JP3825991B2 - 持効性経口投与オピオイド製剤 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、経口投与した場合に持続的な効果を提供する鎮痛薬、特にオピオイド鎮痛薬の生体利用性徐放性医薬製剤に係る。
【0002】
【従来の技術】
ヒト及び動物に経口投与後に組成物中に含まれる薬理活性物質を制御(遅延)放出できるような組成物を製造することは製薬分野で知られている。このような遅延放出組成物は消化管の所定の部分に達するまで医薬の吸収を遅延させるために使用される。消化管における医薬のこのような徐放は更に、慣用迅速放出剤形を投与した場合よりも長期間にわたって血流中に所望濃度の前記医薬を維持する。
【0003】
業界で公知の遅延放出製剤としては特に被覆ペレット、被覆タブレット及びカプセルが挙げられ、製剤のコーティングの選択的破壊によるか又は薬剤の放出を操作するための特殊マトリックスの配合により活性医薬を遅延放出させている。遅延放出製剤のうちには、投与後所定周期で単一用量の活性化合物を相関的に順次放出するものもある。
【0004】
全ての徐放性製剤の目的は、迅速放出剤形の投与後に通常得られるような薬理応答を、薬剤投与後長期間にわたって提供することである。このような長期間の応答は、対応する速効性迅速放出製剤では達せられない多数の固有の治療上の利点を提供する。癌患者又は中度から重度疼痛の緩和治療を要する他の患者の場合には、疼痛緩和を提供するために治療的に有効なレベルにオピオイド鎮痛薬の血中濃度を維持しなければならないので、特に有利である。従来の速効薬剤療法は、薬剤の有効な定常状態血中濃度を維持するように短い間隔で慎重に投与しないと、化合物の迅速吸収、全身排泄及び代謝不活化により活性薬剤の血中濃度の変動が生じ、鎮痛効果の維持に特別な問題が生じる。
【0005】
担体から活性化合物を持続的に放出する組成物の製造及び使用を教示する従来技術は、主に消化管の生理的体液中への活性物質の放出に関する。しかしながら、胃腸液中に活性物質が単に存在するだけではバイオアベイラビリティを確保できないことが一般に認められている。
【0006】
活性薬物は吸収されるためには溶解していなければならない。単位剤形から所与の割合で活性物質を放出するのに必要な時間は、標準化条件下で実施した試験方法により特定時間軸にわたって単位剤形から放出される活性薬物の量の割合として決定される。胃腸管の生理的体液は溶解時間を決定するための媒体である。現状の技術水準では、医薬組成物の溶解時間を測定するための試験手順として多数の満足できるものが認められており、これらの試験手順は世界中の公定書に記載されている。
【0007】
担体からの薬物の溶解に影響する因子は多種多様であるが、特定組成物からの薬理活性物質について決定される溶解時間は比較的一定且つ再現性である。溶解時間に影響する種々の因子には、溶解溶剤に暴露される薬物の表面積、溶液のpH、特定溶剤中の薬物の溶解度及び溶剤中の溶質の飽和濃度の駆動力がある。即ち、活性薬物の溶解濃度は、成分が組織部位を通って吸収されることにより溶剤から移動するに従い、定常状態で動的に変化する。生理的条件下では、溶質の飽和レベルは、定常状態吸収をもたらす溶剤中に比較的均質且つ一定の溶解濃度を維持するように剤形貯蔵分から補充される。
【0008】
駆動力の方向は膜の両側の活性物質の濃度差、即ち胃腸液中に溶解した量と血中に存在する量との差であるので、胃腸管の組織吸収部位を通る輸送は、膜の両側のドナン浸透圧平衡力により影響される。血中濃度は希釈、循環変化、組織貯蔵、代謝変換及び全身排泄により常に変化するので、活性物質流は胃腸管から血流中へと導かれる。
【0009】
薬物の溶解及び吸収の双方に影響する種々の因子にも拘わらず、剤形に決定されるin−vitro溶解時間と(in−vivo)バイオアベイラビリティとの間に強い相関が確立された。ある組成物に決定される溶解時間とバイオアベイラビリティは、徐放性組成物を評価する際に考慮すべき最も重要な基本特徴の2つである。
【0010】
オピオイド又はその塩の徐放性組成物を適切なマトリックスとして製造できることは従来公知である。例えば、本発明と同一名義の米国特許第4,990,341号及び4,844,909号(Goldieら)は、37℃の水性緩衝液(pH1.6〜7.2)900ml中で米国薬局方Paddle又はBasket法により100rpmで測定した場合に、剤形のin vitro溶解率が1時間後に12.5〜42.5重量%、2時間後に25〜55重量%、4時間後に45〜75重量%、6時間後に55〜85重量%のヒドロモルホン放出に相当するヒドロモルホン組成物を記載しており、in vitro放出率はpH1.6〜7.2でpHから独立し、in vivoで得られるヒドロモルホンのピーク血漿中濃度が剤形投与後2〜4時間に生じるように選択される。ヒドロモルホン組成物では少なくとも12時間の疼痛緩和が得られる。
【0011】
1日1回経口投与剤形は業界で既に開発され、市販されている。しかしながら、例えば約12時間以上にわたる持続的な効果を提供する経口投与オピオイド製剤は現時点では市販されていない。市販の1日1回剤形の例としては、Dilacor(登録商標)XR(Rhone−Poulenc Rorerから市販の水酸化ジルチアゼム徐放性カプセル)、Thorazine(登録商標)Spanule(登録商標)(SmithKline Beechamから市販の塩酸クロルプロマジン徐放性カプセル)、Theo−24(登録商標)(Searleから市販のテオフィリン徐放性カプセル)、TheoX(登録商標)(Carnrickから市販のテオフィリン徐放性タブレット)、Theo−dur(登録商標)(Keyから市販のテオフィリン徐放性タブレット)、Theo−Sav(登録商標)(Sauageから市販のテオフィリン徐放性タブレット)、Uniphyl(登録商標)Unicontin(登録商標)(Purdue Frederickから市販のテオフィリン徐放性タブレット)、T−Phyl(登録商標)Unicontin(登録商標)(Purdue Frederickから市販のテオフィリン徐放性タブレット)、Tenuate Dospan(登録商標)(Marion Merrill Dowから市販の塩酸ジエチルプロピオン徐放性タブレット)、Tepanil(登録商標)Ten−Tab(登録商標)(3M Rikerから市販の塩酸ジエチルプロピオン徐放性タブレット)、Desoxyn(登録商標)Gradumet(登録商標)(Abbottから市販の塩酸フェンメトラジン徐放性タブレット)、Dexedrine(登録商標)Spanule(登録商標)(SmithKline Beechamから市販のデキストロアムフェタミン徐放性カプセル)、Compazine(登録商標)Spanule(登録商標)(SmithKline Beechamから市販のマレイン酸プロクロルペラジン徐放性カプセル)、Indocin(登録商標)SR(Merckから市販のインドメタシン徐放性カプセル)、Betachron(登録商標)(Inwoodから市販の塩酸プロプラノロール徐放性カプセル)、Inderal(登録商標)LA(Wyeth−Ayerstから市販の塩酸プロプラノロール徐放性カプセル)、Inderide(登録商標)LA(Wyeth−Ayerstから市販の塩酸プロプラノロール及びヒドロクロロチアジド徐放性カプセル)、Procardia XL(登録商標)(Pfizerから市販のニフェジピン徐放性タブレット)、Mestinon(登録商標)Timespan(登録商標)(ICNから市販の臭化ピリドスチグミン徐放性タブレット)、Temaril(登録商標)Spanule(登録商標)(Herbertから市販の酒石酸トリメプラジン徐放性カプセル)、AL−R(登録商標)6(Saronから市販のマレイン酸クロルフェニラミン徐放性カプセル)、Chlor−Trimeton(登録商標)AllergyRepetabs(登録商標)(Schering−Ploughから市販のマレイン酸クロルフェニラミン徐放性タブレット)、Adipost(登録商標)(Ascherから市販の酒石酸フェンジメトラジン徐放性カプセル)、Bontril(登録商標)Slow−Release(Carnrickから市販の酒石酸フェンジメトラジン徐放性カプセル)、Melfiat(登録商標)−105 Unicelles(登録商標)(Solwayから市販の酒石酸フェンジメトラジン徐放性カプセル)、Prelu−2(登録商標)(Boehringer Ingelheimから市販の酒石酸フェンジメトラジン徐放性カプセル)、PT 105(登録商標)(Legereから市販の酒石酸フェンジメトラジン徐放性カプセル)、Wehless(登録商標)−105 Timecelles(Hauckから市販の酒石酸フェンジメトラジン徐放性カプセル)、Preludin(登録商標)Endurets(登録商標)(Boehringer Ingelheimから市販の塩酸フェンメトラジン徐放性タブレット)、Caffedrine(Thompsonから市販のカフェイン徐放性カプセル)、Diamox(登録商標)Sequels(登録商標)(Storzから市販のアセタゾラミド徐放性カプセル)、Verelan(登録商標)(Wyeth−Ayerstから市販の塩酸ベラパミル、ペレットを含む徐放性カプセル)、Calan(登録商標)SR Caplets(登録商標)(Searleから市販の塩酸ベラパミル徐放性タブレット)、Isoptin(登録商標)SR(Knollから市販の塩酸ベラパミル徐放性タブレット)、塩酸ベラパミルタブレット(GoldLineから市販の塩酸ベラパミル徐放性タブレット)、及びArtane(登録商標)Sequels(登録商標)(Lederleから市販の塩酸トリヘキシフェニジル徐放性カプセル)が挙げられる。
【0012】
患者に1日1回だけ投与すればよい薬剤のように、12時間以上持続する効果を提供する医薬製剤を開発することが業界で必要とされている。現在市販されている経口オピオイド鎮痛薬製剤の多くは毎日4〜6時間おきに投与しなければならず、投与回数の少ない12時間用量として製剤化されているものは選択された数件に過ぎない。
【0013】
典型的なオピオイド鎮痛薬であるとみなされるモルヒネは12時間制御放出製剤として製剤化されている(即ちPurdue Frederick Companyから市販のMS Contin(登録商標)タブレット)。
【0014】
持続的効果を提供する経口投与オピオイド製剤が非常に望ましい。オピオイド鎮痛薬のこのような経口徐放性製剤は、経口投与した際に12時間以上、より好ましくは約24時間以上の効能時間を持続できるように薬剤の有効な定常状態血中濃度(例えば血漿中濃度)を提供し、更に製剤は生体利用性であることが望ましい。
【0015】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は1日1回投与に適切なオピオイド鎮痛薬の経口投与医薬剤形を提供することである。
【0016】
本発明の別の目的は、12時間以上、好ましくは少なくとも24時間にわたって患者に有効な定常状態血中濃度を提供し且つ生体利用性である徐放性製剤を提供することである。
【0017】
本発明の更に別の目的は、12時間以上、好ましくは少なくとも24時間にわったって所望の鎮痛効果を提供し且つ生体利用性であるオピオイド鎮痛薬の経口投与剤形で患者を治療する方法を提供することである。
【0018】
【課題を解決するための手段】
上記目的並びに以下の記載及び特許請求の範囲に明示する他の目的によると、本発明はオピオイド鎮痛薬の24時間剤形を提供するためには、徐放性多粒状系を介することが必要であるという驚くべき知見に基づく。より特定的には本発明は、24時間製剤のin−vitro溶解特性を示すオピオイド鎮痛薬を含有する徐放性タブレットと徐放性多粒状系とを製造できるが、生体内利用であるのはオピオイド鎮痛薬の徐放性多粒状系のみであるという驚くべき知見に基づく。これは、徐放性タブレットが多粒状系により提供されるとほぼ等価のin−vitro溶解プロフィルを有する場合であっても同様である。
【0019】
より特定的には、本発明は単位用量の複数の医薬的に許容可能な不活性担体からなる、1日1回投与用徐放性経口鎮痛薬剤形に関する。担体の単位用量は、鎮痛薬として有効な量のオピオイド鎮痛薬又はその塩を含有する。前記担体の各々は約0.1mm〜約3mmの直径を有する。単位用量は生体利用性であり、少なくとも約24時間にわたってオピオイド鎮痛薬の有効血中濃度を提供する。担体の単位用量は例えば、経口投与用硬質ゼラチンカプセル内に収容される。
【0020】
本発明の所定の好適態様によると、担体の各々は約0.5mm〜約2mm(狭い範囲)の直径を有する。
【0021】
本発明は更に、鎮痛薬として有効な量のオピオイド鎮痛薬又はその塩で被覆した直径約0.1mm〜約3mmの医薬的に許容可能な不活性ビーズからなる、1日1回経口投与用生体利用性徐放性オピオイド鎮痛薬剤形に関する。ビーズは更に、(i)アクリル酸及びメタクリル酸のコポリマーのようなアクリルコポリマー、(ii)エチルセルロースのようなアルキルセルロース、(iii)シェラック、ゼイン及び疎水性ろう型製品(例えば水素化ヒマシ油又は水素化植物油)のような他の慣用遅延コーティング、又は(iv)少なくとも約24時間にわたって水溶液中に前記オピオイド鎮痛薬を持続的に放出するための群(i)〜(iii)の物質の任意のものの混合物からなる群から選択される有効量の疎水性材料からなる徐放性オーバーコートを含む。
【0022】
本発明は更に、単位用量の経口鎮痛薬を徐放性形態で含有し、各々約0.1mm〜約3mmの直径を有する複数の担体を製造することからなる、1日1回経口投与用生体利用性徐放性オピオイド鎮痛薬剤形の取得方法に関する。担体は1日1回製剤のin−vitro溶解特性を示すように製造される。
【0023】
「生体利用性」なる用語は、米国FDAのような政府規制機関により一般に決定及び容認されているように、公知参照薬剤製品に比較して、単位剤形の投与後に所望の治療効果を提供するために利用可能に吸収される薬物の総量として本発明の目的では定義される。
【0024】
「バイオアベイラビリティ」なる用語は、薬剤(例えばオピオイド鎮痛薬)が単位剤形から吸収され、薬剤作用部位で利用可能になる程度として本発明の目的では定義される。
【0025】
「徐放性」及び「持続的」なる用語は、血中(血漿中)濃度を12時間以上、より好ましくは約24時間又はそれ以上にわたって毒性濃度未満で治療範囲に維持するような速度の薬剤(例えばオピオイド鎮痛薬)の放出として本発明の目的では定義される。
【0026】
「担体」なる用語は、薬剤を含有し、直径約0.1mm〜約3mm、好ましくは0.5mm〜2.0mmの球体、ビーズ、微小球体、シード、ペレット、イオン交換樹脂ビーズ及び他の多粒状系として本発明の目的では定義される。
【0027】
「単位用量」なる用語は、所望の用量の薬剤(例えばオピオイド鎮痛薬)を患者に投与するために必要な担体の総量として本発明の目的では定義される。
【0028】
本発明の徐放性担体は、オピオイド(又は塩)を水性媒体中に持続的に放出することができる。「水性媒体」なる用語は、本発明の目的では医薬的に許容可能な溶媒、胃液及び/又は腸液として定義される。
【0029】
本発明の多粒状系は、オピオイド鎮痛薬として公知の1種以上の化合物を取り込み得る。本発明に使用し得るオピオイド鎮痛性化合物としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、αプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニール、ヘロイン、ヒドロコデン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネィ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、塩酸アヘンアルカロイド、ペンタゾシン、フェナドキソン、フォノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、これらの塩、これらの任意の混合物、混合μ−アゴニスト/アンタゴニスト、μ−アンタゴニスト組合せなどが挙げられる。
【0030】
所定の好ましい実施態様においては、オピオイド鎮痛薬は、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、オキシモルホン、またはこれらの混合物から選択される。
【0031】
1つの好ましい実施態様においては、本発明の徐放性オピオイド経口剤形は治療有効成分としてヒドロモルホンを、約4〜約64mgのヒドロモルホンヒドロクロリドの量で含む。或いは該剤形は、モル当量の他のヒドロモルホン塩またはヒドロモルホン塩基を含み得る。オピオイド鎮痛薬がヒドロモルホン以外のものである他の好ましい実施態様においては、剤形は、実質的に等価の治療効果を与えるのに適した量を含む。例えばオピオイド鎮痛薬がモルヒネからなる場合、本発明の徐放性経口剤形は約5重量mg〜約800重量mgのモルヒネを含む。オピオイド鎮痛薬がオキシコドンからなる場合、本発明の徐放性経口剤形は約5重量mg〜約400重量mgのオキシコドンを含む。
【0032】
本発明の徐放性剤形は通常、オピオイド鎮痛薬の血中レベルが高いときにしばしば生じる悪心、嘔吐または眠気といった共在副作用の強度及び/または程度を有意に増大することなく、治療レベルを達成及び維持する。本発明剤形の使用が薬物中毒の危険性を低下させることを裏付ける証拠もある。更に、本発明の徐放性剤形は好ましいことに、例えばpH1.6〜7.2でpHに非依存的な速度でオピオイド鎮痛薬を放出する。即ち、本発明の剤形は経口投与時の"用量ダンピング(dose dumping)"を防止する。
【0033】
本発明において経口オピオイド鎮痛薬は、鎮痛作用の持続性を増大し、1日1回の投与を可能にするよう調製されている。驚くべきことに、かかる製剤は、通常の速放薬(immediate−release drug)の日投与量に匹敵する量で、極度に不利な薬物反応の発生率を低下し、通常の経口医薬投与より少ない日投与量で投与しても痛み制御を維持し得る。
【0034】
本発明の担体は更に、本発明のオピオイド鎮痛薬と相乗的に作用し得るまたは作用し得ない1種以上の追加薬剤を含み得る。かかる追加薬剤の例としては、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロシキカム、スドキシカムまたはイソキシカムなどを含む非ステロイド系抗炎症剤が挙げられる。本発明の剤形に含み得る他の適当な追加薬剤としては、アセトアミノフェン、アスピリン及び他の非オピオイド鎮痛薬が挙げられる。
【0035】
例えば第2の(非オピオイド)薬剤を製剤中に含む場合、かかる薬剤は制御放出形態または速放形態で含み得る。追加薬剤は、オピオイドと一緒に制御放出マトリックス中に取り込んでもよいし、制御放出コーティング中に取り込んでもよいし、別個の制御放出層または速放性層として取り込んでもよいし、また、粉末、顆粒などとして本発明の担体と一緒にゼラチンカプセル内に取り込んでよい。
【0036】
本発明の徐放性製剤は、治療有効成分の所望の徐放性を得るべく、任意の多粒状系、例えばビーズ、球体、小球、シード、ペレット、イオン交換樹脂ビーズ、及び他の多粒状系に使用し得る。本発明に従って製造されたビーズ、顆粒、球体またはペレットなどは、カプセルまたは任意の他の適当な単位剤形で与えられ得る。
【0037】
本発明の担体が不活性医薬ビーズである場合、不活性医薬ビーズは約8メッシュ〜約50メッシュとし得る。所定の好ましい実施態様においてはビーズは例えばnu pariel 18/20ビーズである。
【0038】
本発明の所定の好ましい実施態様においては、徐放性オピオイド剤形は、有効成分を含むと共に徐放性コーティングで被覆されている複数の基質からなる。本発明のコーティング製剤は、滑らかでエレガントであり、色素及び他のコーティング添加剤を支持し得、無毒性、不活性、及び不粘着性の強力な連続フィルムを生成し得るべきである。
【0039】
本発明の鎮痛作用に長期持続性を与えるのに十分にオピオイドを徐々に放出するためには、治療有効物質を含む担体は、約2〜約30%の重量増加レベルを得るのに十分な量の疎水性材料で被覆し得るが、オーバーコートは、特に使用される特定のオピオイド鎮痛性化合物の物理的特性及び所望の放出速度に大きく依存し得る。
【0040】
疎水性材料に使用される溶剤は、水、メタノール、エタノール、塩化メチレン、及びこれらの混合物を含む、医薬的に容認可能な溶剤であり得る。しかしながら、コーティングは疎水性材料の水分散性を基準にするのが好ましい。
【0041】
本発明の所定の好ましい実施態様においては、徐放性コーティングを構成する疎水性ポリマーは、限定的ではないが、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(メタクリル酸無水物)、及びグリシジルメタクリレートコポリマーを含む医薬的に容認可能なアクリルポリマーである。
【0042】
所定の好ましい実施態様においてはアクリルポリマーは1種以上のアンモニオメタクリレートコポリマーからなる。アンモニオメタクリレートコポリマーは当分野において公知であり、NF XVIIに、低含有量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとの完全重合コポリマーとして記載されている。
【0043】
1つの好ましい実施態様においては、アクリルコーティングは、Rohm Pharmaから商標Eudragit(登録商標)で市販されているもののような、水性分散液の形態で使用されるアクリル樹脂ラッカーである。別の好ましい実施態様においてはアクリルコーティングは、Rohm Pharmaからそれぞれ商標Eudragit(登録商標)RL 30 D及びEudragit(登録商標)RS 30 Dで市販されている2種のアクリル樹脂ラッカーの混合物からなる。Eudragit(登録商標)RL 30 D及びEudragit(登録商標)RS 30 Dは、低含有量の第四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルとアクリル酸エステルとのコポリマーであり、アンモニウム基の残りの中性(メト)アクリル酸エステルに対するモル比は、Eudragit(登録商標)RL 30 Dにおいては1:20、Eudragit(登録商標)RS 30 Dにおいては1:40である。平均分子量は約150,000である。コード表示RL(高浸透性)及びRS(低浸透性)はかかる物質の浸透性を指す。Eudragit(登録商標)RL/RS混合物は水及び消化液に不溶性である。しかしながら、これから形成されるコーティングは膨潤性であり、水溶液及び消化液に浸透性である。
【0044】
本発明のEudragit(登録商標)RL/RS分散液は、所望の溶解プロフィルを有する徐放性製剤を最終的に得るために任意の所望の比で混合し得る。望ましい徐放性製剤は例えば、100%Eudragit(登録商標)RL、50%Eudragit(登録商標)RL及び50%Eudragit(登録商標)RS、及び10%Eudragit(登録商標)RL及び90%RSから誘導される遅延剤コーティングから得られる。勿論当業者は、例えばEudragit(登録商標)Lのごとき他のアクリルポリマーも使用し得ることに気付くであろう。
【0045】
他の好ましい実施態様においては、本発明の担体を被覆するために使用し得る疎水性ポリマーはエチルセルロースのごとき疎水性セルロース材料である。当業者には、本発明の疎水性ポリマーコーティングに含まれるエチルセルロースの一部または全部を、他のアルキルセルロースポリマーを含む他のセルロースポリマーで置き換え得ることが理解されよう。
【0046】
1つの市販のエチルセルロース水性分散液はAquacoat(登録商標)(FMC Corp.,Philadelphia,Pennsylvania,米国)である。Aquacoat(登録商標)は、エチルセルロースを水不混和性有機溶剤中に溶解し、次いでこれを水中で界面活性剤及び安定剤の存在下に乳化することにより調製される。サブミクロン大の小滴を生成すべくホモジナイズした後、有機溶剤を真空下に蒸発させ、疑似ラテックスを形成する。製造段階では疑似ラテックス中に可塑剤を配合しない。これをコーティングとして使用する前に、Aquacoat(登録商標)を適当な可塑剤と均密に混合する必要がある。
【0047】
別のエチルセルロース水性分散液はSurelease(登録商標)(Colorcon.Inc.,West Point,Pennsylvania,米国)として市販されている。この生成物は、製造過程で可塑剤を分散液中に配合することにより調製される。ポリマー、可塑剤(セバシン酸ジブチル)及び安定剤(オレイン酸)の高温メルトを均一混合物として調製し、次いでこれをアルカリ性溶液で希釈し、担体に直接適用し得る水性分散液を得る。
【0048】
コーティングが疎水性ポリマーの水性分散液からなる本発明の実施態様においては、疎水性ポリマーの水性分散液中に有効量の可塑剤を含めることでフィルムの物理的特性が更に向上される。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有し、通常コーティング条件下では可撓性フィルムを形成しないが故に、エチルセルロースをコーティング材料として使用する前にこれを可塑化する必要がある。一般に、コーティング溶液中に含める可塑剤の量は皮膜形成剤の濃度を基準とするが、例えば皮膜形成剤の約1〜約50重量%であるのが最も多い。しかしながら、可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液及び適用方法について慎重に実験した後に適正に決定され得る。
【0049】
エチルセルロースに適した可塑剤の例としては、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンのごとき水不溶性可塑剤が挙げられるが、他の水不溶性可塑剤(例えばアセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ひまし油など)を使用してもよい。クエン酸トリエチルは特に好ましい。
【0050】
本発明のアクリルポリマーに適した可塑剤の例としては、クエン酸トリエチルNF XVI、クエン酸トリブチルといったクエン酸エステル、フタル酸ジブチル及び場合によっては1,2−プロプレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ひまし油、及びトリアセチンが挙げられるが、他の水不溶性可塑剤(例えばアセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ひまし油など)を使用してもよい。クエン酸トリエチルは特に好ましい。
【0051】
本発明の製剤の徐放性プロフィルは、疎水性コーティングの厚さを変えたり、使用する特定の疎水性材料を変えたり、種々のアクリル樹脂ラッカーの相対量を変えたり、可塑剤を添加する方法を変えたり(例えば徐放性コーティングを疎水性ポリマーの水性分散液から誘導する場合)、疎水性ポリマーに対する可塑剤の量を変えたり、追加成分または賦形剤を含有させたり、製造方法を変えるなどにより変更し得る。
【0052】
治療有効物質で被覆された徐放性球体またはビーズは、例えばオピオイド鎮痛薬を水に溶解し、次いでその溶液を担体、例えばnu pariel 18/20ビーズ上にWurster insertを使用して噴霧することにより製造し得る。必要によっては、ヒドロモルホンが担体に結合するのを助成するため及び/または溶液を着色するためなど、ビーズを被覆する前に追加成分が添加される。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むと共に着色剤を含むかまたは含まない生成物を溶液に加え、溶液を(例えば約1時間)混合してから、これをビーズ上に適用することができる。得られた被覆担体、この例ではビーズは必要によっては、治療有効物質を疎水性徐放性コーティングから分離するために遮断物質で更に被覆してもよい。適当な遮断物質の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しかしながら、当分野において公知の任意の皮膜形成剤を使用し得る。遮断物質は最終製品の溶解速度に影響しないことが好ましい。
【0053】
ヒドロモルホン、HPMC保護(任意)ビーズは、疎水性ポリマー、好ましくは有効量の可塑剤で更に被覆してもよい。
【0054】
本発明のコーティング溶液は、皮膜形成剤のほかに、可塑剤、及び溶剤系(例えば水)、エレガントで製剤を区別し得る外観を与えるための着色料を含み得る。着色料は、疎水性ポリマーの水性分散液の代わりにまたはこれに加えて、治療有効物質の溶液に添加してもよい。
【0055】
可塑化された疎水性ポリマーの水性分散液は、治療有効物質を含む担体上に、当分野において公知の任意の適当な噴霧装置を使用して噴霧することにより適用し得る。好ましい方法においては、下方から噴射されるエアジェットが芯材料を流動化及び乾燥する一方で、アクリルポリマーコーティングが噴霧されるWurster流動床装置が使用される。治療有効物質の物理的特性、可塑剤の配合方法などを考慮し、前記被覆担体が水溶液、例えば胃液に暴露されたときに前記治療有効物質を所定通り徐々に放出するのに十分な量の疎水性ポリマー水性分散液を適用するのが好ましい。疎水性ポリマーで被覆した後、必要によってはOpadry(登録商標)のごとき皮膜形成剤の追加オーバーコートをビーズに適用する。このオーバーコートは、少しでもビーズの凝集性を実質的に低下するために与えられる。
【0056】
次に、治療有効物質の放出速度を安定化するため、被覆ビーズを硬化する。
【0057】
コーティングがエチルセルロースの水性分散液からなる場合、被覆担体を、コーティング溶液(即ちエチルセルロース)のガラス転移温度より高い温度及び約60%〜約100%の相対湿度で硬化終点に達するまで硬化するのが好ましく、例えば約60℃及び約60%〜約100%の相対湿度で約48〜約72時間硬化する。
【0058】
アクリルコーティングに対する本発明の好ましい実施態様においては、被覆担体を、可塑化アクリルポリマーのTgより高い温度で必要な時間オーブン硬化することにより安定化された生成物が得られる。特定の製剤に対する温度及び時間の最適値は実験によって決定される。本発明の所定の実施態様においては、約45℃の温度で約24〜約48時間またはそれ以上の時間オーブン硬化することにより、安定化された生成物が得られる。
【0059】
本発明の徐放性製剤からの治療有効物質の放出は、1種以上の放出改変物質を添加したり、コーティングを貫く1つ以上の貫通孔を設けることにより左右される、即ち所望の速度に調節し得る。水溶性材料に対する疎水性ポリマーの比は、特に、要求される放出速度と選択された材料の溶解度とによって決定される。
【0060】
細孔形成剤(pore−former)として機能する放出改変物質は有機物質でも無機物質でもよく、使用環境においてコーティングから溶解、抽出または浸出し得る材料を含む。細孔形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのごとき1種以上の親水性ポリマーからなり得る。
【0061】
本発明の徐放性コーティングは更に澱粉及びゴムのごとき浸蝕促進物質をも含み得る。
【0062】
本発明の徐放性コーティングは更に、使用環境において微孔質単層を形成するのに有効な材料、例えばカーボネート基がポリマー鎖中に反復して存在する炭酸の直鎖状ポリエステルからなるポリカーボネートを含み得る。
【0063】
放出改変物質は半浸透性ポリマーからなってもよい。
【0064】
所定の好ましい実施態様においては、放出改変物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、金属ステアリン酸塩、及びこれらの任意の混合物から選択される。
【0065】
本発明の徐放性コーティングは、少なくとも1つの貫通孔、オリフィスなどからなる出口手段を含み得る。貫通孔は、米国特許第3,845,770号;第3,916,889号;第4,063,064号;及び第4,088,864号(これらの特許明細書は全て参照により本明細書の一部を構成するものとする)に記載のごとき方法によって形成し得る。貫通孔は、円、三角、四角、楕円、不定形など、任意の形状を有し得る。
【0066】
本発明の他の実施態様においては、本発明は多粒状徐放性マトリックスを使用し得る。徐放性マトリックスに含むに適した材料は下記のものである。
【0067】
(a)親水性ポリマー、例えばゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂及びタンパク質誘導物質。これらのポリマーのうちではセルロースエーテル、特にヒドロキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロースが好ましい。経口剤形は1%〜80%(重量)の少なくとも1種の親水性または疎水性ポリマーを含み得る。
【0068】
(b)消化可能な長鎖(C8〜C50、特にC12〜C40)置換または未置換炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油及び植物油、並びにろう。25℃〜90℃の融点を有する炭化水素が好ましい。これらの長鎖炭化水素材料のうちでは脂肪(脂肪族)アルコールが好ましい。経口剤形は少なくとも1種の消化可能な長鎖炭化水素を最高60%(重量)まで含み得る。
【0069】
(c)ポリアルキレングリコール。経口剤形は少なくとも1種のポリアルキレングリコールを最高60%(重量)まで含み得る。
【0070】
例えば適当なマトリックスは、少なくとも1種の水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも1種のC12〜C36、好ましくはC14〜C22脂肪族アルコール、及び必要によって少なくとも1種のポリアルキレングリコールを含むものであり得る。少なくとも1種のヒドロキシアルキルセルロースはヒドロキシ(C1〜C6)アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特にヒドロキシエチルセルロースであるのが好ましい。本発明の経口剤形中の少なくとも1種のヒドロキシアルキルセルロースの量は、特に要求される正確なオピオイド放出速度によって決定される。少なくとも1種の脂肪族アルコールは例えばラウリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールとし得る。所定の好ましい実施態様においては、少なくとも1種の脂肪族アルコールはセチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。本発明の経口剤形中の少なくとも1種の脂肪族アルコールの量は、特に要求される正確なオピオイド放出速度によって決定される。またこれは、該経口剤形中に少なくとも1種のポリアルキレングリコールが存在するか不在であるかにも依存する。少なくとも1種のポリアルキレングリコールが不在の場合、経口剤形は20%〜50%(重量)の少なくとも1種の脂肪族アルコールを含むのが好ましい。少なくとも1種のポリアルキレングリコールが経口剤形中に存在する場合は、少なくとも1種の脂肪族アルコールと少なくとも1種のポリアルキレングリコールとの合計重量が全剤形の20%〜50%(重量)を占めるのが好ましい。
【0071】
1つの実施態様においては、例えば少なくとも1種のヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリル樹脂の、少なくとも1種の脂肪族アルコール/ポリアルキレングリコールに対する比は、製剤からのオピオイド放出速度をかなりの程度支配する。少なくとも1種のヒドロキシアルキルセルロースの、少なくとも1種の脂肪族アルコール/ポリアルキレングリコールに対する比は1:2〜1:4であるのが好ましく、比1:3〜1:4が特に好ましい。
【0072】
少なくとも1種のポリアルキレングリコールは例えばポリプロピレングリコールまたは好ましくはポリエチレングリコールとし得る。少なくとも1種のポリアルキレングリコールの数平均分子量は1000〜15000、特に1500〜12000であるのが好ましい。
【0073】
別の適当な徐放性マトリックスは、アルキルセルロース(特にエチルセルロース)、C12〜C36脂肪族アルコール、及び必要によってはポリアルキレングリコールを含む。
【0074】
上記成分に加え、徐放性マトリックスは適量の他の成分、例えば希釈剤、滑沢剤、結合剤、粒状化助剤、着色料、香料、及び医薬分野で慣用の添加剤(glidants)を含み得る。
【0075】
本発明の固体徐放性経口剤形の製造を容易にするため、本発明の別の態様において、オピオイドまたはその塩を徐放性マトリックス中に配合することからなる、本発明の固体徐放性経口剤形を製造する方法を提供する。マトリックスへの配合は例えば以下のように行ない得る:(a)少なくとも1種の水溶性ヒドロキシアルキルセルロース及びオピオイドまたはオピオイド塩を含む顆粒を形成し、(b)ヒドロキシアルキルセルロース含有顆粒を、少なくとも1種のC12〜C36脂肪族アルコールと混合し、(c)必要によって、前記顆粒を圧縮及び成形する。顆粒は、ヒドロキシアルキルセルロース/オピオイドを水を用いて湿式造粒することにより形成するのが好ましい。この方法の特に好ましい実施態様においては、湿式造粒ステップの間に加える水の量はオピオイドの乾燥重量の1.5〜5倍、特に1.75倍〜3.5倍であるのが好ましい。
【0076】
更に別の実施態様においては、有効成分と一緒に球状化剤を添加して球体を形成する。これには微晶質セルロースが好ましい。適当な微晶質セルロースは例えばAvicel PH 101(商標、FMC Corporation)として市販されている材料である。かかる実施態様においては、有効成分及び球状化剤に加え、球体は結合剤をも含み得る。低粘度水溶性ポリマーのごとき適当な結合剤が医薬分野の当業者にはよく知られている。しかしながら、ヒドロキシプロピルセルロースのごとき水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロースが好ましい。更に(または或いは)球体は水不溶性ポリマー、特にアクリルポリマー、アクリルコポリマー、例えばメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、またはエチルセルロースを含み得る。かかる実施態様においては、徐放性コーティングは通常、水不溶性材料、例えば(a)単独または脂肪アルコールと混合されたろう、または(b)シュラックもしくはゼインを含む。
【0077】
本発明の担体は、溶融ペレット形成法によっても製造し得る。かかる環境において、微粉形態のオピオイドを(やはり粒状の)結合剤及び他の任意不活性成分と合わせ、次いで混合物を例えば高剪断ミキサー内で機械加工してペレット(粒子、球)を形成する。次いで、必要な寸法のペレットを得るためにペレット(粒子、球)をふるいにかけてもよい。結合剤は粒子形態であり、約40℃より高い融点を有することが好ましい。適当な結合剤としては、例えば水素化ひまし油、水素化植物油、他の水素化脂肪、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリドなどが挙げられる。
【0078】
本発明の所定の実施態様においては、有効量の速放性形態のオピオイドが、本発明の担体を含む単位用量中に含まれる。速放性形態のオピオイドは、オピオイドが血液(例えば血漿)中でその最高濃度に達するまでの時間を短縮する、即ちTmaxを例えば約2〜約4時間に短縮するのに有効な量で含まれる。これによって血中濃度曲線は、当業者が現在推奨しているほぼ平坦な曲線ではなく、早期にピークを有するものになる。このような有効量の速放性オピオイドを単位用量中に含めることにより、患者が比較的高レベルの痛みを受けることは著しく軽減される。かかる実施態様において、速放性形態の有効量のオピオイドを本発明の担体上に被覆することができる。例えば製剤からのオピオイドの長時間放出が制御放出コーティングによる場合、速放性層は制御放出コーティングの上に上積みされる。また、速放性層は、オピオイドが制御放出マトリックス中に配合されている担体の表面上に被覆し得る。有効単位用量のオピオイドを含む多数の徐放性担体を硬ゼラチンカプセル内に取り込む場合では、オピオイドの速放性部分は、十分量の速放性オピオイドを粉末または顆粒としてカプセル内に含むことによりゼラチンカプセル内に取り込み得る。或いは、ゼラチンカプセル自体を、オピオイドの速放性層で被覆してもよい。当業者は、速放性オピオイド部分を単位用量中に取込む更に別の方法に気付くであろう。かかる変形態様は、特許請求の範囲に包含されると見なされる。
【0079】
【実施例】
以下、実施例によって本発明の種々の態様を説明する。これらは、特許請求の範囲をいかようにも制限するものではない。
【0080】
実施例1
エチルセルロースコーティングを有する徐放性ビーズ
実施例1においては、コーティング中に細孔形成剤として3%のHPMCを含むエチルセルロースの5%w/w徐放性コーティングを有する硫酸モルヒネ徐放性ビーズを製造した。
【0081】
まず、ローター処理法を使用して硫酸モルヒネビーズを製造した。徐放性コーティングを適用する硫酸モルヒネビーズの組成を下記の表1に示す。
【0082】
【表1】
【0083】
次いで、硫酸モルヒネビーズを徐放性コーティングで被覆した。徐放性コーティングの組成を下記の表2に示す。
【0084】
【表2】
【0085】
徐放性コーティングは以下のように製造した。
【0086】
細孔形成剤Methocel E5 Premium(HPMC)を精製水中に分散及び溶解し、2%w/w溶液を得た。Aquacoat分散液をクエン酸トリエチルを用いて約30分間可塑化した。30分後、HPMC分散液を可塑化Aquacoat分散液中に混合し、更に15〜30分間混合した。硫酸モルヒネビーズを1.2mm流体ノズルを備えたUniglatt WursterInsert中に充填した。次いでビーズをAquacoat/HPMC分散液(比93:7)で重量が5%増加するまで被覆した。
【0087】
コーティング処理終了後、被覆ビーズをWurster Insertからトレーに移し、温度60℃、湿度80%RHのチャンバー内で72時間硬化した。硬化処理終了後、ビーズをLODが4%以下になるまで乾燥した。次いでビーズに、Wurster Insertを使用してOpadry(登録商標)RedYS−1−1841(15%w/w溶液)の仕上げオーバーコートを与えた。被覆硫酸モルヒネビーズを硬質ゼラチンカプセル内に充填した。
【0088】
USP Apparatus II−(Paddle Method)によって、最終製品に溶解試験を実施した。カプセルを、まず700mlの(酵素を含まない)疑似胃液中に100rpm及び37℃で1時間置き、次いで900mlの(酵素を含む)疑似胃液中に置いた。結果は下記の表3に示す。
【0089】
【表3】
【0090】
表3に示したように溶解試験から、12時間後に硫酸モルヒネは100%溶解したことが判る。
【0091】
実施例2
アクリルポリマーコーティングを有する徐放性ビーズ
実施例2においては、10%速放性硫酸モルヒネオーバーコートを含む5%w/w徐放性Eudragit RSを有する硫酸モルヒネ徐放性ビーズを製造した。
【0092】
まず、ローター処理法を使用して硫酸モルヒネビーズを製造した。徐放性コーティングを適用する硫酸モルヒネビーズの組成を下記の表4に示す。
【0093】
【表4】
【0094】
次いで、徐放性コーティングを硫酸モルヒネビーズに適用した。機能性コーティングの組成を下記の表5に示す。
【0095】
【表5】
【0096】
徐放性コーティングは以下のように製造した。
【0097】
Eudragit RS 30Dをクエン酸トリエチル及びタルクを用いて約30分間可塑化した。硫酸モルヒネビーズを1.2mm噴霧ノズルを備えたGlattのWurster Insert中に充填し、ビーズを重量が5%増加するまで被覆した。次いで、Opadry分散液の仕上げオーバーコートをWurster Insertにおいて適用した。終了後、ビーズを45℃の乾燥オーブン内で2日間硬化した。硬化したビーズをゼラチンカプセル内に30mg充填度(strength)で充填した。
【0098】
U.S.P. Apparatus II−(Paddle Method)によって、ゼラチンカプセルに溶解試験を実施した。カプセルを、まず700mlの(酵素を含まない)疑似胃液中に100rpm及び37℃で1時間置き、次いで900mlの(酵素を含む)疑似胃液中に置いた。時間に対して溶解した硫酸モルヒネの%を下記の表6に示す。
【0099】
【表6】
【0100】
表6に示したように溶解試験から、24時間後に96.6%の硫酸モルヒネが溶解したことが判る。
【0101】
実施例3
アクリルポリマーコーティングを有する高配合徐放性ビーズ
所定の環境において、患者はより多量の硫酸モルヒネの投与を必要とする。しかしながら、実施例1及び2の低配合ビーズは、60mg以上の重量に充填するならばカプセルは比較的大きくなり、飲み込むことが困難になる。従って実施例3においては、Glatt Rotor Processorにおいて粉末積層法を使用し、硫酸モルヒネの配合量がより高いビーズを製造した。高配合ビーズの組成と、この高配合ビーズと実施例1及び2の低配合ビーズとの組成比較を下記の表7に示す。
【0102】
【表7】
【0103】
実施例3の高配合ビーズは実施例1及び2の低配合ビーズとは異なり、徐放性コーティングには異なるアクリルポリマー(即ちEudragit(登録商標)RL。これはEudragit(登録商標)RSより溶解性である)を使用しており、安定性を更に増強すべくEudragit層とモルヒネ速放性層の間に追加のHPMC保護コートを有する。実施例3の徐放性コーティングの組成を下記の表8に示す。
【0104】
【表8】
【0105】
徐放性及び速放性コーティングは実施例2に記載のごとく適用した。硬化ビーズはゼラチンカプセル内に充填度30mgで充填した。
【0106】
次いでカプセルに、実施例1に記載の方法を適用する溶解試験を実施した。溶解試験の結果は下記の表9に示す。
【0107】
【表9】
【0108】
表9に示したように溶解試験から、24時間後に92.5%の硫酸モルヒネが溶解したことが判る。
【0109】
実施例4
徐放性錠剤
1日1回の投与に適したin vitro溶解プロフィルを有する制御放出硫酸モルヒネ錠剤を製造した。硫酸モルヒネ錠剤の組成を下記の表10に示す。
【0110】
【表10】
【0111】
かかる錠剤は以下のように製造した。
【0112】
硫酸モルヒネ、ラクトース及びポビドンを流動床グラニュレーターに添加及び混合した。トリアセチン可塑剤をEudragit RS 30D分散液中に約30分間混合し、次いで1.2mmノズルを使用し、流動床内で粉末上に噴霧した。噴霧が完了した後、顆粒をふるい分けした。次いでセトステアリルアルコールを標準混合ボール内で融解し、顆粒と混合した。次いで顆粒を冷却し、ふるい分けし、タルク及びステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。次いで、重量150mgの錠剤に圧縮した。
【0113】
実施例1に記載の方法を使用し、硫酸モルヒネ錠剤の溶解試験を実施した。かかる錠剤の溶解試験の結果は下記の表11に示す。
【0114】
【表11】
【0115】
表11に示した硫酸モルヒネ錠剤の溶解の結果から、24時間で90.5%の硫酸モルヒネが溶解したことが判る。
【0116】
実施例1、2、3及び4を溶解グラフ(図1参照)にプロットすると、実施例4の硫酸モルヒネ錠剤の溶解は3つのビーズ例とほぼ同じであることが判る。実施例4の錠剤の放出速度はビーズ製品(実施例1〜3)の溶解と並んでいる。参考のため、図1にはMS Contin(登録商標)30mg及び60mgの錠剤の溶解もプロットしてある。MS Contin(登録商標)錠剤は、Purdue Frederick Companyから市販されているよく知られたモルヒネ徐放性錠剤であり、1日に2回投与される。
【0117】
実施例5
in vivoバイオアベイラビリティ
実施例1、2及び3のビーズ製品それぞれのヒトにおけるバイオアベイラビリティを用量30mgで試験した。各試験は、交差検定における標準として30mg充填度MS Contin(登録商標)を使用した。実施例4の60mg錠剤は、交差検定における標準としてのMS Contin(登録商標)60mgと比較した。4種全てのバイオアベイラビリティ試験の結果を下記の表12〜15に示す。また表16には、実施例4のin vivo結果を、30mg充填度に調整して示す。各表12〜16において、Cmaxはng/mlで表わされており、Tmaxは時間で表わされており、W50は高さ半分のピーク幅を時間で表わしており、AUCはng−時間/mlで表わされたグラフ(0〜無限大)下の面積を示す。
【0118】
【表12】
【0119】
【表13】
【0120】
バイオアベイラビリティ試験から、実施例1、2及び3の3種全てのビーズ製品は、1日1回の投与に適当となり得る薬物動力学特性を示したことが判る。即ち、(ビーズ製品のAUCを参照基準MS Contin(登録商標)のAUCと比較することにより判断されるところでは)実施例1〜3のビーズ製品は全てバイオアベイラビリティを有する。しかしながら、実施例4の錠剤生成物は驚くべきことに、ピーク血漿濃度(Cmax)が低下し、ピーク血漿濃度に達する時間(Tmax)及びW50が延長し、更に溶解試験からは、硫酸モルヒネがin vitroで錠剤製品からビーズ生成物と同じ時間で放出されることが判っているにも拘わらず、バイオアベイラビリティを持たない。
【0121】
従って、生物使用可能な1日1回投与製剤は、全ての他の指標から実質的に同一の生物使用可能性を有すると推定された徐放性錠剤製剤に反して、徐放性オピオイドを多粒状系(この場合にはビーズ)として製造したときにのみ得られることは驚くべき結果である。
【0122】
上述の実施例は排他的なものではない。本発明の多数の他の変形態様が当業者には明らかであり、特許請求の範囲内にあると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図1】 実施例1〜4で得られた製剤の溶解を表わすグラフである。
Claims (22)
- 鎮痛薬として有効な量の、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、それらの塩及びその混合物からなる群から選択されるオピオイド鎮痛薬と疎水性材料とを含有する複数の医薬的に許容可能なマトリックスを含む単位用量を含む、1日1回投与用生体利用性徐放性経口鎮痛薬剤形であって、
該マトリックスの各々が0.1mm〜3mmの直径を有し、かつ前記オピオイド鎮痛薬と前記疎水性材料との実質的に均質な混合物を含み、
該マトリックスが、ペレット、顆粒及びその混合物からなる群から選択され、
該疎水性材料が、アクリルポリマー、アルキルセルロース、シェラック、ゼイン、水素化植物油、水素化ヒマシ油及びこれらの材料の任意のものの混合物からなる群から選択され、
該剤形は生体利用性であり、ヒト患者に経口投与後24時間またはそれ以上にわたって治療効果を提供する、前記剤形。 - 前記マトリックスは、さらに少なくとも1種のC 12 〜C 36 脂肪族アルコールを含む、請求項1に記載の剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬がヒドロモルホン、ヒドロコドン及びその混合物から選択され、前記疎水性材料がアクリルポリマーであり、そして、前記C 12 〜C 36 脂肪族アルコールがステアリルアルコールである、請求項2に記載の剤形。
- 前記マトリックスは、さらに少なくとも1種のポリアルキレングリコールを含む、請求項1〜3のいずれかに記載の剤形。
- 少なくとも1種のポリアルキレングリコールが不在の場合、経口剤形は20%〜50%(重量)の前記C 12 〜C 36 脂肪族アルコールを含む、請求項3に記載の剤形。
- 前記少なくとも1種のC 12 〜C 36 脂肪族アルコールと前記少なくとも1種のポリアルキレングリコールとの合計重量が全剤形の20%〜50%(重量)を占める、請求項4に記載の剤形。
- 前記マトリックスが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びこれらの材料の任意のものの混合物からなる群から選択されるヒドロキシアルキルセルロースをさらに含む請求項1〜6のいずれかに記載の剤形。
- 前記ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシエチルセルロースである請求項7に記載の剤形。
- さらに放出改変物質を含有する請求項1〜8のいずれかに記載の剤形。
- 前記放出改変物質が、親水性ポリマーを含む請求項9に記載の剤形。
- 前記親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む請求項10に記載の剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬またはその塩が、2mg〜64mgのヒドロモルホンから構成される請求項1〜11のいずれかに記載の剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬またはその塩が5mg〜800mgのモルヒネから構成される請求項1〜12のいずれかに記載の剤形。
- 前記オピオイド鎮痛薬またはその塩が5mg〜400mgのオキシコドンから構成される請求項1〜13のいずれかに記載の剤形。
- 前記マトリックスが、硬質ゼラチンカプセルに収容されている請求項1〜14のいずれかに記載の剤形。
- 前記マトリックスの各々が、0.5mm〜2mmの直径を有する請求項1〜15のいずれかに記載の剤形。
- さらに非オピオイド薬剤を含有する請求項1〜16のいずれかに記載の剤形。
- 前記非オピオイド薬剤が、非ステロイド系坑炎症剤である請求項17に記載の剤形。
- 前記非ステロイド系坑炎症剤が、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム又はイソキシカム、及びこれらの材料の任意のものの混合物からなる群から選択される請求項18に記載の剤形。
- 前記非オピオイド薬剤が、アセトアミノフェン及びアスピリンからなる群から選択される請求項19に記載の剤形。
- 投与後2〜10時間に前記オピオイドのin vivoピーク血漿中濃度を提供する請求項1〜20のいずれかに記載の剤形。
- 投与後2〜4時間に前記オピオイドのin vivoピーク血漿中濃度を提供する請求項21に記載の剤形。
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ES2208096B2 (es) * | 2002-08-14 | 2005-04-16 | Universidad De Sevilla | Composicion farmaceutica y medicamento de liberacion controlada de morfina basado en un complejo de morfina con un polimero acrilico. |
EP2422773A3 (en) | 2002-09-20 | 2012-04-18 | Alpharma, Inc. | Sequestering subunit and related compositions and methods |
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SI2456424T1 (sl) | 2009-07-22 | 2013-10-30 | Gruenenthal Gmbh | Oksidacijsko stabilizirana odmerna oblika, varna pred zlorabo |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
SG187678A1 (en) * | 2010-08-13 | 2013-03-28 | Euro Celtique Sa | Use of binders for manufacturing storage stable formulations |
WO2012028319A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
KR20130137627A (ko) | 2010-09-02 | 2013-12-17 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 음이온성 중합체를 포함하는 내변조성 투여형 |
EP2826469A1 (en) | 2010-12-22 | 2015-01-21 | Purdue Pharma L.P. | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
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WO2015011189A1 (en) | 2013-07-23 | 2015-01-29 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4366159A (en) * | 1981-09-08 | 1982-12-28 | Michael Richard Magruder | Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia |
US4443428A (en) * | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
US4861598A (en) * | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
GB8626098D0 (en) * | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
JPH0653683B2 (ja) * | 1988-07-14 | 1994-07-20 | ザ ロックフェラー ユニバーシティ | 慢性痛あるいは慢性咳を治療する経口用組成物 |
CA2007181C (en) * | 1989-01-06 | 1998-11-24 | Angelo Mario Morella | Sustained release pharmaceutical composition |
JP2538134B2 (ja) * | 1991-04-08 | 1996-09-25 | 田辺製薬株式会社 | 徐放性製剤およびその製造法 |
JPH04321621A (ja) * | 1991-04-18 | 1992-11-11 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 徐放性細粒剤およびその製法 |
GB9121204D0 (en) * | 1991-10-04 | 1991-11-20 | Euro Celtique Sa | Medicament |
US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5273760A (en) * | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5472712A (en) | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
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