RU2248200C2

RU2248200C2 - Витаминная композиция с длительным высвобождением активного ингредиента

Info

Publication number: RU2248200C2
Application number: RU2002128739/15A
Authority: RU
Inventors: Юрген БЛОК (DE); Юрген БЛОК; Штефан ХАЙМ (DE); Штефан ХАЙМ; Ральф ВЕСТЕРХАЙДЕ (DE); Ральф ВЕСТЕРХАЙДЕ
Original assignee: Глаксосмитклайн Консьюмер Хелскеэр Гмбх Энд Ко Кг; Алльфамед Фарбил Арцнаймиттель Гмбх
Priority date: 2000-03-27
Filing date: 2001-03-21
Publication date: 2005-03-20
Also published as: DE60132077D1; US7422758B2; MXPA02009547A; BRPI0109575B1; HU230771B1; AU2001254711A1; CZ304818B6; DE60132077T2; PL359663A1; DE60132077T3; ATE381926T2; WO2001072286A1; HUP0300373A2; US20030148992A1; EP1267844A1; EP1267844B2; ES2298231T3; EP1267844B1; KR20030020267A; BR0109575A

Abstract

Изобретение характеризует терапевтический препарат в виде гранулы, предназначенный для перорального приема и приспособленный для обеспечения немедленного и продолжительного высвобождения лекарственного средства. Каждая гранула включает полученное экструзией-сферонизацией внутреннее ядро, содержащее, по меньшей мере, одно лекарственное средство с модифицированным высвобождением одного или более водорастворимых и/или жирорастворимых витаминов, и внешний слой, содержащий, по меньшей мере, одно лекарственное средство с немедленным высвобождением одного или более водорастворимых витаминов, и покрытие между внутренним ядром и внешним слоем для регулируемого высвобождения компонентов, где указанное покрытие регулирует высвобождение лекарственного средства из внутреннего ядра, а также дозированную форму для перорального приема, способ получения и гранулу, получаемую этим способом, Технический результат: изобретение обеспечивает получение витаминсодержащего препарата с регулируемым высвобождением терапевтического материала. 4 с. и 11 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к терапевтическим препаратам, предназначенным для обеспечения длительного высвобождения терапевтического материала. В частности данное изобретение касается гранул или шариков, предназначенных для высвобождения терапевтического материала с различной скоростью (скоростями) после приема внутрь.

Гранулы и подобные формы применяют в производстве лекарственных препаратов с регулируемым в течение некоторого времени высвобождением активного ингредиента. Например, технология Spansule®, разработанная в 1950-х и до сих пор применяемая, использует нейтральные частицы, которые имеют покрытие и приспособлены для высвобождения вещества в течение длительного периода времени. Такие частицы содержат ядро на основе сахара, терапевтический материал может быть включен непосредственно в него, или напылен сверху, или распределен по-другому по поверхности частицы. Затем на частицы наносят покрытие из подходящего покрывающего материала, такого как воск или лак. Высвобождение терапевтического материала при разрушении покрытия регулируют посредством регулировки толщины покрытия или состава покрытия. Примеры терапевтических препаратов, состоящих из частиц с разрушающимся покрытием, раскрыты в патенте США 3939259 (Pescetti). Данные препараты получают, помещая часть непокрытых частиц, содержащих терапевтически активный материал, во вращающийся чан и осуществляя контакт частиц с достаточным количеством покрывающего раствора, а именно раствора зеин-шеллака, для нанесения покрытия на гранулы. Операцию нанесения покрытия повторяют до тех пор, пока покрытие из зеин-щеллака не достигнет подходящей толщины, чтобы препятствовать разрушению в течение выбранного периода времени после принятия внутрь. Группы частиц с различными покрытиями, предназначенными для разрушения за разное время, объединяют в капсулы или таблетки, получая, таким образом, терапевтические препараты с модифицированным высвобождением активного ингредиента.

Аналогично, патент США 4808413 (Squibb) раскрывает препараты с немедленным и модифицированным высвобождением активного ингредиента в виде гранул. Гранулы получают способом экструзии и, как раскрыто, они содержат лекарственное средство, органическую карбоновую кислоту, нелипофильное нежирное связующее, и если препараты представляют собой препараты с модифицированным высвобождением активного ингредиента, то свойства продолжительного высвобождения обеспечивают при помощи покрывающего слоя. Предполагают, что гранулы разных типов, т.е. гранулы с немедленным высвобождением и гранулы с модифицированным высвобождением активного ингредиента можно физически смешивать и либо заполнять ими оболочки капсул, либо прессовать в таблетки.

При том что полученные экструзией гранулы патента США 4808413 (Squibb) раскрыты как обладающие улучшенными свойствами, такими как повышенная твердость и меньшая рыхлость по сравнению с рыхлыми или нейтральными частицами

аналогичного размера, например, типа раскрытых в патенте Pescetti, существуют неудобства. Например, для достижения регулируемого высвобождения необходимы полученные экструзией гранулы (или ядра на основе сахара) с различающимися уровнями покрытия, а именно с длительным и немедленным высвобождением медикамента. При смешивании гранул различных типов в одной таблетке или капсуле возрастает стоимость и повышается сложность процесса производства. В прототипах не рассматриваются проблемы, связанные с получением препаратов с регулируемым высвобождением активного ингредиента, включающих много активных ингредиентов и сравнительно мало наполнителей.

Аналогично, патент США 5158777 (Squibb) раскрывает капсулы, содержащие два разных типа гранул для обеспечения характеристик длительного и немедленного высвобождения. В одном варианте длительное высвобождение достигают путем получения отдельных сфер, содержащих активное вещество, а именно каптоприлсодержащих сфер, применяя технологии экструзии/сферонизации и затем нанося на указанные сферы энтеросолюбильное покрытие или покрытие для замедленного высвобождения активного ингредиента. Далее гранулы объединяют с гранулами без покрытия, получая препарат с характеристиками длительного и немедленного высвобождения. Таким образом, в данном прототипе не рассматривается применение одного типа гранул с модифицированным высвобождением активного ингредиента, а также препарата с системой, включающей множество активных ингредиентов.

Следовательно, существует потребность в препаратах с регулируемым или модифицированным высвобождением, обеспечивающих как немедленное, так и длительное высвобождение терапевтического материала, которые обеспечивают большую гибкость составления профилей модифицированного высвобождения для большого разнообразия терапевтических материалов. Кроме того, препараты должны быть простыми и экономичными в производстве.

Согласно настоящему изобретению обеспечен терапевтический препарат в виде гранул, подходящих для перорального приема, из которых медикамент высвобождается с регулируемыми скоростями, причем гранула включает полученное экструзией-сферонизацией внутреннее ядро, содержащее, по меньшей мере, одно лекарственное средство с модифицированным, а именно длительным, высвобождением, внешний слой, содержащий, по меньшей мере, одно лекарственное средство с немедленным высвобождением, и фармацевтически приемлемое покрытие для регулируемого высвобождения активного ингредиента между внутренним ядром и внешним слоем, где указанное покрытие регулирует высвобождение лекарственного средства с модифицированным высвобождением из внутреннего ядра.

Термин “лекарственное средство” подразумевает один или более биологически активных агентов.

Гранула данного изобретения включает внутреннее ядро, содержащее лекарственное средство, однородно распределенное внутри ядра. Внутреннее ядро образует сердцевину гранулы. Внутреннее ядро получают соответственно экструзией и сферонизацией массы, например, влажной массы, содержащей лекарственное средство, связующее и какой-либо другой необходимый наполнитель.

Выражение “модифицированное высвобождение” означает, что высвобождение лекарственного средства из гранулы является регулируемым, причем таким образом, что концентрацию лекарственного средства в плазме можно поддерживать в течение относительно длительного периода времени, например, до 9 часов. Высвобождение и абсорбция лекарственного средства с регулируемым высвобождением может инициироваться в желудке и далее продолжаться при прохождении гранулы по пищеварительному тракту, т.е. в двенадцатиперстной кишке, тонкой кишке, подвздошной кишке и восходящей ободочной кишке, или альтернативно может инициироваться в нижней части кишечника. Высвобождение и абсорбция, инициируемые в желудке, достигаются в гранулах, содержащих фармацевтически приемлемое покрытие с регулируемым высвобождением на основе диффузии, тогда как высвобождение и абсорбция, инициируемые в кишечнике, достигаются в гранулах, содержащих энтеросолюбильное фармацевтически приемлемое покрытие с регулируемым высвобождением.

Для определения профилей скорости высвобождения для гранул данного изобретения можно применять хорошо известные в данной области способы проверки растворения in vitro, такие как описанные в European Pharmacopoeia и USP. Подходящим является вариант, когда, по меньшей мере, 20% лекарственного средства с замедленным, т.е. модифицированным, высвобождением высвобождается через 2 часа, предпочтительно, когда, по меньшей мере, 60% высвобождается через 4 часа, и более предпочтительно, когда, по меньшей мере, 80% лекарственного средства с замедленным, т.е. модифицированным, высвобождением высвобождается через 9 часов, что определяют в тесте на растворение для твердых дозированных форм, как описано в European Pharmacopoeia, 1997, 3-е издание, стр. 128, 2.9.3.

Гранула данного изобретения содержит внешний слой, состоящий из образующего пленку агента и лекарственного средства. Внешний слой окружает фармацевтически приемлемое покрытие гранулы. Лекарственное средство находится во внешнем слое гранулы и предназначено для немедленного высвобождения.

Выражение “немедленное высвобождение” означает, что лекарственное средство высвобождается относительно быстро по сравнению с высвобождением лекарственного средства с модифицированным высвобождением. Высвобождение и абсорбция лекарственного средства с немедленным высвобождением происходят главным образом в желудке, что можно варьировать в соответствии с состоянием желудка, после еды или натощак. Терапевтически активную концентрацию лекарственного средства с немедленным высвобождением в плазме можно получить за относительно короткий период времени, например, 0,5-1 час после перорального введения дозированной формы, содержащей гранулы данного изобретения. В основном все лекарственные средства с немедленным высвобождением высвобождаются из гранулы по существу за одинаковое время. Подходящим является вариант, когда, по меньшей мере, 80%, предпочтительно, по меньшей мере, 90% и более предпочтительно, по меньшей мере, 95% лекарственного средства с немедленным высвобождением высвобождается за 1 час, что определяют в тесте на растворение для твердых дозированных форм, как описано в European Pharmacopoeia, 1997, 3-е издание, стр. 128, 2.9.3.

Гранулы данного изобретения снабжают фармацевтически приемлемым покрытием или слоем для контролируемого высвобождения активного ингредиента с целью опосредования контролируемого высвобождения из гранулы лекарственного средства внутреннего ядра. Полезно, когда фармацевтически приемлемое покрытие для контролируемого высвобождения может также обеспечить эффективный барьер между внутренним ядром и внешним слоем так, чтобы минимизировать любые нежелательные взаимодействия между их компонентами.

Каждый шарик данного изобретения обеспечивает как немедленное, так и длительное высвобождение терапевтического материала. Это выгодно устраняет необходимость включения в отдельную таблетку или капсулу гранул разных типов, сообщающих различные скорости высвобождения лекарственного средства, например гранул, содержащих различное количество (количества) материала покрытия, хотя, если требуется, гранулы такого типа можно использовать в комбинации с гранулами данного изобретения. Применение гранул с модифицированным высвобождением активного ингредиента согласно настоящему изобретению дает экономию времени и цены по сравнению с применением известных гранул, требующим различных уровней покрытия.

В отличие от нейтральных частиц прототипов гранулы настоящего изобретения основаны не на ядре из наполнителя; следовательно, относительно большая часть гранулы может быть занята лекарственным средством с модифицированным высвобождением или лекарственным средством с немедленным высвобождением. Полезно, что применение относительно небольших количеств наполнителя позволяет использовать сравнительно большие количества лекарственного средства без получения гранул большего размера по сравнению с другими препаратами на основе частиц или гранул, содержащих такое же количество лекарственного средства. Такие препараты, известные из уровня техники, привели бы к необходимости изготовления таблеток или капсул большего размера, которые труднее проглотить и которые менее подходят потребителю. Данная проблема устранена в дозированных формах данного изобретения, так как эквивалентное количество лекарственного средства содержится в относительно маленьких гранулах. Этот отличительный признак данного изобретения особо полезен не только тогда, когда необходима высокая доза лекарственного средства, но также при использовании многокомпонентного препарата, включающего множество активных ингредиентов, что может быть необходимо в мультивитаминных препаратах. Например, препарат, предназначенный для использования в пищевой добавке, может содержать в качестве лекарственного средства с контролируемым высвобождением, по меньшей мере, пять витаминов, например, от 5 до 10, и/или, по меньшей мере, два минерала, например, от 2 до 5, и/или, по меньшей мере, пять следовых элементов, например, от 5 до 12, и в качестве лекарственного средства с немедленным высвобождением, по меньшей мере, два витамина, например, от 2 до 5, и/или, по меньшей мере, два минерала, например, от 2 до 5, и/или, по меньшей мере, два следовых элемента, например, от 2 до 10.

Подходящим является вариант, когда лекарственное средство с контролируемым высвобождением присутствует в количестве от 5 до 95 мас.% препарата, например, от 5 до 15 мас.% препарата, предпочтительно от 10 до 90 мас.% препарата, например, от 40 до 60 мас.% препарата, и еще более предпочтительно от 70 до 85 мас.% препарата.

Подходящим является вариант, когда лекарственное средство с немедленным высвобождением присутствует в количестве от 0,001 до 90 мас.% препарата, например, от 0,001 до 1 мас.% препарата, предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% препарата и еще более предпочтительно от 0,15 до 30 мас.% препарата. Гранулы данного изобретения охватывают также содержание лекарственного средства с немедленным высвобождением, например, в диапазоне от 10 до 20 мас.% препарата.

Используемые в настоящем изобретении лекарственные средства с модифицированным и немедленным высвобождением не являются критичными, они могут быть выбраны из широкого разнообразия терапевтических веществ, которые принимают перорально, например, витаминов, минералов, следовых элементов, каротиноидов, седативных средств, снотворных средств, аналгетиков, антибактериальных средств, противоотечных средств и других лекарственных средств, таких как лекарства для профилактики и лечения никотиновой зависимости, например, никотина и его производных. Лекарственное средство с модифицированным высвобождением предпочтительно содержит один или более витаминов, включая каротиноиды (каротин), следовые элементы или минералы или их смеси. Подходящим является вариант, когда витамины включают водорастворимые витамины, например, витамин С, например, L-(+)-аскорбиновую кислоту, аскорбат кальция, аскорбат калия, 6-пальмитоил-L-аскорбиновую кислоту; витамин В1, например, тиамингидрохлорид, тиаминмононитрат; витамин В2, например, рибофлавин, рибофлавин 5′-фосфат натрий; витамин В6, например, пиридоксингидрохлорид; витамин В12, например, цианокобаламин; витамин Н, например, D-биотин; фолиевую кислоту; витамин РР (ниацин), например, никотинамид, никотиновую кислоту; провитамин В5, например, пантенол (формы D и DL), этилпантенол и кальций D-пантотенат; и растворимые в жирах витамины, например витамин А, например, витамин А пальмитат, витамин А ацетат, витамин А пропинат, полностью транс-ретинол; витамин D, например, эргокальциферол, холекальциферол, холекальцмферол-холестерин; витамин Е, например, альфа-токоферол, алфа-токоферилацетат, альфа-токоферилсукцинат (формы d и dl); витамин К, такой как витамин К1, например, фитоменадион, и каротин (провитамин), например, ликопин, зеаксантин, лютеин, альфа-каротин, бета-каротин, апокаротинал, гамма-каротин и бета-криптоксантин. Лекарственное средство с модифицированным высвобождением предпочтительно представляет собой смесь витаминов, например, смесь водорастворимых витаминов, или смесь растворимых в жирах витаминов, или смесь водорастворимых и растворимых в жирах витаминов, которые описаны выше. Если витамин или смесь витаминов включает рибофлавин, особо предпочтительно использовать форму соли, такую как рибофлавин фосфат. Неожиданно было обнаружено, что данная форма витамина придает препарату большую стабильность по сравнению с другими коммерчески доступными формами.

Подходящие следовые элементы включают элементы в виде солей, неорганических и органических, какие являются доступными. Примеры включают железо, например фумарат железа, цитрат железа, лактат железа; цинк, например, лактат цинка, цитрат цинка, оксид цинка; йод, например, йодад натрия, йодид калия; медь, например, глюконат меди, сульфат меди; марганец, например, цитрат марганца, сульфат марганца; молибден, например, молибдат натрия, молибдат аммония; селен, например, селенат натрия, селенит натрия; хром, например, хлорид хрома, цитрат хрома; силикаты, например, диоксид кремния, силикат натрия; и фтор, например, фторид натрия. Подходящие примеры минералов включают кальций, например, гидрофосфат кальция, цитрат кальция; магний, например, карбонат магния, лактат магния; калий, например, хлорид калия, сульфат калия; фосфор, например, фосфат кальция; и хлор, например, хлорид калия, хлорид магния.

Лекарственное средство с немедленным высвобождением по химической сущности может быть таким же, как лекарственное средство с модифицированным высвобождением, или другим; предпочтительно другое. Подходящим лекарственным средством с немедленным высвобождением является вещество, которое хорошо абсорбируется в форме с медленным высвобождением, например, витамин, такой как фолиевая кислота или витамин В12 (цианокобаламин). Подходящее лекарственное средство с немедленным высвобождением включает один или более витаминов, минералов, каротиноидов или следовых элементов или их смеси. Подходящие витамины включают каротиноиды (каротин), растворимые в жирах витамины и водорастворимые витамины, которые описаны здесь выше; предпочтительными витаминами для немедленного высвобождения являются фолиевая кислота и витамин В12. Подходящие следовые элементы и минералы включают вещества, описанные здесь выше.

В подходящем варианте отдельная доза мультивитаминного препарата данного изобретения содержит каждый витамин в количестве в диапазоне от 10 до 300%, предпочтительно от 100 до 250% от рекомендованной дневной нормы (RDA) и количество питательной добавки из минералов и следовых элементов, например, в диапазоне от 1 до 100% RDA.

Полезно, когда в отдельную гранулу данного изобретения включена комбинация различных терапевтических материалов, включая те, которые обычно несовместимы друг с другом. В последнем случае несовместимые терапевтические материалы находятся отдельно друг от друга, например, первый материал во внутреннем ядре, а второй, несовместимый с первым, может находиться во внешнем слое. Например, если лекарственное средство с модифицированным высвобождением включает растворимые в жирах витамины, то предпочтительно, чтобы лекарственное средство с модифицированным высвобождением не включало следовые элементы, так как некоторые элементы могут быть несовместимы с растворимыми в жирах витаминами. Таким образом, предпочтительно, когда растворимые в жирах витамины содержатся во внутреннем ядре, тогда как следовые элементы содержатся во внешнем слое.

Обычно фармацевтически приемлемое покрытие для регулируемого высвобождения активного ингредиента представляет диффузионное покрытие или разрушаемое покрытие, такое как энтеросолюбильное покрытие, т.е. покрытие, которое по существу устойчиво в условиях желудка, но разрушается при прохождении через тонкую кишку. Подходящие покрытия включают шеллак, ацетат фталат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, этилцеллюлозу и продукты полимеризации эфиров акриловой кислоты и эфиров метакриловой кислоты, например, Eudragit® RS. Eudragit® L является подходящим материалом для энтеросолюбильного покрытия. Материал покрытия Eudragit® доступен от Rohm Pharma. Шеллак, диффузионное покрытие, получают подходящим образом в виде очищенного продукта природной полимерной смолы, смолистого секрета насекомых Kerria Lacca. Шеллак является предпочтительным фармацевтически пригодным покрытием для регулируемого высвобождения активного ингредиента. В подходящем варианте фармацевтически приемлемое покрытие для регулируемого высвобождения активного ингредиента включает от 0,25 до 40 мас.% композиции, т.е. состава гранулы, более подходящим является содержание от 0,5 до 20% и еще более подходящим от 1 до 10 мас.% композиции.

Внешний слой, содержащий лекарственное средство с немедленным высвобождением, который по существу окружает фармацевтически приемлемый слой с регулируемым высвобождением активного ингредиента, наносят подходящим образом на покрытие внутреннего ядра в виде водного раствора или дисперсии из образующего пленку материала. Например, дисперсия может включать образующий пленку материал, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гуммиарабика, поливинилпирролидона, сополимера поливинилпирролидона-винилацетата и продуктов сополимеризации диметиламинометакриловой кислоты/нейтральных эфиров метакриловой кислоты. Предпочтителен внешний слой, содержащий смесь гидроксипропилцеллюлозы и поливинилпирролидона.

Согласно данному изобретению гранулы могут содержать необязательное дополнительное покрытие, которое может располагаться между внутренним ядром и фармацевтически приемлемым покрытием для регулируемого высвобождения активного ингредиента. Полезно, если дополнительное покрытие может служить для защиты содержимого внутреннего ядра против воздействия фармацевтически приемлемого покрытия и окружающей атмосферы. Такое дополнительное покрытие будет также фармацевтически приемлемым. Обнаружено, что стабильность препаратов данного изобретения можно повысить, если гранулы будут иметь дополнительное покрытие. Особо предпочтительно применять дополнительное покрытие, если шарик, в частности внутреннее ядро, содержит витамин С, а фармацевтически приемлемое покрытие для регулируемого высвобождения активного ингредиента содержит шеллак, так как целостность покрытия из шеллака может подвергаться риску со стороны витамина С. Подходящее дополнительное покрытие может быть выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гуммиарабика, поливинилпирролидона, сополимера поливинилпирролидона-винилацетата и продукта сополимеризации диметиламинометакриловой кислоты/нейтральных эфиров метакриловой кислоты. Предпочтительно дополнительное покрытие, содержащее смесь гидроксипропилцеллюлозы и поливинилпирролидона.

Гранулы данного изобретения могут также содержать пластификаторы, например, глицерин, полиэтиленгликоль, касторовое масло и ацетилированные моноглицериды; модификаторы рН, такие как гидрофосфат калия; наполнитель, такой как, например, карбонат кальция; связующий агент, такой как микрокристаллическая целлюлоза. Другие неограничительные примеры эксципиентов включают стабилизаторы, лубриканты, дезинтегранты и красители.

Гранулы данного изобретения готовят подходящим образом посредством получения внутреннего ядра путем добавления и смешивания с подходящим растворителем, например, в обычном смесителе, лекарственного средства (лекарственных средств) с модифицированным высвобождением и любых эксципиентов, включая связующее, с получением влажной массы. Растворитель или смесь растворителей используют в количестве, способном придать получаемой влажной массе подходящую консистенцию; обычно применяют от 5 до 40% от сухой массы. Подходящие растворители включают, например, полярные растворители, такие как низшие спирты, например, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт; кетоны, например, ацетон или этилметилкетон; хлорированные углеводороды, например, метиленхлорид, дихлорэтан и 1,1,1-трихлорэтан. Затем влажную массу экструдируют, используя стандартный экструдер, например, Nica, или Luwa, или экструдер другого типа с получением экструдата, который далее пропускают через сферонизирующее устройство, превращая экструдат во внутренние ядра с размером частиц в подходящем диапазоне. Подходящие сферы, полученные способом сферонизации, представляют собой по существу однородные сферические частицы, обычно имеющие диаметр от 0,8 до 2,2 мм, предпочтительно от 1,0 до 2,0 мм. Ядра можно высушить в тарельчатой сушилке, в печи или в сушилке с псевдоожиженным слоем. Затем на ядра наносят раствор или дисперсию фармацевтически приемлемого покрытия для контролируемого высвобождения активного ингредиента. Если присутствует дополнительное покрытие, его наносят до нанесения фармацевтически приемлемого покрытия для контролируемого высвобождения. Фармацевтически приемлемое покрытие для контролируемого высвобождения и дополнительное покрытие можно наносить в глазуровочном барабане, в псевдоожиженном слое или подобным образом. Затем наносят внешний слой, содержащий лекарственное средство с немедленным высвобождением, получая готовые гранулы, например, в водном растворе или в виде дисперсии образующего пленку материала, например, вещества, подходящего для образования дополнительного покрытия. Гранулы, получаемые описанным здесь выше способом, составляют другой аспект данного изобретения.

Еще в одном аспекте данного изобретения обеспечен способ специфической по времени доставки терапевтически активного агента нуждающемуся в этом пациенту, где указанный способ включает введение указанному пациенту дозированной формы для перорального применения, содержащей множество гранул, из которых лекарственное средство высвобождается с регулируемыми скоростями, причем гранулы включают внутреннее ядро, содержащее, по меньшей мере, одно лекарственное средство с модифицированным высвобождением, внешний слой, содержащий, по меньшей мере, одно лекарственное средство с немедленным высвобождением, и фармацевтически приемлемое покрытие для контролируемого высвобождения между внутренним ядром и внешним слоем, где указанное покрытие регулирует высвобождение лекарственного средства с модифицированным высвобождением из внутреннего ядра, где внутреннее ядро получают экструзией влажной массы материала, содержащего лекарственное средство с модифицированным высвобождением, с последующей сферонизацией экструдата.

Гранулы данного изобретения подходят для перорального приема, и ими можно заполнять капсулы, например, капсулы с твердыми оболочками, или прессовать из них таблетки, получая композиции для введения в виде разовых или разделенных доз.

Еще одной целью данного изобретения является обеспечение дозированной формы для перорального приема, такой как таблетка или капсула, содержащая множество гранул данного изобретения. Полезно, если препарат в виде гранул данного изобретения можно применить в капсулах стандартного размера, например, капсулах размера 0 и размера 1, даже если гранулы содержат многокомпонентные препараты, такие как мультивитаминные препараты.

Также будет понятно, что гранулы, содержащие один или более терапевтических агентов, можно физически смешивать с другими гранулами, включающими одну или более одинаковых или разных гранул для заполнения оболочек капсул или прессования таблеток. Каждая гранула может содержать, по меньшей мере, одно лекарственное средство, которое может быть таким же, как лекарственное средство, содержащееся в другой грануле, или отличаться от него.

Дозированные формы данного изобретения могут подходить для применения в качестве фармацевтических препаратов или пищевых добавок, например, мультивитаминных препаратов.

Данное изобретение раскрыто более подробно в следующих примерах, которые никоим образом не ограничивают данное изобретение.

Пример 1

Комплекс витамин С плюс витамин, В мг/капсула

Аскорбиновая кислота* 150,0000

Никотинамид* 45,0000

Пантотенат кальция* 16,3000

Пиридоксин гидроксихлорид* 6,0400

Рибофлавин фосфат* 4,0000

Тиамин нитрат* 4,2900

Цианокобаламин 0,0025

Фолиевая кислота 0,5000

Биотин* 0,3750

Микрокристаллическая целлюлоза 126,1532

Стеариновая кислота 21,1893

Шеллак 28,0352

Глицерин 0,3425

Klucel (гидроксипропилцеллюлоза) 4,1359

Гидрофосфат калия 10,5423

*Компонент с длительным высвобождением

Способ получения

Отвешивают все компоненты и смешивают в сухом виде. До смешивания выбранные компоненты предварительно перемешивают таким образом, чтобы способствовать обеспечению гомогенности конечной смеси. Биотин и гидрофосфат калия предварительно смешивают примерно с 50% аскорбиновой кислоты. Никотинамид, пантотенат кальция, пиридоксин гидрохлорид, рибофлавин фосфат, тиамин нитрат, стеариновую кислоту и микрокристаллическую целлюлозу предварительно смешивают с оставшейся аскорбиновой кислотой. Затем обе предварительные смеси объединяют и перемешивают еще, получая смесь для внутренних ядер, которую затем замешивают, применяя изопропиловый спирт с образованием влажной массы. Данную влажную массу пропускают через экструдер РР127 (Schluter) (щель-0,05-0,10 мм). Далее экструдат пропускают через сферонизатор, получая ядра гранул. Затем полученную в виде сфер смесь сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при 55°С в течение примерно 45 мин. Ядра гранул охлаждают до температуры окружающей среды, т.е. 30-35°С и затем просеивают. Просеянные гранулы нагревают примерно до 40°С и наносят на них покрытие в псевдоожиженном слое. Раствор Klucel (гидроксипропилцеллюлозы) в этаноле наносят разбрызгиванием до тех пор, пока ядра не будут подходящим образом покрыты Klucel. Затем ядра с нанесенным покрытием сушат в течение короткого периода времени, например в течение десяти минут или около того. Далее на ядра наносят шеллак, растворенный в смеси вода/глицерин (179/1). Во время процесса нанесения покрытия можно взять для анализа образцы ядер, покрытых шеллаком, для определения скоростей высвобождения активных ингредиентов. Если достигнута необходимая скорость высвобождения и соответственно требуемый уровень покрытия, то на ядра с нанесенным покрытием еще разбрызгивают раствор Klucel, содержащий фолиевую кислоту и цианокобаламин. Полученные гранулы просеивают и заполняют ими желатиновые капсулы с твердыми оболочками.

Пример 2

Гранула комплекса витамина В, мг/капсула

Никотинамид* 27,0000

Пантотенат кальция* 9,7800

Пиридоксин гидроксихлорид* 3,6240

Рибофлавин фосфат* 2,4000

Тиамин нитрат* 2,5740

Цианокобаламин 0,0015

Фолиевая кислота 0,3000

Биотин* 0,2250

Микрокристаллическая целлюлоза 145,2982

Стеариновая кислота 17,3965

Шеллак 20,9800

Глицерин 0,5985

Гидрофосфат кальция 235,7520

Гидрофосфат калия 7,2351

*Компонент с длительным высвобождением

Способ получения

Получают предварительные смеси выбранных компонентов. Биотин и гидрофосфат калия предварительно смешивают примерно с 50% имеющейся микрокристаллической целлюлозы и гидрофосфата кальция. Получают другую предварительную смесь, содержащую никотинамид, пантотенат кальция, пиридоксин гидрохлорид, рибофлавин фосфат, тиамин нитрат, стеариновую кислоту и оставшуюся микрокристаллическую целлюлозу и гидрофосфат кальция. Предварительные смеси объединяют и получают гранулы, как описано выше, за исключением того, что покрытие из шеллака наносят непосредственно на полученные экструзией ядра. Полученными гранулами заполняют желатиновые капсулы с твердыми оболочками.

Claims

1. Терапевтический препарат в виде гранулы, предназначенный для перорального приема, из которого лекарственное средство высвобождается с контролируемыми скоростями, где данная гранула включает полученное экструзией-сферонизацией внутреннее ядро, содержащее, по меньшей мере, одно лекарственное средство с модифицированным высвобождением, внешний слой, содержащий, по меньшей мере, одно лекарственное средство с немедленным высвобождением и фармацевтически приемлемое покрытие для регулируемого высвобождения компонентов между внутренним ядром и внешним слоем, где указанное покрытие регулирует высвобождение лекарственного средства с модифицированным высвобождением из внутреннего ядра и где лекарственное средство с модифицированным высвобождением содержит один или более водорастворимых витаминов и/или один или более жирорастворимых витаминов и лекарственное средство с немедленным высвобождением содержит один или более водорастворимых витаминов и, в частности, включает фолиевую кислоту или витамин В 12 или их смеси.

2. Терапевтический препарат по п.1, где водорастворимые витамины с модифицированным высвобождением включают один или более из витамина С, витамина В1, витамина В2, витамина В6, витамина Н, витамина РР или про-витамина В5 или их смеси.

3. Терапевтический препарат по п.1, где жирорастворимые витамины с модифицированным высвобождением включают один или более из витамина А, витамина D, витамина Е, витамина К1 или каротина или их смеси.

4. Терапевтический препарат по п.1, где лекарственное средство с модифицированным высвобождением дополнительно содержит одно или более следовых элементов.

5. Терапевтический препарат по п.1, где лекарственное средство с модифицированным высвобождением содержит один или более минералов.

6. Терапевтический препарат по п.1, где лекарственное средство с немедленным высвобождением содержит один или более следовых элементов.

7. Терапевтический препарат по п.1, где лекарственное средство с немедленным высвобождением содержит один или более следовых минералов.

8. Терапевтический препарат по п.1, где фармацевтически приемлемое покрытие для регулируемого высвобождения представляет шеллак.

9. Терапевтический препарат по п.1, включающий дополнительное покрытие, где дополнительное покрытие находится между внутренним ядром и фармацевтически приемлемым покрытием для регулируемого высвобождения.

10. Терапевтический препарат по п.9, где лекарственное средство с модифицированным высвобождением содержит водорастворимый витамин (витамины), включая витамин С.

11. Дозированная форма для перорального приема, содержащая множество гранул препарата по п.1.

12. Дозированная форма для перорального приема по п.11, где каждая гранула содержит, по меньшей мере, одно лекарственное средство, которое может быть таким же, как лекарственное средство, содержащееся в другой грануле, или отличаться от него.

13. Дозированная форма для перорального приема по п.11 или 12 в виде капсулы.

14. Способ получения, по меньшей мере, одной гранулы препарата по п.1, включающий следующие стадии:

- смешивание лекарственного средства с модифицированным высвобождением с каким-либо эксципиентом (эксцепиентами) в растворителе с получением влажной массы;

- экструзия влажной массы в экструдере с получением экструдата;

- сферонизация экструдата с получением сферического внутреннего ядра;

- сушка внутреннего ядра;

- нанесение на внутреннее ядро фармацевтически приемлемого покрытия для регулируемого высвобождения активных ингредиентов и необязательное нанесение дополнительного покрытия до нанесения фармацевтически приемлемого покрытия для регулируемого высвобождения;

- нанесение внешнего слоя, содержащего лекарственное средство с немедленным высвобождением, с получением гранулы.

15. Гранула, получаемая способом по п.14.