JPH07206679A - 持効性経口投与オピオイド製剤 - Google Patents

持効性経口投与オピオイド製剤

Info

Publication number
JPH07206679A
JPH07206679A JP6270426A JP27042694A JPH07206679A JP H07206679 A JPH07206679 A JP H07206679A JP 6270426 A JP6270426 A JP 6270426A JP 27042694 A JP27042694 A JP 27042694A JP H07206679 A JPH07206679 A JP H07206679A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dosage form
opioid analgesic
sustained release
opioid
beads
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6270426A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3280810B2 (ja
Inventor
Benjamin Oshlack
ベンジヤミン・オシユラツク
Mark Chasin
マーク・チエイシン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euro Celtique SA
Original Assignee
Euro Celtique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtique SA filed Critical Euro Celtique SA
Publication of JPH07206679A publication Critical patent/JPH07206679A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3280810B2 publication Critical patent/JP3280810B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 徐放性経口固体剤形のオピオイド鎮痛薬を、
生物使用可能であり、有効血中レベルのオピオイド鎮痛
薬を少なくとも約２４時間与える多粒状系として提供す
る。オピオイド鎮痛薬の単位剤形は、オピオイド鎮痛薬
を徐放性形態で含む複数の担体を含む。担体は約０．１
ｍｍ〜約３ｍｍの直径を有する。 【効果】 オピオイド鎮痛薬に長期持続作用を与え、１
日１回の投与を可能にある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、経口投与した場合に持
続的な効果を提供する鎮痛薬、特にオピオイド鎮痛薬の
生体利用性徐放性医薬製剤に係る。
【０００２】
【従来の技術】ヒト及び動物に経口投与後に組成物中に
含まれる薬理活性物質を制御（遅延）放出できるような
組成物を製造することは製薬分野で知られている。この
ような遅延放出組成物は消化管の所定の部分に達するま
で医薬の吸収を遅延させるために使用される。消化管に
おける医薬のこのような徐放は更に、慣用迅速放出剤形
を投与した場合よりも長期間にわたって血流中に所望濃
度の前記医薬を維持する。
【０００３】業界で公知の遅延放出製剤としては特に被
覆ペレット、被覆タブレット及びカプセルが挙げられ、
製剤のコーティングの選択的破壊によるか又は薬剤の放
出を操作するための特殊マトリックスの配合により活性
医薬を遅延放出させている。遅延放出製剤のうちには、
投与後所定周期で単一用量の活性化合物を相関的に順次
放出するものもある。
【０００４】全ての徐放性製剤の目的は、迅速放出剤形
の投与後に通常得られるような薬理応答を、薬剤投与後
長期間にわたって提供することである。このような長期
間の応答は、対応する速効性迅速放出製剤では達せられ
ない多数の固有の治療上の利点を提供する。癌患者又は
中度から重度疼痛の緩和治療を要する他の患者の場合に
は、疼痛緩和を提供するために治療的に有効なレベルに
オピオイド鎮痛薬の血中濃度を維持しなければならない
ので、特に有利である。従来の速効薬剤療法は、薬剤の
有効な定常状態血中濃度を維持するように短い間隔で慎
重に投与しないと、化合物の迅速吸収、全身排泄及び代
謝不活化により活性薬剤の血中濃度の変動が生じ、鎮痛
効果の維持に特別な問題が生じる。
【０００５】担体から活性化合物を持続的に放出する組
成物の製造及び使用を教示する従来技術は、主に消化管
の生理的体液中への活性物質の放出に関する。しかしな
がら、胃腸液中に活性物質が単に存在するだけではバイ
オアベイラビリティを確保できないことが一般に認めら
れている。
【０００６】活性薬物は吸収されるためには溶解してい
なければならない。単位剤形から所与の割合で活性物質
を放出するのに必要な時間は、標準化条件下で実施した
試験方法により特定時間軸にわたって単位剤形から放出
される活性薬物の量の割合として決定される。胃腸管の
生理的体液は溶解時間を決定するための媒体である。現
状の技術水準では、医薬組成物の溶解時間を測定するた
めの試験手順として多数の満足できるものが認められて
おり、これらの試験手順は世界中の公定書に記載されて
いる。
【０００７】担体からの薬物の溶解に影響する因子は多
種多様であるが、特定組成物からの薬理活性物質につい
て決定される溶解時間は比較的一定且つ再現性である。
溶解時間に影響する種々の因子には、溶解溶剤に暴露さ
れる薬物の表面積、溶液のｐＨ、特定溶剤中の薬物の溶
解度及び溶剤中の溶質の飽和濃度の駆動力がある。即
ち、活性薬物の溶解濃度は、成分が組織部位を通って吸
収されることにより溶剤から移動するに従い、定常状態
で動的に変化する。生理的条件下では、溶質の飽和レベ
ルは、定常状態吸収をもたらす溶剤中に比較的均質且つ
一定の溶解濃度を維持するように剤形貯蔵分から補充さ
れる。
【０００８】駆動力の方向は膜の両側の活性物質の濃度
差、即ち胃腸液中に溶解した量と血中に存在する量との
差であるので、胃腸管の組織吸収部位を通る輸送は、膜
の両側のドナン浸透圧平衡力により影響される。血中濃
度は希釈、循環変化、組織貯蔵、代謝変換及び全身排泄
により常に変化するので、活性物質流は胃腸管から血流
中へと導かれる。
【０００９】薬物の溶解及び吸収の双方に影響する種々
の因子にも拘わらず、剤形に決定されるｉｎ−ｖｉｔｒ
ｏ溶解時間と（ｉｎ−ｖｉｖｏ）バイオアベイラビリテ
ィとの間に強い相関が確立された。ある組成物に決定さ
れる溶解時間とバイオアベイラビリティは、徐放性組成
物を評価する際に考慮すべき最も重要な基本特徴の２つ
である。
【００１０】オピオイド又はその塩の徐放性組成物を適
切なマトリックスとして製造できることは従来公知であ
る。例えば、本発明と同一名義の米国特許第４，９９
０，３４１号及び４，８４４，９０９号（Ｇｏｌｄｉｅ
ら）は、３７℃の水性緩衝液（ｐＨ１．６〜７．２）９
００ｍｌ中で米国薬局方Ｐａｄｄｌｅ又はＢａｓｋｅｔ
法により１００ｒｐｍで測定した場合に、剤形のｉｎ
ｖｉｔｒｏ溶解率が１時間後に１２．５〜４２．５重量
％、２時間後に２５〜５５重量％、４時間後に４５〜７
５重量％、６時間後に５５〜８５重量％のヒドロモルホ
ン放出に相当するヒドロモルホン組成物を記載してお
り、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出率はｐＨ１．６〜７．２でｐ
Ｈから独立し、ｉｎ ｖｉｖｏで得られるヒドロモルホ
ンのピーク血漿中濃度が剤形投与後２〜４時間に生じる
ように選択される。ヒドロモルホン組成物では少なくと
も１２時間の疼痛緩和が得られる。
【００１１】１日１回経口投与剤形は業界で既に開発さ
れ、市販されている。しかしながら、例えば約１２時間
以上にわたる持続的な効果を提供する経口投与オピオイ
ド製剤は現時点では市販されていない。市販の１日１回
剤形の例としては、Ｄｉｌａｃｏｒ（登録商標）ＸＲ
（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒから市販の
水酸化ジルチアゼム徐放性カプセル）、Ｔｈｏｒａｚｉ
ｎｅ（登録商標）Ｓｐａｎｕｌｅ（登録商標）（Ｓｍｉ
ｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍから市販の塩酸クロル
プロマジン徐放性カプセル）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商
標）（Ｓｅａｒｌｅから市販のテオフィリン徐放性カプ
セル）、ＴｈｅｏＸ（登録商標）（Ｃａｒｎｒｉｃｋか
ら市販のテオフィリン徐放性タブレット）、Ｔｈｅｏ−
ｄｕｒ（登録商標）（Ｋｅｙから市販のテオフィリン徐
放性タブレット）、Ｔｈｅｏ−Ｓａｖ（登録商標）（Ｓ
ａｕａｇｅから市販のテオフィリン徐放性タブレッ
ト）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）Ｕｎｉｃｏｎｔｉｎ
（登録商標）（Ｐｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋから
市販のテオフィリン徐放性タブレット）、Ｔ−Ｐｈｙｌ
（登録商標）Ｕｎｉｃｏｎｔｉｎ（登録商標）（Ｐｕｒ
ｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋから市販のテオフィリン徐
放性タブレット）、Ｔｅｎｕａｔｅ Ｄｏｓｐａｎ（登
録商標）（Ｍａｒｉｏｎ Ｍｅｒｒｉｌｌ Ｄｏｗから
市販の塩酸ジエチルプロピオン徐放性タブレット）、Ｔ
ｅｐａｎｉｌ（登録商標）Ｔｅｎ−Ｔａｂ（登録商標）
（３Ｍ Ｒｉｋｅｒから市販の塩酸ジエチルプロピオン
徐放性タブレット）、Ｄｅｓｏｘｙｎ（登録商標）Ｇｒ
ａｄｕｍｅｔ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔから市販の塩
酸フェンメトラジン徐放性タブレット）、Ｄｅｘｅｄｒ
ｉｎｅ（登録商標）Ｓｐａｎｕｌｅ（登録商標）（Ｓｍ
ｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍから市販のデキスト
ロアムフェタミン徐放性カプセル）、Ｃｏｍｐａｚｉｎ
ｅ（登録商標）Ｓｐａｎｕｌｅ（登録商標）（Ｓｍｉｔ
ｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍから市販のマレイン酸プ
ロクロルペラジン徐放性カプセル）、Ｉｎｄｏｃｉｎ
（登録商標）ＳＲ（Ｍｅｒｃｋから市販のインドメタシ
ン徐放性カプセル）、Ｂｅｔａｃｈｒｏｎ（登録商標）
（Ｉｎｗｏｏｄから市販の塩酸プロプラノロール徐放性
カプセル）、Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標）ＬＡ（Ｗｙｅ
ｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから市販の塩酸プロプラノロール徐
放性カプセル）、Ｉｎｄｅｒｉｄｅ（登録商標）ＬＡ
（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから市販の塩酸プロプラノ
ロール及びヒドロクロロチアジド徐放性カプセル）、Ｐ
ｒｏｃａｒｄｉａ ＸＬ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒか
ら市販のニフェジピン徐放性タブレット）、Ｍｅｓｔｉ
ｎｏｎ（登録商標）Ｔｉｍｅｓｐａｎ（登録商標）（Ｉ
ＣＮから市販の臭化ピリドスチグミン徐放性タブレッ
ト）、Ｔｅｍａｒｉｌ（登録商標）Ｓｐａｎｕｌｅ（登
録商標）（Ｈｅｒｂｅｒｔから市販の酒石酸トリメプラ
ジン徐放性カプセル）、ＡＬ−Ｒ（登録商標）６（Ｓａ
ｒｏｎから市販のマレイン酸クロルフェニラミン徐放性
カプセル）、Ｃｈｌｏｒ−Ｔｒｉｍｅｔｏｎ（登録商
標）Ａｌｌｅｒｇｙ Ｒｅｐｅｔａｂｓ（登録商標）
（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈから市販のマレイン
酸クロルフェニラミン徐放性タブレット）、Ａｄｉｐｏ
ｓｔ（登録商標）（Ａｓｃｈｅｒから市販の酒石酸フェ
ンジメトラジン徐放性カプセル）、Ｂｏｎｔｒｉｌ（登
録商標）Ｓｌｏｗ−Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｃａｒｎｒｉｃｋ
から市販の酒石酸フェンジメトラジン徐放性カプセ
ル）、Ｍｅｌｆｉａｔ（登録商標）−１０５ Ｕｎｉｃ
ｅｌｌｅｓ（登録商標）（Ｓｏｌｗａｙから市販の酒石
酸フェンジメトラジン徐放性カプセル）、Ｐｒｅｌｕ−
２（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈ
ｅｉｍから市販の酒石酸フェンジメトラジン徐放性カプ
セル）、ＰＴ １０５（登録商標）（Ｌｅｇｅｒｅから
市販の酒石酸フェンジメトラジン徐放性カプセル）、Ｗ
ｅｈｌｅｓｓ（登録商標）−１０５ Ｔｉｍｅｃｅｌｌ
ｅｓ（Ｈａｕｃｋから市販の酒石酸フェンジメトラジン
徐放性カプセル）、Ｐｒｅｌｕｄｉｎ（登録商標）Ｅｎ
ｄｕｒｅｔｓ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉ
ｎｇｅｌｈｅｉｍから市販の塩酸フェンメトラジン徐放
性タブレット）、Ｃａｆｆｅｄｒｉｎｅ（Ｔｈｏｍｐｓ
ｏｎから市販のカフェイン徐放性カプセル）、Ｄｉａｍ
ｏｘ（登録商標）Ｓｅｑｕｅｌｓ（登録商標）（Ｓｔｏ
ｒｚから市販のアセタゾラミド徐放性カプセル）、Ｖｅ
ｒｅｌａｎ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔか
ら市販の塩酸ベラパミル、ペレットを含む徐放性カプセ
ル）、Ｃａｌａｎ（登録商標）ＳＲ Ｃａｐｌｅｔｓ
（登録商標）（Ｓｅａｒｌｅから市販の塩酸ベラパミル
徐放性タブレット）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標）ＳＲ
（Ｋｎｏｌｌから市販の塩酸ベラパミル徐放性タブレッ
ト）、塩酸ベラパミルタブレット（ＧｏｌｄＬｉｎｅか
ら市販の塩酸ベラパミル徐放性タブレット）、及びＡｒ
ｔａｎｅ（登録商標）Ｓｅｑｕｅｌｓ（登録商標）（Ｌ
ｅｄｅｒｌｅから市販の塩酸トリヘキシフェニジル徐放
性カプセル）が挙げられる。
【００１２】患者に１日１回だけ投与すればよい薬剤の
ように、１２時間以上持続する効果を提供する医薬製剤
を開発することが業界で必要とされている。現在市販さ
れている経口オピオイド鎮痛薬製剤の多くは毎日４〜６
時間おきに投与しなければならず、投与回数の少ない１
２時間用量として製剤化されているものは選択された数
件に過ぎない。
【００１３】典型的なオピオイド鎮痛薬であるとみなさ
れるモルヒネは１２時間制御放出製剤として製剤化され
ている（即ちＰｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃｏ
ｍｐａｎｙから市販のＭＳ Ｃｏｎｔｉｎ（登録商標）
タブレット）。
【００１４】持続的効果を提供する経口投与オピオイド
製剤が非常に望ましい。オピオイド鎮痛薬のこのような
経口徐放性製剤は、経口投与した際に１２時間以上、よ
り好ましくは約２４時間以上の効能時間を持続できるよ
うに薬剤の有効な定常状態血中濃度（例えば血漿中濃
度）を提供し、更に製剤は生体利用性であることが望ま
しい。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は１日１回投与に適切なオピオイド鎮痛薬の経口投与医
薬剤形を提供することである。
【００１６】本発明の別の目的は、１２時間以上、好ま
しくは少なくとも２４時間にわたって患者に有効な定常
状態血中濃度を提供し且つ生体利用性である徐放性製剤
を提供することである。
【００１７】本発明の更に別の目的は、１２時間以上、
好ましくは少なくとも２４時間にわったって所望の鎮痛
効果を提供し且つ生体利用性であるオピオイド鎮痛薬の
経口投与剤形で患者を治療する方法を提供することであ
る。
【００１８】
【課題を解決するための手段】上記目的並びに以下の記
載及び特許請求の範囲に明示する他の目的によると、本
発明はオピオイド鎮痛薬の２４時間剤形を提供するため
には、徐放性多粒状系を介することが必要であるという
驚くべき知見に基づく。より特定的には本発明は、２４
時間製剤のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解特性を示すオピオイド
鎮痛薬を含有する徐放性タブレットと徐放性多粒状系と
を製造できるが、生体内利用であるのはオピオイド鎮痛
薬の徐放性多粒状系のみであるという驚くべき知見に基
づく。これは、徐放性タブレットが多粒状系により提供
されるとほぼ等価のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解プロフィルを
有する場合であっても同様である。
【００１９】より特定的には、本発明は単位用量の複数
の医薬的に許容可能な不活性担体からなる、１日１回投
与用徐放性経口鎮痛薬剤形に関する。担体の単位用量
は、鎮痛薬として有効な量のオピオイド鎮痛薬又はその
塩を含有する。前記担体の各々は約０．１ｍｍ〜約３ｍ
ｍの直径を有する。単位用量は生体利用性であり、少な
くとも約２４時間にわたってオピオイド鎮痛薬の有効血
中濃度を提供する。担体の単位用量は例えば、経口投与
用硬質ゼラチンカプセル内に収容される。
【００２０】本発明の所定の好適態様によると、担体の
各々は約０．５ｍｍ〜約２ｍｍ（狭い範囲）の直径を有
する。
【００２１】本発明は更に、鎮痛薬として有効な量のオ
ピオイド鎮痛薬又はその塩で被覆した直径約０．１ｍｍ
〜約３ｍｍの医薬的に許容可能な不活性ビーズからな
る、１日１回経口投与用生体利用性徐放性オピオイド鎮
痛薬剤形に関する。ビーズは更に、（ｉ）アクリル酸及
びメタクリル酸のコポリマーのようなアクリルコポリマ
ー、（ｉｉ）エチルセルロースのようなアルキルセルロ
ース、（ｉｉｉ）シェラック、ゼイン及び疎水性ろう型
製品（例えば水素化ヒマシ油又は水素化植物油）のよう
な他の慣用遅延コーティング、又は（ｉｖ）少なくとも
約２４時間にわたって水溶液中に前記オピオイド鎮痛薬
を持続的に放出するための群（ｉ）〜（ｉｉｉ）の物質
の任意のものの混合物からなる群から選択される有効量
の疎水性材料からなる徐放性オーバーコートを含む。
【００２２】本発明は更に、単位用量の経口鎮痛薬を徐
放性形態で含有し、各々約０．１ｍｍ〜約３ｍｍの直径
を有する複数の担体を製造することからなる、１日１回
経口投与用生体利用性徐放性オピオイド鎮痛薬剤形の取
得方法に関する。担体は１日１回製剤のｉｎ−ｖｉｔｒ
ｏ溶解特性を示すように製造される。
【００２３】「生体利用性」なる用語は、米国ＦＤＡの
ような政府規制機関により一般に決定及び容認されてい
るように、公知参照薬剤製品に比較して、単位剤形の投
与後に所望の治療効果を提供するために利用可能に吸収
される薬物の総量として本発明の目的では定義される。
【００２４】「バイオアベイラビリティ」なる用語は、
薬剤（例えばオピオイド鎮痛薬）が単位剤形から吸収さ
れ、薬剤作用部位で利用可能になる程度として本発明の
目的では定義される。
【００２５】「徐放性」及び「持続的」なる用語は、血
中（血漿中）濃度を１２時間以上、より好ましくは約２
４時間又はそれ以上にわたって毒性濃度未満で治療範囲
に維持するような速度の薬剤（例えばオピオイド鎮痛
薬）の放出として本発明の目的では定義される。
【００２６】「担体」なる用語は、薬剤を含有し、直径
約０．１ｍｍ〜約３ｍｍ、好ましくは０．５ｍｍ〜２．
０ｍｍの球体、ビーズ、微小球体、シード、ペレット、
イオン交換樹脂ビーズ及び他の多粒状系として本発明の
目的では定義される。
【００２７】「単位用量」なる用語は、所望の用量の薬
剤（例えばオピオイド鎮痛薬）を患者に投与するために
必要な担体の総量として本発明の目的では定義される。
【００２８】本発明の徐放性担体は、オピオイド（又は
塩）を水性媒体中に持続的に放出することができる。
「水性媒体」なる用語は、本発明の目的では医薬的に許
容可能な溶媒、胃液及び／又は腸液として定義される。
【００２９】本発明の多粒状系は、オピオイド鎮痛薬と
して公知の１種以上の化合物を取り込み得る。本発明に
使用し得るオピオイド鎮痛性化合物としては、アルフェ
ンタニル、アリルプロジン、αプロジン、アニレリジ
ン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィ
ン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シク
ラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシ
ン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモル
ヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチル
チアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノ
ン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチア
ムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニー
ル、ヘロイン、ヒドロコデン、ヒドロモルホン、ヒドロ
キシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロル
ファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファ
ン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メ
タゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィ
ン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレ
ボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモ
ルヒネィ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキ
シモルフォン、塩酸アヘンアルカロイド、ペンタゾシ
ン、フェナドキソン、フォノモルファン、フェナゾシ
ン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロ
フェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラ
ム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、こ
れらの塩、これらの任意の混合物、混合μ−アゴニスト
／アンタゴニスト、μ−アンタゴニスト組合せなどが挙
げられる。
【００３０】所定の好ましい実施態様においては、オピ
オイド鎮痛薬は、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホ
ン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、
ジヒドロモルヒネ、オキシモルフォン、またはこれらの
混合物から選択される。
【００３１】１つの好ましい実施態様においては、本発
明の徐放性オピオイド経口剤形は治療有効成分としてヒ
ドロモルホンを、約４〜約６４ｍｇのヒドロモルホンヒ
ドロクロリドの量で含む。或いは該剤形は、モル当量の
他のヒドロモルホン塩またはヒドロモルホン塩基を含み
得る。オピオイド鎮痛薬がヒドロモルホン以外のもので
ある他の好ましい実施態様においては、剤形は、実質的
に等価の治療効果を与えるのに適した量を含む。例えば
オピオイド鎮痛薬がモルヒネからなる場合、本発明の徐
放性経口剤形は約５重量ｍｇ〜約８００重量ｍｇのモル
ヒネを含む。オピオイド鎮痛薬がオキシコドンからなる
場合、本発明の徐放性経口剤形は約５重量ｍｇ〜約４０
０重量ｍｇのオキシコドンを含む。
【００３２】本発明の徐放性剤形は通常、オピオイド鎮
痛薬の血中レベルが高いときにしばしば生じる悪心、嘔
吐または眠気といった共在副作用の強度及び／または程
度を有意に増大することなく、治療レベルを達成及び維
持する。本発明剤形の使用が薬物中毒の危険性を低下さ
せることを裏付ける証拠もある。更に、本発明の徐放性
剤形は好ましいことに、例えばｐＨ１．６〜７．２でｐ
Ｈに非依存的な速度でオピオイド鎮痛薬を放出する。即
ち、本発明の剤形は経口投与時の“用量ダンピング（ｄ
ｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）”を防止する。
【００３３】本発明において経口オピオイド鎮痛薬は、
鎮痛作用の持続性を増大し、１日１回の投与を可能にす
るよう調製されている。驚くべきことに、かかる製剤
は、通常の速放薬（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓ
ｅ ｄｒｕｇ）の日投与量に匹敵する量で、極度に不利
な薬物反応の発生率を低下し、通常の経口医薬投与より
少ない日投与量で投与しても痛み制御を維持し得る。
【００３４】本発明の担体は更に、本発明のオピオイド
鎮痛薬と相乗的に作用し得るまたは作用し得ない１種以
上の追加薬剤を含み得る。かかる追加薬剤の例として
は、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、
ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロ
フェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフ
ェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジ
ン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプ
ロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロ
フェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタ
シン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナ
ク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、ク
リダナク、オキピナク、メフェナム酸、メクロフェナム
酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジ
フルリサル、フルフェニサル、ピロシキカム、スドキシ
カムまたはイソキシカムなどを含む非ステロイド系抗炎
症剤が挙げられる。本発明の剤形に含み得る他の適当な
追加薬剤としては、アセトアミノフェン、アスピリン及
び他の非オピオイド鎮痛薬が挙げられる。
【００３５】例えば第２の（非オピオイド）薬剤を製剤
中に含む場合、かかる薬剤は制御放出形態または速放形
態で含み得る。追加薬剤は、オピオイドと一緒に制御放
出マトリックス中に取り込んでもよいし、制御放出コー
ティング中に取り込んでもよいし、別個の制御放出層ま
たは速放性層として取り込んでもよいし、また、粉末、
顆粒などとして本発明の担体と一緒にゼラチンカプセル
内に取り込んでよい。
【００３６】本発明の徐放性製剤は、治療有効成分の所
望の徐放性を得るべく、任意の多粒状系、例えばビー
ズ、球体、小球、シード、ペレット、イオン交換樹脂ビ
ーズ、及び他の多粒状系に使用し得る。本発明に従って
製造されたビーズ、顆粒、球体またはペレットなどは、
カプセルまたは任意の他の適当な単位剤形で与えられ得
る。
【００３７】本発明の担体が不活性医薬ビーズである場
合、不活性医薬ビーズは約８メッシュ〜約５０メッシュ
とし得る。所定の好ましい実施態様においてはビーズは
例えばｎｕ ｐａｒｉｅｌ １８／２０ビーズである。
【００３８】本発明の所定の好ましい実施態様において
は、徐放性オピオイド剤形は、有効成分を含むと共に徐
放性コーティングで被覆されている複数の基質からな
る。本発明のコーティング製剤は、滑らかでエレガント
であり、色素及び他のコーティング添加剤を支持し得、
無毒性、不活性、及び不粘着性の強力な連続フィルムを
生成し得るべきである。
【００３９】本発明の鎮痛作用に長期持続性を与えるの
に十分にオピオイドを徐々に放出するためには、治療有
効物質を含む担体は、約２〜約３０％の重量増加レベル
を得るのに十分な量の疎水性材料で被覆し得るが、オー
バーコートは、特に使用される特定のオピオイド鎮痛性
化合物の物理的特性及び所望の放出速度に大きく依存し
得る。
【００４０】疎水性材料に使用される溶剤は、水、メタ
ノール、エタノール、塩化メチレン、及びこれらの混合
物を含む、医薬的に容認可能な溶剤であり得る。しかし
ながら、コーティングは疎水性材料の水分散性を基準に
するのが好ましい。
【００４１】本発明の所定の好ましい実施態様において
は、徐放性コーティングを構成する疎水性ポリマーは、
限定的ではないが、アクリル酸及びメタクリル酸コポリ
マー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチ
ルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミ
ノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル
酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルア
ミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ
メタクリレート、ポリアクリルアミド、アミノアルキル
メタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水
物）、及びグリシジルメタクリレートコポリマーを含む
医薬的に容認可能なアクリルポリマーである。
【００４２】所定の好ましい実施態様においてはアクリ
ルポリマーは１種以上のアンモニオメタクリレートコポ
リマーからなる。アンモニオメタクリレートコポリマー
は当分野において公知であり、ＮＦ ＸＶＩＩに、低含
有量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸エステ
ルとメタクリル酸エステルとの完全重合コポリマーとし
て記載されている。
【００４３】１つの好ましい実施態様においては、アク
リルコーティングは、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａから商標
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されているものの
ような、水性分散液の形態で使用されるアクリル樹脂ラ
ッカーである。別の好ましい実施態様においてはアクリ
ルコーティングは、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａからそれぞ
れ商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ３０ Ｄ及
びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０ Ｄで市販
されている２種のアクリル樹脂ラッカーの混合物からな
る。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ３０ Ｄ及び
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０ Ｄは、低含
有量の第四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エス
テルとアクリル酸エステルとのコポリマーであり、アン
モニウム基の残りの中性（メト）アクリル酸エステルに
対するモル比は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ
３０ Ｄにおいては１：２０、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録
商標）ＲＳ ３０ Ｄにおいては１：４０である。平均
分子量は約１５０，０００である。コード表示ＲＬ（高
浸透性）及びＲＳ（低浸透性）はかかる物質の浸透性を
指す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物
は水及び消化液に不溶性である。しかしながら、これか
ら形成されるコーティングは膨潤性であり、水溶液及び
消化液に浸透性である。
【００４４】本発明のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｒ
Ｌ／ＲＳ分散液は、所望の溶解プロフィルを有する徐放
性製剤を最終的に得るために任意の所望の比で混合し得
る。望ましい徐放性製剤は例えば、１００％Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登
録商標）ＲＬ及び５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）
ＲＳ、及び１０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ及
び９０％ＲＳから誘導される遅延剤コーティングから得
られる。勿論当業者は、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録
商標）Ｌのごとき他のアクリルポリマーも使用し得るこ
とに気付くであろう。
【００４５】他の好ましい実施態様においては、本発明
の担体を被覆するために使用し得る疎水性ポリマーはエ
チルセルロースのごとき疎水性セルロース材料である。
当業者には、本発明の疎水性ポリマーコーティングに含
まれるエチルセルロースの一部または全部を、他のアル
キルセルロースポリマーを含む他のセルロースポリマー
で置き換え得ることが理解されよう。
【００４６】１つの市販のエチルセルロース水性分散液
はＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（ＦＭＣ Ｃｏｒ
ｐ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａ
ｎｉａ，米国）である。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）
は、エチルセルロースを水不混和性有機溶剤中に溶解
し、次いでこれを水中で界面活性剤及び安定剤の存在下
に乳化することにより調製される。サブミクロン大の小
滴を生成すべくホモジナイズした後、有機溶剤を真空下
に蒸発させ、疑似ラテックスを形成する。製造段階では
疑似ラテックス中に可塑剤を配合しない。これをコーテ
ィングとして使用する前に、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商
標）を適当な可塑剤と均密に混合する必要がある。
【００４７】別のエチルセルロース水性分散液はＳｕｒ
ｅｌｅａｓｅ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ．Ｉｎ
ｃ．，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉ
ａ，米国）として市販されている。この生成物は、製造
過程で可塑剤を分散液中に配合することにより調製され
る。ポリマー、可塑剤（セバシン酸ジブチル）及び安定
剤（オレイン酸）の高温メルトを均一混合物として調製
し、次いでこれをアルカリ性溶液で希釈し、担体に直接
適用し得る水性分散液を得る。
【００４８】コーティングが疎水性ポリマーの水性分散
液からなる本発明の実施態様においては、疎水性ポリマ
ーの水性分散液中に有効量の可塑剤を含めることでフィ
ルムの物理的特性が更に向上される。例えば、エチルセ
ルロースは比較的高いガラス転移温度を有し、通常コー
ティング条件下では可撓性フィルムを形成しないが故
に、エチルセルロースをコーティング材料として使用す
る前にこれを可塑化する必要がある。一般に、コーティ
ング溶液中に含める可塑剤の量は皮膜形成剤の濃度を基
準とするが、例えば皮膜形成剤の約１〜約５０重量％で
あるのが最も多い。しかしながら、可塑剤の濃度は、特
定のコーティング溶液及び適用方法について慎重に実験
した後に適正に決定され得る。
【００４９】エチルセルロースに適した可塑剤の例とし
ては、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン
酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンの
ごとき水不溶性可塑剤が挙げられるが、他の水不溶性可
塑剤（例えばアセチル化モノグリセリド、フタル酸エス
テル、ひまし油など）を使用してもよい。クエン酸トリ
エチルは特に好ましい。
【００５０】本発明のアクリルポリマーに適した可塑剤
の例としては、クエン酸トリエチルＮＦ ＸＶＩ、クエ
ン酸トリブチルといったクエン酸エステル、フタル酸ジ
ブチル及び場合によっては１，２−プロプレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
フタル酸ジエチル、ひまし油、及びトリアセチンが挙げ
られるが、他の水不溶性可塑剤（例えばアセチル化モノ
グリセリド、フタル酸エステル、ひまし油など）を使用
してもよい。クエン酸トリエチルは特に好ましい。
【００５１】本発明の製剤の徐放性プロフィルは、疎水
性コーティングの厚さを変えたり、使用する特定の疎水
性材料を変えたり、種々のアクリル樹脂ラッカーの相対
量を変えたり、可塑剤を添加する方法を変えたり（例え
ば徐放性コーティングを疎水性ポリマーの水性分散液か
ら誘導する場合）、疎水性ポリマーに対する可塑剤の量
を変えたり、追加成分または賦形剤を含有させたり、製
造方法を変えるなどにより変更し得る。
【００５２】治療有効物質で被覆された徐放性球体また
はビーズは、例えばオピオイド鎮痛薬を水に溶解し、次
いでその溶液を担体、例えばｎｕ ｐａｒｉｅｌ １８
／２０ビーズ上にＷｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔを使用
して噴霧することにより製造し得る。必要によっては、
ヒドロモルホンが担体に結合するのを助成するため及び
／または溶液を着色するためなど、ビーズを被覆する前
に追加成分が添加される。例えば、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースを含むと共に着色剤を含むかまたは含
まない生成物を溶液に加え、溶液を（例えば約１時間）
混合してから、これをビーズ上に適用することができ
る。得られた被覆担体、この例ではビーズは必要によっ
ては、治療有効物質を疎水性徐放性コーティングから分
離するために遮断物質で更に被覆してもよい。適当な遮
断物質の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを
含むものである。しかしながら、当分野において公知の
任意の皮膜形成剤を使用し得る。遮断物質は最終製品の
溶解速度に影響しないことが好ましい。
【００５３】ヒドロモルホン、ＨＰＭＣ保護（任意）ビ
ーズは、疎水性ポリマー、好ましくは有効量の可塑剤で
更に被覆してもよい。
【００５４】本発明のコーティング溶液は、皮膜形成剤
のほかに、可塑剤、及び溶剤系（例えば水）、エレガン
トで製剤を区別し得る外観を与えるための着色料を含み
得る。着色料は、疎水性ポリマーの水性分散液の代わり
にまたはこれに加えて、治療有効物質の溶液に添加して
もよい。
【００５５】可塑化された疎水性ポリマーの水性分散液
は、治療有効物質を含む担体上に、当分野において公知
の任意の適当な噴霧装置を使用して噴霧することにより
適用し得る。好ましい方法においては、下方から噴射さ
れるエアジェットが芯材料を流動化及び乾燥する一方
で、アクリルポリマーコーティングが噴霧されるＷｕｒ
ｓｔｅｒ流動床装置が使用される。治療有効物質の物理
的特性、可塑剤の配合方法などを考慮し、前記被覆担体
が水溶液、例えば胃液に暴露されたときに前記治療有効
物質を所定通り徐々に放出するのに十分な量の疎水性ポ
リマー水性分散液を適用するのが好ましい。疎水性ポリ
マーで被覆した後、必要によってはＯｐａｄｒｙ（登録
商標）のごとき皮膜形成剤の追加オーバーコートをビー
ズに適用する。このオーバーコートは、少しでもビーズ
の凝集性を実質的に低下するために与えられる。
【００５６】次に、治療有効物質の放出速度を安定化す
るため、被覆ビーズを硬化する。
【００５７】コーティングがエチルセルロースの水性分
散液からなる場合、被覆担体を、コーティング溶液（即
ちエチルセルロース）のガラス転移温度より高い温度及
び約６０％〜約１００％の相対湿度で硬化終点に達する
まで硬化するのが好ましく、例えば約６０℃及び約６０
％〜約１００％の相対湿度で約４８〜約７２時間硬化す
る。
【００５８】アクリルコーティングに対する本発明の好
ましい実施態様においては、被覆担体を、可塑化アクリ
ルポリマーのＴｇより高い温度で必要な時間オーブン硬
化することにより安定化された生成物が得られる。特定
の製剤に対する温度及び時間の最適値は実験によって決
定される。本発明の所定の実施態様においては、約４５
℃の温度で約２４〜約４８時間またはそれ以上の時間オ
ーブン硬化することにより、安定化された生成物が得ら
れる。
【００５９】本発明の徐放性製剤からの治療有効物質の
放出は、１種以上の放出改変物質を添加したり、コーテ
ィングを貫く１つ以上の貫通孔を設けることにより左右
される、即ち所望の速度に調節し得る。水溶性材料に対
する疎水性ポリマーの比は、特に、要求される放出速度
と選択された材料の溶解度とによって決定される。
【００６０】細孔形成剤（ｐｏｒｅ−ｆｏｒｍｅｒ）と
して機能する放出改変物質は有機物質でも無機物質でも
よく、使用環境においてコーティングから溶解、抽出ま
たは浸出し得る材料を含む。細孔形成剤は、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースのごとき１種以上の親水性ポ
リマーからなり得る。
【００６１】本発明の徐放性コーティングは更に澱粉及
びゴムのごとき浸蝕促進物質をも含み得る。
【００６２】本発明の徐放性コーティングは更に、使用
環境において微孔質単層を形成するのに有効な材料、例
えばカーボネート基がポリマー鎖中に反復して存在する
炭酸の直鎖状ポリエステルからなるポリカーボネートを
含み得る。
【００６３】放出改変物質は半浸透性ポリマーからなっ
てもよい。
【００６４】所定の好ましい実施態様においては、放出
改変物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラ
クトース、金属ステアリン酸塩、及びこれらの任意の混
合物から選択される。
【００６５】本発明の徐放性コーティングは、少なくと
も１つの貫通孔、オリフィスなどからなる出口手段を含
み得る。貫通孔は、米国特許第３，８４５，７７０号；
第３，９１６，８８９号；第４，０６３，０６４号；及
び第４，０８８，８６４号（これらの特許明細書は全て
参照により本明細書の一部を構成するものとする）に記
載のごとき方法によって形成し得る。貫通孔は、円、三
角、四角、楕円、不定形など、任意の形状を有し得る。
【００６６】本発明の他の実施態様においては、本発明
は多粒状徐放性マトリックスを使用し得る。徐放性マト
リックスに含むに適した材料は下記のものである。
【００６７】（ａ）親水性ポリマー、例えばゴム、セル
ロースエーテル、アクリル樹脂及びタンパク質誘導物
質。これらのポリマーのうちではセルロースエーテル、
特にヒドロキシアルキルセルロース及びカルボキシアル
キルセルロースが好ましい。経口剤形は１％〜８０％
（重量）の少なくとも１種の親水性または疎水性ポリマ
ーを含み得る。
【００６８】（ｂ）消化可能な長鎖（Ｃ8〜Ｃ50、特に
Ｃ12〜Ｃ40）置換または未置換炭化水素、例えば脂肪
酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱
油及び植物油、並びにろう。２５℃〜９０℃の融点を有
する炭化水素が好ましい。これらの長鎖炭化水素材料の
うちでは脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。経口剤
形は少なくとも１種の消化可能な長鎖炭化水素を最高６
０％（重量）まで含み得る。
【００６９】（ｃ）ポリアルキレングリコール。経口剤
形は少なくとも１種のポリアルキレングリコールを最高
６０％（重量）まで含み得る。
【００７０】例えば適当なマトリックスは、少なくとも
１種の水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくと
も１種のＣ12〜Ｃ36、好ましくはＣ14〜Ｃ22脂肪族アル
コール、及び必要によって少なくとも１種のポリアルキ
レングリコールを含むものであり得る。少なくとも１種
のヒドロキシアルキルセルロースはヒドロキシ（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特
にヒドロキシエチルセルロースであるのが好ましい。本
発明の経口剤形中の少なくとも１種のヒドロキシアルキ
ルセルロースの量は、特に要求される正確なオピオイド
放出速度によって決定される。少なくとも１種の脂肪族
アルコールは例えばラウリルアルコール、ミリスチルア
ルコールまたはステアリルアルコールとし得る。所定の
好ましい実施態様においては、少なくとも１種の脂肪族
アルコールはセチルアルコールまたはセトステアリルア
ルコールである。本発明の経口剤形中の少なくとも１種
の脂肪族アルコールの量は、特に要求される正確なオピ
オイド放出速度によって決定される。またこれは、該経
口剤形中に少なくとも１種のポリアルキレングリコール
が存在するか不在であるかにも依存する。少なくとも１
種のポリアルキレングリコールが不在の場合、経口剤形
は２０％〜５０％（重量）の少なくとも１種の脂肪族ア
ルコールを含むのが好ましい。少なくとも１種のポリア
ルキレングリコールが経口剤形中に存在する場合は、少
なくとも１種の脂肪族アルコールと少なくとも１種のポ
リアルキレングリコールとの合計重量が全剤形の２０％
〜５０％（重量）を占めるのが好ましい。
【００７１】１つの実施態様においては、例えば少なく
とも１種のヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリ
ル樹脂の、少なくとも１種の脂肪族アルコール／ポリア
ルキレングリコールに対する比は、製剤からのオピオイ
ド放出速度をかなりの程度支配する。少なくとも１種の
ヒドロキシアルキルセルロースの、少なくとも１種の脂
肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対する比
は１：２〜１：４であるのが好ましく、比１：３〜１：
４が特に好ましい。
【００７２】少なくとも１種のポリアルキレングリコー
ルは例えばポリプロピレングリコールまたは好ましくは
ポリエチレングリコールとし得る。少なくとも１種のポ
リアルキレングリコールの数平均分子量は１０００〜１
５０００、特に１５００〜１２０００であるのが好まし
い。
【００７３】別の適当な徐放性マトリックスは、アルキ
ルセルロース（特にエチルセルロース）、Ｃ12〜Ｃ36脂
肪族アルコール、及び必要によってはポリアルキレング
リコールを含む。
【００７４】上記成分に加え、徐放性マトリックスは適
量の他の成分、例えば希釈剤、滑沢剤、結合剤、粒状化
助剤、着色料、香料、及び医薬分野で慣用の添加剤（ｇ
ｌｉｄａｎｔｓ）を含み得る。
【００７５】本発明の固体徐放性経口剤形の製造を容易
にするため、本発明の別の態様において、オピオイドま
たはその塩を徐放性マトリックス中に配合することから
なる、本発明の固体徐放性経口剤形を製造する方法を提
供する。マトリックスへの配合は例えば以下のように行
ない得る： （ａ）少なくとも１種の水溶性ヒドロキシアルキルセル
ロース及びオピオイドまたはオピオイド塩を含む顆粒を
形成し、（ｂ）ヒドロキシアルキルセルロース含有顆粒
を、少なくとも１種のＣ12〜Ｃ36脂肪族アルコールと混
合し、（ｃ）必要によって、前記顆粒を圧縮及び成形す
る。顆粒は、ヒドロキシアルキルセルロース／オピオイ
ドを水を用いて湿式造粒することにより形成するのが好
ましい。この方法の特に好ましい実施態様においては、
湿式造粒ステップの間に加える水の量はオピオイドの乾
燥重量の１．５〜５倍、特に１．７５倍〜３．５倍であ
るのが好ましい。
【００７６】更に別の実施態様においては、有効成分と
一緒に球状化剤を添加して球体を形成する。これには微
晶質セルロースが好ましい。適当な微晶質セルロースは
例えばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１（商標、ＦＭＣ Ｃ
ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）として市販されている材料であ
る。かかる実施態様においては、有効成分及び球状化剤
に加え、球体は結合剤をも含み得る。低粘度水溶性ポリ
マーのごとき適当な結合剤が医薬分野の当業者にはよく
知られている。しかしながら、ヒドロキシプロピルセル
ロースのごとき水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロー
スが好ましい。更に（または或いは）球体は水不溶性ポ
リマー、特にアクリルポリマー、アクリルコポリマー、
例えばメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、ま
たはエチルセルロースを含み得る。かかる実施態様にお
いては、徐放性コーティングは通常、水不溶性材料、例
えば（ａ）単独または脂肪アルコールと混合されたろ
う、または（ｂ）シュラックもしくはゼインを含む。
【００７７】本発明の担体は、溶融ペレット形成法によ
っても製造し得る。かかる環境において、微粉形態のオ
ピオイドを（やはり粒状の）結合剤及び他の任意不活性
成分と合わせ、次いで混合物を例えば高剪断ミキサー内
で機械加工してペレット（粒子、球）を形成する。次い
で、必要な寸法のペレットを得るためにペレット（粒
子、球）をふるいにかけてもよい。結合剤は粒子形態で
あり、約４０℃より高い融点を有することが好ましい。
適当な結合剤としては、例えば水素化ひまし油、水素化
植物油、他の水素化脂肪、脂肪アルコール、脂肪酸エス
テル、脂肪酸グリセリドなどが挙げられる。
【００７８】本発明の所定の実施態様においては、有効
量の速放性形態のオピオイドが、本発明の担体を含む単
位用量中に含まれる。速放性形態のオピオイドは、オピ
オイドが血液（例えば血漿）中でその最高濃度に達する
までの時間を短縮する、即ちＴmaxを例えば約２〜約４
時間に短縮するのに有効な量で含まれる。これによって
血中濃度曲線は、当業者が現在推奨しているほぼ平坦な
曲線ではなく、早期にピークを有するものになる。この
ような有効量の速放性オピオイドを単位用量中に含める
ことにより、患者が比較的高レベルの痛みを受けること
は著しく軽減される。かかる実施態様において、速放性
形態の有効量のオピオイドを本発明の担体上に被覆する
ことができる。例えば製剤からのオピオイドの長時間放
出が制御放出コーティングによる場合、速放性層は制御
放出コーティングの上に上積みされる。また、速放性層
は、オピオイドが制御放出マトリックス中に配合されて
いる担体の表面上に被覆し得る。有効単位用量のオピオ
イドを含む多数の徐放性担体を硬ゼラチンカプセル内に
取り込む場合では、オピオイドの速放性部分は、十分量
の速放性オピオイドを粉末または顆粒としてカプセル内
に含むことによりゼラチンカプセル内に取り込み得る。
或いは、ゼラチンカプセル自体を、オピオイドの速放性
層で被覆してもよい。当業者は、速放性オピオイド部分
を単位用量中に取込む更に別の方法に気付くであろう。
かかる変形態様は、特許請求の範囲に包含されると見な
される。
【００７９】
【実施例】以下、実施例によって本発明の種々の態様を
説明する。これらは、特許請求の範囲をいかようにも制
限するものではない。
【００８０】実施例１ エチルセルロースコーティ ングを有する徐放性ビーズ 実施例１においては、コーティング中に細孔形成剤とし
て３％のＨＰＭＣを含むエチルセルロースの５％ｗ／ｗ
徐放性コーティングを有する硫酸モルヒネ徐放性ビーズ
を製造した。
【００８１】まず、ローター処理法を使用して硫酸モル
ヒネビーズを製造した。徐放性コーティングを適用する
硫酸モルヒネビーズの組成を下記の表１に示す。
【００８２】
【表１】
【００８３】次いで、硫酸モルヒネビーズを徐放性コー
ティングで被覆した。徐放性コーティングの組成を下記
の表２に示す。
【００８４】
【表２】
【００８５】徐放性コーティングは以下のように製造し
た。
【００８６】細孔形成剤Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ Ｐｒ
ｅｍｉｕｍ（ＨＰＭＣ）を精製水中に分散及び溶解し、
２％ｗ／ｗ溶液を得た。Ａｑｕａｃｏａｔ分散液をクエ
ン酸トリエチルを用いて約３０分間可塑化した。３０分
後、ＨＰＭＣ分散液を可塑化Ａｑｕａｃｏａｔ分散液中
に混合し、更に１５〜３０分間混合した。硫酸モルヒネ
ビーズを１．２ｍｍ流体ノズルを備えたＵｎｉｇｌａｔ
ｔ ＷｕｒｓｔｅｒＩｎｓｅｒｔ中に充填した。次いで
ビーズをＡｑｕａｃｏａｔ／ＨＰＭＣ分散液（比９３：
７）で重量が５％増加するまで被覆した。
【００８７】コーティング処理終了後、被覆ビーズをＷ
ｕｒｓｔｅｒ Ｉｎｓｅｒｔからトレーに移し、温度６
０℃、湿度８０％ＲＨのチャンバー内で７２時間硬化し
た。硬化処理終了後、ビーズをＬＯＤが４％以下になる
まで乾燥した。次いでビーズに、Ｗｕｒｓｔｅｒ Ｉｎ
ｓｅｒｔを使用してＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＲｅｄＹ
Ｓ−１−１８４１（１５％ｗ／ｗ溶液）の仕上げオーバ
ーコートを与えた。被覆硫酸モルヒネビーズを硬質ゼラ
チンカプセル内に充填した。
【００８８】ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ−（Ｐ
ａｄｄｌｅ Ｍｅｔｈｏｄ）によって、最終製品に溶解
試験を実施した。カプセルを、まず７００ｍｌの（酵素
を含まない）疑似胃液中に１００ｒｐｍ及び３７℃で１
時間置き、次いで９００ｍｌの（酵素を含む）疑似胃液
中に置いた。結果は下記の表３に示す。
【００８９】
【表３】
【００９０】表３に示したように溶解試験から、１２時
間後に硫酸モルヒネは１００％溶解したことが判る。
【００９１】実施例２ アクリルポリマーコーティ ングを有する徐放性ビーズ 実施例２においては、１０％速放性硫酸モルヒネオーバ
ーコートを含む５％ｗ／ｗ徐放性Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｒ
Ｓを有する硫酸モルヒネ徐放性ビーズを製造した。
【００９２】まず、ローター処理法を使用して硫酸モル
ヒネビーズを製造した。徐放性コーティングを適用する
硫酸モルヒネビーズの組成を下記の表４に示す。
【００９３】
【表４】
【００９４】次いで、徐放性コーティングを硫酸モルヒ
ネビーズに適用した。機能性コーティングの組成を下記
の表５に示す。
【００９５】
【表５】
【００９６】徐放性コーティングは以下のように製造し
た。
【００９７】Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄをクエン
酸トリエチル及びタルクを用いて約３０分間可塑化し
た。硫酸モルヒネビーズを１．２ｍｍ噴霧ノズルを備え
たＧｌａｔｔのＷｕｒｓｔｅｒ Ｉｎｓｅｒｔ中に充填
し、ビーズを重量が５％増加するまで被覆した。次い
で、Ｏｐａｄｒｙ分散液の仕上げオーバーコートをＷｕ
ｒｓｔｅｒ Ｉｎｓｅｒｔにおいて適用した。終了後、
ビーズを４５℃の乾燥オーブン内で２日間硬化した。硬
化したビーズをゼラチンカプセル内に３０ｍｇ充填度
（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）で充填した。
【００９８】Ｕ．Ｓ．Ｐ． Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ
−（Ｐａｄｄｌｅ Ｍｅｔｈｏｄ）によって、ゼラチン
カプセルに溶解試験を実施した。カプセルを、まず７０
０ｍｌの（酵素を含まない）疑似胃液中に１００ｒｐｍ
及び３７℃で１時間置き、次いで９００ｍｌの（酵素を
含む）疑似胃液中に置いた。時間に対して溶解した硫酸
モルヒネの％を下記の表６に示す。
【００９９】
【表６】
【０１００】表６に示したように溶解試験から、２４時
間後に９６．６％の硫酸モルヒネが溶解したことが判
る。
【０１０１】実施例３ アクリルポリマーコーティ ングを有する高配合徐放性 ビ
ーズ 所定の環境において、患者はより多量の硫酸モルヒネの
投与を必要とする。しかしながら、実施例１及び２の低
配合ビーズは、６０ｍｇ以上の重量に充填するならばカ
プセルは比較的大きくなり、飲み込むことが困難にな
る。従って実施例３においては、Ｇｌａｔｔ Ｒｏｔｏ
ｒ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒにおいて粉末積層法を使用し、
硫酸モルヒネの配合量がより高いビーズを製造した。高
配合ビーズの組成と、この高配合ビーズと実施例１及び
２の低配合ビーズとの組成比較を下記の表７に示す。
【０１０２】
【表７】
【０１０３】実施例３の高配合ビーズは実施例１及び２
の低配合ビーズとは異なり、徐放性コーティングには異
なるアクリルポリマー（即ちＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商
標）ＲＬ。これはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳよ
り溶解性である）を使用しており、安定性を更に増強す
べくＥｕｄｒａｇｉｔ層とモルヒネ速放性層の間に追加
のＨＰＭＣ保護コートを有する。実施例３の徐放性コー
ティングの組成を下記の表８に示す。
【０１０４】
【表８】
【０１０５】徐放性及び速放性コーティングは実施例２
に記載のごとく適用した。硬化ビーズはゼラチンカプセ
ル内に充填度３０ｍｇで充填した。
【０１０６】次いでカプセルに、実施例１に記載の方法
を適用する溶解試験を実施した。溶解試験の結果は下記
の表９に示す。
【０１０７】
【表９】
【０１０８】表９に示したように溶解試験から、２４時
間後に９２．５％の硫酸モルヒネが溶解したことが判
る。
【０１０９】実施例４ 徐放性錠剤 １日１回の投与に適したｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィ
ルを有する制御放出硫酸モルヒネ錠剤を製造した。硫酸
モルヒネ錠剤の組成を下記の表１０に示す。
【０１１０】
【表１０】
【０１１１】かかる錠剤は以下のように製造した。
【０１１２】硫酸モルヒネ、ラクトース及びポビドンを
流動床グラニュレーターに添加及び混合した。トリアセ
チン可塑剤をＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄ分散液中
に約３０分間混合し、次いで１．２ｍｍノズルを使用
し、流動床内で粉末上に噴霧した。噴霧が完了した後、
顆粒をふるい分けした。次いでセトステアリルアルコー
ルを標準混合ボール内で融解し、顆粒と混合した。次い
で顆粒を冷却し、ふるい分けし、タルク及びステアリン
酸マグネシウムで滑沢化した。次いで、重量１５０ｍｇ
の錠剤に圧縮した。
【０１１３】実施例１に記載の方法を使用し、硫酸モル
ヒネ錠剤の溶解試験を実施した。かかる錠剤の溶解試験
の結果は下記の表１１に示す。
【０１１４】
【表１１】
【０１１５】実施例１１に示した硫酸モルヒネ錠剤の溶
解の結果から、２４時間で９０．５％の硫酸モルヒネが
溶解したことが判る。
【０１１６】実施例１、２、３及び４を溶解グラフ（図
１参照）にプロットすると、実施例４の硫酸モルヒネ錠
剤の溶解は３つのビーズ例とほぼ同じであることが判
る。実施例４の錠剤の放出速度はビーズ製品（実施例１
〜３）の溶解と並んでいる。参考のため、図１にはＭＳ
Ｃｏｎｔｉｎ（登録商標）３０ｍｇ及び６０ｍｇの錠
剤の溶解もプロットしてある。ＭＳ Ｃｏｎｔｉｎ（登
録商標）錠剤は、Ｐｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ
Ｃｏｍｐａｎｙから市販されているよく知られたモルヒ
ネ徐放性錠剤であり、１日に２回投与される。
【０１１７】実施例５ ｉｎ ｖｉｖｏバイオアベ イラビリティ 実施例１、２及び３のビーズ製品それぞれのヒトにおけ
るバイオアベイラビリティを用量３０ｍｇで試験した。
各試験は、交差検定における標準として３０ｍｇ充填度
ＭＳ Ｃｏｎｔｉｎ（登録商標）を使用した。実施例４
の６０ｍｇ錠剤は、交差検定における標準としてのＭＳ
Ｃｏｎｔｉｎ（登録商標）６０ｍｇと比較した。４種
全てのバイオアベイラビリティ試験の結果を下記の表１
２〜１５に示す。また表１６には、実施例４のｉｎ ｖ
ｉｖｏ結果を、３０ｍｇ充填度に調整して示す。各表１
２〜１６において、Ｃmaxはｎｇ／ｍｌで表わされてお
り、Ｔmaxは時間で表わされており、Ｗ50は高さ半分の
ピーク幅を時間で表わしてお り、ＡＵＣはｎｇ−時間
／ｍｌで表わされたグラフ（０〜無限大）下の面積を示
す。
【０１１８】
【表１２】
【０１１９】
【表１３】
【０１２０】バイオアベイラビリティ試験から、実施例
１、２及び３の３種全てのビーズ製品は、１日１回の投
与に適当となり得る薬物動力学特性を示したことが判
る。即ち、（ビーズ製品のＡＵＣを参照基準ＭＳ Ｃｏ
ｎｔｉｎ（登録商標）のＡＵＣと比較することにより判
断されるところでは）実施例１〜３のビーズ製品は全て
バイオアベイラビリティを有する。しかしながら、実施
例４の錠剤生成物は驚くべきことに、ピーク血漿濃度
（Ｃmax）が低下し、ピーク血漿濃度に達する時間（Ｔ
max）及びＷ50が延長し、更に溶解試験からは、硫酸モ
ルヒネがｉｎ ｖｉｔｒｏで錠剤製品からビーズ生成物
と同じ時間で放出されることが判っているにも拘わら
ず、バイオアベイラビリティを持たない。
【０１２１】従って、生物使用可能な１日１回投与製剤
は、全ての他の指標から実質的に同一の生物使用可能性
を有すると推定された徐放性錠剤製剤に反して、徐放性
オピオイドを多粒状系（この場合にはビーズ）として製
造したときにのみ得られることは驚くべき結果である。
【０１２２】上述の実施例は排他的なものではない。本
発明の多数の他の変形態様が当業者には明らかであり、
特許請求の範囲内にあると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１〜４で得られた製剤の溶解を表わす
グラフである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年１２月１６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/195 9454−4Ｃ 31/38 31/415 31/435 31/445 ＡＡＨ 31/535 45/08 47/32 Ｄ 47/38 Ｃ Ｄ 47/42 Ｄ 47/44 Ｄ //(Ａ６１Ｋ 31/485 31:19）

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 鎮痛薬として有効な量のオピオイド鎮痛
    薬又はその塩を徐放性形態で含有する単位用量の複数の
    医薬的に許容可能な不活性担体からなり、該担体の各々
    が約０．１ｍｍ〜約３ｍｍの直径を有しており、該単位
    用量が生体利用性であり、少なくとも約２４時間にわた
    って前記オピオイド鎮痛薬の有効血中濃度を提供する、
    １日１回投与用徐放性経口鎮痛薬剤形。
  2. 【請求項２】 前記担体が球体、ビーズ、微小球体、シ
    ード、ペレット、イオン交換樹脂ビーズ、顆粒及びその
    混合物からなる群から選択される請求項１に記載の剤
    形。
  3. 【請求項３】 前記担体が前記オピオイド鎮痛薬で被覆
    された不活性ビーズである請求項２に記載の剤形。
  4. 【請求項４】 前記担体が前記オピオイド鎮痛薬と疎水
    性材料との実質的に均質な混合物のマトリックスからな
    る請求項２に記載の剤形。
  5. 【請求項５】 投与後約２〜約１０時間に前記オピオイ
    ドのｉｎ ｖｉｖｏピーク血漿中濃度を提供する請求項
    １から４のいずれか一項に記載の剤形。
  6. 【請求項６】 投与後約２〜約４時間に前記オピオイド
    のｉｎ ｖｉｖｏピーク血漿中濃度を提供する請求項１
    から４のいずれか一項に記載の剤形。
  7. 【請求項７】 前記担体の各々が約０．５ｍｍ〜約２ｍ
    ｍの直径を有する請求項１から６のいずれか一項に記載
    の剤形。
  8. 【請求項８】 前記ビーズの各々が約８メッシュビーズ
    〜約５０メッシュビーズである請求項３に記載の剤形。
  9. 【請求項９】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースの
    ような１種以上の親水性ポリマーからなる放出調節剤を
    更に含有する請求項１に記載の剤形。
  10. 【請求項１０】 鎮痛薬として有効な量のオピオイド鎮
    痛薬又はその塩で被覆した直径約０．１ｍｍ〜約３ｍｍ
    の医薬的に許容可能な不活性ビーズからなり、該ビーズ
    が更に、アクリルポリマー、アルキルセルロース、シェ
    ラック、ゼイン、水素化植物油、水素化ヒマシ油及びこ
    れらの材料の任意のものの混合物から構成される群から
    選択される有効量の疎水性材料からなる徐放性オーバー
    コートを含み、少なくとも約２４時間にわたって水溶液
    中に前記オピオイド鎮痛薬を持続的に放出する、１日１
    回経口投与用生体利用性徐放性オピオイド鎮痛薬剤形。
  11. 【請求項１１】 前記オピオイド鎮痛薬が約２ｍｇ〜約
    ６４ｍｇのヒドロモルホンから構成される請求項１から
    １０のいずれか一項に記載の剤形。
  12. 【請求項１２】 前記オピオイド鎮痛薬が約５ｍｇ〜約
    ８００ｍｇのモルヒネから構成される請求項１から１１
    のいずれか一項に記載の剤形。
  13. 【請求項１３】 前記オピオイド鎮痛薬が約５ｍｇ〜約
    ４００ｍｇのオキシコドンから構成される請求項１から
    １１のいずれか一項に記載の剤形。
  14. 【請求項１４】 投与後約３〜約１０時間に前記オピオ
    イドのｉｎ ｖｉｖｏピーク血漿中濃度を提供する請求
    項１から１１のいずれか一項に記載の剤形。
  15. 【請求項１５】 前記単位用量の前記ビーズが硬質ゼラ
    チンカプセルに収容されている請求項１から１４のいず
    れか一項に記載の剤形。
  16. 【請求項１６】 前記オピオイド鎮痛薬がモルヒネ、コ
    デイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコド
    ン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモル
    ヒネ及びその混合物からなる群から選択される請求項１
    から１５のいずれか一項に記載の剤形。
  17. 【請求項１７】 前記オピオイド鎮痛薬がアルフェンタ
    ニル、アリルプロジン、αプロジン、アニレリジン、ベ
    ンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブ
    トルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシ
    ン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジ
    アムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、
    ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアム
    ブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エ
    ピタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテ
    ン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニール、
    ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシ
    ペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファ
    ン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロ
    フェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシ
    ン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナル
    ブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルフ
    ァノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィ
    ン、ノルピパノン、阿片、オキシコドン、オキシモルフ
    ォン、塩酸阿片アルロロイド、ペンタゾシン、フェナド
    キソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリ
    ジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、
    プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシ
    フェン、スフェンタニル、チリジン、その塩及び混合物
    から構成される群から選択される請求項１から１５のい
    ずれか一項に記載の剤形。
  18. 【請求項１８】 イブプロフェン、ジクロフェナク、ナ
    プロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェ
    ン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェ
    ン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェ
    ン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェ
    ン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロ
    フェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキ
    シ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメ
    ピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フ
    ェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム
    酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、
    トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロ
    キシカム、スドキシカム又はイソキシカム、及びこれら
    の材料の任意のものの混合物からなる群から選択される
    非ステロイド抗炎症剤を更に含有する請求項１から１７
    のいずれか一項に記載の剤形。
  19. 【請求項１９】 前記疎水性材料がアクリルポリマー、
    アルキルセルロース、シェラック、ゼイン、水素化植物
    油、水素化ヒマシ油及びこれらの材料の任意のものの混
    合物からなる群から選択される請求項１から１８のいず
    れか一項に記載の剤形。
  20. 【請求項２０】 疎水性材料を水性分散液として前記複
    数の前記担体に塗布する請求項１から１８のいずれか一
    項に記載の剤形。
  21. 【請求項２１】 単位用量の経口鎮痛薬を徐放性形態で
    含有し、各々約０．１ｍｍ〜約３ｍｍの直径を有してお
    り且つ１日１回製剤のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解特性を示す
    ように製造された複数の担体を製造することからなる、
    １日１回経口投与用生体利用性徐放性オピオイド鎮痛薬
    剤形の取得方法。
  22. 【請求項２２】 １日１回経口投与用生体利用性徐放性
    オピオイド鎮痛薬剤形で中度から重度の疼痛患者を治療
    する方法であって、単位用量のオピオイド鎮痛薬を含有
    し、各々約０．１ｍｍ〜約３ｍｍの直径を有しており、
    約２４時間以上にわたって前記オピオイド鎮痛薬の治療
    的に有効な血中濃度を提供するように徐放性形態で製造
    された複数の担体を製造する段階と、約２４時間以上に
    わたって中度から重度の疼痛を緩和するために患者に前
    記単位用量を投与することからなる方法。
  23. 【請求項２３】 前記担体が球体、ビーズ、微小球体、
    シード、ペレット、イオン交換樹脂ビーズ、顆粒及びそ
    の混合物からなる群から選択され、不活性ビーズを前記
    オピオイド鎮痛剤で被覆した後、アクリルポリマー、ア
    ルキルセルロース、シェラック、ゼイン、水素化植物
    油、水素化ヒマシ油及びこれらの材料の任意のものの混
    合物からなる群から選択される疎水性材料でオーバーコ
    ートすることにより前記担体を製造する段階を更に含む
    請求項２１又は２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記鎮痛剤と疎水性材料との実質的に
    均質な混合物からなるマトリックスとして前記担体を製
    造する段階を更に含む請求項２１又は２２に記載の方
    法。
  25. 【請求項２５】 前記単位用量が投与後約２〜１０時間
    に前記オピオイドのｉｎ−ｖｉｖｏピーク血漿中濃度を
    提供するように前記担体を製造する段階を更に含む請求
    項２１から２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記単位用量の前記担体を硬質ゼラチ
    ンカプセルに配合する段階を更に含む請求項２１から２
    ５のいずれか一項に記載の方法。
JP27042694A 1993-10-07 1994-10-07 持効性経口投与オピオイド製剤 Expired - Fee Related JP3280810B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13350393A 1993-10-07 1993-10-07
US133,503 1993-10-07

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001167500A Division JP3825991B2 (ja) 1993-10-07 2001-06-01 持効性経口投与オピオイド製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07206679A true JPH07206679A (ja) 1995-08-08
JP3280810B2 JP3280810B2 (ja) 2002-05-13

Family

ID=22458920

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP27042694A Expired - Fee Related JP3280810B2 (ja) 1993-10-07 1994-10-07 持効性経口投与オピオイド製剤
JP2001167500A Expired - Fee Related JP3825991B2 (ja) 1993-10-07 2001-06-01 持効性経口投与オピオイド製剤
JP2006002713A Pending JP2006151990A (ja) 1993-10-07 2006-01-10 持効性経口投与オピオイド製剤

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001167500A Expired - Fee Related JP3825991B2 (ja) 1993-10-07 2001-06-01 持効性経口投与オピオイド製剤
JP2006002713A Pending JP2006151990A (ja) 1993-10-07 2006-01-10 持効性経口投与オピオイド製剤

Country Status (9)

Country Link
EP (3) EP2036558A3 (ja)
JP (3) JP3280810B2 (ja)
KR (1) KR950010881A (ja)
AU (2) AU7445594A (ja)
CA (1) CA2133503C (ja)
FI (1) FI944712A (ja)
HU (1) HU218673B (ja)
NO (4) NO320307B1 (ja)
ZA (1) ZA947742B (ja)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002505274A (ja) * 1998-03-06 2002-02-19 アルザ・コーポレーション 長期放出剤形
JP2002533396A (ja) * 1998-12-24 2002-10-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 徐放性ガランタミン組成物
JP2005506323A (ja) * 2001-09-05 2005-03-03 ベクトゥラ・リミテッド 経口送達用機能性散剤
JP2008231110A (ja) * 2000-10-30 2008-10-02 Euro-Celtique Sa ヒドロコドン放出制御製剤
JP2009513717A (ja) * 2005-10-31 2009-04-02 アルザ・コーポレーシヨン オピオイド徐放性経口投与製剤に対するアルコール誘発の用量ダンピングの軽減方法
JP2009532389A (ja) * 2006-04-03 2009-09-10 オディディ，イサ オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス
JP2013151541A (ja) * 1997-12-22 2013-08-08 Euro-Celtique Sa オピオイド作動薬／拮抗薬の併用
JP2013533303A (ja) * 2010-08-13 2013-08-22 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 保存に安定な製剤を製造するための結合剤の使用
US8524277B2 (en) 1998-03-06 2013-09-03 Alza Corporation Extended release dosage form

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5965161A (en) † 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5698210A (en) 1995-03-17 1997-12-16 Lee County Mosquito Control District Controlled delivery compositions and processes for treating organisms in a column of water or on land
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
US6066339A (en) * 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
DE19901683B4 (de) * 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
DE19901687B4 (de) 1999-01-18 2006-06-01 Grünenthal GmbH Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
FR2794646B1 (fr) 1999-06-09 2001-09-21 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de sulfate de morphine, procede de preparation et composition les contenant
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
ES2374717T3 (es) 1999-10-29 2012-02-21 Euro-Celtique S.A. Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada.
IL149378A0 (en) * 1999-11-01 2002-11-10 Rodeva Ltd Composition for treatment of constipation and irritable bowel syndrome
EP2517710B1 (en) * 2000-02-08 2015-03-25 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
KR20010069756A (ko) * 2001-05-08 2001-07-25 유형선 소염진통제인 아세메타신을 함유하며 장관내 특히대장에서의 약물 방출 속도가 조절되는 약물 전달 체계에대한 약제학적 경구용 조성물 및 그에 대한 제조방법
WO2002092060A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
WO2003007802A2 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
ES2326794T3 (es) 2001-08-06 2009-10-20 Euro-Celtique S.A. Formulaciones de agonistas opioides con antagonista liberable y secuestrado.
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030059397A1 (en) * 2001-09-17 2003-03-27 Lyn Hughes Dosage forms
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
CA2478523A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
PT1492531E (pt) 2002-04-09 2008-12-10 Flamel Tech Sa Formulação farmacêutica oral sob a forma de suspensão aquosa de microcápsulas que permite a libertação modificada de amoxicilina
ATE419840T1 (de) 2002-04-09 2009-01-15 Flamel Tech Sa Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
FR2841140B1 (fr) * 2002-06-24 2004-10-01 Servier Lab Microcapsules pour la liberation retardee et controlee du perindopril
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
EP1594467A4 (en) * 2002-07-05 2008-10-22 Collegium Pharmaceutical Inc MISUSE OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF OPIOIDES AND OTHER MEDICAMENTS
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
ES2208096B2 (es) * 2002-08-14 2005-04-16 Universidad De Sevilla Composicion farmaceutica y medicamento de liberacion controlada de morfina basado en un complejo de morfina con un polimero acrilico.
US7815934B2 (en) 2002-09-20 2010-10-19 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Sequestering subunit and related compositions and methods
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
CN100336501C (zh) * 2003-08-06 2007-09-12 健乔信元医药生技股份有限公司 醋炎痛缓释性圆粒组成物及制备方法
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
ES2653568T3 (es) 2004-06-12 2018-02-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulaciones de fármacos para la prevención del abuso
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
CA2655835C (en) 2006-06-19 2015-07-21 Alpharma, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions of opioid agonists
CN101534792B (zh) * 2006-08-04 2013-02-20 爱的发 包含氧可酮的粒剂和口腔崩解片剂
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
EP2249811A1 (en) 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
CN102123701B (zh) 2008-05-09 2013-03-27 格吕伦塔尔有限公司 使用喷雾冻凝步骤制备中间粉末制剂以及最终固体剂型的方法
WO2010014952A2 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Clarke Mosquito Control Products, Inc. Extended release tablet and method for making and using same
CN102387802B (zh) 2009-03-10 2016-05-04 欧洲凯尔特公司 包含羟考酮和纳洛酮的立即释放药物组合物
EP2997965B1 (en) 2009-07-22 2019-01-02 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive opioids
WO2011009602A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
RU2604676C2 (ru) 2010-09-02 2016-12-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль
RU2607499C2 (ru) 2010-09-02 2017-01-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, которая содержит анионный полимер
PL2826467T3 (pl) 2010-12-22 2018-01-31 Purdue Pharma Lp Zamknięte, zabezpieczone przed manipulowaniem formy dozowania o kontrolowanym uwalnianiu
WO2012085657A2 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
KR20140053158A (ko) 2011-07-29 2014-05-07 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제
CN103841964A (zh) 2011-07-29 2014-06-04 格吕伦塔尔有限公司 提供药物立即释放的抗破碎片剂
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
RS57913B1 (sr) 2012-04-18 2019-01-31 Gruenenthal Gmbh Farmaceutske dozne forme otporne na neovlašćenu upotrebu i naglo oslobađanje celokupne doze
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
EP3003283A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP3019157A1 (en) 2013-07-12 2016-05-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
EP3024461B1 (en) 2013-07-23 2020-05-13 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
CN106572980A (zh) 2014-05-12 2017-04-19 格吕伦塔尔有限公司 包含他喷他多的防篡改即释胶囊制剂
MX2016015417A (es) 2014-05-26 2017-02-22 Gruenenthal Gmbh Multiparticulas protegidas contra vertido de dosis etanolico.
JP2018517676A (ja) 2015-04-24 2018-07-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
CA2998259A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grunenthal Gmbh Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH032114A (ja) * 1989-01-06 1991-01-08 Fh Holding & Co Ltd 徐放性医薬組成物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4366159A (en) * 1981-09-08 1982-12-28 Michael Richard Magruder Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
JPH0653683B2 (ja) * 1988-07-14 1994-07-20 ザ ロックフェラー ユニバーシティ 慢性痛あるいは慢性咳を治療する経口用組成物
JP2538134B2 (ja) * 1991-04-08 1996-09-25 田辺製薬株式会社 徐放性製剤およびその製造法
JPH04321621A (ja) * 1991-04-18 1992-11-11 Tanabe Seiyaku Co Ltd 徐放性細粒剤およびその製法
GB9121204D0 (en) * 1991-10-04 1991-11-20 Euro Celtique Sa Medicament
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH032114A (ja) * 1989-01-06 1991-01-08 Fh Holding & Co Ltd 徐放性医薬組成物

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013151541A (ja) * 1997-12-22 2013-08-08 Euro-Celtique Sa オピオイド作動薬／拮抗薬の併用
US8524277B2 (en) 1998-03-06 2013-09-03 Alza Corporation Extended release dosage form
JP2002505274A (ja) * 1998-03-06 2002-02-19 アルザ・コーポレーション 長期放出剤形
JP2002533396A (ja) * 1998-12-24 2002-10-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 徐放性ガランタミン組成物
JP2008231110A (ja) * 2000-10-30 2008-10-02 Euro-Celtique Sa ヒドロコドン放出制御製剤
JP2012167106A (ja) * 2000-10-30 2012-09-06 Euro-Celtique Sa ヒドロコドン放出制御製剤
JP2015007112A (ja) * 2000-10-30 2015-01-15 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ヒドロコドン放出制御製剤
JP2016053074A (ja) * 2000-10-30 2016-04-14 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ヒドロコドン放出制御製剤
JP2017160250A (ja) * 2000-10-30 2017-09-14 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ヒドロコドン放出制御製剤
JP2005506323A (ja) * 2001-09-05 2005-03-03 ベクトゥラ・リミテッド 経口送達用機能性散剤
JP2009513717A (ja) * 2005-10-31 2009-04-02 アルザ・コーポレーシヨン オピオイド徐放性経口投与製剤に対するアルコール誘発の用量ダンピングの軽減方法
JP2009532389A (ja) * 2006-04-03 2009-09-10 オディディ，イサ オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス
JP2013533303A (ja) * 2010-08-13 2013-08-22 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 保存に安定な製剤を製造するための結合剤の使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2036558A2 (en) 2009-03-18
EP0647448A1 (en) 1995-04-12
FI944712A (fi) 1995-04-08
EP1442745A1 (en) 2004-08-04
NO943761L (no) 1995-04-10
JP3825991B2 (ja) 2006-09-27
NO20053106L (no) 1995-04-10
NO20053104L (no) 1995-04-10
HU218673B (hu) 2000-10-28
CA2133503C (en) 1999-09-28
ZA947742B (en) 1995-05-18
AU7445594A (en) 1995-05-11
NO943761D0 (no) 1994-10-06
NO20053106D0 (no) 2005-06-24
NO320307B1 (no) 2005-11-21
JP3280810B2 (ja) 2002-05-13
JP2002012544A (ja) 2002-01-15
AU1780797A (en) 1997-06-05
HUT74916A (en) 1997-03-28
NO20053104D0 (no) 2005-06-24
FI944712A0 (fi) 1994-10-07
JP2006151990A (ja) 2006-06-15
NO20053105D0 (no) 2005-06-24
CA2133503A1 (en) 1995-04-08
EP2036558A3 (en) 2010-04-28
KR950010881A (ko) 1995-05-15
HU9402807D0 (en) 1995-01-30
NO20053105L (no) 1995-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3280810B2 (ja) 持効性経口投与オピオイド製剤
US6294195B1 (en) Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US6716449B2 (en) Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
AU776904B2 (en) Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
JP4504013B2 (ja) 放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤
JP4712099B2 (ja) 延長された放出抑制性を有するオピオイド製剤
US20050020613A1 (en) Sustained release opioid formulations and method of use
CA2400578C (en) Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
AU4449399A (en) Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
AU2005203460B2 (en) Orally Administrable Opioid Formulations Having Extended Duration of Effect

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080222

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090222

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100222

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110222

Year of fee payment: 9

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees