MX2007012220A - Formulacion farmaceutica de liberacion por pulsos a base de matriz. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica oral de liberacion por pulsos, la cual comprende un nucleo de matriz polimerica, en donde al menos un ingrediente farmaceuticamente activo es distribuido en el nucleo y sobre la superficie exterior del mismo. Sales de anfetamina, entre el numero de otros ingredientes farmaceuticamente activos, pueden formularse como una composicion farmaceutica descrita en la presente. La presente invencion proporciona tambien un metodo para preparar un componente de liberacion inmediata sobre una composicion farmaceutica solida.

Description

FORMULACIÓN FARMACÉUTICA DE LIBERACIÓN POR PULSOS A BASE D? MATRIZ CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a una composición farmacéutica oralmente administrable que comprende una matriz polimérica que tiene al menos un ingrediente farmacéuticamente activo distribuido dentro y sobre la superficie exterior de la matriz. De manera adecuada, estas composiciones pueden diseñarse para proporcionar una gama de perfiles en plasma sanguíneo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En general, el objetivo de un sistema de suministro de fármaco es proporcionar una cantidad terapéutica y efectiva de un fármaco a un sitio seleccionado en el cuerpo para obtener rápidamente, y luego mantener, la concentración de fármaco deseada. Dos consideraciones de suministro de fármaco son la colocación espacial y el suministro temporal de un fármaco; la colocación espacial se refiere a la dirección de un fármaco a un órgano o tejido específico, mientras que el suministro temporal se refiere a controlar la velocidad de suministro del fármaco al tejido objetivo. Un número de fármaco requiere más de una administración durante el día para mantener una concentración REF.s 184,687 en plasma deseable. Un problema experimentado con estos fármacos es que más de una dosis al día puede afectar la cooperación del paciente, especialmente en pacientes pediátricos. A manera de ejemplo, ADDERALL®, el cual se indica para el tratamiento del trastorno de hiperactividad y déficit de atención en niños de 3-10 años de edad, tiene la desventaja de que se administran dos dosis separadas, una en la mañana y una aproximadamente 4-6 horas más tarde, comúnmente lejos de casa bajo otra supervisión que no es la de los padres. Esa forma de tratamiento, por lo tanto, requiere de un segundo tratamiento que es consumidor de tiempo e inconveniente. Como otro ejemplo, la mayor incidencia de trastornos cardiovasculares incluyendo angina, infarto, ataques de corazón, etc., ocurren típicamente durante las primeras horas de la mañana cuando la presión sanguínea se está elevando en respuesta al ritmo circadiano natural. En consecuencia, existen numerosos casos en los que sería benéfico tener una formulación que pudiera proporcionar dos o más dosis, suministradas en momentos diferentes. Un número de diferentes formulaciones farmacéuticas han sido desarrolladas para minimizar el número de dosis que se tienen que tomar cada día, tales como formulaciones prolongadas o pulsátiles. Hasta una primera aproximación, las composiciones de liberación prolongada están diseñadas para proporcionar una liberación del farmacéutico durante un periodo de tiempo extendido. En contraste, las composiciones de liberación pulsátil están diseñadas para proporcionar uno o más pulsos de liberación separados por tiempo y/o sitios; por ejemplo, una composición de liberación pulsátil puede diseñarse para proporcionar un pulso de liberación inmediata en el estómago y un segundo pulso de liberación, retrasado del primero por varias horas, en el intestino delgado. Véase, por ejemplo, Burnside et al., patente de E.U.A. No. 6,322,819 Bl. Un número de factores pueden influenciar la eficacia de la liberación de fármaco por pulsos y de esta manera, representan una fuente de variabilidad. Estos factores incluyen la complejidad del proceso de formulación del fármaco, la reproducibilidad del proceso de fabricación y la uniformidad del producto producido por el proceso de fabricación. Además, los tiempos de tránsito gastrointestinal varían no sólo de paciente en paciente sino también dentro de los pacientes como resultado del consumo de alimentos, estrés y enfermedad. Así, aunque una variedad de formulaciones de liberación por pulsos han sido propuestas considerando uno o más de estos factores, permanece aún espacio para mejoras adicionales.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oralmente administrable que comprende al menos un ingrediente farmacéuticamente activo y una matriz polimérica, en donde el ingrediente activo es distribuido en la matriz y sobre la superficie exterior de la matriz. La matriz polimérica comprende un polímero entérico y un polímero de liberación prolongada, en donde la relación de los dos polímeros en la matriz puede variarse para producir así diferentes perfiles de liberación. Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede ya sea utilizar los mismos o diferentes ingredientes farmacéuticamente activos de la matriz y sobre la superficie exterior de la matriz. El ingrediente activo sobre la superficie exterior de la matriz proporciona la liberación inmediata del ingrediente activo después de la administración oral. Por lo tanto, entre los aspectos de la presente invención está una composición farmacéutica oral que comprende una matriz polimérica, en donde un primer ingrediente farmacéuticamente activo es distribuido en forma sustancialmente uniforme dentro de la matriz y un segundo ingrediente farmacéuticamente activo es depositado sobre la superficie exterior de la matriz. Generalmente, la superficie exterior ha sido pretratada con un solvente de granulación para de esta manera permitir que el segundo ingrediente farmacéuticamente activo se adhiera a la misma.

En una modalidad, el primero y segundo ingredientes farmacéuticamente activos son los mismos. En otra modalidad, la composición farmacéutica es una composición farmacéutica oral de liberación por pulsos. En otra modalidad, el ingrediente farmacéuticamente activo comprende una mezcla de sales de anfetamina. La matriz polimérica comprende por lo menos un polímero entérico y por lo menos un polímero de liberación prolongada. La presente invención proporciona también un método para preparar un componte de liberación inmediata de una composición farmacéutica. El método incluye aplicar un solvente de granulación a una superficie exterior de una composición farmacéutica sólida, y adherir un ingrediente farmacéuticamente activo sobre la superficie exterior de la composición. El ingrediente activo sobre la superficie exterior es el componente de liberación inmediata de la composición. Otra modalidad de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica oral que comprende una matriz polimérica entérica, en donde un ingrediente farmacéuticamente activo se distribuye de manera sustancialmente uniforme a lo largo de la matriz polimérica entérica . Otros objetivos y características serán en parte aparentes y en parte señalados en adelante en la presente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La figura 1 es un perfil de disolución continuo in vi tro de una composición farmacéutica descrita en el ejemplo 1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para facilitar el entendimiento de la invención, se define a continuación un número de términos: El término "polímero entérico" se usa en la presente para representar un polímero, cuya solubilidad depende del pH de tal manera que evite generalmente la liberación del fármaco en el estómago pero permita la liberación del fármaco en cierta etapa luego de que la formulación se haya vaciado del estómago. El término "farmacéuticamente aceptable" se usa como adjetivo en la presente para indicar que el sustantivo modificado es adecuado para usarse en un producto farmacéutico; es decir el material farmacéuticamente aceptable es relativamente seguro y/o no tóxico, aunque no necesariamente proporciona un beneficio terapéutico separable por sí mismo. El término "perfil de liberación" se refiere al patrón de liberación de la sustancia farmacológicamente activa respectiva con el tiempo, es decir, la cantidad liberada con el tiempo. Esto se puede medir ya sea in vivo, por ejemplo indirectamente al medir la concentración en sangre, o de preferencia ex vivo, por ejemplo, mediante el método de paleta o canasta USP que permite la determinación de la velocidad de disolución de la sustancia. El término "sujeto" incluye cualquier humano o animal. El sujeto animal puede ser una especie de ganado doméstico, una especie de animal de laboratorio, un animal de zoológico, etc. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en la presente. El término "polímero de liberación prolongada" se refiere a un polímero cuya solubilidad no depende del pH . El término "terapéuticamente efectivo" está destinado a calificar la cantidad de un agente o combinación de dos o más agentes, la cual logrará la meta de mejorar la severidad del trastorno y la frecuencia de incidencia sobre ningún tratamiento. El término "cantidad total de fármaco" significa la cantidad en peso (% p/p) de un fármaco comprendido en la composición farmacéutica. El término "fármaco" se usa indistintamente con el término "ingrediente farmacéuticamente activo" . El término "tratamiento" incluye alivio, eliminación de la causa de o prevención de síntomas indeseables asociados con una enfermedad o trastorno. Tratamiento según se usa en la presente incluye tratamiento profiláctico . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden generalmente una matriz polimérica con uno o más ingredientes farmacéuticos activos distribuidos uniformemente dentro de la matriz y depositados sobre la superficie exterior de la matriz. Al diseñar la composición de la matriz polimérica o la distribución de los ingredientes farmacéuticamente activos, el perfil de apariencia en plasma de los ingredientes activos puede controlarse deseblemente.

Ingredientes farmacéuticamente activos En general, la composición farmacéutica de la presente invención puede usarse para el suministro oral de cualquiera de una gama de ingredientes farmacéuticamente activos para los cuales se desee suministro por pulsos. Por ejemplo, el ingrediente farmacéuticamente activo puede ser base de anfetamina, una sal de anfetamina, una mezcla de sales de anfetamina o una combinación de las mismas . Como alternativa, el ingrediente farmacéuticamente activo puede ser un fármaco opioide, tal como morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona y meperidina. En una modalidad de la invención, la composición comprende como el ingrediente farmacéuticamente activo base de anfetamina, una o más sales de la misma, o una combinación de la misma. Por ejemplo, los ingredientes activos pueden incluir fenidato de metilo, un isómero ópticamente activo del mismo, una mezcla de isómeros ópticamente activos del mismo, una o más sales del mismo o una combinación del mismo; (ii) fenilpropanolamina, un isómero ópticamente activo de la misma, una mezcla de isómeros ópticamente activos de la misma, una o más sales de la misma o una combinación de la misma; (iii) otra composición indicada para el tratamiento de trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD) o (iv) una combinación de los mismos. En una modalidad, por ejemplo, el ingrediente farmacéuticamente activo comprende una mezcla de sulfato de dextroanfetamina, sulfato de anfetamina, el isómero dextro de sacarato de anfetamina y aspartato de d, 1-anfetamina. En una modalidad particular, la combinación de sales e isómeros de anfetamina en cada tableta da como resultado una relación 3:1 de dextroanfetamina: levoanfetamina, como la usada en las tabletas ADDERALL® (Shire US Inc. Florence, KY) . En general, los ingredientes farmacéuticamente activos son de preferencia solubles en la matriz polimérica. Además, y como se describe en mayor detalle en cualquier lugar en la presente, para facilitar la elaboración los ingredientes farmacéuticamente activos son de preferencia menos solubles en el solvente de granulación que en la matriz polimérica. Aunque no se limita a una teoría particular, se cree que esto facilita de manera más eficiente la adherencia del ingrediente farmacéuticamente activo a la misma, en tanto que no afecta significativamente al ingrediente farmacéuticamente activo que es disperso a lo largo de la matriz .

Matriz polimérica Además de los ingredientes farmacéuticamente activos, la matriz polimérica de la presente invención contiene por lo menos un polímero entérico y al menos un polímero de liberación prolongada. Los polímeros entéricos que pueden usarse en la formulación farmacéutica oral de liberación por pulsos incluyen pero no están limitados a: acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) , acetato ftalato de polivinilo, acetato ftalato de celulosa, trimelitato acetato de celulosa, goma laca, zeína, polimetacrilatos que contienen grupos carboxilo, acetato ftalato de amilosa, copolímero de estireno y ácido maleico y acetato succinato de celulosa. Ejemplos de un material entérico disponible comercialmente están disponibles con los nombres comerciales EUDRAGIT® L 100 (copolímeros de metacrilato de metilo/ácido metacrílico en los que la relación de grupos carboxilo libres a esteres es de aproximadamente 1:1), EUDRAGIT® S 100 (copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una relación 1:1 de MA a MMA) o EUDRAGIT® L (copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una relación 1:1 de MA a MMA) . También se pueden aplicar dispersiones o redispersiones acuosas de polímeros coloidales, por ejemplo, EUDRAGIT® L 30D-55 (copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etilo) , EUDRAGIT® L110-55 (copolímero de acrilato de etilo, ácido metacrílico) , EUDRAGIT® preparación 4110D (copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de metilo/metacrilato de metilo en los que la relación de monómeros de ácido metacrílico, acrilato de metilo y metacrilato de metilo es de aproximadamente 1:6.5:2.5); AQUATERIC® (una mezcla que contiene 66-73% de acetato ftalato de celulosa (CAP) , poloxámero y monoglicéridos acetilados) , AQUACOAT® CPD 30 (FMC) (dispersión acuosa al 30% en peso que contiene polímero de acetato ftalato de celulosa (CAP) ; KOLLICOAT MAE® 30D (copolímeros de acrilato de etilo/ácido metacrílico en los que la relación de los grupos carboxilo libres a esteres es de aproximadamente 1:1) 30DP (BASF) (copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etilo, dispersión al 30%) y EASTACRYL® 30D (Eastman Chemical) ( (dispersión polimérica al 30% de copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo en agua) . En una modalidad, el polímero entérico es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) . Los polímeros de liberación prolongada que pueden usarse para los propósitos de la presente invención incluyen pero no están restringidos a: ETHOCEL® FP 10 (etilcelulosa) , EUDRAGIT® RS (cloruro de metacrilato de trimetilamoniometilo) , EUDRAGIT® RL (cloruro de metacrilato de trimetilamonio etilo) , EUDRAGIT® NE30D (dispersión al 30% de poli (etilacrilato-metilmetacrilato) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxietilcelulosa (HEC) y polivinilpirrolidona (PVP) . En una modalidad, el polímero de liberación prolongada es etilcelulosa. En una modalidad preferida, el polímero de liberación prolongada es ETHOCEL® FP 10. Además de los polímeros entéricos y de liberación prolongada, la matriz comprende de preferencia además por lo menos un aglutinante. Los aglutinantes se conocen bien en la técnica de preparación de farmacéuticos, e incluyen composiciones tales como acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, ácido cítrico, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, óxido de polietileno, povidona, almidón pregelatinizado, jarabe, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, y similares. La matriz polimérica también puede comprender de preferencia al menos un plastificante. Los plastificantes ejemplares incluyen citrato de acetiltrietilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo; sebacato de dibutilo, triacetina, polietilenglicoles y propilenglicol. En una modalidad, se incluye de preferencia como un plastificante citrato de trietilo. Como se mencionó arriba, la composición farmacéutica comprende de preferencia una matriz polimérica que comprende una mezcla de polímeros entéricos y de liberación prolongada. Por ejemplo, la matriz puede comprender un polímero entérico y un polímero de liberación prolongada. Como alternativa, la matriz puede comprender dos o más polímeros entéricos y por lo menos un polímero de liberación prolongada, al menos un polímero entérico y dos o más polímeros de liberación prolongada. Otras combinaciones, tales como un solo polímero entérico con dos o más polímeros de liberación prolongada, o un solo polímero de liberación prolongada con dos o más polímeros entéricos también se abarcan dentro de la presente invención. El ejemplo 1 describe una composición ejemplar tal, la cual comprende HPMCAS-L como un polímero entérico y ETHOCEL® Standard FP 10 como un polímero de liberación prolongada. Las proporciones relativas de polímeros entéricos y de liberación prolongada así como las características de los polímeros entéricos y de liberación prolongada pueden variarse a través de una amplia gama para hacer posible una gama de perfiles de liberación. Sin embargo, en general, el polímero entérico constituye de preferencia entre alrededor de 30% p/p y aproximadamente 80% p/p de la composición; en una modalidad ejemplar, los polímeros entéricos constituyen de preferencia alrededor de 55% p/p de la composición. Los polímeros de liberación prolongada constituyen entre aproximadamente 5% p/p y alrededor de 80% p/p de la composición, y de preferencia entre alrededor de 5% p/p y aproximadamente 20% p/p de la composición. En una modalidad ejemplar, los polímeros de liberación prolongada constituyen alrededor del 10% p/p de la composición. A manera de ejemplo, la composición farmacéutica puede contener 8% p/p de ETHOCEL® Standard FP 10, como se muestra en el ejemplo 1. Alguien capacitado en la técnica se dará cuenta de que la relación de polímeros entéricos y polímeros de liberación prolongada puede ajustarse con base en un perfil de liberación deseado para un ingrediente farmacéuticamente activo particular. Por ejemplo, el uso de la composición farmacéutica que contiene 25% p/p de sales de anfetamina, 55% p/p de HPMCAS-L y 8% p/p de ETHOCEL® Standard FP 10 da como resultado un perfil de liberación como el descrito en la figura 1. Si se usa un ingrediente activo diferente que pudiera beneficiarse de un perfil de liberación modificado, por ejemplo, que la liberación sea durante un periodo de tiempo más largo, la relación de polímeros entéricos/de liberación prolongada puede ajustarse para adaptarse a este cambio. De preferencia, para lograr un perfil de liberación más largo, la cantidad del polímero de liberación prolongada se incrementa y la cantidad del polímero entérico se reduce. También es posible incrementar la cantidad de un polímero de liberación prolongada mientras se mantiene la cantidad del polímero entérico constante. En contraste con esto, un perfil de liberación más corto puede lograrse al reducir la cantidad del polímero de liberación prolongada e incrementar la cantidad del polímero entérico. Una persona capacitada puede llevar a cabo fácilmente experimentos para determinar las cantidades adecuadas de polímeros de matriz para un fármaco particular. Por ejemplo, el mismo ingrediente activo puede prepararse en un número de formulaciones diferentes y su perfil de disolución estudiarse usando, por ejemplo, aparato de paleta o canasto USP. El primero y segundo ingredientes farmacéuticamente activos se proporcionan en la cantidad de 15% p/p a alrededor de 40% p/p de la composición farmacéutica. En una modalidad, los ingredientes activos se proporcionan en la cantidad de aproximadamente 25% p/p. A manera de ejemplo, cuando la composición farmacéutica comprende una mezcla de sales de anfetamina como un ingrediente farmacéuticamente activo, la cantidad de sales de anfetamina en la composición es de 25% p/p. En otra modalidad, la matriz comprende aproximadamente 50% p/p de la cantidad total del primero y segundo ingredientes farmacéuticamente activos y la superficie exterior de la matriz comprende aproximadamente 50% p/p de la cantidad total del primero y segundo ingredientes farmacéuticamente activos. En aún otra modalidad, cuando la formulación farmacéutica contiene sales de anfetamina, la formulación es tal que alrededor de 50% de las sales son liberadas inmediatamente y aproximadamente 50% de las sales son liberadas en un tiempo retrasado. En consecuencia, para tal formulación, la matriz contiene aproximadamente 50% de las sales de anfetamina, y las sales adheridas a la superficie equivalen a alrededor de 50% de las sales de anfetamina totales. A manera de ejemplo, si la composición farmacéutica contiene 20 mg de las sales de anfetamina, 10 mg están contenidos en la matriz y los otros 10 mg se distribuyen sobre la superficie exterior de la matriz . Sin embargo, se debe notar que el ingrediente farmacéuticamente activo no tiene que ser distribuido uniformemente en la matriz y sobre la superficie de la matriz. Por ejemplo, la matriz y la superficie exterior de la matriz pueden contener diferentes porcentajes de fármaco, por ejemplo, la matriz puede contener, por ejemplo, 10%, 20%, 30%, 40%, mientras que la superficie exterior de la matriz contiene 90%, 80% y 70% del fármaco, respectivamente. A manera de ejemplo, cuando un fármaco que será formulado es un opiato, tal como, por ejemplo, morfina, es deseable que la matriz incluya 80%, y que la superficie exterior incluya 20% del fármaco . Más aún, diferentes ingredientes activos pueden usarse en la matriz polimérica y sobre la superficie exterior de la matriz. Por ejemplo, se puede formular un opioide y un analgésico juntos, de tal forma que el opioide esté sobre la superficie exterior de la matriz, y el analgésico esté en la matriz. Un gran número de analgésicos, tales como acetaminofen, ácido acetilsalicílico, ibupofreno y naproxeno se conocen bien en la técnica. Una persona capacitada puede determinar fácilmente combinaciones de fármacos adecuadas para la presente composición farmacéutica.

Preparación de la composición La composición farmacéutica de la presente invención se prepara de preferencia en dos fases. La primera fase incluye preparar la matriz con un ingrediente farmacéuticamente activo en la misma, mientras que la segunda fase incluye tratar la superficie exterior de la matriz para de esta manera adherir ya sea el mismo o un ingrediente farmacéuticamente activo diferente a la misma. Varios métodos para preparar una formulación de matriz se describen brevemente abajo porque son generalmente conocidos en la técnica.

El primer método incluye extrusión y esferonización. Brevemente, los ingredientes farmacéuticamente activos y otros aditivos son granulados mediante la adición de una solución aglutinante. La masa húmeda se pasa a través de un extrusor equipado con un tamiz de cierto tamaño que varía de un tamaño de malla 10 a tamaño de malla 100, y los materiales extruidos son esferonizados en un esferonizador . Las pellas resultantes se secan y se tamizan para aplicaciones adicionales. El segundo método incluye granulación de alto esfuerzo cortante. Ingredientes farmacéuticamente activos y otros aditivos (aglutinantes, plastificante, polímeros entéricos y polímeros de liberación prolongada) se mezclan en seco y luego la mezcla se humedece mediante la adición de una solución aglutinante en un mezclador/granulador de alto esfuerzo cortante. Los granulos se amasan y algunas veces se muelen en húmedo. Los granulos o pellas resultantes se secan y se tamizan para aplicaciones adicionales. A manera de ejemplo, la masa granulada se pasa después a través del compactador de rodillos para obtener cintas o a través de un extrusor para formar extruidos . Los extruidos pueden ser después esferonizados para obtener esferas o las cintas pueden molerse para obtener granulos. Después de esto, las esferas o granulos se secan usando un secador de lecho fluido.

Después de la preparación de las matrices en forma de granulos de esferas como la descrita arriba, las esferas/granulos secos se vuelven a granular con un ingrediente farmacéuticamente activo usando un solvente de granulación. El ingrediente farmacéuticamente activo es ya sea el mismo o diferente al de la matriz. Brevemente, la regranulación se logra al asperjar las esferas/granulos con un solvente de re-granulación y mezclando con un ingrediente farmacéuticamente activo seleccionado que se adhiera a la superficie exterior de la esfera/granulo. Después del tratamiento con un solvente, la superficie de la matriz puede dejarse secar antes de la deposición del fármaco sobre la superficie. El fármaco puede depositarse mediante, por ejemplo, estratificación en polvo en un roto-procesador de bandeja o lecho fluido. Aunque no se limita a una teoría particular, se cree que el solvente de re-granulación usado para tratar la superficie exterior de la matriz actúa como un aglutinante, el cual permite que el ingrediente activo depositado se adhiera fuertemente a ésta. Se cree además que el ingrediente farmacéuticamente activo sobre la superficie exterior de la matriz es depositado como una población de partículas individuales del ingrediente activo que tienen un tamaño en la escala de alrededor de 500 nanómetros a aproximadamente 800 mieras. Típicamente, el ingrediente activo tiene un tamaño en la escala de alrededor de 50 mieras a aproximadamente 200 mieras. Por lo tanto, aunque no se desea limitarse a una teoría, se cree que el ingrediente farmacéuticamente activo sobre la superficie exterior de la matriz forma una capa discontinua sobre la misma. El solvente usado para la granulación y regranulación puede ser ya sea el mismo solvente o un solvente diferente. Se prefiere usar el mismo solvente para ambas etapas de granulación. Además, se usa de preferencia un solvente hidroalcohólico; sin embargo, otros solventes también pueden utilizarse, tales como solventes acuosos u orgánicos . El solvente de granulación se selecciona con base en los criterios de solubilidad de la matriz y el fármaco. En particular, el solvente usado para tratar la superficie exterior de la matriz se selecciona de tal manera que se permita la disolución de ambos polímeros, es decir, polímeros entéricos y polímeros de liberación prolongada. La solubilización no tiene que ser completa, es decir, es suficiente una solubilización parcial. Para seleccionar un solvente, también es importante considerar que los polímeros de la matriz deben ser más solubles en este solvente que en el fármaco. Aunque no se desea ser limitados a una teoría en particular, se cree que el tratamiento con solvente, por ejemplo, granulación hidrocalcohólica como la descrita arriba, permite que el fármaco de liberación inmediata se una suficientemente a la superficie de la matriz exterior, evitando así la necesidad de usar una capa protectora. Se cree también que el tratamiento con solvente disuelve o disuelve parcialmente la superficie más exterior de la matriz, permitiendo así que el fármaco de liberación inmediata se incruste en la superficie más exterior. En una modalidad, el solvente que se usa es un solvente hidroalcohólico. Los solventes usados en la presente incluyen uno o más alcoholes en combinación con agua, produciendo de esta manera un sistema de solventes hidroalcohólicos . El alcohol usado en las composiciones de la presente invención es un alcohol de hidrocarburo de cadena inferior (referido en la presente como un "alcohol inferior"), en particular un alcohol de C_-C4 (es decir, un alcohol que tiene 1-4 átomos de carbono) . En modalidades preferidas, el alcohol es etanol, 2-propanol (es decir, isopropanol) o N-propanol. En modalidades más preferidas, el alcohol es etanol o isopropanol. Isopropanol y etanol son los alcoholes que se prefieren porque proporcionan excelente incremento de penetración para una amplia variedad de agentes farmacéuticos. La relación alcohol inferior a agua en las composiciones de la presente invención es de al menos aproximadamente 20:80 en peso (es decir, el alcohol inferior está presente en una cantidad de por lo menos aproximadamente 20% en peso, y el agua está presente en una cantidad de alrededor de 80% en peso, con base sólo en el peso del agua más el alcohol inferior dentro de la composición) . Típicamente, los solventes usados en la presente tienen una relación alcohol a agua de no más de aproximadamente 99:1 en peso. Los solventes que tienen una relación alcohol a agua dentro de una escala de aproximadamente 30:70 a 80:20 en peso (es decir, 30-80% en peso de alcohol y 20-70% en peso de agua, a base sólo del peso de agua más alcohol inferior en la composición) son particularmente eficaces. La relación alcohol a agua más baja es generalmente de por lo menos alrededor de 50:50 y típicamente no mayor que aproximadamente 90:10. En una modalidad, el solvente hidroalcohólico contiene 80% de alcohol y 20% de agua. Se debe notar que un solvente que se usará en la presente invención puede determinarse fácilmente por una persona capacitada con base en las propiedades de los polímeros en la matriz y los ingredientes farmacéuticamente activos . Los materiales que pueden emplearse en la fabricación de pellas que contienen fármaco son cualquiera de aquellos usados comúnmente en farmacéuticos y se deben seleccionar con base en compatibilidad con el fármaco activo y las propiedades fisicoquímicas de las pellas. Los aditivos que pueden usarse opcionalmente se listan abajo. Los aglutinantes adecuados han sido descritos arriba. Agentes de desintegración tales como almidón de maíz, almidón pregelatinizado, carboximetilcelulosa entrelazada (AC-DI-SOL®) , glicolato de almidón de sodio (EXPLOTAB®) , polivinilpirrolidona entrelazada (PLASDONE XL®) pueden añadirse a la formulación farmacéutica descrita en la presente si la formulación va a ser preparada en una forma de tableta. Se añaden desintegrantes para poder dispersar las esferas una vez que la tableta sea ingerida. Se añaden también lubricantes para asegurar un tableteo adecuado, y los que pueden usarse incluyen pero no están restringidos a estearato de calcio, alginato de glicerilo, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, talco, aceite vegetal y estearato de zinc. Agentes de relleno tales como lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, dextrano, almidones, sucrosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilenglicol y similares pueden usarse para formular la composición farmacéutica como una cápsula. Los agentes tensioactivos que pueden usarse incluyen pero no están limitados a laurilsulfato de sodio, monooleato de sorbitán, monooleato de polioxietilensorbitan, sales biliares, monoestearato de glicerilo, línea PLURONIC® (BASF), y similares. Solubilizadores tales como ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, bicarbonato de sodio y ácido glutárico y carbonato de sodio y similares pueden usarse. Los diluyentes que se pueden usar incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio-dibásico, fosfato dibásico-tribásico, sulfato de calcio, celulosa (microcristalina o en polvo), dextratos, dextrina, fructosa, caolín, lactosa, manitol, sorbitol, almidón y sucrosa. La partícula puede ser recubierta con una capa protectora; sin embargo, la inclusión de esta capa es puramente opcional. Muchos ingredientes pueden incorporarse en la fórmula de recubrimiento, por ejemplo para proporcionar una liberación inmediata más rápida, tales como plastificantes (descritos arriba) . Una capa de recubrimiento protectora puede aplicarse mediante técnicas de recubrimiento convencionales tales como recubrimiento en recipientes o recubrimiento en lecho fluido usando soluciones de polímeros en agua o solventes orgánicos adecuados o mediante el uso de dispersiones poliméricas acuosas. Los materiales adecuados para la capa protectora incluyen derivados de celulosa tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxiropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, dispersiones acuosas de etilcelulosa (AQUACOAT®, SURELEASE®) , EUDRAGIT® RL 30D, OPADRY® y similares. El tamaño de una esfera o una partícula de granulos descrita en la presente se selecciona de tal forma que las partículas de la matriz tienen un diámetro en la escala de aproximadamente 50-3,500 mieras; de preferencia 100-800 mieras. En una modalidad, el tamaño de la partícula es un tamaño de malla 12.

Perfil de liberación La formulación de liberación por pulsos de la presente invención está diseñada para liberar la cantidad adherida a la superficie de un fármaco de entre aproximadamente 30 minutos después de su consumo, y el fármaco depositado en matriz después de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas. En otra modalidad, el fármaco depositado en la matriz es liberado al 90% después de un retraso de aproximadamente 1-3 horas luego de la liberación de fármaco inmediata. La liberación por pulsos incluye también perfiles de liberación de fármaco en las cuales la liberación de fármaco se incrementa de ir desde un bajo pH (por ejemplo estómago) a un pH más alto (por ejemplo, intestino) . El ingrediente farmacéuticamente activo se incorpora en la matriz a base de polímero entérico, lo cual permite la liberación del ingrediente activo a cierto pH. La adición de un polímero de liberación prolongada y entérico permite una liberación dependiente de tiempo e independiente de pH de fármaco. En consecuencia, la ubicación y sincronización precisas de la liberación del fármaco se pueden controlar al ajustar la relación de polímeros entérico y de liberación prolongada. En una modalidad, la matriz puede formularse de tal manera que permita una liberación por pulsos a cierto pH, es decir, todo el fármaco en la matriz sea liberado dentro de aproximadamente tres horas después del inicio de esta liberación. En otra modalidad, el fármaco puede liberarse gradualmente luego del inicio de esta liberación a cierto pH. La matriz se formula para lograr uno de los perfiles de liberación con base en el ingrediente farmacéuticamente activo que sea usado. Como se describió arriba, la sincronización del pulso retrasado puede controlarse al variar las cantidades de polímeros sensibles a pH, es decir, polímeros entéricos y polímeros dependientes del tiempo, es decir, polímeros de liberación prolongada. A manera de ejemplo, al incrementar la cantidad de polímero de liberación prolongada y reducir la cantidad del polímero entérico, se retrasa la liberación del fármaco que contiene matriz. También se apreciará que el método para formar las formulaciones de liberación inmediata descritas en la presente, es decir, re-granulación de la superficie exterior del fármaco no sólo es aplicable para matrices descritas en la presente, sino también un número de formulaciones farmacéuticas diferentes, las cuales son sólidas. Por ejemplo, esferas o granulos estratificados también pueden tratarse como un solvente hidroalcohólico, secarse y re-granularse con fármaco adicional antes de formularlas como tabletas o cápsulas. Para estas aplicaciones, es importante que el solvente al menos disuelva parcialmente los polímeros en la esfera, y que la solubilidad del polímero sea mayor que la solubilidad del fármaco en ese solvente. Una persona capacitada puede determinar fácilmente la solubilidad de un solvente particular y el fármaco en un solvente seleccionado. A manera de ejemplo, este método puede ser adecuado para proporcionar una liberación inmediata de un opiato, analgésico o un fármaco anti-inflamatorio, la cual sea seguida después por la liberación retrasada de la formulación ya pre-elaborada.

Formulación oral Para administración oral, la composición farmacéutica puede contener una cantidad deseada de un ingrediente farmacéuticamente activo y estar en forma por ejemplo, de una tableta, una cápsula dura o suave, una pastilla, un sobre, un polvo desechable, granulos, una suspensión, un elixir, un líquido o cualquier otra forma adaptada racionalmente para administración oral . Esta composición farmacéutica se hace de preferencia en forma de una unidad de dosis individual que contiene una cantidad predeterminada del fármaco, tal como tabletas o cápsulas. Las tabletas o cápsulas de dosis única son las que se prefieren. Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contengan diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender, por ejemplo, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión y agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Cuando se formula una dosis líquida, la composición farmacéutica de la presente invención puede contener también un recubrimiento no funcional, tal como OPADRY®. La aplicación de este recubrimiento es estándar en la técnica farmacéutica. Cuando un fármaco se formula como una tableta, se incluye un auxiliar de disolución para poder dispersar las esferas una vez que la tableta sea ingerida. Estos materiales deben estar presentes en la escala de alrededor del 3% a aproximadamente 15% (p/p) . En la preparación de una tableta, las partículas se comprimen hasta hacer una forma de tableta usando una máquina tableteadora utilizada típicamente en las técnicas farmacéuticas. Las partículas se mezclan generalmente con desintegrantes y lubricantes durante un número fijo de minutos para proporcionar una mezcla homogénea. Después de eso, la mezcla se alimenta al troquel de una prensa para tabletas y se aplica suficiente presión para formar una tableta sólida. La fuerza de compresión usada es adecuada para formar una tableta; sin embargo, no suficiente para fracturar las esferas o recubrimientos. La presión puede variar, y típicamente varía de alrededor de 70.3 kg/cm2 a aproximadamente 421.8 kg/cm2 y de preferencia alrededor de 140.6 kg/cm2 de fuerza. Luego de que la tableta se forma, la tableta es recubierta con materiales usados normalmente en farmacéuticos, si se desea. Si es recubierta, el recubrimiento se prepara mediante técnicas conocidas en la técnica .

Administración Se apreciará que la forma de varias dosis de la presente invención puede suministrar dosis rápidas y completas de sales de anfetamina farmacéuticamente activas para lograr los niveles deseados del fármaco no receptor durante el curso de aproximadamente 6-8 horas con una sola administración oral. Las formas de dosis efectivas, los modos de administración y cantidades de dosis de la composición de la invención pueden determinarse empíricamente, y hacer estas determinaciones está dentro de la capacidad de la técnica. Se entiende por los expertos en la técnica que la cantidad de dosis variará con la composición particular empleada, la condición que se esté tratando, la severidad de la condición, la ruta de administración, la velocidad de excreción, la duración del tratamiento, la identidad de cualquier otro fármaco que esté siendo administrado a un mamífero, la edad, tamaño y especie del mamífero, y factores similares bien conocidos en las técnicas médica y veterinaria. En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la presente invención será aquella cantidad que sea la dosis más baja efectiva para producir un efecto terapéutico. Sin embargo, la dosis diaria total se determinará por un médico o veterinario que atienda dentro del alcance de juicio médico adecuado. Si se desea, la dosis diaria puede administrarse en varias subdosis o administrarse por separado a intervalos adecuados a lo largo del día. A manera de ejemplo, cuando el ingrediente farmacéuticamente activo es una mezcla de sales de anfetamina, la composición farmacéutica es indicada para el tratamiento de trastorno de déficit de hiperactividad y atención (ADHD) en niños de 3-10 años de edad. Esta composición farmacéutica puede contener, por ejemplo, una mezcla de sales de anfetamina en las cantidades de 2.5 mg 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg y 40 mg . En una modalidad, la cantidad de sales de anfetamina en la formulación farmacéutica descrita en la presente es de 5 mg, 10 mg, 20 mg o 30 mg. Cuando el ingrediente farmacéuticamente activo es un opiato, tal como morfina, la composición farmacéutica de la presente invención puede contener, por ejemplo, 20 mg, 30 mg, 60 mg o 100 mg de morfina. Otras características, objetivos y ventajas de la presente invención se harán aparentes para aquellos expertos en la técnica. Las explicaciones e ilustraciones presentadas en la presente están destinadas a familiarizar a otras personas capacitadas en la técnica con la invención, sus principios, y su aplicación práctica. Los expertos en la técnica pueden adaptar y aplicar la invención en sus numerosas formas, como sea mejor adecuado para los requerimientos de un uso particular. En consecuencia, las modalidades específicas de la presente invención mostradas no están diseñadas como exhaustivas o limitativas de la presente invención. Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta descripción se incorporan en la presente a manera de referencia como si cada publicación y solicitud de patente individual fuera específica e individualmente indicada como incorporada a manera de referencia. Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no deben tomarse como limitativos de los diferentes aspectos de la invención ilustrada de esta manera.

Ejemplos La tabla 1 lista los componentes y pesos de los mismos usados para hacer una composición farmacéutica de la presente invención, la cual utiliza sulfato de dextroanfetamina (DAS) como el ingrediente farmacéuticamente activo .

Tabla 1 Tamaño del lote 100 g (Muestra F274&) *25 gramos de DAS representan la cantidad total del fármaco; de eso, 12.5 gramos está en la matriz (referida en los ejemplos como parte 1) y 12.5 gramos están sobre la superficie exterior de la matriz (referida en el ejemplo como parte 2) . La cantidad de ingrediente farmacéuticamente activo (DAS) que se requirió para la composición se calculó como se muestra abajo: % fármaco (tabla 1)* parte 1 % de Carga de Fármaco*tamaño de lote (g) = 0.25*0.5*100 = 12.5g % fármaco (tabla 1)* parte 2 % de Carga de Fármaco*tamaño de lote (g) = 0.25*0.5*100 = 12.5g La composición farmacéutica descrita en la tabla 1 se preparó como sigue: 1. Etanol y agua destinada fueron combinados en un vaso de precipitados de acuerdo con la relación listada en la tabla 1 por cada 100 mL de solvente de granulación preparado. 2. El ácido cítrico granulado se pulverizó hasta un polvo fino en un pulverizador. 3. 5 mL de TEC se pipetearon volumétricamente en 35 mL de solvente de granulación y se añadió ácido cítrico. 4. ETHOCEL, HPMCAS-L DASparte? fueron añadidos a un mezclador y la mezcla seca se mezcló. 5. La solución de TEC/ácido cítrico se añadió a la mezcla seca de la etapa 4 a incrementos, y la mezcla completa se granuló/mezcló en el mezclador. 6. Se continuó la granulación usando adición por goteo de solvente de granulación suficiente para obtener una masa compacta. Se registró el volumen de solvente usado. 7. La masa excipiente de la etapa 6 se pasó a través del molino para obtener extruidos en forma de cuerda. (Si no pueden formarse los extruidos de esta manera, puede utilizarse un moledor) . 8. Los extruidos en forma de cuerda se secaron en el gabinete durante la noche, después de lo cual los extruidos se pasaron a través de una pantalla de tamizado o pulverizador según se requiriera para obtener granulos. 9. Los granulos se tamizaron a través de #10, #12, #16, #20 mallas, documentando la cantidad colectada en cada tamiz . 10. Los granulos malla #12 se usaron en ejemplos adicionales, en los cuales DAS fue adherido a la superficie exterior de los granulos . 11. Los granulos malla #12 y DASparte2 fueron pesados y transferidos a un tazón de mezclado. 12. La mezcla de la etapa 11 se re-granuló al asperjar con solvente de granulación y mezclar hasta que se completara el proceso de granulación. La masa de solvente usada se registró. 13. El mezclado se continuó durante alrededor de dos minutos después de que la adición de solvente se completó, luego de lo cual los granulos fueron transferidos a papel encerado para secarse durante la noche en el gabinete. 14. Los granulos fueron tamizados y colectados en un tamaño de malla #12 para un estudio de disolución. 15. Se llevó a cabo un estudio de disolución continua a los siguientes valores de pH: 1.2, 5.5 y 6.8. 16. El estudio de la solución se llevó a cabo usando el Aparato de disolución USP I con canastos. 17. Los granulos de la etapa 14 se mantuvieron en recipientes de disolución que tenían un pH de 1.2, 5.5 y 6.8 durante una hora cada uno, y el medio de disolución se mantuvo a 37 SC a lo largo del estudio de disolución. 18. En puntos de tiempo indicados en la figura 1, se tomaron muestras del recipiente, y la cantidad del fármaco disuelto se analizó usando HPLC. Los resultados del estudio de disolución se muestran en la figura 1. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (35)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición farmacéutica oral que comprende una matriz polimérica, un primer ingrediente farmacéuticamente activo distribuido en forma sustancialmente uniforme en la matriz polimérica, y un segundo ingrediente farmacéuticamente activo depositado sobre la superficie de la matriz polimérica, caracterizada porgue tiene un perfil de liberación por pulsos.
2. 2. La composición farmacéutica oral de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el primero y segundo ingredientes farmacéuticamente activos son los mismos.
3. 3. La composición farmacéutica oral de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el depósito del segundo ingrediente farmacéuticamente activo es en forma de una población de partículas individuales del segundo ingrediente farmacéuticamente activo.
4. 4. La composición farmacéutica oral de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque las partículas individuales tienen un tamaño en la escala de alrededor de 500 nanómetros y aproximadamente 800 mieras.
5. 5. La composición farmacéutica oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque la matriz polimérica comprende al menos un polímero entérico y por lo menos un polímero de liberación prolongada.
6. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la matriz polimérica comprende alrededor de 30% p/p a aproximadamente 80% p/p del polímero o polímeros entérico (s) .
7. 7. La composición farmacéutica oral de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la matriz polimérica comprende alrededor de 55% p/p del polímero o polímeros entérico (s) .
8. 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la matriz polimérica comprende alrededor de 5% p/p a aproximadamente 80% p/p del polímero o polímeros de liberación prolongada.
9. 9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la matriz polimérica comprende alrededor de 5% p/p del polímero o polímeros de liberación prolongada.
10. 10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porgue el polímero entérico se selecciona del grupo que consiste en acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) , acetato ftalato de polivinilo, acetato ftalato de celulosa, trimelitato acetato de celulosa, goma laca, zeína, polimetacrilatos que contienen grupos carboxilo, acetato ftalato de amilosa, copolímero de estireno y ácido maleico, acetato succinato de celulosa y combinaciones de los mismos.
11. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el polímero entérico es HPMCAS.
12. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el polímero de liberación prolongada se selecciona del grupo que consiste en etilcelulosa, cloruro de metacrilato de trimetilamoniometilo, dispersión al 30% de poli (etilacrilato-metilmetacrilato) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxietilcelulosa (HEC) , polivinilpirrolidona (PVP) y combinaciones de los mismos.
13. 13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el polímero de liberación prolongada es etilcelulosa.
14. 14. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el primero y segundo ingredientes farmacéuticamente activos están presentes en la composición en la cantidad de aproximadamente 25% p/p.
15. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el primero y segundo ingredientes farmacéuticamente activos se seleccionan del grupo que consiste en sales de anfetamina y fármacos de opiato.
16. 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el primero y segundo ingredientes farmacéuticamente activos son una mezcla de sales de anfetamina.
17. 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la mezcla de sales de anfetamina es una mezcla de sales naturales de sulfato de dextroanfetamina, sulfato de anfetamina, el isómero dextro de sacarato de anfetamina y aspartato de d, 1-anfetamina .
18. 18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la matriz comprende aproximadamente 50% p/p de la cantidad total del primero y segundo ingredientes farmacéuticamente activos y la superficie exterior de la matriz comprende aproximadamente 50% p/p de la cantidad total del primero y segundo ingredientes farmacéuticamente activos.
19. 19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el primero y segundo ingredientes farmacéuticamente activos son los mismos .
20. 20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el primero y segundo ingredientes farmacéuticamente activos son una mezcla de sales de anfetamina.
21. 21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la mezcla de sales de anfetamina es una mezcla de sales naturales de sulfato de dextroanfetamina, sulfato de anfetamina, el isómero dextro de sacarato de anfetamina y aspartato de d, 1-anfetamina.
22. 22. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la matriz comprende además un plastificante y un aglutinante.
23. 23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el plastificante se selecciona del grupo que consiste en citrato de acetiltrietilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo; sebacato de dibutilo, triacetina, polietilenglicoles, propilenglicol y combinaciones de los mismos .
24. 24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el plastificante es citrato de trietilo.
25. 25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, óxido de polietileno, povidona, almidón pregelatinizado, jarabe, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, y combinaciones de los mismos .
26. 26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el aglutinante es metilcelulosa.
27. 27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la superficie exterior de la matriz es tratada con un solvente de granulación antes de depositar el segundo ingrediente farmacéuticamente activo sobre la misma.
28. 28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el solvente de granulación es un solvente hidroalcohólico.
29. 29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el solvente hidroalcohólico contiene alrededor de 80% de etanol y aproximadamente 20% de agua.
30. 30. Un método para preparar un componte de liberación inmediata de una composición farmacéutica de matriz sólida, caracterizado porque comprende las etapas de: aplicar un solvente de granulación a la superficie exterior de la composición farmacéutica de matriz sólida, la composición farmacéutica de matriz sólida comprende un primer ingrediente farmacéuticamente activo distribuido en forma sustancialmente uniforme a lo largo de la matriz sólida, y adherir un segundo ingrediente farmacéuticamente activo sobre la superficie exterior de la composición para proporcionar la liberación inmediata del segundo ingrediente farmacéuticamente activo después de la administración oral.
31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el solvente de granulación es un solvente hidroalcohólico.
32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el solvente hidroalcohólico comprende 80% de etanol y 20% de agua.
33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el primero y segundo ingredientes farmacéuticamente activos son diferentes.
34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el primero y segundo ingredientes farmacéuticamente activos son los mismos .
35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el primero y segundo ingredientes farmacéuticamente activos son una mezcla de sales de anfetamina .