NO320307B1

NO320307B1 - Biotilgjengelig, oral, analgetisk doseringsform med forlenget frigivelse for administrering en gang pr. dag

Info

Publication number: NO320307B1
Application number: NO19943761A
Authority: NO
Inventors: Benjamin Oshlack; Mark Chasin
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1993-10-07
Filing date: 1994-10-06
Publication date: 2005-11-21
Also published as: NO20053104D0; HU218673B; NO20053105D0; FI944712A; EP2036558A2; NO20053105L; NO20053106L; KR950010881A; AU7445594A; HU9402807D0; NO20053106D0; JPH07206679A; HUT74916A; JP3280810B2; CA2133503C; EP2036558A3; JP2002012544A; FI944712A0; NO943761D0; NO943761L

Abstract

Orale, faste doseringsformer av opioide analgetiske midler med forlenget frigivelse er tilveiebrakt som multipartikkelsystemer som er, biotilgjengelige og som tilveiebringer effektive blodnivåer av det opioide analgetiske middel i minst 24 timer. En enhetsdose av det opioide analgetiske middel inneholder et flertall av substrater innbefattende det opioide analgetiske middel i en form med forlenget frigivelse. Substratene har en diameter på fra 0,1 mm til ca. 3 mm.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en biotilgjengelig, oral, analgetisk doseringsform med forlenget frigivelse for administrering én gang pr. dag.

Det er kjent innen det farmasøytiske fag å frem-stille preparater som tilveiebringer regulert (langsom) frigivelse av farmakologisk aktive substanser inneholdt i preparatene etter oral administrering til mennesker og dyr. Slike preparater med langsom frigivelse anvendes for å forsinke absorpsjon av et medikament inntil det har nådd visse deler av fordøyelseskanalen. En slik forsinket frigivelse av et medikament i fordøyelseskanalen opprettholder enn videre en ønsket konsentrasjon av angitte medikament i blodstrømmen ved en lengre varighet enn hva som finner sted når konvensjonelle doseringsformer med hurtig frigivelse administreres.

Formuleringer med langsom frigivelse kjent innen faget innbefatter spesielt belagte pellets, belagte tabletter og kapsler hvori den langsomme frigivelse av det aktive medikament bevirkes via selektiv nedbrytning av belegget på prepa-ratet, eller via sammensetning mellom len spesiell matriks for å påvirke frigivelsen av et legemiddel. Enkelte formuleringer med langsom frigivelse tilveiebringer en beslektet sekvensvis frigivelse av en enkelt dose av en aktiv forbindelse ved på forhånd bestemte perioder etter administrering.

Målet med alle preparater med forlenget frigivelse

er å tilveiebringe en lengre periode med farmakologisk respons etter administreringen av legemidlet enn hva som vanligvis forventes etter administrering av doseringsformer med hurtig frigivelse. Slike lengre responsperioder tilveiebringer mange iboende terapeutiske fordeler som ikke oppnås med de tilsvarende kortvirkende preparater med umiddelbar frigivelse. Dette er spesielt tilfelle ved behandling av cancerpasienter eller andre pasienter med behov for behandling for å lindre moderate til alvorlige smerter, hvor blodnivåer av et opioid analgetisk medikament må opprettholdes ved et terapeutisk effektivt nivå for å tilveiebringe smertelindring. Med mindre

konvensjonell hurtigvirkende legemiddelterapi omhyggelig administreres ved hyppige intervaller for å opprettholde effektive stabile blodnivåer av legemidlet, oppstår topper og bunner i blodnivået av det aktive legemiddel på grunn av den hurtige absorpsjon, systemisk ekskresjon av forbindelsen og via metabolsk inaktivering, og bevirker derved spesielle problemer ved opprettholdelse av den analgetiske virksomhet.

Den kjente lære for fremstilling og bruk av preparater som tilveiebringer den forlengede frigivelse av en aktiv forbindelse fra en bærer angår hovedsakelig frigivelse av den aktive substans i den fysiologiske væske i fordøyel-seskanalen. Det er imidlertid generelt erkjent at det blotte nærvær av en aktiv substans i de gastrointestinale væsker ikke i seg selv sikrer biotilgjengelighet.

For å bli absorbert må den aktive legemiddelsubstans foreligge i oppløsning. Den nødvendige tid for en gitt del av en aktiv substans fra en enhetsdoseringsform bestemmes som den del av mengden av den aktive legemiddelsubstans som frigis fra en enhetsdoseringsform over en spesifisert tidsramme ved en testmetode utført under standardiserte betingelser. De fysiologiske væsker av den gastrointestinale ^traktus er mediet for bestemmelse av oppløsningstid. Foreliggende kjente teknikk er kjent med mange tilfredsstillende testprosedyrer for å måle oppløsningstid for farmasøytiske preparater, og disse testprosedyrer er beskrevet i offisielle kompendier over hele verden.

Selv om det foreligger mange forskjellige faktorer som influerer på oppløsningen av en legemiddelsubstans fra dens bærer, er oppløsningstiden bestemt for en farmakologisk aktiv substans fra det spesifikke preparat relativt konstant og reproduserbar. Blant de forskjellige faktorer som påvirker løsningstiden er overflatearealet av legemiddelsubstansen som utsettes for oppløsningsløsningsmediet, pH på løsningen, løseligheten av substansen i det spesifikke løsningsmiddel-medium, og drivkreftene av metningskonsentrasjonen av oppløste materialer i løsningsmiddelmediet. Oppløsningskonsentrasjonen av en aktiv legemiddelsubstans modifiseres således dynamisk i dens stabile tilstand da komponenter fjernes fra oppløsnings-mediet via absorpsjon over vevssetet. Under fysiologiske betingelser kompletteres metningsnivået av de oppløste materialer fra doseringsformreserven for å opprettholde en relativt ensartet og konstant oppløsningskonsentrasjon i oppløs-ningsmiddelmediet som tilveiebringer en stabil .absorpsjon.

Transporten over et vevsabsorpsjonssete av den gastrointestinale traktus influeres av Donnan-osmotiske likevektskrefter på begge sider av membranen, da retningen av drivkraften er forskjellen mellom konsentrasjonene av aktiv substans på begge sider av membranen, dvs. mengden oppløst i de gastrointestinale væsker og mengden tilstedeværende i blodet. Da blodnivåene konstant modifiseres ved fortynning, sirkulasjonsforandringer, vevlagring, metabolsk omdannelse og systemisk ekskresjon, rettes strømmen av aktive materialer fra den gastrointestinale traktus inn i blodstrømmen.

Til tross for de forskjellige faktorer som influerer på både oppløsning og absorpsjon av en legemiddelsubstans, er en sterk korrelasjon blitt etablert mellom in vitro oppløs-ningstiden bestemt for en doseringsform og (in vivo) biotilgjengelighet. Oppløsningstiden og biotilgjengeligheten bestemt for et preparat er to av de mest signifikante funda-mentale karakteristika som taes i betraktning ved evaluering av preparater med forlenget frigivelse.

Det er tidligere kjent innen faget at preparater med forlenget frigivelse av opioider eller salter derav kan fremstilles i en egnet matriks. I for eksempel US-patentskrifter 4 990 341 og 4 844 909 (Goldie et al.), begge overdratt foreliggende søker, beskrives hydromorfonpreparater hvori oppløs-ningsgraden in vitro av doseringsformen, når denne måles ved USP rør- eller kurvmetoden ved 100 omdr. pr. minutt i 900 ml vandig buffer (pH mellom 1,6 og 7,2) ved 37° C, er mellom 12,5 og 42,5 % (på vektbasis) frigitt hydromorfon etter 1 time, mellom 25 og 55 % (på vektbasis) frigitt etter 2 timer, mellom 45 og 75 % (på vektbasis) frigitt etter 4 timer, og mellom 55 og 85 % (på vektbasis) frigitt etter 6 timer, idet in vitro frigivelsesgraden er uavhengig av pH mellom pH 1,6

og 7,2, og valgt slik at topp-plasmanivået av hydromorfon erholdt in vivo finner sted mellom 2 og 4 timer etter admini-

strering av doseringsformen. Minst 12 timers smertelindring erholdes med hydromorfonformuleringene.

Oralt administrerbare doseringsformer for administrering én gang pr. dag er tidligere blitt utviklet innen faget og er kommersielt tilgjengelige. Imidlertid foreligger det for tiden ingen oralt administrerte opioidformuleringer kommersielt tilgjengelige som tilveiebringer en forlenget effektvarighet, for eksempel større enn ca. 12 timer. Eksempler på kommersielt tilgjengelige doseringsformer for administrering én gang pr. dag innbefatter 'Dilacor" XR (diltiazem-hydroxyd, kapsler med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Rhone-Poulenc Rorer) , 'Thorazine"'Spanule11 (klorpromazin-HCl, kapsler med. forlenget frigivelse, tilgjengelig fra SmithKline Beecham), "Theo-24" (theofyllin, kapsler med forlenget frigivelse tilgjengelig fra Searle), 'TheoX" (theofyllin, tabletter med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Carnrick),"Theo-dur"

(theofyllin, tabletter med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Key) , '^Theo-Sav" (theofyllin, tabletter med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Sauage), 'Uniphyl" "Unicontin"

(theofyllin, tabletter med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Purdue Frederick) , llT-Phyl" "Unicontin" (theofyllin,

tabletter med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Purdue Frederick), 'Tenuate Dospan" (diethylpropion-HCl, tabletter med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Marion Merrell Dow) , "Tepanil" '\Ten-Tab" (diethylpropion-HCl, tabletter med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra 3M Riker),'besoxyn" 'bradumet" (fenmetrazin-HCl, tabletter med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Abbott), 'bexedrine" 'Spanule" (dextroamfetamin, kapsler med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra SmithKline Beecham), 'tompazine" "Spanule"

(proklorperazinmaleat, kapsler med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra SmithKline Beecham), "Indocin" SR (indomethacin, kapsler med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Merck), !feetachron" (propranolol—HCl, kapsler med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Inwood), "inderal" LA (propranolol-HCl,

kapsler med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Wyeth-Ayerst), 'inderide" LA (propranolol-HCl og hydroklorthiazid, kapsler med forlenget frigivelse fra Wyeth-Ayerst),

"Procardia XL" (nifedipin, tabletter med forlenget frigivelse,

tilgjengelig fra Pfizer),"Mestinon" 'Vimespan" (pyridositigmin-B]r, tabletter med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra ICN) , 'Temaril" "spanule" (trimeprazintartrat, kapsler med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Herbert,"AL-R" 6 (klor-feniraminmaleat, kapsler med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Saron),"Chlor-Trimeton" "Allergy Repetabs" (klorfeni-raminmaleat, tabletter med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Schering-Plough), "Adipost" (fendimetrazintartrat,

kapsler med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Ascher), 'Bontril" Slow-Release (fendimetrazintartrat, kapsler med forlenget frigivelse., tilgjengelig fra Carnrick) , "Melfiat"-105 'Unice1les" (fendimetrazintartrat, kapsler med forlenget fri-givlse, tilgjengelig fra Solway), "Prelu-2" (fendimetrazintartrat, kapsler med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Boehringer Ingelheim), "PT 105" (fendimetrazintartrat,

kapsler med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Legere), 'Wehless"-105 Timecelles (fendimetrazintartrat,

kapsler med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Hauck), "Preludin" "Endurets" (fenmetrazin-HCl, tabletter med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Boehringer Ingelheim), 'baffedrine"

(caffein, kapsler med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Thompson),"Diamox" "Sequels" (acetazolamid, kapsler med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Storz),"Verelan"

(<y>erapamil-HCl, kapsler med forlenget frigivelse inneholdende pellets, tilgjengelig fra Wyeth-Ayerst) , "talan" SR^aplets"

(verapamil-HCl, tabletter med forlenget frigivelse, , tilgjengelig fra Searle),"Isoptin" SR (verapamil-HCl, tabletter med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Knoll), Verapamil

i HCl-tabletter (verapamil-HCl, tabletter med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra GoldLine) , og "Artane" "Sequels"

(trihexyfenidyl-HCl, kapsler med forlenget frigivelse, tilgjengelig fra Lederle).

Det foreligger et behov innen faget for å utvikle ilegemiddelformuleringer som tilveiebringer en effektvarighet som varer lengre enn 12 timer, slik som et legemdidel som kan administreres til en pasient bare én gang pr. dag. Mange av de orale opiode analgetiske formuleringer som for tiden er tilgjengelige på markedet må administreres hver fjerde til sjette time daglig, og hvor noen få utvalgte er formulert for mindre hyppig 12-timers dosering.

Morfin som betraktes å være det prototypiske opioide analgetiske middel, ér blitt formulert i formuleringer med 12 timers regulert frigivelse (dvs. "MS Contin" tabletter, kommersielt tilgjengelige fra Purdue Frederick Company).

Fra søkers prioritetseldre norske patentsøknad

1994 2477 er det kjent orale, analgetiske doseringsformer med forlenget frigivelse omfattende inerte, farmasøytiske substrater, f.eks. sfæroider og et opioid, analgetisk middel. Sfæroidene har en diameter på mellom 0,1 mm og 2,5 mm. Preparatene er angitt å gi smertelindring i ca. 24 timer.

En oralt administrerbar opioid formulering som vil kunne tilveiebringe en forlenget effektvarighet vil være

sterkt ønskelig. En slik oral formulering med

forlenget frigivelse av et opioid analgetisk middel vil tilveiebringe effektive stabile blodnivåer (f.eks. plasma-nivåer) av legemidlet når det administreres oralt, slik at en effektvarighet på mer enn 12 timer, og fortrinnsvis ca. 24 timer eller mer, kan erholdes, hvilken formulering også er biotilgjengelig.

Mål og sammendrag av oppfinnelsen

Et mål med foreliggende oppfinnelse er følgelig å tilveiebringe en oralt administrert farmasøytisk doserings-

form av et opioid analgetisk middel som er egnet for administrering én gang pr. dag.

Et annet mål ved den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe produkter med forsinket frigivelse som tilveiebringer effektive stabile blodnivåer i -en human pasient i mer enn 12 timer, fortrinnsvis minst 24 timer, hvilke produkter er biotilgjengelige.

Oppfinnelsen angår en biotilgjengelig, oral, analgetisk doseringsform med forlenget frigivelse for administrering én gang pr. dag, hvilken doseringsform er kjennetegnet ved at den omfatter en enhetsdose inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av et opioid, analgetisk middel eller et salt derav, hvilken enhetsdose omfatter et flertall av farmasøytisk akseptable substrater omfattende en analgetisk effektiv mengde av et opioid, analgetisk middel eller et salt derav i en form for forlenget frigivelse sammen med et hydrofobt materiale, hvor hvert av angitte substrater har en diameter fra 0,1 mm til 3 mm, hvilken enhetsdose ytterligere innbefatter et opioid, analgetisk middel eller salt derav i en form med umiddelbar frigivelse, hvilken doseringsform er biotilgjengelig og tilveiebringer en terapeutisk effekt i ca. 24 timer eller mer etter oral administrering til en human pasient, hvilken form med umiddelbar frigivelse av angitte opioide, analgetiske middel er overbelagt på angitte substrater eller belagt på en kapsel inneholdende angitte substrater.

Et overbelegg med forlenget frigivelse omfattende en effektiv mengde av et hydrofobt materiale, er valgt fra gruppen bestående av (i) en akrylpolymer slik som copolymerer av akryl-og metakrylsyre; (ii) en alkylcellulose slik som ethylcellulose; (iii) andre vanlig anvendte retarderende belegg slik som skjellakk, zein og hydrofobe vokstypeprodukter, slik som hydrogenert castorolje eller hydrogenert vegetabilsk olje, eller (iv) blandinger av enhver av gruppene (i)-(iii) for å tilveiebringe en forlenget frigivelse av angitte opioide, analgetiske middel i vandige løsninger i minst ca. 24 timer.

Uttrykket "biotilgjengelig" er definert for oppfinnelsens formål som den totale mengde av en legemiddelsubstans som absorberes for å være tilgjengelig for å tilveiebringe den ønskede terapeutiske effekt etter administrering av en enhetsdoseringsform, sammenlignet med det kjente referanselegemiddel-produkt, som vanlig bestemt og akseptert av de offentlige regulerende myndigheter, slik som FDA i USA.

Uttrykket "biotilgjengelighet" er definert for oppfinnelsens formål som den grad i hvilken legemidlet (f.eks. opioid analgetisk middel) absorberes fra enhetsdoseringsformene og blir tilgjengelige ved setet for legemiddelvirkningen.

Uttrykkene "forlenget frigivelse" og "forlenget varighet" er definert for oppfinnelsens formål som frigivelsen av legemidlet (f.eks. opioid analgetisk middel) i en slik grad at blod (f.eks. plasma)-nivåer opprettholdes innen det terapeutiske område, men under toksiske nivåer over en periode på mer enn 12 timer, fortrinnsvis i ca. 24 timer eller lengre. Uttrykket "substrat" er definert for oppfinnelsens formål som sfæroider, perler, mikrokuler, frø, pellets, ionebytterharpiksperler og andre multipartikkelsystemer omfattende legemidlet, og som har en diameter på fra ca. 0,1 mm til ca. 3 mm, fortrinnsvis mellom 0,5 mm og 2,0 mm.

Uttrykket "enhetsdose" er definert for oppfinnelsens formål som den totale mengde av substrater som er nødvendig for å administrere en ønsket dose av legemiddel (f.eks.

et opioid analgetisk middel) til en pasient.

Substratene med forlenget frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse muliggjør frigivelsen av det opioide middel (eller salt) over en forlenget periode i et vandig medium. Uttrykket "vandig medium" er definert for oppfinnelsens formål som ethvert farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmedium, magevæske og/eller intestinal væske.

Kort beskrivelse av tegningen

Den etterfølgende tegning illustrerer en utførelses-form av oppfinnelsen.

Fig. 1 er en grafisk representasjon av formulerings-oppløsningen erholdt for eksempler 1 - 4.

Detaljert beskrivelse

Multipartikkelsystemene kan inkorporere én eller flere forbindelser kjent som opioide, analgetiske midler. Opioide, analgetiske forbindelser som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse, innbefatter alfentanil, allylprodin, alfaprodin, anileridin, benzylmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, clonitazen, kodein, syklazocin, desomorfin, dextromoramid, dezocin, diampromid, dihydrokodein, dihydromorfin, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethyltiambuten, dioxafetylbutyrat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, ethylmethyltiambuten, ethylmorfin, etonitazen, fentanyl, heroin, hydrokodon, hydromorfon, hydroxypetidin, isometadon, ketobemidon, levallorfan, levorfanol, levofenacylmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, myrofin, nalbufin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, normorfin, norpipanon, opium, oxykodon, oxymorfon, papaveretum, pentazocin, fenadoxon, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, propheptazin, promedol, properidin, propiram, propoxyfen, sufentanil, tramadol, tilidin, salter derav og blandinger derav.

I visse foretrukne utførelsesformer er det

opioide analgetiske middel valgt fra morfin, codein, hydromorfon, hydrocodon, oxycodon, dihydrocodein, dihydromorfin, oxymorfon eller blandinger derav.

I en foretrukket utførelsesform av den opioide

orale doseringsform innbefatter den opioide orale doseringsform med forlenget frigivelse ifølge oppfinnelsen hydromorfon som den terapeutisk aktive 'bestanddel i en mengde på fra ca. 4 til ca. 64 mg hydromorfonhydroklorid. /Alternativt kan doseringsformen inneholde molare ekvivalente mengder av andre hydro-morfonsalter eller av hydromorfonbasen. I andre foretrukne utførelsesformer hvor det opioide analgetiske middel er forskjellig fra hydromorfon inneholder en doseringsform en egnet mengde for å tilveiebringe en hovedsakelig ekvivalent terapeutisk effekt. Når for eksempel det opioide analgetiske middel omfatter morfin, innbefatter de orale doseringsformer med forlenget frigivelse, ifølge oppfinnelsen fra ca. 5 mg til ca. 800 mg morfin på vektbasis. Når det opioide analgetiske middel omfatter oxycodon innbefatter de orale doseringsformer med forlenget frigivelse ifølge oppfinnelsen fra ca. 5 mg til ca. 400 mg oxycodon.

Doseringsformen med forlenget frigivelse ifølge oppfinnelsen oppnår og opprettholder generelt terapeutiske nivåer hovedsakelig uten signifikant å Øke intensiteten oql eller graden av medfølgende bivirkninger slik som kvalme, brekninger eller døsighet, som ofte er assosiert med høye blodnivåer av opioide analgetiske midler. Det foreligger også bevis for å anta at anvendelsen av foreliggende doseringsformer fører til en redusert risiko for legemiddel-avhengighet. Enn videre frigir fortrinnsvis doseringsformen med forlenget frigivelse ifølge oppfinnelsen det opioide analgetiske middel i en grad som er uavhengig av pH, for eksempel mellom pH 1,6 og 7,2. Med andre ord unngår doseringsformene ifølge oppfinnelsen "dosenedsettelse" ved oral administrering.

I foreliggende oppfinnelse er de orale opioide analgetiske midler blitt formulert for å tilveiebringe en forøket varighet av den analgetiske virkning som muliggjør dosering én gang pr. dag. Overraskende er disse formuleringer, ved sammenlignbare daglige doser av konvensjonelt legemiddel med umiddelbar frigivelse, assosiert med en lavere hyppighet i strenghet av ugunstige legemiddelreaksjoner, og kan også administreres ved en lavere daglig dose enn konvensjonell oral medikamentering, samtidig som smertekontroll opprettholdes.

Substratene kan enn videre inn-

befatte ett eller flere ytterligere legemidler som kan, eller som ikke kan virke synergistisk med de opioide analgetiske midler ifølge oppfinnelsen. Eksempler på slike ytterligere legemidler innbefatter ikke-stereoidale anti-inflammatoriske midler, innbefattende ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofen-syre, fluprofen, bucloxinsyre, indomethacin, sulindac, tolmetin, zontepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, mefenamsyre, 'meclofenam-

syre, flufenamsyre, niflumsyre, tolfenamsyre, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam eller isoxicam og lignende. Andre egnede ytterligere legemidler som kan være innbefattet

i doseringsformene innbefatter acetamino-

fen, aspirin og andre ikke-opioide analgetiske midler.

Hvis for eksempel et andre (ikke-opioid) legemiddel er innbefattet i formuleringen, kan et slikt legemiddel være innbefattet i en form med regulert frigivelse eller i en form med umiddelbar frigivelse. Det ytterligere legemiddel kan være inkorporert i matriksen med regulert frigivelse sammen med opioidet; inkorporert i belegget med regulert frigivelse, inkorporert som et separert lag med regulert frigivelse eller lag med umiddelbar frigivelse, eller kan

være inkorporert som et pulver, granulering etc, i en gelatinkapsel med substratene ifølge oppfinnelsen.

Preparatene med forlenget frigivelse ifølge oppfinnelsen kan anvendes i forbindelse med ethvert multipartikkelsystem slik som perler, sfæroider, mikrokuler, korn, pellets, ionebytteharpiksperler og andre multipartikkelsystemer for å oppnå en ønsket og forlenget frigivelse av det terapeutisk aktive middel. Perler, granuler, sfæroider eller pellets etc. kan pres-enteres i en kapsel eller i enhver annen egnet enhetsdoseringsform.

Når substratene er inerte farmasøytiske perler, kan de inerte farmasøytiske perler være fra ca. 2,38 mm til ca. 290 um. I visse foretrukne utførelsesformer er perlene for eksempel nu pariel 18/20 perler.

I visse foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse omfatter de opioide doseringsformer med forlenget frigivelse et flertall av substrater omfattende den aktive bestanddel, hvilke substrater er belagt med et belegg med forlenget frigivelse. Belegningsformuleringene skal være i stand til å danne en sterk, kontinuerlig

film som er glatt og elegant, som er i stand til å understøtte pigmenter og andre belegningsadditiver, være ikke-toksisk,

inert og klebefri.

For å oppnå en forlenget frigivelse av det opioide middel som er tilstrekkelig for å tilveiebringe en analgetisk effekt med de forlengede varigheter som er angitt i den foreliggende oppfinnelse, kan substratet omfattende det terapeutisk aktive middel være belagt med en tilstrekkelig mengde av hydrofobt materiale for å oppnå et vektøkningsnivå på fra ca. 2. til 30 prosent, selv om overbelegget kan være større avhen-gig av de fysikalske egenskaper av den bestemte opioide analgetiske forbindelse som anvendes, og den ønskede frigivelsesgrad blant andre ting.

Løsningsmidlet som anvendes for det hydrofobe materiale kan være ethvert farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel, innbefattende vann, methanol, ethanol, methylenklorid og blandinger derav. Det er imidlertid foretrukket at beleggene ér basert på vandige dispersjoner av det hydrofobe materiale.

I visse foretrukne utførelsesformer

er den hydrofobe polymer omfattende belegget med

forlenget frigivelse, en farmasøytisk akseptabel akrylpolymer, innbefattende, men ikke begrenset til, akrylsyre og methakryl-syrecopolymerer, methylmetakrylatcopolymerer,

ethoxyethylmethakrylater, cyanoethylmethakrylat, aminoalkylmethakrylatcopolymer, poly(akrylsyre), poly(methakrylsyre), methakrylsyrealkylamidcopolymer, poly(methylmethakrylat), polymethakrylat, polyakrylamid, aminoalkylmethakrylatcopolymer, poly(methakrylsyreanhydrid), og glycidylmethakrylatcopolymerer.

I visse foretrukne utførelsesformer er akrylpolymeren omfattet av én eller flere ammoniomethakrylatcopolymerer.

Ammoniomethakrylatcopolymerer er velkjent innen faget og er beskrevet i NF XVII som fullt ut polymeriserte copolymerer av akrylsyre-og methakrylsyreestere med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper.

I en foretrukket utførelsesform er akrylbelegget en akrylharpikslakk anvendt i form av en vandig dispersjon, slik som den som er kommersielt tilgjengelig fra Rohm Pharma under varemerket "Eudragit". I ytterligere foretrukne utførelses-former omfatter akrylbelegget en blanding av to akrylharpikslakker kommersielt tilgjengelige fra Rohm Pharma under vare-merkene 'Eudragit" RL 30 D og'Eudragit" RS 30 D. "Eudragit" RL 30 D og'Eudragit" RS 30 D er copolymerer av akryl og methakryl-estere med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper, hvor molarforholdet mellom ammoniumgrupper og de gjenværende nøytrale (meth)akrylestere er 1:20 i"Eudragit" RL 30 D, og 1:40 i Eudragit" RS 30 D. Den midlere molekylvekt er ca. 150 000. Kodebetegnelsene RL (høy permeabilitet) og RS (lav permeabilitet) refererer til permeabilitetsegenskapene av disse midler. 'Eudragit" RL/RS-blandinger er uløselige i vann og i fordøyelsesvæsker. Belegg dannet fra det samme er imidlertid svellbare og permeable i vandige løsninger og fordøyel-sesvæsker.

'Eudragit" RL/RS-dispersjoner

kan blandes sammen i ethvert ønsket forhold for sluttelig å oppnå en formulering med forlenget frigivelse med en ønsket bppløsningsprofil. Ønskede formuleringer med forlenget frigivelse kan for eksempel erholdes fra et retarderende belegg avledet fra 100 % 'Eudragit" RL, 50 % "Eudragit" RL og 50 % Eudragit" RS, og 10 % 'Eudragit "FL: 'Eudragit" 90 % RS. Selvsagt vil fagmannen erkjenne at andre akrylpolymerer også kan anvendes, slik som for eksempel Eudragit" L.

I andre foretrukne utførelsesformer er den hydrofobe polymer som kan anvendes for belegning av substratene ,

et hydrofobt cellulosemateriale slik som ethyl-

cellulose. Fagmannen vil erkjenne at andre cellulosepolymerer, innbefattende andre alkylcellulosepolymerer kan anvendes for en del eller alle av ethylcellulosen innbefattet i de hydrofobe polymerbelegg.

En kommersielt tilgjengelig vandig dispersjon av ethylcellulose er'Aquacoat" (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). "Aquacoat" fremstilles ved oppløsning av ethylcellulosen i et vann-ublandbart organisk løsningsmiddel, hvoretter dette emulgeres i vann i nærvær av et overflate-aktivt middel og en stabilisator. Etter homogenisering for å danne submikron-droplets fordampes det organiske løsnings-middel under vakuum for å danne en pseudolatex. Mykneren er ikke inkorporert i pseudolatexen under fremstillingsfasen.

Før anvendelse av dette som et belegg er det således nødvendig å intimblande "Aquacoat" med en egnet mykner før bruk.

En annen vandig dispersjon av ethylcellulose er kommersielt tilgjengelig som'Burelease" (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA). Dette produkt fremstilles ved inkorporering av mykner i dispersjonen under fremstillings-prosessen. En varm smelte av en polymer, mykner (dibutylsebacat) og stabilisator (oljesyre) fremstilles som en homogen blanding, som deretter fortynnes med en alkalisk løsning for å oppnå en vandig dispersjon som kan påføres direkte på substratene.

I utførelsesformer hvor

belegget omfatter en vandig dispersjon av en hydrofob polymer, vil innbefattelse av en effektiv mengde av en mykner i den vandige dispersjon av hydrofob polymer ytterligere forbedre de fysikalske egenskaper av filmen. Da for eksempel ethylcellulose har en relativt høy glassomvandlingstemperatur og ikke danner fleksible filmer under normale belegningsbetingel-ser, er det nødvendig å mykne ethylcellulosen før anvendelse av denne som et belegningsmateriale. Generelt er mengden av mykner innbefattet i en belegningsløsning basert på konsentrasjonen av filmdanneren, for eksempel som oftest fra ca. 1

til ca. 50 vekt% av filmdanneren. Konsentrasjonen av mykneren kan imidlertid bare sikkert bestemmes etter omhyggelig eksperimentering med den bestemte belegningsløsning og på fø r ingsmetoden.

Eksempler på egnede myknere for ethylcellulose innbefatter vannløselige myknere slik som dibutylsebacat, diethylfthalat, triethylcitrat, tributylcitrat og triacetin, selv om det er mulig at andre vann-uløselige myknere (slik som acetylerte monoglycerider, fthalatestere, castorolje etc.) kan anvendes. Triethylcitrat er spesielt foretrukket.

Eksempler på egnede myknere for akrylpolymerene ifølge oppfinnelsen innbefatter sitronsyreestere slik som triethylcitrat NF XVI, tributylcitrat, dibutylfthalat, og muligens 1,2-propylenglykol, polyethylenglykoler, propylenglykol, diethylfthalat, castorolje, og triacetin, selv om det er mulig at andre vann-uløselige myknere (slik som acetylerte monoglycerider, fthalatestere, castorolje etc.) kan anvendes. Triethylcitrat er spesielt foretrukket.

Profilen med forlenget frigivelse av formuleringene kan forandres, for eksempel ved å variere

tykkelsen av det hydrofobe belegg, forandre det bestemte hydrofobe materiale som anvendes, eller forandre de relative mengder av for eksempel forskjellige akrylharpikslakker, forandre måten ved hvilken mykneren tilsettes (for eksempel når belegget med forlenget frigivelse er avledet fra en vandig dispersjon av hydrofob polymer), ved å variere mengden av mykner i forhold til hydrofob polymer, ved å innbefatte ytterligere bestanddeler eller eksipienser, ved å forandre fremstillingsmetoden etc.

Sfæroider eller perler med forlenget frigivelse, belagt med et terapeutisk aktivt middel fremstilles for eksempel ved oppløsning av det opioide analgetiske middel i vann, hvoretter løsningen sprøytes på et substrat, for eksempel nu pariel 18/20 perler under anvendelse av en iWurster-anordning. Eventuelt tilsettes også ytterligere bestanddeler før belegning av perlene for å medhjelpe til at hydromorfonet bindes til substratene, og/eller for å farge løsningen etc. Eksempelvis kan et produkt som innbefatter hydroxypropylmethylcellulose etc, med eller uten fargestoff, tilsettes til løsningen, og løsningen blandes (for eksempel i ca. 1 time) før påføring av denne på perlene. Det resulterende belagte substrat, i dette eksempel perler, kan deretter eventuelt overbelegges med et barrieremiddel for å separere det terapeutisk aktive middel fra det hydrofobe belegg med forlenget frigivelse. Et eksempel på et egnet barrieremiddel er ett som omfatter hydroxypropylmethylcellulose. Enhver filmdanner kjent innen faget kan imidlertid anvendes. Det foretrekkes at barrieremidlet ikke påvirker oppløsningsgraden av det ferdige produkt.

De hydromorfon, HPMC-beskyttede (valgfritt) perler kan deretter overbelegges med hydrofob polymer, fortrinnsvis med en effektiv mengde av mykner.

Belegningsløsningene kan inne-

holde, i tillegg til filmdanneren, mykner og løsningsmiddel-system (dvs. vann), et fargestoff for å tilveiebringe ele-ganse og produktdistinksjon. Farge kan i stedet tilsettes til løsningen av det terapeutisk aktive middel, eller i tillegg til den vandige dispersjon av hydrofob polymer.

Den myknede vandige dispersjon av hydrofob polymer kan påføres på substratet omfattende det terapeutisk aktive middel ved sprøyting under anvendelse av ethvert egnet sprøyte-utstyr som er kjent innen faget. I en foretrukket metode anvendes et Wurster-fluidisert sjiktsystem hvori en luft-stråle, injisert fra undersiden, fluidiserer kjernematerialet og bevirker tørking mens akrylpolymerbelegget sprøytes på.

En tilstrekkelig mengde av den vandige dispersjon av hydrofob polymer for å oppnå en på forhånd bestemt forlenget frigivelse av angitte terapeutisk aktive middel når angitte belagte substrat eksponeres overfor vandige løsninger, for eksempel magevæske, påføres fortrinnsvis, idet det taes i betraktning de fysikalske karakteristika av det terapeutisk aktive middel, inkorporeringsmåten for mykner etc. Etter belegning med den hydrofobe polymer påføres eventuelt et ytterligere overbelegg av en filmdanner slik som 'bpadry", på perlene. Dette overbelegg tilveiebringes, om over hodet i det hele.tatt, for hovedsakelig å redusere agglomerering av perlene.

De belagte perler herdes deretter for å oppnå en stabilisert frigivelsesgrad av det terapeutisk aktive middel.

Når belegget omfatter en vandig dispersjon av ethylcellulose, underkastes fortrinnsvis det belagte substrat herding ved en temperatur høyere enn glassomvandlingstempe-raturen av belegningsløsningen (dvs. ethylcellulose) og ved en relativ fuktighet på fra 60 % til 100 %, inntil herdeende-punktet nåes, f.eks. ca. 60 °C og en relativ fuktighet fra 60 % til 100 % i en periode på fra 48 til 72 timer.

I foretrukne utførelsesformer rettet mot akrylbelegget, erholdes et stabilisert produkt ved at det belagte substrat underkastes ovnsherding ved en temperatur over Tg for den myknede akrylpolymer i den nødvendige tidsperiode, idet de optimale verdier for temperatur og tid for den bestemte formulering bestemmes eksperimentelt. I visse utførelsesformer erholdes det stabiliserte produkt via en ovnsherding utført ved en temperatur på ca. 45 °C i et tidsrom på fra 24 til 48 timer eller lengre.

Frigivelsen av det terapeutisk aktive middel fra formuleringen med forlenget frigivelse

kan ytterligere influeres, dvs. justeres til en ønsket grad ved tilsetning av ett eller flere frigivelses-modifiserende midler, eller ved å tilveiebringe én eller flere passasjer gjennom belegget. Forholdet mellom hydrofob polymer og vann-løselig materiale bestemmes blant andre faktorer av den krevede frigivelsesgrad og oppløselighetskarakteristikkene til de valgte materialer.

De frigivelsesmodifiserende midler som virker som poredannere kan være organiske eller uorganiske, og innbefatter materialer som kan oppløses, ekstraheres eller utlutes fra belegget i bruksmiljøet. Poredannerne kan omfatte én eller flere hydrofile polymerer slik som hydroxypropylmethylcellulose.

Beleggene med forlenget frigivelse

kan også innbefatte erosjons-aktiverende midler slik

som stivelse og gummi.

Beleggene med forlenget frigivelse

kan også innbefatte materialer som er anvendbare for å

danne mikroporøse hinner i et bruksmiljø, slik som polycar-bonater omfattet av lineære polyestere av carbonsyre hvori carbonatgrupper gjenoppstår i polymerkjeden.

Det frigivelsesmodifiserende middel kan også omfatte en semipermeabel polymer.

I visse foretrukne utførelsesformer er det frigivel-sesmodif iserende middel valgt fra hydroxypropylmethylcellulose, lactose, metallstearater og blandinger av hvilke som helst av de foregående.

Beleggene med forlenget frigivelse kan også innbefatte utløpsmidler omfattende minst én passasje, åpning eller lignende. Passasjene kan dannes ved slike metoder som de som er beskrevet i US-patentskrifter nr. 3 845 770, 3 916 889, 4 063 064 og 4 088 864. Passasjen kan ha enhver form slik som rund, trekantet, kvadratisk, elliptisk, uregelmessig etc.

I andre utførelsesformer kan det anvendes en multi-partikkelmatriks med forlenget frigivelse. Egnede materialer for innbefattelse i en matriks med forlenget frigivelse er: (a) Hydrofile polymerer slik som gummier, celluloseethere, akrylharpikser og proteinavledede materialer. Blant disse polymerer er celluloseethere, spesielt hydroxyalkyl-celluloser og carboxyalkylcelluloser foretrukne. Den orale doseringsform kan inneholde mellom 1 % og 80 % (på vektbasis)

av minst én hydrofil eller hydrofob polymer.

(b) Spiselige, langkjedede (cgC5ø' spesielt C12—C40^' su^stituerte eller usubstituerte hydrocarboner, slik som fettsyrer, fettalkoholer, glycerylestere av fettsyrer, mineral- og vegetabilske oljer og vokser. Hydrocarboner med et smeltepunkt mellom 25° og 90° C er foretrukne. Blant disse langkjedede hydrocarbonmaterialer er fett-(alifatiske) alkoholer foretrukket. Den orale doseringsform kan inneholde opp til 60 % (på vektbasis) av minst ett spise-lig, langkjedet hydrocarbon. (c) Polyalkylenglykoler. Den orale doseringsform kan inneholde opp til 60 % (på vektbasis) av minst én polyalkylenglykol.

Eksempelvis kan en egnet matriks være én som omfatter minst én vannløselig hydroxyalkylcellulose, minst én c^2~C36f f°rtrinnsvi-s ci4""C22' alifat^-s'c alkohol, og eventuelt minst én polyalkylenglykol. Den minst ene hydroxyalkylcellulose er fortrinnsvis en hydroxy (C^ til Cg) alkylcellulose slik som hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, og spesielt hydroxyethylcellulose. Mengden av den minst ene hydroxyalkylcellulose i foreliggende orale doseringsform vil bli bestemt blant annet av den eksakte grad av opioidfrigivelse som kreves. Den minst ene alifatiske alkohol kan for eksempel være laurylalkohol, myristylalkohol eller stearylalkohol. I visse foretrukne utførelsesformer er den minst ene alifatiske alkohol cetylalkohol eller ceto-stearylalkohol. Mengden av den minst ene alifatiske alkohol i foreliggende orale doseringsform vil bli bestemt som ovenfor av den eksakte grad av opioidfrigivelse som kreves. Den vil også avhenge av hvorvidt i det minste én polyalkylenglykol er til stede eller fraværende i den orale doseringsform. I fra-vær av minst én polyalkylenglykol inneholder fortrinnsvis den orale doseringsform mellom 20 % og 50 % (på vektbasis) av den minst ene alifatiske alkohol. Når minst én polyalkylenglykol er til stede i den orale doseringsform utgjør den kombinerte vekt av den minst ene alifatiske alkohol og den minst ene polyalkylenglykol fortrinnsvis mellom 20 % og 50 % (på vektbasis) av den totale dose.

I én utføreIsesform bestemmer forholdet mellom for eksempel minst én hydroxyalkylcellulose eller akrylharpiks og minst én alifatisk alkohol/polyalkylenglykol, i en betydelig grad, frigivelsesgraden av det opioide middel fra formuleringen. Et forhold mellom minst én hydroxyalkylcellulose og minst én alifatisk alkohol/polyalkylenglykol på mellom 1:2 og 1:4 er foretrukket, og med et forhold på mellom 1:3 og 1:4 som særlig foretrukket.

Minst én polyalkylenglykol kan for eksempel være polypropylenglykol eller fortrinnsvis polyethylenglykol.

Den antallsmidlere molekylvekt av den minst ene polyalkylenglykol er fortrinnsvis mellom 1000 og 15 000, spesielt mellom 1500 og 12 000.

En annen egnet matriks med forlenget frigivelse vil omfatte en alkylcellulose (spesielt ethylcellulose), en C,-til C^g alifatisk alkohol, og eventuelt en polyalkylenglykol.

I tillegg til de ovenfor angitte bestanddeler, kan en matriks med forlenget frigivelse også inneholde egnede mengder av andre materialer, for eksempel fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, granuleringshjelpestoffer, farge-stoffer, smaksgivende midler og glidemidler som er konvensjonelle innen det farmasøytiske fag.

Inkorporering av opioider eller et salt derav i matriksen kan eksempelvis utføres ved: (a) dannelse av granuler omfattende minst én vann-løselig hydroxyalkylcellulose og opioid eller et opioidsalt, (b) blanding av hydroxyalkylcellulosen'inneholdende granuler med minst én Ci2~C36 alifatisk alkohol, og (c) eventuelt sammenpressing og forming av granulene. Fortrinnsvis formes granulene ved våtgranulering av hydroxyalkylcellulosen/opioid med vann. I en særlig foretrukket utførelsesform av denne fremgangsmåte er mengden av vann tilsatt under våtgranuleringstrinnet fortrinnsvis mellom 1,5 og 5 ganger, spesielt mellom 1,75 og 3,5 ganger, tørr-vekten av det opioide middel.

I ytterligere andre alternative utførelsesformer kan et kuledannende middel, sammen med den aktive bestanddel kuleformes for å danne sfæroider. Mikrokrystallinsk cellulose er foretrukket. En egnet mikrokrystallinsk cellulose er for eksempel det materiale som selges som 'Avicel" PH 101 (vare-merke, FMC Corporation). I slike utførelsesformer kan sfæroidene i tillegg til det aktive middel og det kuledannende niddel også inneholde bindemiddel. Egnede bindemidler slik som vannløselige polymerer med lav viskositet vil være kjent for fagmannen innen det farmasøytiske fag. Imidlertid er vannløselig hydroxy-lavere alkylcellulose slik som hydroxypropylcellulose foretrukket. I tillegg (eller alternativt)

kan sfæroidene inneholde en vann-uløselig polymer, spesielt en akrylpolymer, en akrylcopolymer slik som en methakryl-syre-ethylakrylatcopolymer, eller ethylcellulose. I slike utførelsesformer vil belegget med forlenget frigivelse generelt innbefatte et vann-uløselig materiale slik som (a) en voks, enten alene eller i blanding med en fettalkohol; eller (b) skjellakk eller zein.

Substratene kan også fremstilles

via en smelte-pelletiseringsteknikk. I et slikt tilfelle kombineres opioidet i finoppdelt form med et bindemiddel

(også i partikkelform) og andre eventuelle inerte bestanddeler, hvoretter blandingen pelletiseres, for eksempel ved mekanisk bearbeidelse av blandingen i en blander med høye skjærkrefter for å danne pelletene (granuler, kuler). Deretter kan pelletene (granuler, kuler) siktes for å oppnå pellets av den krevede størrelse. Bindematerialet er fortrinnsvis i partikkelform og har et smeltepunkt over ca. 40° C. Egnede bindesubstanser innbefatter for eksempel hydrogenert castorolje, hydrogenert vegetabilsk olje, andre hydrogenerte fett, fettalkoholer, fettsyreestere, fettsyreglycerider og lignende.

I visse utførelsesformer innbefattes en effektiv mengde av opioid i en form med umiddelbar frigivelse i enhetsdosen omfattende substratene. Formen med umiddelbar frigivelse av opioidet innbefattes i en mengde som er effektiv til å for-korte tiden til maksimal konsentrasjon av opioidet i blod-strømmen (f.eks. plasma), slik at Tmaks forkortes til en tid på for eksempel fra ca. 2 til ca. 4 timer. Dette forårsaker at blodkonsentrasjonskurven får en tidlig topp snarere enn de hovedsakelig utflatede kurver som for tiden anbefales av fagmannen. Det er blitt funnet at ved innbefattelse av en slik effektiv mengde av opioid med umiddelbar frigivelse i enhetsdosen reduseres opplevelsen av relativt høyere nivåer av smerte i pasientene signifikant. I slike utførelsesformer kan en effektiv mengde av-opioidet i en form med umiddelbar frigivelse være belagt på substratene.

Hv-or for eksempel opioidet med forlenget frigivelse fra formuleringen skyldes et belegg med regulert frigivelse vil laget med umiddelbar frigivelse bli overbelagt på toppen av belegget med regulert frigivelse. På den annen side kan laget med umiddelbar frigivelse være belagt på overflaten av substrater hvori opioidet er inkorporert i en matriks med regulert frigivelse. Hvor et flertall av substratene med forlenget frigivelse omfattende en effektiv enhetsdose av opioidet er inkorporert i en hard gelatinkapsel, kan delen av opioiddosen med umiddelbar frigivelse være inkorporert i gelatinkapselen via innbefattelse av den tilstrekkelige mengde av .opioid . med umiddelbar frigivelse som et pulver eller granulat innen kapselen. Alternativt kan gelatinkapselen i seg selv være belagt med et lag av opioidet med umiddelbar frigivelse. Fagmannen vil kjenne til ytterligere andre alternative måter for inkorporering av opioidet med umiddelbar frigivelse i enhetsdosen.

Detaljert beskrivelse av foretrukne utførelsesformer

De etterfølgende eksempler illustrerer forskjellige aspekter ved den foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Perler med forlenget frigivelse med ethylcellulosebelegg

I eksempel 1 ble morfinsulfatperler med forlenget frigivelse med 5 % w/w ethylcellulose med forlenget frigivelse fremstilt, innbefattende 3 % HPMC som en poredanner i belegget.

Morfinsulfatperler ble først fremstilt under anvendelse av en rotorbearbeidelsesteknikk. Formuleringen for morfinsulfatperlene til hvilke belegget med forlenget frigivelse ble påført er angitt i etterfølgende Tabell 1:

Morfinsulfatperlene ble deretter overbelagt med et belegg med forlenget frigivelse. Formuleringen for belegget med forlenget frigivelse er angitt i etterfølgende Tabell 2:

Belegget med forlenget frigivelse ble fremstilt som følger: Poredanneren 'øtethocel'1 E5 Premium (HPMC) ble disper-gert og oppløst i renset vann til eh 2 % w/w løsning. En Aquacoat dispersjon ble myknet med triethylcitrat i ca. 30 minutter. Etter 30 minutter ble HPMC-dispersjonen blandet i den myknede Aquacoat-dispersjon og ble blandet i ytterligere 15 - 30 minutter. En mengde av morfinsulfatperlene ble fylt i et Uniglatt Wurster-apparat utstyrt med en 1,2 mm væskedyse. Perlene ble deretter filmbelagt med Aquacoat/HPMC-dispersjon (i et forhold på 93:7) til en vektøkning på 5 %.

Etter fullførelse av belegningsprosessen ble de belagte perler ført fra Wurster-apparatet til et trau og ble deretter herdet i et kammer ved en temperatur på 60° C og en fuktighet på 80 % RH i 72 timer. Etter fullførelse av herde-prosessen ble perlene tørket til en LOD på 4 % eller mindre. Perlene ble deretter gitt et sluttelig overbelegg av 'bpadry Red YS-1-1841"(15 % w/w løsning) under anvendelse av Wurster-apparatet. De belagte morfinsulfatperler ble deretter fylt i harde gelatinkapsler.

Oppløsningstesting ble utført på de ferdige produkter via USP apparatur II-(røremetoden). Kapslene ble anbragt i 700 ml simulert magevæske (uten enzymer) i den første time ved 100 omdr. pr. min. og 37° C, og ble deretter anbragt i 900 ml simulert magevæske (uten enzymer) etter den første time. Resultatene er angitt i etterfølgende Tabell 3:

Oppløsningstestingen som angitt i Tabell 3 indikerer at 100 % av morfinsulfatet ble oppløst etter 12 timer.

Eksempel 2

Perler med forlenget frigivelse med akrylpolymerbelegg

I eksempel 2 ble morfinsulfatperler med forlenget frigivelse med 5 % w/w Eudragit RS med forlenget frigivelse fremstilt, innbefattende 10 % morfinsulfatoverbelegg med umiddelbar frigivelse.

Morfinsulfatperler ble først fremstilt under anvendelse av en rotorbearbeidelsesteknikk. Formuleringen for morfinsulfatperlene til hvilke belegget med forlenget frigivelse ble påført, er angitt i etterfølgende Tabell 4:

Et belegg med forlenget frigivelse ble deretter påført morfinsulfatperlene. Formuleringen for det funksjonelle belegg er angitt i etterfølgende Tabell 5:

Belegget med forlenget frigivelse ble fremstilt som følger:

Eudragit RS 3OD ble myknet med triethylcitrat og talkum i ca. 30 minutter. En mengde av morfinsulfatperlene

ble fylt i et Wurster-apparat fra Glatt utstyrt med en 1,2 mm sprøytedyse, og perlene ble belagt til en vektøkning på 5 %. Det sluttelige beskyttende Opadry-dispersjonsoverbelegg ble deretter påført i Wurster-apparatet. Etter fullførelse ble perlene herdet i 2 dager i en tørr ovn på 45° C. De herdede perler ble deretter fylt i gelatinkapsler til en styrke på

30 mg.

Oppløsningstesting ble utført på gelatinkapslene via USP apparatur II (røremetoden). Kapslene ble anbragt i 700 ml simulert magevæske (uten enzymer) i den første time ved 100 omdr. pr. min og 37° C, og ble deretter anbragt i 900 ml simulert magevæske (uten enzymer) etter den første time. Resultatene for oppløst prosent av morfinsulfat i relasjon

til tiden er angitt i etterfølgende Tabell 6:

Oppløsningstestingen som angitt i Tabell 6 indikerer at 96,6 % av morfinsulfatet ble oppløst etter 24 timer.

Eksempel 3

Sterke perler med forlenget frigivelse med akrylpolymerbelegg I visse omstendigheter krever pasienter høyere doser av morfinsulfat. Hvis imidlertid de svake perler ifølge eksempel 1 og 2 ble fylt til en vekt ekvivalent med 60 mg eller mere, vil kapslene bli relativt store og vanske-lige å svelge. I eksempel 3 ble derfor perler med en høyere mengde morfinsulfat fremstilt ved anvendelse av pulver-påføringsteknikken i en Glatt rotorprosessor. Formuleringen for de sterke perler, så vel som en sammenligning av de sterke perler med de svake perler ifølge eksempel 1 og 2 er angitt i etterfølgende tabell 7:

Da de sterke perler ifølge eksempel 3 er forskjellige fra de svake perler ifølge eksempel 1 og 2, ble det i belegget med forlenget frigivelse anvendt en forskjellig akrylpolymer (dvs. "Eudragit" RL, som er mere løselig enn 'Eudragit" RS), og så vel som et ekstra HPMC-beskyttende belegg mellom Eudragit-laget og morfinlaget med umiddelbar frigivelse for ytterligere å øke stabiliteten. Formuleringen for beleg-.get med forlenget frigivelse ifølge eksempel 3 er angitt i etterfølgende tabell 8:

Beleg-gene med forlenget frigivelse og den umiddel-bare frigivelse ble påført på samme måte som beskrevet i eksempel 2. De herdede perler ble deretter fylt i gelatinkapsler til en styrke på 30 mg.

Kapslene ble deretter underkastet oppløsningstesing ved anvendelse av metoden beskrevet i eksempel 1. Resultatene fra oppløsningstestingen er angitt i etterfølgende tabell 9:

Oppløsningstestingen som angitt i Tabell 9 indikerer at 92,5 % av morfinsulfatet ble oppløst etter 24 timer.

Eksempel 4

Tabletter med forsinket frigivelse

Morfinsulfattabletter med regulert frigivelse ble utviklet med en in vitro oppløsningsprofil som vil være egnet for administrering én gang pr. dag. Formuleringen for morfinsulfattablettene er angitt i etterfølgende Tabell 10:

Disse tabletter ble fremstilt på følgende måte: Morfinsulfat, lactose og povidon ble tilsatt og blandet i en fluidisert sjiktgranulator. Triacetin,

en mykner, ble blandet i Eudragit RS 30D-dispersjonen i ca.

30 minutter og ble deretter sprøytet på pulvere under anvendelse av en 1,2 mm dyse i det fluidiserte sjikt. Så snart

sprøytingen var fullført, ble granulatet siktet. Cetostearyl-alkoholen ble deretter smeltet og blandet i granuleringen i en standard blandebolle. Granulatet ble deretter avkjølt, siktet og smurt med talkum og magnesiumstearat. Tablettene ble deretter sammenpresset til en vekt på 150 mg.

Oppløsningstesting av disse morfinsulfattabletter ble utført under anvendelse av metoden beskrevet i eksempel 1. Resultatene av oppløsningstestingen av disse tabletter er angitt i etterfølgende Tabell 11:

Resultatene for oppløsning av morfinsulfattablettene som angitt i Tabell 11 viser at 90,5 % av morfinsulfatet ble oppløst i 24 timer.

Eksempel 1, 2, 3 og 4 ble nedtegnet på en oppløs-ningskurve (se fig. 1), og det kan observeres at oppløsningen av morfinsulfattablettene ifølge eksempel 4 er tilnærmet det samme som de tre perleeksempler. Frigivelsesgraden av tablettene ifølge eksempel 4 ligger innen oppløsningen av perleproduktene (eksempel 1 - 3). For referanseformål ble oppløs-ningen av 30 mg's og 60 mg^^S Contin"-tabletter også nedtegnet på fig. 1. 'MS Contin"-tabletter er velkjente morfin-tabletter med forsinket frigivelse som er kommersielt tilgjengelig fra Purdue Frederick Company for administrering to ganger pr. dag.

Eksempel 5

In vivo biotilgjengelighetsstudier

Perleproduktene ifølge eksempel 1, 2 og 3 ble deretter studert i separate humane biotilg jengelighetsstudier i en dose på 30 mg. Til hver studie ble det også anvendt

'tlS Contin" med 30 mg styrke som referanse i en overkrysnings-modell. 60 mg<1>s-tabletten ifølge eksempel 4 ble sammenlignet med 60 mg 'MS Contin" som en referanse i en overkrysningsstudie. Resultatene av alle fire biotilgjengelighetsstudier er angitt i etterfølgende Tabell 12-15. I tabell 16 er in vivo resultatene av eksempel 4 angitt med resultatene justert til en 30 mg styrke. I hver av tabellene 12 - 16 er Cmakg

uttrykt i ng/m<l;><T>makg er uttrykt i timer; W5Q betegner toppvidden ved halve høyden i timer; og AUC betegner arealet under kurven (0 til uendelig), uttrykt i ng/time/ml.

Fra biotilgjengelighetsstudiene kan det observeres at alle tre av perleproduktene ifølge eksempel 1, 2 og 3 utviser farmakokinetiske egenskaper som vil gjøre det mulig at disse er egnet for administrering én gang pr. dag. Med andre ord var perleproduktene ifølge eksempel 1-3 alle biotilgjengelige (som bestemt ved sammenligning av AUC for perleproduktet med AUC for referansestandarden t "MS Contin"). Tablettproduktene ifølge eksempel 4 var imidlertid overraskende ikke. biotilgjengelige til tross for reduksjonen i topp-plasmakonsentrasjonen (cmaj<.s) °9 forlengelsen av tiden for å nå topp-plasmakonsentrasjo<n> ^<T>maks^ °^ w~50f°9 selv om oppløsningsstudiene viser at morfinsulfatet ble frigitt fra tablettproduktene in vitro over den samme tidsperiode som perleproduktene.

Det er derfor et overraskende resultat at et biotilgjengelig produkt for administrering én gang pr. dag bare ble fremstilt når opioidet med forlenget frigivelse var formulert som et multipartikkelsystem (i dette tilfelle perler) i mot-setning til tablettformuleringen med forlenget frigivelse, som ut fra alle andre indikasjoner ville kunne forventes å ha hovedsakelig identisk biotilgjengelighet. V.

Claims

1. Biotilgjengelig, oral, analgetisk doseringsform med forlenget frigivelse for administrering én gang pr. dag, karakterisert ved at den omfatter en enhetsdose inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av et opioid, analgetisk middel eller et salt derav, hvilken enhetsdose omfatter et flertall av farmasøytisk akseptable substrater omfattende en analgetisk effektiv mengde av et opioid, analgetisk middel eller et salt derav i en form for forlenget frigivelse sammen med et hydrofobt materiale, hvor hvert av angitte substrater har en diameter fra 0,1 mm til 3 mm, hvilken enhetsdose ytterligere innbefatter et opioid, analgetisk middel eller salt derav i en form med umiddelbar frigivelse, hvilken doseringsform er biotilgjengelig og tilveiebringer en terapeutisk effekt i ca. 24 timer eller mer etter oral administrering til en human pasient, hvilken form med umiddelbar frigivelse av angitte opioide, analgetiske middel er overbelagt på angitte substrater eller belagt på en kapsel inneholdende angitte substrater.

2. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at angitte opioide, analgetiske middel er valgt fra gruppen bestående av morfin, kodein, hydromorfon, hydrokodon, oxykodon, oxymorfon, dihydrokodein, dihydromorfin og blandinger derav.

3. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at angitte opioide, analgetiske middel er valgt fra gruppen bestående av alfentanil, allylprodin, alfaprodin, anileridin, benzylmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, clonitazen, kodein, syklazocin, desomorfin, dextromoramid, dezocin, diampromid, dihydrokodein, dihydromorfin, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethyltiambuten, dioxafetylbutyrat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, ethylmethyltiambuten, ethylmorfin, etonitazen, fentanyl, heroin, hydrokodon, hydromorfon, hydroxypetidin, isometadon, ketobemidon, levallorfan, levorfanol, levofenacylmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, myrofin, nalbufin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, normorfin, norpipanon, opium, oxykodon, oxymorfon, papaveretum, pentazocin, fenadoxon, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, propheptazin, promedol, properidin, propiram, propoxyfen, sufentanil, tramadol, tilidin, salter derav og blandinger derav.

4. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at angitte opioide, analgetiske middel eller salt derav består av fra 2 mg til 64 mg hydromorfon.

5. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at angitte opioide, analgetiske middel eller salt derav består av fra 5 mg til 800 mg morfin.

6. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at angitte opioide, analgetiske middel eller salt derav består av fra 5 mg til 400 mg oxykodon.

7. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at angitte substrat er valgt fra gruppen bestående av sfæroider, mikrokuler, korn, pellets, ionebytterharpiksperler og andre multipartikler.

8. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at angitte substrat omfatter en inert perle belagt med angitte opioide, analgetiske middel og overbelagt med angitte hydrofobe materiale.

9. Doseringsform ifølge 1, karakterisert ved at angitte substrat omfatter en matriks.