PT1492531E

PT1492531E - Formulação farmacêutica oral sob a forma de suspensão aquosa de microcápsulas que permite a libertação modificada de amoxicilina

Info

Publication number: PT1492531E
Application number: PT03745831T
Authority: PT
Inventors: Remi Meyrueix; Florence Guimberteau; Catherine Castan
Original assignee: Flamel Tech Sa
Priority date: 2002-04-09
Filing date: 2003-04-07
Publication date: 2008-12-10
Also published as: WO2003084517A2; US20060110463A1; CN100577164C; JP4698950B2; US20110129539A1; MXPA04009979A; IL164221A0; WO2003084517A3; AU2003246791A1; EP1492531B1; DE60323474D1; ES2314227T7; ATE407674T1; ES2314227T3; BR0309093A; CA2480824A1; CN1652781A; EP1492531A2; KR20050005437A; EP1492531B3

Description

ΡΕ1492531 1

DESCRIÇÃO

"FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA ORAL SOB A FORMA DE SUSPENSÃO AQUOSA DE MICROCÁPSULAS QUE PERMITE A LIBERTAÇÃO MODIFICADA DE AMOXICILINA" O domínio de a invenção é a libertação modificada de princípios activos farmacêuticos. Na presente exposição, a expressão "libertação modificada", designa indiferentemente uma libertação inicial do(s) princípio(s) activo(s) a partir da colocação em contacto da forma galénica com o seu meio de dissolução (in vivo ou in vitro) ou ainda uma libertação não inicial do(s) princípio(s) activo(s) mas após uma duração pré-determinada que vai por exemplo de 0,5 à diversas horas. No seio da invenção, o tempo de libertação de 50% do(s) princípio(s) activo(s) é tipicamente de diversas horas, e pode estender-se de 0,5 a 30 horas, por exemplo.

Mais precisamente, a invenção refere-se a formulações farmacêuticas líquidas, administráveis oralmente, à libertação modificada de amoxicilina (antibiótico da família das β-lactamas). Estas formulações são constituídas por suspensões ou dispersões de microcápsulas formadas cada uma por um núcleo que compreende a amoxicilina e por um revestimento que envolve o referido núcleo. As microcápsulas que constituem a fase dispersa da suspensão são 2 ΡΕ1492531 concebidas, de acordo com a invenção, para permitir a libertação modificada da amoxicilina. A invenção visa igualmente formulações farmacêuticas secas, destinadas a serem utilizadas em suspensões aquosas reconstituídas no início do tratamento. Estas suspensões aquosas reconstituídas são estáveis durante toda a duração do tratamento e permitem a libertação modificada da amoxicilina.

Estas suspensões são particularmente interessantes para: - aumentar o intervalo de tempo entre duas tomas, por exemplo todas as 12 horas em vez todas as 8 horas; - tornar mais fácil a administração oral de medicamentos à base de amoxicilina. Com efeito, um grande número de doentes prefere beber uma suspensão medicamentosa líquida, em vez de engolir um ou vários comprimir. 0 cumprimento encontra-se assim melhorado. Isto interessa nomeadamente ao mais alto nível nas as populações incapazes de engolir comprimidos frequentemente de dimensão importante: as lactentes, as crianças e as pessoas idosas; e, melhora-se ao mesmo tempo o gosto da suspensão. A invenção visa igualmente um método específico de preparação das microcápsulas de amoxicilina destinadas a serem colocadas em suspensão aquosa.

Conhecem-se numerosos tipos de microcápsulas sob 3 ΡΕ1492531 a forma seca. Em especial, a patente EP-B-0 709 087 descreve um sistema galénico (farmacêutico ou dietético), preferivelmente sob a forma comprimidos, vantajosamente modificante, de pó ou cápsula, caracterizado em compreender microcápsulas, de tipo reservatório, contendo pelo menos um Principio Activo medicamentoso e/ou nutritivo (P.A.), nomeadamente seleccionados de entre os antibióticos, destinados à administração por via oral, em que: - estes são constituídos por partículas de P.A. revestidas cada uma de uma película de revestimento com a composição seguinte: 1- pelo menos um polímero filmógeno (Pl) insolúvel nos líquidos do tracto, presente na razão de 50 para 90% em peso sobre seco em relação à massa total da composição do revestimento e constituído pelo menos por um derivado não hidrossolúvel da celulose, a etilcelulose e/ou o acetato de celulose a serem osparticularmente preferidos; 2- menos um polímero azotado (P2) presente na razão de 2 para 25% em peso sobre seco em relação à massa total da composição do revestimento e constituído pelo menos por poliacrilamida e/ou uma poli-N-vinilamida e/ou uma poli-N-vinil-lactama, poliacrilamida e/ou polivinil-pirrolidona a serem os particularmente preferidos; 3- pelo menos um plastificante presente na razão de 2 para 20% em peso sobre seco em relação à massa total da composição do revestimento e constituído por pelo menos a um dos compostos seguintes: os ésteres o glicerol, os ftalatos, os citratos, os sebacatos, os ésteres do 4 ΡΕ1492531 álcool cetílico, o óleo de rícino, o ácido salicílico e a cutina, sendo o óleo de rícino particularmente preferido; 4- pelo menos um agente tensioactivo e/ou lubrificante, presente na razão de 2 para 20% em peso sobre seco em relação à massa total da composição do revestimento e escolhido de entre os tensioactivos aniónicos, preferivelmente os sais alcalinos ou alcalino-terrosos dos ácidos gordos, o ácido esteárico e/ou oleico a serem preferidos, e/ou entre tensioactivos não iónicos, preferivelmente os ésteres de sorbitol polioxietilenos e/ou os derivados do óleo de rícino polioxietilenos, e/ou entre os agentes lubrifiantes como os estearatos, preferivelmente de cálcio, de magnésio, de alumínio ou de zinco, ou como o fumarato de estearilo, preferivelmente de sódio, e/ou o benato de glicerol; o referido agente pode compreender só um ou uma mistura dos produtos anteriormente mencionados; - estes possuem uma granulometria compreendida entre 50 e 1000 mícron, - estes são concebidos de modo a poder residir no intestino delgado durante um tempo de pelo menos cerca de 5 horas, e permitir assim a absorção do P.A. durante pelo menos uma parte do seu tempo de estadia no intestino delgado.

Este documento refere-se unicamente às formas farmacêuticas secas à base de microcápsulas e não menciona de modo algum as formas farmacêuticas liquidas orais à base de microcápsulas. 5 ΡΕ1492531

Até à data, as formulações farmacêuticas orais de libertação modificada de amoxicilina não existem unicamente sob a forma de comprimidos. As patentes WO-A-94/27557, W0-A-95/20946, WO-A-95/28148, WO-A-96/04908, WO-A-00/61115, WO-A-00/61116, WO-A-01/47499, WO-A-02/30392 descrevem diferentes formulações dos referidos comprimidos. Estes comprimidos são de dimensão considerável, como por exemplo o comprimido do exemplo 1 da patente WO 02/30392 que apresenta uma massa total de 1600 mg para uma dose de 1000 g. Estes comprimidos não podem ser administrados a doentes que têm dificuldades para engolir e ainda menos a crianças ou lactentes que não podem engoli-los e que, além disso, necessitam de uma adaptação da dosagem administrada em função do seu peso.

Para tais aplicações, as suspensões ou soluções multi-dose são, contrariamente aos comprimidos, formas farmacêuticas de selecção.

As suspensões ou soluções farmacêuticas de amoxicilina existem para responder a esta necessidade. São por exemplo as formulações descritas pelos pedidos de patente WO-A-98/35672 ou WO-A-98/35672. Os esforços de melhoria destas suspensões centraram-se na estabilidade da suspensão (pedido de patente WO-A-00/50036) ou ainda sobre a tolerância gastrointestinal (pedidos de patente WO-A-97/06798 e WO-A-00/03695) ou ainda na melhoria do gosto (pedido de patente WO-A-98/36732). 6 ΡΕ1492531

Mas nenhuma destas suspensões conhecidas permite a libertação modificada da amoxicilina, necessária para aumentar a duração de acção da amoxicilina e tratar certas patologias como por exemplo as pneumonias a estreptococos resistentes. Para responder a esta necessidade, uma formulação que contém mais amoxicilina relativamente ao regime normal é descrita no pedido de patente WO -A- 97/09042, onde a amoxicilina se apresenta sob forma de libertação imediata. A realização de suspensões liquidas de libertação modificada da amoxicilina é delicada. A dificuldade principal para resolver é evitar a libertação da amoxicilina na fase liquida durante o armazenamento da suspensão, permitindo ao mesmo tempo uma libertação modificada a partir da sua entrada no tracto gastrointestinal. Este objectivo é particularmente delicado de atingir devido a que a amoxicilina é conservada num liquido durante uma muito longa duração (a duração do tratamento, ou seja uma dezena de dias) relativamente ao tempo de libertação desejada nos líquidos do tracto gastrointestinal (algumas horas, no máximo 12 horas). Além disso, a sua estadia prolongada na fase líquida de armazenamento não deve perturbar o sistema de libertação modificada ao ponto de provocar uma modificação do perfil e do tempo de libertação da amoxicilina. Além disso, de modo a que estas formulações líquidas sejam plenamente eficazes, sabe-se que é importante: 7 ΡΕ1492531 • que as microcápsulas sejam de muito pequena dimensão (< 1000 micron), e • que a fracção mássica em excipiente de revestimento seja limitada, esta modalidade é tanto ou mais delicado de obter pois, devido à sua fraca dimensão, as microcápsulas têm uma grande superfície específica, o que acelera a libertação.

Olhando para a arte anterior sobre as formas farmacêuticas líquidas, orais, de libertação modificada de princípios activos, convém mencionar totalmente a abordagem do pedido de patente PCT WO-A-87/07833 e a patente US-B-4.902.513 que divulgam suspensões aquosas de microcápsulas de princípio activo (e.g. teofilina), de libertação modificada do princípio activo (e.g. 12 h) . Estas suspensões são preparadas saturando a fase aquosa com os princípios activos, antes de incorporar as microcápsulas de princípio activo nesta fase aquosa. A composição de revestimento das microcápsulas, que permite a libertação modificada do princípio activo, não é descrita nestes documentos. No entanto, esta composição de revestimento é determinante para garantir a manutenção do perfil de libertação modificada das microcápsulas, após conservação na fase aquosa. É aparente que a proposta técnica descrita não divulga os meios que permitem resolver o duplo problema da realização de uma suspensão líquida de uma forma micro-capsular de libertação modificada, sem prestar atenção à estabilidade do perfil de libertação modificada do princípio activo e à saída do armazenamento das microcápsulas em fase líquida. ΡΕ1492531 0 pedido de patente europeia EP-A-0601508 refere-se a uma suspensão aquosa para a administração oral de naxopreno, de acordo com um perfil de libertação modificada. Esta suspensão compreende micro-grânulos de naxopreno revestidos, em suspensão numa fase liquida aquosa xaroposa. 0 problema técnico que subjaz esta invenção é o fornecimento de uma forma de libertação modificada de naxopreno, doseada a 1000 mg e administrável numa só tomada diária.

Os micro-grânulos são constituídos de naxopreno, polivinilpirrolidona, e lactose (90-300 μιη) . O seu revestimento é feito de 4 camadas. A primeira compreende: dietilcelulose/dietilftalato/polietilenoglicol. A segunda é à base de copolímeros (meta)acrilatos(meta)acrílicos EUDRA-GIT®. A terceira comporta o estearato de glicerol/cera/ál-coois gordos. E a quarta é constituída por um revestimento entérico tendo por base acetato/ftalato de celulose. A libertação de naxopreno interveio de modo modificado durante 24 horas. O exemplo 22 deste pedido de patente europeia EP-A-0601508 compreende uma demonstração da estabilidade do perfil de libertação após 30 dias de armazenamento da suspensão líquida.

Um dos inconvenientes desta suspensão resulta da camada entérica que proíbe a utilização de uma suspensão de 9 ΡΕ1492531 pH neutro uma vez que esta camada é concebida para modificar e ficar liquida a este pH neutro. Um outro inconveniente desta camada entérica é que bloqueia a libertação do principio activo no estômago, a pH ácido. Ora, para a amoxicilina cuja janela de absorção se situa nas partes elevadas tracto gastrointestinal, é primordial libertar-se a seguir à chegada ao estômago, para que seja absorvida eficazmente. Além disso, é necessário uma solução multi-camadas muito complexa e além disso especifica ao naxopreno. 0 pedido de patente PCT WO-A-96/01628 divulga uma formulação farmacêutica liquida para a administração oral, de acordo com um perfil de libertação modificada (12 horas), de um principio activo constituído pela moguis-teína. O objectivo visado é propor uma formulação líquida de moguisteina de libertação modificada, que seja fácil de medir e de ingerir, que tenha uma duração de libertação que permita evitar as múltiplas tomadas, que seja estável em suspensão aquosa ao longo do tempo, que seja saborosa para favorecer o respeito ao cumprimento e cujo o fabrico não implique o recurso a matérias tóxicas como solventes. Para atingir este objectivo, a invenção de acordo com o pedido de patente PCT WO-A-96/01628 propõe uma suspensão numa fase líquida ligeiramente hidratada (essencialmente à base sorbitol e de glicerina), de micro-grânulos (90-300 um) de moguisteina revestidos uma primeira camada absorvente constituída de acetato/ftalato de celulose e de dietil-ftalato; uma segunda camada hidrófoba que comporta o 10 ΡΕ1492531 estearato de glicerol/cera/álcoois gordos; e uma terceira camada absorvente idêntica à primeira.

Esta forma multi-camada é muito complexa de preparar e, além disso, é especifica a moguisteina. A EP-A-062955 descreve as microcápsulas de amoxicilina compreendendo uma dupla camada de revestimento. As microcápsulas descritas podem ser administradas em suspensão. A WO-A-9119486 descreve as microcápsulas compreendendo um revestimento semelhante, mas não idêntico à presente invenção, utiliza a administração sob a forma de suspensão sobretudo para os doentes que têm dificuldade de engolir os comprimidos ou cápsulas, e os exemplos de microcápsulas e de suspensões.

Neste estado da técnica, a presente invenção tem por objectivo essencial propor uma suspensão aquosa ou uma preparação para suspensão aquosa, de microcápsulas de amoxicilina, para administração oral de amoxicilina de acordo com um perfil de libertação modificada, na qual o revestimento das microcápsulas é concebido de modo a que o perfil de libertação não seja perturbado e não dependa do tempo de maceração das microcápsulas na fase liquida (preferivelmente aquoso). Assim, é evitada a libertação de a amoxicilina contido nas microcápsulas, na fase liquida ao longo de todo o armazenamento da suspensão, permitindo ao 11 ΡΕ1492531 mesmo tempo uma libertação modificada da amoxicilina a partir da sua entrada num ambiente que permita o desencadeamento da libertação, nomeadamente in vivo no tracto gastrointestinal e in vitro nas condições de um teste de dissolução realizado exactamente após a colocação em suspensão das microcápsulas na fase solvente (preferivelmente aquosa), com o auxilio de um aparelho de tipo II, de acordo com a farmacopeia europeia 3a edição, num meio tampão de fosfato pH 6,8, para um volume de 900 mL, a uma temperatura de 37°C.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma suspensão liquida aquosa, de microcápsulas de amoxicilina compreendendo uma película de revestimento formado por só uma camada.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma suspensão líquida aquosa de microcápsulas de amoxicilina na qual a fracção dissolvida procedente das microcápsulas é inferior ou igual a 15%, preferivelmente a 5% em peso da massa total de amoxicilina presente nas microcápsulas.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma suspensão líquida aquosa de microcápsulas de amoxicilina na qual uma parte da amoxicilina está sob a forma de libertação imediata e a outra parte da amoxicilina está sob a forma de libertação modificada (microcápsulas). 12 ΡΕ1492531

Outro objectivo essencial da presente invenção é proporcionar uma suspensão aquosa de microcápsulas de libertação modificada de amoxicilina permitindo libertar a amoxicilina de acordo com um perfil de libertação que não é modificado pelo tempo de envelhecimento da suspensão.

Outro objectivo essencial da presente invenção é proporcionar uma suspensão aquosa de microcápsulas constituída de partículas de amoxicilina revestida individualmente, e permitindo a libertação desta última de acordo com um perfil prolongado e/ou eventualmente retardado, como o tempo de meia libertação tl/2 a estar compreendido entre O, 5 e 30 horas.

Outro objectivo da presente invenção é propor uma forma galénica oral que seja líquida e constituída de um grande número (por exemplo da ordem de vários milhares) de microcápsulas, esta multiplicidade assegura estatisticamente uma boa reprodutibilidade da cinética de trânsito do P. A. em qualquer tracto gastrointestinal, de modo a que resulte num melhor controlo da bio-disponibilidade e por conseguinte uma melhor eficácia.

Um objectivo essencial da presente invenção é propor uma forma galénica líquida, oral e sob a forma de uma pluralidade de microcápsulas revestidas que evite a utilização de fortes quantidades de revestimento, sendo a fracção mássica do revestimento comparável à das formas monolíticas. 13 ΡΕ1492531

Outro objectivo essencial da presente invenção é proporcionar uma suspensão aquosa de libertação modificada na qual a amoxicilina está sob forma de uma pluralidade de partículas revestidas individualmente para formar micro-cápsulas e permitindo a mistura com outros princípios activos, libertados de acordo com tempos de libertação respectivos diferentes.

Outro objectivo essencial da presente invenção é propor a utilização, a título de meio de tratamento de doenças humanas ou veterinárias, de uma suspensão (preferivelmente aquosa) de microcápsulas constituídas por partículas de amoxicilina revestidas individualmente de forma a determinar a libertação modificada da amoxicilina, sem que o armazenamento sob esta forma líquida das microcápsulas na suspensão tenha qualquer incidência no perfil de libertação modificada.

Outro objectivo essencial da presente invenção é propor um medicamento à base de uma suspensão preferivelmente aquosa de microcápsulas constituída por partículas de amoxicilina revestidas individualmente de forma a determinar a libertação modificada da amoxicilina, sem que o armazenamento sob esta forma liquida das microcápsulas na suspensão tenha qualquer incidência no perfil de libertação modificada.

Após fixarem todos os objectivos anteriores, 14 ΡΕ1492531 entre outros, os inventores tiveram o mérito de desenvolver um sistema galénico multi-micro-capsular sob a forma de suspensão, preferivelmente aquosa, de libertação modificada da amoxicilina: - que não modifica o perfil de libertação modificada, eventualmente retardada, e que é estável, fácil de preparar, económico e eficiente.

Para o efeito, os inventores propuseram: - seleccionar uma composição de revestimento completamente especifico para as microcápsulas, - e de colocar as microcápsulas em suspensão numa fase liquida (preferivelmente aquosa) saturada em amoxicilina ou saturável em amoxicilina ao contacto com as microcápsulas, considerando ao mesmo tempo uma quantidade limitada de solvente (preferivelmente a água), mas no entanto suficiente de modo que a suspensão possa ser engolida facilmente.

Assim, a invenção que satisfaz os objectivos expostos anteriormente, entre outros, refere-se a uma suspensão de microcápsulas numa fase liquida aquosa, a referida suspensão é destinada a ser administrada por via oral e permite a libertação modificada de amoxicilina, caracterizada por: • compreender uma pluralidade de microcápsulas constituídas cada uma por um núcleo que contém a amoxicilina e por uma película de revestimento: o aplicada sobre o núcleo, 15 ΡΕ1492531 o que regula a libertação modificada da amoxi-cilina, o e tendo uma composição que corresponde a uma das três famílias A, B, C seguintes:

Família A • 1 A - pelo menos um polímero filmogeno (Pl) insolúvel nos líquidos do tracto, presente na razão de 50 para 90, preferivelmente 50 a 80 em peso sobre seco em relação à massa total da composição de revestimento e constituído pelo menos por um derivado não hidros-solúvel da celulose; • 2 A - pelo menos um polímero azotado (P2) presente na razão de 2 para 25, preferivelmente 5 a 15% em peso sobre seco em relação à massa total da composição de revestimento e constituído pelo menos por poli-acrilamida e/ou uma poli-N-vinilamida e/ou uma poli-N-vinil-lactama; • 3 A - pelo menos um plastificante presente na razão de 2 para 20, preferivelmente de 4 a 15% em peso sobre seco em relação à massa total da composição do revestimento e constituído por pelo menos um dos seguintes compostos: os ésteres do glicerol, os ftalatos, os citratos, os sebacatos, os ésteres do álcool cetílico, o óleo de rícino; • 4 A - pelo menos um agente tensioactivo e/ou lubrificante, presente na razão de 2 a 20, preferivelmente de 4 a 15% em peso sobre seco em relação à massa total 16 ΡΕ1492531 da composição do revestimento e seleccionado de entre tensioactivos aniónicos, e/ou entre tensioactivos não iónicos, e/ou entre os agentes lubrificantes; o referido agente pode compreender só um ou uma mistura dos produtos anteriormente citados;

Família B: • 1 B - pelo menos um polímero absorvente portador de grupos ionizadas a pH neutro, preferivelmente seleccionado entre os derivados da celulose; • 2 B - pelo menos um composto hidrófobo, diferente de A,

Família C: • 1 C - pelo menos um polímero filmogeno insolúvel nos líquidos do tracto gastrointestinal, • 2 C - pelo menos um polímero hidrossolúvel, • 3 C - pelo menos um plastificante, • 4 C - e eventualmente pelo menos um agente tensio-activo/lubrificante preferivelmente seleccionado no grupo de produtos seguintes: - os tensioactivos aniónicos, - e/ou os tensioactivos não iónicos; • e em que a fase líquida saturada ou que se satura em amoxicilina em contacto das microcápsulas. o termo

No seio da presente exposição 17 ΡΕ1492531 "microcápsulas de amoxicilina" designa microcápsulas cujo núcleo compreende a amoxicilina e eventualmente pelo menos outro principio activo e/ou pelo menos um excipiente.

Esta suspensão de acordo com a invenção permite superar os dois principais obstáculos à realização de uma suspensão aquosa de microcápsulas constituídas por micro-particulas de amoxicilina revestidas individualmente e permite a libertação modificada desta última, sendo estes dois obstáculos: a) limitar a fracção de amoxicilina libertável imediatamente a partir das microcápsulas, a um valor inferior a 15%, e preferivelmente a 5% em peso da massa total de amoxicilina considerando as microcápsulas, b) obter um sistema de libertação modificada suficientemente robusto para evitar qualquer evolução ou modificação do perfil de libertação da amoxicilina durante a duração de armazenamento da suspensão aquosa.

De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, as famílias A, B, C nas quais são escolhidos os constituintes da composição de revestimento são as seguintes:

Família A • 1 A - etilcelulose e/ou acetato de celulose; • 2 A - poliacrilamida e/ou polivinil-pirrolidona; • 3 A - óleo de rícino; • 4 A - sal alcalino ou alcalino-terroso dos ácidos gordos, sendo o ácido esteárico e/ou o oleico os 18 ΡΕ1492531 preferidos, éster de sorbitol polioxietileno derivado do óleo de rícino polioxietileno, estearato, preferivelmente de cálcio, de magnésio, de alumínio ou de zinco, fumarato de estearilo, preferivelmente de sódio benato de glicerol; tomados por si só ou mistura entre si;

Família B

• 1B ~ acetato-ftalato de celulose, ~ ftalato de hidroxipropil-metilcelulose, ~ acetato-succinato de hidroxipropil-metilcelulose; ~ copolímero do ácido (meta)acrílico e do éster de alquilo (metilo) do ácido (meta)acrílico (EUDRAGITE® S ou L) , ~ e as suas misturas,

• 2B ~ ceras vegetais hidrogenadas (Dynasan® P60, Dynasan® 116) ~ triglicéridos (tri-estearina, tripalmitina, Lubri-tab®, Cutina HR,...), ~ matérias gordas animais e vegetais (cera de abelha, cera de carnaúba,...), ~ e as suas misturas.

Família C:

• 1C ~ os derivados não hidrossolúveis da celulose, a 19 ΡΕ1492531 etilcelulose e/ou o acetato de celulose são particularmente preferidos, ~ os derivados acrílicos, ~ os polivinilacetatos, - e as suas misturas.

• 2C ~ os derivados hidrossolúveis da celulose, ~ as poliacrilamidas, ~ as poli-N-vinilamidas, ~ as poli-N-vinil-lactamas, ~ os álcoois polivinílicos (APV), ~ os polioxietilenos (POE), ~ as polivinilpirrolidonas (PVP) (estas últimas são as preferidas), ' e as suas misturas;

• 3C ~ o glicerol e os seus ésteres, preferivelmente no subgrupo seguinte: glicéridos acetifiçados, monoestearato de glicerol, gliceriltriacetato, gliceroltributirato, ~ os ftalatos, preferivelmente no subgrupo seguinte: dibutilftalato, dietilftalato, dimetilftalato, dioc-tilfta-lato, ~ os citratos, preferivelmente no subgrupo seguinte: acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato, tributilci-trato, trietil-citrato, ~ os sebacatos, preferivelmente no subgrupo seguinte: dietilsebacato, dibutilsebacato, - os adipatos, ~ os azelatos, 20 ΡΕ1492531 ~ os benzoatos, ~ os óleos vegetais, ~ os fumaratos preferivelmente o dietilfumarato, ~ os malatos, preferivelmente o dietilmalato, ~ os oxalatos, preferivelmente o dietiloxalato, ~ os succinatos, preferivelmente o dibutilsuccinato, ~ os butiratos, ~ os ésteres do álcool cetilico, ~ o ácido salicilico, ~ a triacetina, ~ os malonatos, preferivelmente o dietilmalonato, ~ a cutina, ~ o óleo de ricino (este particularmente preferido), ~ ~ e as suas misturas;

• 4C ~ os sais alcalinos ou alcalino-terrosos dos ácidos gordos, o ácido estéarico e/ou oleico são os preferidos, ~ os óleos polioxietilenados preferivelmente o óleo de ricino hidrogenado polioxietilenado, ~ os copolimeros polioxietileno-polioxipropileno - os ésteres de sorbitol polioxietilenos, ~ os derivados do óleo de ricino polioxietilenos, ~ os estearatos, preferivelmente de cálcio, de magnésio, de alumínio ou de zinco, ~ os fumaratos de estearilo, preferivelmente de sódio, ~ o benato de glicerol, ~ e as suas misturas. 21 ΡΕ1492531

De acordo com uma modalidade vantajosa da invenção e quando a revestimento contém cera, esta última é seleccionado de entre os compostos que têm uma temperatura de fusão Tf > 40°C, preferivelmente Tf > 50°C.

Preferivelmente, a película de revestimento é constituída por só uma camada, cuja massa representa de 1 a 50% em peso, preferivelmente de 5 a 40% em peso, da massa total das microcápsulas.

De acordo com uma característica preferida da invenção, a fase líquida é aquosa, e mais preferencialmente ainda, ela é constituída de pelo menos 20% de água, e melhor ainda de pelo menos 50% em peso de água.

Esta suspensão de acordo com a invenção compreende, vantajosamente: - 30 a 95% em peso, preferivelmente 60 a 85% em peso de fase líquida (vantajosamente de água), -5a 70% em peso preferivelmente 15 a 40% em peso de microcápsulas.

Vantajosamente, a quantidade de fase líquida solvente (preferivelmente a água) de amoxicilina é tal que a proporção de amoxicilina dissolvida e proveniente das microcápsulas são inferiores ou iguais a 15%, preferivelmente a 5% em peso em relação à massa total de amoxicilina contida nas microcápsulas. 22 ΡΕ1492531

De acordo com uma primeira forma de realização da invenção, a fase liquida é pelo menos em parte, preferivelmente totalmente, saturada em amoxicilina consecutivamente à incorporação das microcápsulas nesta fase liquida. De acordo com esta forma de realização, a saturação em amoxicilina procede-se através da amoxicilina contida nas microcápsulas.

De acordo com uma segunda forma de realização da invenção, a fase liquida é pelo menos em parte, preferivelmente totalmente, saturada em amoxicilina com o auxilio da amoxicilina não encapsulada, antes da incorporação das microcápsulas nesta fase liquida. Esta forma de realização é particularmente interessante para a administração de amoxicilina, uma vez que permite associar uma fracção à libertação imediata e uma fracção à libertação modificada. Na prática, retorna-se a saturar a fase liquida em amoxicilina antes da introdução das microcápsulas na suspensão, de modo a que a amoxicilina contida nas microcápsulas não participe, ou quase não, na saturação da fase liquida. A difusão da amoxicilina contida nas microcápsulas por conseguinte é suprimida ou quase suprimida.

De acordo com uma caracteristica preferida da invenção que permite esta formulação oral liquida ser plenamente eficaz, as microcápsulas apresentam uma granulometria compreendida inferior ou igual a 1000 micron, preferivelmente compreendida entre 200 e 800 micron, e, 23 ΡΕ1492531 mais preferivelmente ainda, entre 200 e 600 micron. Por "granulometria", entende-se no seio da invenção, uma proporção de pelo menos 75% em peso de microcápsulas de diâmetro compreendido entre os limites considerados de dimensão de grelha do peneiro.

Sempre com a preocupação de melhorar a eficácia, a quantidade de revestimento das microcápsulas representa vantajosamente de 1 a 50%, preferivelmente 5 a 40%, do peso de microcápsulas revestidas. Esta caracteristica vantajosa é relevante de adquirir para as microcápsulas, devido à sua fraca dimensão, apresentam uma grande superfície específica, o que acelera a libertação.

Para controlar a libertação in vivo in vitro da amoxicilina, é preferível, de acordo com a invenção, considerar uma película de revestimento para as microcápsulas, tendo uma composição que é da competência da família A ou C.

Para mais dados pormenorizados no plano qualitativo e quantitativo, no que se refere a esta composição de revestimento da família A, ver patente europeia EP-B-0 709 087 cujo conteúdo é inserido na presente exposição por referência.

Outro meio de definição da suspensão líquida de acordo com a invenção pode consistir em fazer estado de um perfil de libertação in vitro realizado com o auxílio de um 24 ΡΕ1492531 aparelho de tipo II, de acordo com a farmacopeia europeia 3a edição, num meio tampão de fosfato pH 6,8, e a uma temperatura de 37°C, como: • a proporção PI da amoxicilina libertada de partir das microcápsulas durante os 15 primeiros minutos do teste de dissolução é tal que: PI < 15 de preferência PI < 5, • a libertação da amoxicilina restante nas microcápsulas efectua-se a uma duração tal que o tempo de libertação de 50% em peso de amoxicilina (11/2) define-se do seguinte modo (em horas): 0,5 < ti/2 ^ 30 de preferência 0,5 < ti/2 * 20.

Sempre no que diz respeito às suas propriedades de dissolução in vitro, a suspensão de acordo com a invenção é caracterizada por: - o perfil de libertação in vitro inicial Pfi, realizado exactamente após a colocação em suspensão das microcápsulas na fase solvente (preferivelmente aquosa), com 0 auxilio de um aparelho de tipo II, de acordo com a farmacopeia europeia 3a edição, num meio tampão de fosfato pH 6,8, para um volume de 900 mL, a uma temperatura de 37°C, - e o perfil de libertação in vitro Pfio, realizado 10 dias após a colocação em suspensão das microcápsulas na fase 25 ΡΕ1492531 solvente (preferivelmente aquosa), com o auxílio de um aparelho de tipo II, de acordo com a farmacopeia europeia 3a edição, num meio tampão de fosfato pH 6,8, a uma temperatura de 37°C, serem semelhantes.

Os perfis de libertação comparados de acordo com as recomendações de a Agência Europeia para a Avaliação dos produtos medicinais - Unidade de avaliação dos medicamentos humanos- "The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) - Human Medicines Evaluation Unit-/Committee for proprietary medicinal products (CPMP) -London, 29 Julho 1999 CPMP/QWP1604/96: note for guidance on quality of modified release products: A: oral dosage forms B: transdermal dosage forms - section I (quality) - Annex 3: Similarity factor f2", conduzem a um valor dos factores de similaridade f2 > 50 e podem por conseguinte ser declarados semelhantes.

Estas características vantajosas da suspensão de acordo com a invenção permite administrar oralmente, de modo fácil, a amoxicilina sem estar a prejudicar o modo de libertação modificado e eventualmente retardado.

De acordo com outra das suas características físico-químicas vantajosas, o pH da suspensão líquida de acordo com a invenção pode ser indiferentemente ácido ou neutro. 26 ΡΕ1492531

Pode ser igualmente interessante associar à suspensão pelo menos um agente modificante reológico. Pode tratar-se particularmente, de um ou vários agentes "visco-sificantes" escolhidos de entre os geralmente utilizados na indústria farmacêutica e nomeadamente os divulgados no "Handbook of pharmaceutical excipients - 3 rd Edition, Am. Pharmaceutical Association, Arthur Η KIBBE, 2000, ISBN 0917330-96-X. Europa. 0-85369-381-1". A titulo de exemplo, podem-se citar: - os derivados hidrossolúveis da celulose (hidroxietil-celulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose, hi-droxipropilmetilcelulose, ...); - o polietileno glicol; - os alginatos e os seus derivados; - os carragenanos; - o ágar-ágar; - a gelatina; - as maltodextrinas; - a polidextrose; - as gomas de guar, alfarroba, acácia, xantana, gelana,... - o álcool polivinílico; - a povidona; - as pectinas; - o gel de sílica; - os amidos nativos, modificados e os seus derivados; - os dextranos. etc.... 27 ΡΕ1492531

Pode ser igualmente prudente introduzir na suspensão pelo menos um agente modificante de solubilidade da amoxicilina na fase líquido-solvente (preferivelmente aquosa), como por exemplo os sais, os açúcares, o glicerol,

Para dar à suspensão todas as qualidades de uma forma galénica oral, fácil de engolir, estável e saborosa, é vantajoso que compreenda pelo menos outro aditivo seleccionado do grupo que compreende: os tensioactivos, os corantes, os agentes dispersantes, os conservantes, os agentes saponificantes, os aromas, os edulcorantes, os antioxidantes e as suas misturas. A título de exemplo destes aditivos, podem-se citar os geralmente utilizados na indústria farmacêutica e nomeadamente os divulgados no "Handbook of pharmaceutical excipients-3 rd Edition, Am. Pharmaceutical Association, Arthur Η KIBBE, 2000, ISBN 0917330-96-X Europa. 0-85369-381-1" ou utilizar-se os emulsionantes, os descritas na página 5, linha 14 à 29 da EP-A-0 273 890, ou ainda utilizando os espessantes, os indicados na página 5 linhas 19 e 20 da EP-A-0 601 508.

De acordo com outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a um medicamento caracterizado em compreender uma suspensão de microcápsulas de amoxicilina de libertação modificada, como definido anteriormente.

Mais concretamente, a invenção visa igualmente um medicamento, ou mais exactamente um acondicionamento galé- 28 ΡΕ1492531 nico, caracterizado em compreender um estojo de preparação da suspensão tal como foi definido anteriormente, o referido estojo compreende: - microcápsulas sob forma sensivelmente seca que contêm amoxicilina para permitir a saturação da fase liquida em amoxicilina, uma vez realizada a colocação na presença das duas fases sólidas e liquidas; - e/ou uma mistura de microcápsulas sob forma sensivelmente seca que compreende uma dose em amoxicilina exactamente necessária para a libertação modificada bem como uma quantidade necessária e suficiente de amoxicilina não revestida de libertação imediata, para permitir a saturação da fase liquida em amoxicilina uma vez realizada a colocação na presença da dose de saturação de amoxicilina e da fase líquida; - e a fase líquida e/ou pelo menos uma parte dos componentes úteis à sua preparação e/ou o protocolo de preparação da suspensão.

Este tipo de apresentação do medicamento de acordo com a invenção, permite aos doentes preparar facilmente a suspensão de libertação modificada, sob uma forma estável, em especial em termos de libertação modificada, e durante pelo menos vários dias. Garante-se assim por conseguinte ao doente dispor de um medicamento facilmente administrável oral, e perfeitamente eficaz no plano terapêutico.

Considerando a preparação das microcápsulas que 29 ΡΕ1492531 constituem a fase sólida da suspensão de acordo com a invenção, retorna-se às técnicas de micro-encapsulamento acessíveis ao homem da arte, de entre as quais a principal é resumida no artigo de C. DUVERNEY e J.P. BENOIT em "I/actualité chimique", Dezembro de 1986. Mais precisamente, a técnica considerada é o micro-encapsulamento por peletização, conduzindo a sistemas "reservatório" individualizados em oposição aos sistemas matriciais. Para mais pormenores, ver patente EP-B-0 953 359 mencionada anterior-mente .

Para a realização do núcleo tendo por base a amoxicilina das microcápsulas de acordo com a invenção, é vantajoso utilizar como matérias-primas, as partículas de amoxicilina de granulometria pretendida. Estas últimas podem ser cristais de amoxicilina pura e/ou sofrendo um pré-tratamento por uma das técnicas convencionais na arte, como por exemplo a granulação, na presença de uma fraca quantidade de pelo menos um agente ligante clássico e/ou de um agente que modifica as características de solubilidade intrínseca da amoxicilina. A invenção será compreendida melhor no plano da sua composição, das suas propriedades e da sua obtenção, através da leitura dos exemplos seguintes, proporcionados unicamente a título de ilustração e permitindo fazer surgir as alternativas de realização e as vantagens de a invenção. 30 ΡΕ1492531

Descrição das figuras: • A figura 1 mostra os perfis de dissolução inicial e após 12 dias de conservação da suspensão de acordo com o exemplo 1, em % dissolvida em função do tempo em horas. • A figura 2 mostra os perfis de dissolução inicial e após 12 dias de conservação da suspensão de acordo com o exemplo 2, % dissolvida em função do tempo em horas

Exemplo 1

Preparação de microcápsulas de amoxicilina:

Misturou-se previamente 970 g de amoxicilina trihidratada e 30 g de Povidona (Plasdone® K29/32)) a seco no tanque de um granulador com cisalhamento elevado (Lõdige® M5MRK) durante 5 minutos. Esta mistura pulverizada é granulada seguidamente com água (200 g) . Os granulados são secos a 40°C em estufa ventilada, seguidamente calibrados sobre grelha de 500 μπι. Selecciona-se por tamanho a fracção 200-500 de μπι.

Revestem-se 700 g de granulados obtidos previamente num aparelho de cama de ar fluidificado GLATT GPCG1 com 107,6 g de etilcelulose (Ethocel 7 Premium) , 35,3 g de povidona (Plasdone® K29/32) e 10,8 g de óleo de ricino dissolvido numa mistura acetona/isopropanol (60/40 m/m). 31 ΡΕ1492531

Preparação da suspensão:

Misturou-se a seco 12,2 g de microcápsulas obtidas anteriormente com 0,3 g de goma xantana num frasco de vidro de 100 mL. De seguida adicionou-se 87,5 g de água purificada à mistura de pó. Após agitação manual, obteve-se uma suspensão que sedimenta muito lentamente. O titulo em Amoxicilina na suspensão é de 0,1 g/mL.

Teste de estabilidade: A suspensão preparada anteriormente é conservada durante 12 dias à temperatura ambiente. No final dos 12 dias, a suspensão é analisada em dissolução. Aparelho de tipo II de acordo com a farmacopeia Europeia 3a edição, meio tampão de fosfato pH 6,8, volume 900 mL, temperatura 37°C, agitação de palhetas 100 rpm, detecção UV 272 nm. O resultado é representado na figura 1 anexada.

Parece que os perfis são idênticos: factor de semelhança f2 superior a 50. As microcápsulas continuam a ser muito eficientes em suspensão aquosa.

Teste de homogeneidade: A suspensão anterior é agitada manualmente e de seguida com o auxilio de uma seringa graduada, 6 amostras 32 ΡΕ1492531 de 5 mL são retiradas. 0 teor em Amoxicilina de cada retirada é determinado por HPLC e descrito seguidamente: N.° de retirada Teor em Amoxicilina por 5 mL de suspensão (em g) 1 0,51 2 0,49 3 0,52 4 0,50 5 0,50 6 0,51

Constatou-se que as retiradas são bem homogéneas e que a dosagem corresponde ao valor esperado de 0,5 g para 5 mL.

Esta formulação pode por conseguinte ser administrada sem risco de sobre ou sob dosagem.

Exemplo 2

Preparação de microcápsulas de amoxicilina:

Misturou-se previamente 970 g de amoxicilina trihidratada e 30 g de Povidona (Plasdone® K29/32)) a seco no tanque de um granulador com cisalhamento elevado (Lõdige® M5MRK) durante 5 minutos. Esta mistura pulverizada é granulada seguidamente com água (200 g) . Os granulados são secos a 40°C em estufa ventilada, seguidamente calibra- 33 ΡΕ1492531 dos sobre grelha de 500 μπι. Selecciona-se por tamanho a fracção 200-500 de μπι.

Revestem-se 700 g de granulados obtidos previa-mente num aparelho de cama de ar fluidificado GLATT GPCGl com 61 g de Aquacoat ECD30, 2,6 g de povidona (Plasdone® K29/32) e de 16,4 g de trietilcitrato dispersos na água.

Preparação da suspensão:

Misturou-se a seco 10,9 g de microcápsulas obtidas anteriormente com 0,3 g de goma xantana num frasco de vidro de 100 mL. De seguida adicionou-se 88,0 g de água purificada à mistura de pó. Após agitação manual, obteve-se uma suspensão que sedimenta muito lentamente. O título em Amoxicilina na suspensão é de 0,1 g/mL.

Teste de estabilidade: A suspensão preparada anteriormente é conservada durante 12 dias à temperatura ambiente. No final dos 12 dias, a suspensão é analisada em dissolução. Aparelho de tipo II de acordo com a farmacopeia Europeia 3a edição, meio tampão de fosfato pH 6,8, volume 900 mL, temperatura 37°C, agitação de palhetas 100 rpm, detecção UV 272 nm. O resultado é representado na figura 2 anexada. 34 ΡΕ1492531

Lisboa, 26 de Novembro de 2008

Claims

ΡΕ1492531 1 REIVINDICAÇÕES 1. Suspensão de microcápsulas numa fase líquida aquosa, a referida suspensão é destinada a ser administrada por via oral e permite a libertação modificada de amoxi-cilina, caracterizado: por compreender uma pluralidade de microcápsulas constituídas cada uma por um núcleo que contém a amoxicilina e por uma película de revestimento que: • é aplicada sobre o núcleo, • regula a libertação modificada da amoxicilina, • e tem uma composição que corresponde a uma das três famílias A, B, C seguintes: => Família A • 1 A - pelo menos um polímero filmogeno (Pl) insolúvel nos líquidos do tracto, presente na razão de 50 para 90, preferivelmente 50 a 80 em peso sobre seco em relação à massa total da composição de revestimento e constituído pelo menos por um derivado não hidros-solúvel da celulose; • 2 A - pelo menos um polímero azotado (P2) presente na razão de 2 para 25, preferivelmente 5 a 15% em peso sobre seco em relação à massa total da compo- ΡΕ1492531 2 sição de revestimento e constituído pelo menos por poliacrilamida e/ou uma poli-N-vinilamida e/ou uma poli-N-vinil-lactama; • 3 A - pelo menos um plastificante presente na razão de 2 para 20, preferivelmente de 4 a 15% em peso sobre seco em relação à massa total da composição do revestimento e constituído por pelo menos um dos seguintes compostos: os ésteres do glicerol, os ftalatos, os citratos, os sebacatos, os ésteres do álcool cetílico, o óleo de rícino; • 4 A - pelo menos um agente tensioactivo e/ou lubrificante, presente na razão de 2 a 20, preferivelmente de 4 a 15% em peso sobre seco em relação à massa total da composição do revestimento e seleccionado de entre tensioactivos aniónicos, e/ou entre tensioactivos não iónicos, e/ou entre os agentes lubrificantes; o referido agente pode compreender só um ou uma mistura dos produtos anteriormente citados; => Família B: • 1 B - pelo menos um polímero absorvente portador de grupos ionizadas a pH neu- ΡΕ1492531 3 tro, preferivelmente seleccionado entre os derivados da celulose; • 2 B - pelo menos um composto hidrófobo, diferente de A, => Família C: • 1 C - pelo menos um polímero filmogeno insolúvel nos líquidos do tracto gastrointestinal, • 2 C - pelo menos um polímero hidrosso-lúvel, • 3 C - pelo menos um plastificante, • 4 C - e eventualmente pelo menos um agente tensioactivo/lubrificante preferivelmente seleccionado no grupo de produtos seguintes: - os tensioactivos aniónicos, - e/ou os tensioactivos não iónicos; e por a fase líquida ser saturada ou que se saturar em amoxicilina por contacto das microcápsulas.
2. Suspensão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por as famílias A, B, C da composição de revestimento serem as seguintes: 4 ΡΕ1492531 => Família A • 1 A - etilcelulose e/ou acetato de celulose; • 2 A - poliacrilamida e/ou polivinilpirro-lidona; • 3 A - óleo de rícino; • 4 A - sal alcalino ou alcalino-terroso dos ácidos gordos, sendo o ácido esteárico e/ou o oleico os preferidos, éster de sorbitol polioxietileno derivado do óleo de rícino polioxietileno, estearato, preferivelmente de cálcio, de magnésio, d' alumínio ou de zinco, fumarato de estearilo, preferivelmente de sódio benato de glicerol; tomados por si só ou mistura entre si; => Família B • 1B - acetato-ftalato de celulose, ~ ftalato de hidroxipropil-metilcelulose, ~ acetato-succinato de hidroxipropil-metilcelulose; ~ copolímero do ácido (meta)acrílico e do éster de alquilo (metilo) do ácido (meta) -acrílico (EUDRAGITE® S ou L), ~ e as suas misturas, • 2B ~ ceras vegetais hidrogenadas (Dynasan® P60, Dynasan® 116) 5 ΡΕ1492531 triglicéridos (tri-estearina, tripalmi-tina, Lubritab®, Cutina HR,.„), ~ matérias gordas animais e vegetais (cera de abelha, cera de carnaúba,...), ' e as suas misturas. => Familia C: • 1C ~ os derivados não hidrossolúveis da celulose, a etilcelulose e/ou o acetato de celulose são particularmente preferidos, ~ os derivados acrílicos, ~ os polivinilacetatos, ~ e as suas misturas. • 2C ~ os derivados hidrossolúveis da celulose, ~ as poliacrilamidas, ~ as poli-N-vinilamidas, ~ as poli-N-vinil-lactamas, ~ os álcoois polivinílicos (APV), ~ os polioxietilenos (POE), ~ as polivinilpirrolidonas (PVP) (estas últimas são as preferidas), ' e as suas misturas; • 3C ~ o glicerol e os seus ésteres, preferivelmente no subgrupo seguinte: glicéridos ace-tificados, monoestearato de glicerol, glice-riltriacetato, gliceroltributirato, ΡΕ1492531 6 ~ os ftalatos, preferivelmente no subgrupo seguinte: dibutilftalato, dietilftalato, di-metilftalato, dioctilftalato, ~ os citratos, preferivelmente no subgrupo seguinte: acetiltributilcitrato, acetiltri-etilcitrato, tributilcitrato, trietilcitra-to, ~ os sebacatos, preferivelmente no subgrupo seguinte: dietilsebacato, dibutilsebacato, ~ os adipatos, - os azelatos, ~ os benzoatos, ~ os óleos vegetais, ~ os fumaratos preferivelmente o dietil- fumarato, os malatos, preferivelmente o dietil- malato, ~ os oxalatos, preferivelmente o dietil- oxalato, ~ os succinatos, preferivelmente o dibutil-succinato, ~ os butiratos, - os ésteres do álcool cetilico, ~ o ácido salicilico, ~ a triacetina, ~ os malonatos, preferivelmente o dietil- malonato, a cutina, ΡΕ1492531 7 ~ ο óleo de rícino (este particularmente preferido) , ~ ~ e as suas misturas; • 4C ~ os sais alcalinos ou alcalino-terrosos dos ácidos gordos, o ácido estéarico e/ou oleico são os preferidos, ~ os óleos polioxietilenados preferivelmente o óleo de rícino hidrogenado polioxietile-nado, ~ os copolímeros polioxietileno-polioxipro-pileno ~ os ésteres de sorbitol polioxietilenos, ~ os derivados do óleo de rícino polioxietilenos, ~ os estearatos, preferivelmente de cálcio, de magnésio, de alumínio ou de zinco, ~ os fumaratos de estearilo, preferivelmente de sódio, ~ o benato de glicerol, ~ e as suas misturas.
3. Suspensão de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a película de revestimento ser constituída por uma só camada.
4. Suspensão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender: ΡΕ1492531 - 30 a 95% em peso, preferivelmente 60 a 85% em peso de fase líquida (vantajosamente de água), - 5 a 70% em peso preferivelmente 15 a 40% em peso de microcápsulas.
5. Suspensão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a quantidade de fase líquida solvente (preferivelmente a água) de amoxicilina ser tal que a proporção de amoxicilina dissolvida e proveniente das microcápsulas são inferiores ou iguais a 15%, preferivelmente a 5% em peso em relação à massa total de amoxicilina contida nas microcápsulas.
6. Suspensão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a fase líquida ser pelo menos em parte, de preferência totalmente, saturada em amoxicilina consecutivamente à incorporação das microcápsulas nesta fase líquida.
7. Suspensão de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por a saturação em amoxicilina se realizar no meio do(s) princípio(s) activo(s) nas microcápsulas.
8. Suspensão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a fase líquida ser pelo menos em parte, de preferência totalmente, saturada em amoxicilina com o auxílio não encapsulada, antes da incorporação das microcápsulas nesta fase líquida. 9 ΡΕ1492531
9. Suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada por as microcápsulas apresentarem uma granulometria compreendida inferior ou igual a 1000 micron, preferivelmente compreendida entre 200 e 800 micron, e, mais preferivelmente ainda, entre 200 e 600 micron.
10. Suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizada por a película de revestimento representar de 1 a 50% em peso, preferivelmente 5 a 40%, da massa total das microcápsulas revestidas.
11. Suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizada por os constituintes da referida suspensão serem proporcionados numa quantidade tal que a suspensão apresenta um perfil de libertação in vitro realizado com o auxílio de um aparelho de tipo II, de acordo com a farmacopeia europeia 3a edição, num meio tampão de fosfato pH 6,8, e a uma temperatura de 37°C, como: • a proporção PI da amoxicilina libertada de partir das microcápsulas durante os 15 primeiros minutos do teste de dissolução é tal que: PI < 15 de preferência PI < 5, • a libertação da amoxicilina restante nas ΡΕ1492531 10 microcápsulas efectua-se a uma duração tal que o tempo de libertação de 50% em peso de amoxicilina (ti/2) define-se do seguinte modo (em horas): 0,5 < ti/2 * 30 de preferência 0,5 < ti/2 É 20.
12. Suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizada por os constituintes da referida suspensão serem proporcionados numa quantidade tal que: - o perfil de libertação in vitro inicial Pfi, realizado exactamente após a colocação em suspensão das microcápsulas na fase solvente (preferivelmente aquosa), com o auxilio de um aparelho de tipo II, de acordo com a farmacopeia europeia 3a edição, num meio tampão de fosfato pH 6,8, para um volume de 900 mL, a uma temperatura de 37°C, - e o perfil de libertação in vitro Pfio, realizado 10 dias após a colocação em suspensão das microcápsulas na fase solvente (preferivelmente aquosa), com o auxilio de um aparelho de tipo II, de acordo com a farmacopeia europeia 3a edição, num meio tampão de fosfato pH 6,8, a uma temperatura de 37°C, sejam semelhantes. 11 ΡΕ1492531
13. Suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizada por o seu pH ser indiferentemente ácido ou neutro.
14. Suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizada por compreender pelo menos um agente modificante reológico.
15. Suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizada por compreender pelo menos um agente modificante de solubilidade da amoxi-cilina na fase líquida-solvente (de preferência aquosa).
16. Suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizada por compreender pelo menos um aditivo seleccionado de entre o grupo constituído de: os tensioactivos, os corantes, os agentes dispersantes, os conservantes, os agentes saponificantes, os aromas, os edulcorantes, os antioxidantes e as suas misturas.
17. Medicamento caracterizado por compreender uma suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16.
18. Medicamento caracterizado por compreender um estojo de preparação da suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, em que o referido estojo compreende: 12 ΡΕ1492531 - microcápsulas sob forma sensivelmente seca que contêm amoxicilina para permitir a saturação da fase liquida em amoxicilina, uma vez realizada a colocação na presença das duas fases sólida e liquida; - e/ou uma mistura de microcápsulas sob forma sensivelmente seca que compreende uma dose em amoxicilina exactamente necessária para a libertação modificada bem como uma quantidade necessária e suficiente de amoxicilina não revestida de libertação imediata, para permitir a saturação da fase liquida em amoxicilina uma vez realizada a colocação na presença da dose de saturação de amoxicilina e da fase líquida; - e a fase líquida e/ou pelo menos uma parte dos componentes úteis à sua preparação e/ou o protocolo de preparação da suspensão. Lisboa, 26 de Novembro de 2008 ΡΕ1492531 1/1

Figura 1

Figura. 2 1 ΡΕ1492531 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição EP 8709887 B jfr WO 0003895 A WO 9427SS7 A * WO S83S732 A WD952M46A ♦ WO 8789042 Ã WD 8528148 A ♦ WO 8707533 A wa mm& a * US4S02St3B WQ 0S8111S A * EP 0881SOS A WDÕQ81116A ♦ WO 8801628 A WO01474SSA ♦ :EP 1002855.4 woossssss a * WO §119486 A WO 9835972 A * EP 0273890 A WO 0050538 A WO 8708788 A ♦ EP 09533588 Literatura que não é de patentes citada na Descrição Písqucís iEíAEí.;- Efofatáftft· píOduCÍS- OOPMF. GPfiáP? 2^ Jiite 1 89S fipsíiSs, Am. Pfes^^sistiftaí ÁssocssíScíi. 2SD3 rnosmfm 193g