta se prepara por medio de un proceso de moldeo basado en solvente, la porción de cubierta tiene normalmente un grosor de menos de aproximadamente 800 mieras, por ejemplo de aproximadamente 100 a aproximadamente 600 mieras, por decir, de aproximadamente 150 a aproximadamente 400 mieras. En una modalidad particularmente preferida, la forma de dosis comprende primero y segundo núcleo y primera y segunda porción de cubierta, y por lo menos una de las porciones de cubierta tiene un grosor de menos de aproximadamente 800 mieras, por ejemplo de aproximadamente 100 a aproximadamente 600 mieras, por ejemplo de aproximadamente 150 a aproximadamente 400 mieras. En modalidades en las que la cubierta se prepara por moldeo, ya sea por un proceso libre de solvente o un proceso basado en solvente, normalmente la cubierta está sustancialmente libre de poros en la escala de diámetro de 0.5 a 5.0 mieras, es decir, tiene un volumen de poro en la escala de diámetro de poro de 0.5 a 5.0 mieras, de menos de aproximadamente 0.02 cc/g, de preferencia menor de aproximadamente 0.01 cc/g, de preferencia menor de aproximadamente 0.005 cc/g. Los materiales comprimidos típicos tienen volúmenes de poro, en esta escala de diámetro, de más de aproximadamente 0.02 cc/g. El volumen de poro, diámetro de poro y densidad, se pueden determinar usando un porosímetro de intrusión de mercurio PoreMaster 60 de Quantachrome Instruments y el programa de software de computadora asociado, conocido como "Porowin". El procedimiento se documenta en el manual de operación del PoreMaster de Quantachrome Instruments. El PoreMaster determina tanto el volumen de poro como el diámetro de poro de un sólido o polvo, por medio de la intrusión forzada de un líquido no mojante (mercurio), que incluye evacuar la muestra en una celda de muestra (penetrómetro), llenar la celda con mercurio para rodear la muestra con mercurio, aplicar presión a la celda de muestra: (i) por medio de aire comprimido (máximo hasta 3.5 kg/cm2); y (ii) por medio de un generador de presión hidráulica (aceite) (máximo hasta 4,200 kg/cm2). El volumen introducido es medido por un cambio en la capacitancia conforme el mercurio se mueve desde fuera de la muestra hacia sus poros bajo la presión aplicada. El diámetro del tamaño de poro correspondiente (d) al que tiene lugar la intrusión, se calcula directamente de la denominada ecuación de ' ashburn": d= - (4? (eos ?) / P), en donde ? es la tensión superficial del mercurio líquido, T es el ángulo de contacto entre el mercurio y la superficie de la muestra, y P es la presión aplicada.

Equipo usado para mediciones de volumen de poro: 1. PoreMaster 60 de Quantachrome Instruments. 2. Balanza analítica capaz de pesar hasta 0.0001 g. 3. Desecador Reactivos usados para las mediciones: 1. Nitrógeno de alta pureza. 2. Mercurio triplemente destilado. 3. Fluido de alta presión (Dila AX, disponible de Shell Chemical Co.). 4. Nitrógeno líquido (para la trampa fría de vapor de Hg). 5. Isopropanol o metanol para limpiar las celdas de muestra. 6. Detergente líquido para limpiar las celdas. Procedimiento: Las muestras permanecen hasta el análisis en empaques sellados o como se reciben en el desecador. La bomba de vacío se enciende, la trampa fría de vapor de mercurio se llena con nitrógeno líquido, el suministro de gas comprimido se regula a 3.85 kg/cm2, y el instrumento se enciende y se deja un tiempo de calentamiento de por lo menos 30 minutos. La celda del penetrómetro vacía se ensambla como se describe en el manual del instrumento y su peso se registra. La celda se instala en la estación de presión baja y se selecciona "solo evacuación y llenado" del menú de análisis y se emplean los siguientes parámetros: Tiempo de evacuación fina: 1 min. Velocidad de evacuación fina: 10 Tiempo de evacuación general: 5 min. La celda (llena con mercurio) se retira entonces y se pesa. Después se vacía la celda en el depósito de mercurio y dos tabletas de cada muestra se ponen en la celda y esta se vuelve a ensamblar. Se registra entonces el peso de la celda con muestra. Después, la celda se instala en la estación de presión baja, se selecciona la opción de presión baja del menú, y se ponen los siguientes parámetros: Modo: Presión baja Velocidad de evacuación fina: 10 Evacuación fina hasta: 200 µ Hg Tiempo de evacuación general: 10 min Presión de llenado: Contacto +0.1 Presión máxima: 50 Dirección: Intrusión y extrusión Repetición: 0 Angulo de contacto del mercurio: 140 Tensión superficial del mercuno: 480 Entonces comienza la adquisición de datos. Se despliega en la pantalla la gráfica de presión contra volumen acumulado introducido. Después de completar el análisis de presión baja, la celda se retira de la estación de presión baja y se vuelve a pesar. El espacio por arriba del mercurio se llena con aceite hidráulico y la celda se ensambla e instala en la cavidad de presión alta. Se usan los siguientes parámetros: Modo: Velocidad fija Velocidad del motor: 5 Presión de inicio: 20 Presión final: 60,000 Dirección: Intrusión y extrusión Repetición: 0 Longitud de llenado de aceite: 5 Angulo de contacto del mercurio: 140 Tensión superficial del mercurio: 480 Entonces comienza la adquisición de datos y se despliega en la pantalla la gráfica de presión contra volumen introducido. Después de completar la corrida de presión alta, se combinan los archivos de datos de presión baja y alta de la misma muestra. En las modalidades en donde se usa moldeo libre de solvente, el material fluido puede comprender un vehículo termorreversible. Vehículos termorreversibles adecuados para hacer por moldeo un núcleo, la cubierta, o ambos, son materiales termoplásticos que tienen típicamente un punto de fusión menor de aproximadamente 110°C, más de preferencia entre aproximadamente 20° y aproximadamente 100°C. Ejemplos de vehículos termorreversibles adecuados para moldeo libre de solvente, incluyen polialquilenglicoles termoplásticos, óxidos de polialquileno termoplásticos, materiales hidrofóbicos de bajo punto de fusión, polímeros termopiásticos, almidones termopiásticos, y similares. Vehículos termorreversibles preferidos incluyen polietilenglicol y óxido de polietileno. Polialquilenglicoles termopiásticos adecuados para su uso como vehículos termorreversibles, incluyen polietilenglicol que tiene un peso molecular de aproximadamente 100 a aproximadamente 20,000, por ejemplo, de aproximadamente 100 a aproximadamente 8,000 Daltons. Oxidos de polialquileno termopiásticos adecuados, incluyen óxido de polietileno que tiene un peso molecular de aproximadamente 100,000 a aproximadamente 900,000 Daltons. Materiales hidrofóbicos de bajo punto de fusión adecuados para su uso como vehículos termorreversibles, incluyen grasas, ásteres de ácido graso, fosfolípidos y ceras los cuales son sólidos a temperatura ambiente, mezclas que contienen grasas tales como chocolate; y similares. Ejemplos de grasas adecuadas incluyen aceites vegetales hidrogenados, tales como por ejemplo, manteca de cacao, aceite de grano de palma hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado y aceite de soya hidrogenado; y ácidos grasos libres y sus sales. Ejemplos de ásteres de ácido graso adecuados incluyen ásteres de ácido graso de sacarosa, monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos de lauroil macrogol-32 y glicéridos de estearoil macrogol-32. Ejemplos de fosfolípidos adecuados incluyen fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol y ácido fosfatídico.

Ejemplos de ceras adecuadas que son sólidas a temperatura ambiente incluyen cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de laca, cera microcristalina y cera de parafina. Polímeros termoplásticos adecuados para su uso como vehículos termorreversibles, incluyen derivados de celulosa hinchables en agua termoplásticos, polímeros insolubles en agua termoplásticos, polímeros de vinilo termoplásticos, almidones termoplásticos y resinas termoplásticas, y combinaciones de los mismos. Derivados de celulosa termoplásticos hinchables en agua adecuados incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HP C), metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilcelulosa entrelazada, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxibutilcelulosa (HBC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, y sales, derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Polímeros termoplásticos insolubles en agua adecuados incluyen etilcelulosa, alcoholes polivinílicos, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico, y similares, y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Polímeros de vinilo termoplásticos adecuados incluyen acetato de polivinilo, alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona (PVP). Ejemplos de almidones termoplásticos adecuados para su uso como vehículos termorreversibles se describen, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 5,427,614. Ejemplos de resinas termoplásticas adecuadas para su uso como vehículos termorreversibles, incluyen damarinas, mastique, colofonia, laca, sandáraca, y éster de glicerol de colofonia. En una modalidad, el vehículo termorreversible para hacer el núcleo o una porción del mismo por moldeo, se selecciona de polialquilenglicoles, óxidos polialcalinos, y combinaciones de los mismos. En modalidades en donde la cubierta comprende un ingrediente activo destinado a ser liberado inmediatamente de la forma de dosis, la cubierta se prepara preferiblemente por medio de moldeo libre de solvente. En estas modalidades se emplea un vehículo termorreversible en el material fluido para hacer la cubierta, dicho vehículo termorreversible se selecciona preferiblemente de polietilenglicol con un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 1450 a aproximadamente 20000, óxido de polietileno con un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 100,00 a aproximadamente 900,000, y similares. En algunas modalidades de la invención, la cubierta o una porción de la cubierta puede funcionar como una membrana difusiva que contiene poros a través de los cuales los fluidos pueden entrar a la forma de dosis, hacer contacto con el ingrediente activo del núcleo y disolver el ingrediente activo, que entonces puede ser liberado en una forma sostenida, extendida, prolongada o retardada. En estas modalidades, la velocidad de liberación del ingrediente activo desde una porción de núcleo subyacente, dependerá del área total de poro en la porción de cubierta, la longitud de trayectoria de los poros, y la solubilidad y difusividad del ingrediente activo (además de su velocidad de liberación de la porción de núcleo por si sola). En modalidades preferidas en donde una porción de cubierta funciona como una membrana difusiva, la liberación del ingrediente activo de la forma de dosis puede describirse como controlada, prolongada, sostenida o extendida. En estas modalidades, la contribución a la disolución del ingrediente activo de la cubierta puede seguir una cinética de orden cero, primer orden o raíz cuadrada del tiempo. En dichas modalidades, la porción de cubierta comprende preferiblemente un excipiente moldeable modificador de liberación que comprende una combinación de un formador de poro y un material comestible insoluble, tal como por ejemplo, un polímero insoluble en agua formador de película. Alternativamente, en modalidades en donde la porción de cubierta se prepara mediante moldeo libre de solvente, que se describe abajo, la porción de cubierta puede comprender un vehículo termorreversible que funciona disolviendo y formando poros o canales a través de los cuales el ingrediente activo puede ser liberado. En algunas otras modalidades, la cubierta o una porción de cubierta funciona como una matriz erosionable de la cual el ingrediente activo disperso en la cubierta es liberado por la disolución de capas sucesivas de la superficie de cubierta. En estas modalidades, la velocidad de liberación del ingrediente activo dependerá de la velocidad de disolución del material de matriz en la cubierta o porción de cubierta. Materiales de matriz particularmente útiles para proveer erosión de superficie, incluyen los que absorben primero líquido, y después se hinchan o gelifican antes de la disolución. En dichas modalidades, la cubierta o porción de cubierta comprende de preferencia un excipiente moldeable modificador de liberación que comprende un material hidrofílico erosionable hinchable. En algunas otras modalidades, la cubierta o una porción de la misma funciona como una barrera que impide la liberación de un ingrediente activo contenido en un núcleo subyacente. En dichas modalidades, el ingrediente activo es liberado típicamente de una porción del núcleo que no está cubierta por esa porción de la cubierta. Dichas modalidades permiten ventajosamente controlar el área de superficie para liberar el ingrediente activo. En algunas modalidades, por ejemplo, el área de superficie para la liberación del ingrediente activo puede mantenerse sustancialmente constante con el tiempo. En una modalidad particularmente preferida, la liberación de por lo menos un ingrediente activo sigue sustancialmente una cinética de orden cero. En dichas modalidades, la cubierta comprende preferiblemente una composición de liberación modificada que comprende un material insoluble en agua, por ejemplo un polímero insoluble en agua. En otras modalidades, la cubierta o porción de cubierta funciona como un recubrimiento de liberación retardada para retardar la liberación de uno o más ingredientes activos contenidos en un núcleo subyacente. En estas modalidades, el tiempo de retraso para el inicio de la liberación del ingrediente activo puede ser dictado por la erosión de la cubierta, la difusión del ingrediente activo a través de la cubierta, o una combinación de las mismas. En algunas de estas modalidades, la cubierta comprende preferiblemente un excipiente moldeable modificador de liberación que comprende un material hidrofílico erosionable hinchable. El siguiente ejemplo no limitativo ilustra más la invención reclamada.

Ejemplo Una forma de dosis de acuerdo con la invención, que provee una liberación de doble pulsación de ibuprofeno, se fabrica por medio de un procedimiento de moldeo libre de solvente, de la siguiente manera. La doble pulsación consiste de una liberación inmediata (Ll) de 200 mg de ibuprofeno, seguida por una liberación de estallido de 100 mg de ibuprofeno después de un tiempo de retraso predeterminado. Parte A. Preparación del núcleo de ibuprofeno de 100 mg de liberación inmediata (Ll) Formulación: Procedimiento de fabricación: El Ibuprofeno, la celulosa microcristalina y el almidón glicolato de sodio se tamizan a través de un tamiz de malla 30 y se mezclan en un mezclador P-K de 1.9 L durante 5 minutos. El dióxido de silicio coloidal también se tamiza a través de un tamiz de malla 30, se agrega a la mezcla anteriormente mencionada y se mezcla durante otros 5 minutos. Se usa una prensa de tabletas Beta (Manesty, Liverpool, Reino Unido) equipada con unidad de punzón y matriz redondos con un diámetro de 0.63 cm, para hacer el primer núcleo como una tableta. La mezcla final (del paso 1 ) se alimenta en la matriz y se comprime en un núcleo de tableta bajo 140 kg/cm2 de presión de operación. El peso de la tableta comprimida es de 213.0 mg, que contiene 100 mg de ibuprofeno. Parte B. Preparación del núcleo de ibuprofeno de 200 mq de liberación inmediata (LP Formulación: Procedimiento de fabricación: El Ibuprofeno y el almidón glicolato de sodio se tamizan a través de un tamiz de malla 30 y se mezclan en un mezclador P-K de 1.9 L durante 5 minutos. El dióxido de silicio coloidal también se tamiza a través de un tamiz de malla 30, se agrega a la mezcla anteriormente mencionada y se mezcla durante otros 5 minutos. El ibuprofeno previamente tamizado (a través de un tamiz de malla 30) y el almidón glicolato de sodio se mezclan en un mezclador P-K de 1.9 L durante 5 minutos. La mezcla final (del paso 1 ) se alimenta en la matriz de la prensa de tabletas descrita en la parte A y se comprime en un núcleo de tableta bajo 140 kg/cm2 de presión de operación. El peso de la tableta comprimida es de 213.0 mg, que contiene 200 mg de ibuprofeno. Parte C. Aplicación de la cubierta por medio de moldeo libre de solvente Formulación de la cubierta: Procedimiento de fabricación: Un matraz se sumerge en un baño de agua (Ret digi-visc; Antal-Direct, Wayne, Pennsylvania 9087) en donde se pone a 85 °C la temperatura del baño de agua. Se agrega al matraz el polietilenglicol (PEG) 8000 y el Gelucire 50/13 y se mezclan con una espátula hasta que se funde el PEG y el Gelucire. La hidroxipropilmetilcelulosa se agrega a la mezcla fundida y se mezcla 10 minutos. Se le agrega el citrato de trietilo y se mezcla 2 minutos. Se agrega el óxido de polietileno 200,000 y se mezcla 20 minutos. El material de cubierta se provee en forma fluida. Para aplicar a los núcleos la primera y segunda porción de cubierta se usa una unidad de moldeo de ciclo térmico de laboratorio que tiene una forma de capleta general de las siguientes dimensiones: 1.75 cm x 0.87 cm x 0.15 cm. La unidad de moldeo comprende un solo ensamble de molde hecho de una porción superior de ensamble de molde que comprende una cavidad superior de molde, y una porción inferior de ensamble de molde que comprende una cavidad inferior de molde. En primer lugar, la porción inferior de ensamble de molde se pone en un ciclo de etapa caliente a 85 °C durante 30 segundos. El material de cubierta de la parte C se introduce en la cavidad inferior de molde. Dos núcleos separados, preparados como se describe en las partes A y B antes mencionadas, se insertan entonces en dos estaciones dentro de la cavidad. Las estaciones separan 1 mm los dos núcleos dentro de la cavidad inferior de molde. Una porción superior de ensamble de molde de preforma se acopla con la porción Inferior de ensamble de molde. El ensamble de molde se pone entonces en un ciclo de etapa fría a 5 °C durante 60 segundos para endurecer la primera porción de cubierta. La porción de ensamble de molde de preforma se retira de la porción inferior de ensamble de molde. La porción superior de ensamble de molde se pone en un ciclo de etapa caliente a 85 °C durante 30 segundos. El material de cubierta se agrega a la cavidad superior de molde. La cavidad superior de molde comprende una varilla pequeña (0.1 mm de diámetro x 1 mm de longitud) unida en su superficie interna que hace contacto en una estación con uno de los núcleos. La porción inferior del ensamble de molde, que se ha mantenido a 5 °C, se acopla con la porción superior del ensamble de molde, de tal manera que el primer núcleo de la parte B (tableta de 200 mg de ibuprofeno) coincide con la primera estación de núcleo del ensamble superior de molde. La porción superior de ensamble de molde se pone entonces en un ciclo de etapa fría a 5 °C durante 120 segundos para endurecer la segunda porción de cubierta. La porción inferior de ensamble de molde se retira entonces y la forma de dosis terminada, una capleta moldeada recubierta con dos mitades del mismo material de cubierta, es expulsada de la cavidad superior de molde. Se registra la ganancia de peso del material de cubierta (esto es, la diferencia en peso entre la forma de dosis terminada y el núcleo).

Claims (1)

1. 82 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una forma de dosis que comprende por lo menos un ingrediente activo, un primer núcleo y un segundo núcleo, dichos primero y segundo núcleo estando rodeados por una cubierta, en donde la cubierta comprende una o más aberturas y provee la liberación modificada de por lo menos un ingrediente activo después de que la forma de dosis hace contacto con un medio líquido, en donde por lo menos uno del primero o segundo núcleo es distal a la abertura o aberturas. 2.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende una pluralidad de aberturas y el segundo núcleo es distal a todas las aberturas. 3.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque todas las aberturas son proximales solo al primer núcleo. 4. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque las aberturas hacen contacto con el primer núcleo. 5. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque todas las aberturas hacen contacto solo con el primer núcleo. 83 6. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende un excipiente moldeable modificador de la liberación. 7. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el excipiente moldeable modificador de liberación se selecciona del grupo que consiste de materiales hidrofílicos erosionables hinchables, polímeros dependientes del pH, formadores de poro, materiales comestibles insolubles y combinaciones de los mismos. 8. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende un vehículo térmico reversible, seleccionado del grupo que consiste de polietilenglicol, óxido de polietileno y combinaciones de los mismos. 9. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el excipiente modificador de liberación se selecciona del grupo que consiste de goma laca, hidroxipropilmetilceluiosa, óxido de polietileno, copolímero de metacrilato de amonio de tipo B y combinaciones de los mismos. 10. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende un formador de película, seleccionado del grupo que consiste de acetato de celulosa, copolímero de metacrilato de amonio de tipo B, goma laca, hidroxipropilmetilceluiosa y combinaciones de los mismos. 11. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 7, 84 caracterizada además porque el material hidrofílico erosionable hinchable se selecciona del grupo que consiste de polivinilpirrolidona entrelazada, agar entrelazado, carboximetilcelulosa de sodio entrelazada y combinaciones de los mismos. 12. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la cubierta comprende un plastificante. 13. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende un formador de poro. 14. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque por lo menos un núcleo comprende ingrediente activo. 15. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque por lo menos un núcleo comprende dos o más capas. 16. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque por lo menos uno del primero o segundo núcleo comprende una tableta comprimida. 17. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque por lo menos uno del primero o segundo núcleo comprende una tableta multicapa. 18. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque por lo menos uno del primero o segundo núcleo comprende partículas que comprenden uno o más ingredientes activos. 85 19. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque por lo menos una porción de las partículas comprende un recubrimiento capaz de proveer la liberación modificada del ingrediente activo después de que las partículas hacen contacto con un medio líquido. 20. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el primero y segundo núcleo tienen la misma composición. 2 . - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación , caracterizada además porque el primero y segundo núcleo tienen las mismas dimensiones físicas. 22. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el primero y segundo núcleo comprenden diferentes ingredientes activos. 23.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el primero y segundo núcleo tienen diferentes composiciones. 24. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el primero y segundo núcleo tienen diferentes dimensiones físicas. 25. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta está sustancialmente libre de poros que tienen un diámetro de 0.5 a 5.0 mieras. 86 26. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende ingrediente activo. 27. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el primer núcleo comprende ingrediente activo que es liberado inmediatamente de la forma de dosis, después de hacer contacto la forma de dosis con un medio líquido. 28. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta provee una liberación retrasada, sostenida, prolongada, extendida o retardada de por lo menos un ingrediente activo contenido en el segundo núcleo. 29. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque las aberturas proveen la liberación inmediata de por lo menos un ingrediente activo contenido en el primer núcleo, y en donde la cubierta provee la liberación retrasada de por lo menos un ingrediente activo contenido en el segundo núcleo, después de hacer contacto la forma de dosis con un medio líquido. 30. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque provee la liberación retrasada de por lo menos un ingrediente activo después de hacer contacto la forma de dosis con un medio líquido. 31. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque provee la liberación inmediata de por lo menos un ingrediente activo después de hacer contacto la forma de dosis con un 87 medio líquido. 32. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque, después de hacer contacto con un medio líquido, provee la liberación inmediata de por lo menos un ingrediente activo de un primer núcleo, seguida por un retraso de tiempo, seguida por la liberación de por lo menos un ingrediente activo de un segundo núcleo. 33. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el primero y segundo núcleo comprenden ingredientes activos, y los ingredientes activos tienen perfiles de liberación que son sustancialmente diferentes entre sí. 34. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque el ingrediente activo del primer núcleo tiene un perfil de liberación inmediata y el ingrediente activo del segundo núcleo tiene un perfil de liberación modificada. 35.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un recubrimiento externo que cubre por lo menos una porción de la cubierta. 36. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende una primera porción de cubierta y una segunda porción de cubierta. 37. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque la primera y segunda porción de cubierta son de composición diferente. 88 38. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque cada núcleo comprende cara superior e inferior, y la primera porción de cubierta está en contacto con la cara superior de cada núcleo, y la segunda porción de cubierta está en contacto con la cara inferior de cada núcleo. 39. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque la primera porción de cubierta está en contacto con el primer núcleo, y la segunda porción de cubierta está en contacto con el segundo núcleo. 40.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque la primera porción de cubierta comprende una o más aberturas, y la segunda porción de cubierta está sustancialmente libre de aberturas. 41. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el primero y segundo núcleo están separados por una pared interior de la cubierta. 42. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque el grosor de la pared interior es aproximadamente 10% a aproximadamente 200% del grosor de por lo menos uno del primero o segundo núcleo. 43. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque las aberturas se extienden solo parcialmente a través de la cubierta. 89 44.- Una forma de dosis que comprende un primer núcleo que contiene una dosis farmacéuticamente efectiva de un primer ingrediente activo, y un segundo núcleo que contiene una dosis farmacéuticamente efectiva de un segundo ingrediente activo, dichos primero y segundo núcleos estando rodeados por una cubierta, en donde la cubierta comprende una pluralidad de aberturas y provee la liberación modificada del segundo ingrediente activo después de hacer contacto la forma de dosis con un medio líquido, en donde el segundo núcleo está localizado distalmente a todas las aberturas, y todas las aberturas son proximales solo al primer núcleo. 45.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada además porque el primer ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste de acetaminofén, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, y sales, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. 46.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada además porque el primero y segundo ingrediente activo se seleccionan del grupo que consiste de ibuprofeno y sus sales, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. 47.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada además porque el primer ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste de ibuprofeno y sus sales, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, y el segundo ingrediente activo se 90 selecciona del grupo que consiste de acetaminofén y sus sales, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables.