ES2298231T3 - Composicion de vitamina de liberacion sostenida. - Google Patents
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- Confectionery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Una formulación terapéutica en forma de un gránulo apropiado para administración oral, del cual el medicamento es liberado a unas tasas controladas, comprendiendo el gránulo: a) un núcleo interior extruido-esferonizado que contiene el medicamento de liberación modificada seleccionado de entre una o más vitaminas, elementos traza, minerales o mezclas de estos; b) una capa exterior que contiene el medicamento de liberación inmediata seleccionado de entre una o más vitaminas, elementos traza, minerales o mezclas de estos; c) una cobertura farmacéuticamente aceptable de liberación controlada, situada entre el núcleo interior y la capa exterior. Esta cubierta controla la liberación del medicamento de liberación modificada del núcleo interior, y; d) una segunda cobertura entre el núcleo interior y la cobertura farmacéuticamente aceptable de liberación controlada.
Description
Composición de vitamina de liberación
sostenida.
La presente invención se refiere a formulaciones
terapéuticas adaptadas para proporcionar una liberación gradual de
material terapéutico. En particular la invención se refiere a un
gránulo o microgránulo diseñado para liberar material terapéutico a
diferentes tasas después de la ingestión.
Gránulos y similares han sido empleados durante
un tiempo en la fabricación de medicamentos de liberación
controlada. Por ejemplo, la tecnología Spansule® desarrollada en los
años 50, y usada todavía actualmente, utiliza partículas neutras
que son recubiertas y adaptadas para que vayan liberando material a
lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Dichas partículas
contienen un núcleo basado en azúcares en el cual el material
terapéutico puede ser incorporado directamente, o bien puede ser
espolvoreado o distribuido de otro modo sobre la superficie de la
partícula. Después las partículas son recubiertas con un material
cobertor adecuado como una cera o una laca. La liberación del
material terapéutico por desintegración de la cubierta se controla
mediante el control del grosor de la cobertura o mediante la
variación de la composición de la cobertura. En el documento US
3,939,259 (Pescetti) se revelan ejemplos de preparaciones
terapéuticas constituidas por partículas recubiertas con una
cobertura desintegrable. Las preparaciones se forman mediante la
colocación en una bandeja rotatoria de una porción de partículas no
recubiertas que contienen un material terapéuticamente activo,
poniéndolas en contacto con la suficiente solución de cobertura,
concretamente una solución zein-shellac, para
cubrir los microgránulos. La operación de cubrimiento se repite
hasta que la cobertura de zein-shellac tenga el
grosor adecuado para resistir la desintegración durante el periodo
de tiempo elegido después de la ingestión. En cápsulas o pastillas
se combinan grupos de partículas que tengan diferentes cubiertas
diseñadas para desintegrarse tras diferentes periodos de tiempo,
obteniendo de este modo preparaciones terapéuticas de liberación
modificada.
De manera similar, el documento US 4,808,413
(Squibb) revela formulaciones en forma de gránulos que proporcionan
liberación inmediata y modificada. Los gránulos se forman mediante
un proceso de extrusión y se ha revelado que contienen un
medicamento, un ácido carboxílico orgánico, un aglutinante que no es
ni graso ni lipofílico, y cuando las formulaciones son
formulaciones de liberación modificada, las propiedades de
liberación sostenida son otorgadas por una capa de cobertura. Se
sugiere que diferentes tipos de gránulos, es decir, gránulos de
liberación inmediata y gránulos de liberación modificada, pueden ser
mezclados físicamente y ser introducidos en cápsulas o comprimidos
en pastillas.
Aunque se ha desvelado que los gránulos
extruídos del documento US 4,808,413 (Squibb) tienen propiedades
mejoradas, como dureza mejorada y friabilidad reducida, tienen
desventajas al ser comparadas con partículas
"non-pareil" de tamaño similar o con
partículas neutras, como las del tipo desvelado en la patente de
Pescetti. Por ejemplo, se requieren gránulos extruídos (o núcleos
basados en azúcares) con diferentes niveles de cubrimiento para
poder obtener una liberación controlada, es decir, una liberación
inmediata y sostenida, del medicamento. La mezcla de diferentes
tipos de gránulos en una única pastilla o cápsula conlleva mayores
gastos de fabricación y mayor complejidad en el proceso de
fabricación. La técnica anterior no aborda los problemas asociados a
la formulación de formulaciones de liberación controlada que
comprenden múltiples ingredientes activos y comparativamente pocos
excipientes.
De manera similar, el documento US 5,158,777
(Squibb) desvela unas cápsulas que contienen dos tipos diferentes
de perlas a fin de proporcionar características de liberación
inmediata y controlada. En una de las opciones, la liberación
sostenida se consigue mediante la preparación de un tipo de perlas
que contienen un único elemento activo, concretamente perlas
conteniendo captopril, usando la tecnología de
extrusión/esferonización, y a continuación cubriendo dichas perlas
con una cubierta de liberación entérica o retrasada. Después, estas
perlas se combinan con perlas no recubiertas para obtener una
formulación con características de liberación inmediata y
sostenida. Por lo tanto, esta técnica anterior no prevé el uso de un
único tipo de gránulo de liberación modificada ni la formulación de
un sistema compuesto por múltiples ingredientes activos.
El documento EP208362 A1 desvela perlas de
azúcar recubiertas de carbonato cálcico con una capa exterior de
sulfato de hierro y una cubierta entérica de eftalato de acetato de
celulosa entre el núcleo interior y la capa exterior.
Por lo tanto, continúa existiendo la necesidad
de formulaciones para la liberación controlada o modificada, que
proporcionen una liberación tanto inmediata como sostenida del
material terapéutico, y que proporcionen mayor flexibilidad en el
diseño de perfiles de liberación modificada para una amplia variedad
de materiales terapéuticos. Además, las formulaciones deberían ser
simples y económicas de producir.
De acuerdo con la presente invención, se ha
producido una formulación terapéutica en forma de gránulo apropiado
para la liberación oral, a partir de la cual el medicamento es
liberado a unas tasas controladas. El gránulo está formada de un
núcleo interior extruido-esferonizado que contiene
un medicamento de liberación modificada seleccionado a partir de
una o más vitaminas, elementos traza, minerales o mezclas de estos;
una capa exterior que contiene medicamento de liberación inmediata
seleccionado a partir de una o más vitaminas, elementos traza,
minerales o mezclas de estos; una cubierta farmacéuticamente
aceptable de liberación controlada entre el núcleo interior y la
capa exterior, la cual controla la liberación del medicamento de
liberación modificada del núcleo interior y; una segunda cubierta
entre el núcleo interior y la cubierta farmacéuticamente aceptable
de liberación controlada.
Por "medicamento" se entiende uno más
agentes biológicamente activos.
Un gránulo de la invención comprende un núcleo
interior que contiene el medicamento, uniformemente distribuido por
él. El núcleo interior forma el núcleo del gránulo. Un núcleo
interior se prepara de manera adecuada mediante extrusión y
esferonización de una masa, por ejemplo una masa húmeda, que
contiene medicamento, un aglutinante y cualquier otro excipiente
deseado.
Por "liberación modificada" se entiende que
la liberación del medicamento del gránulo está controlada de tal
forma que las concentraciones plasmáticas del medicamento pueden ser
mantenidas durante un periodo de tiempo relativamente largo, por
ejemplo hasta 9 horas. La liberación y la absorción del medicamento
de liberación modificada pueden iniciarse en el estómago y
continuar desde ahí durante el paso del gránulo a través del tracto
digestivo, es decir, a través del duodeno, el yeyuno, el íleon y
hasta el colon ascendente, o alternativamente puede iniciarse en la
parte inferior del intestino. El inicio de la liberación y absorción
en el estómago se consigue de manera adecuada con formas de gránulo
que contienen una cubierta de liberación controlada
farmacéuticamente aceptable basada en la difusión, mientras que la
iniciación de la liberación y absorción en el intestino se consigue
de manera adecuada mediante formas de gránulo que contienen una
cubierta de liberación controlada farmacéuticamente aceptable de
tipo entérico.
Métodos de prueba de disolución in vitro
bien conocidos en este campo, como los descritos en la European
Pharmacopoeia y la USP pueden ser usados para determinar los
perfiles de tasa de liberación de los gránulos de la invención.
Adecuadamente al menos el 20% de la liberación retrasada, es decir,
del medicamento de liberación modificada, es liberada después de 2
horas, preferiblemente al menos el 60% es liberado después de 4
horas, e incluso más preferiblemente al menos el 80% de lo
retrasado, es decir, del medicamento de liberación modificada, es
liberado después de 9 horas, según determina la prueba de disolución
para formas de dosificación sólida descrita en la European
Pharmacopoeia 1997, 3rd Edition page 128, 2.9.3.
Un gránulo de la invención contiene una capa
exterior compuesta de un agente formador de película y un
medicamento. La capa exterior rodea la cubierta farmacéuticamente
aceptable en el gránulo. El medicamento situado en la capa exterior
del gránulo está pensado para una liberación inmediata.
Por "liberación inmediata" se entiende que
el medicamento es liberado de manera relativamente rápida, comparado
con la liberación del medicamento de liberación modificada. La
liberación y la absorción del medicamento de liberación inmediata
ocurren principalmente en el estómago, aunque esto dependerá del
tiempo de retención del gránulo en el estómago, el cual puede
variar en función de que el estómago esté en estado posprandial o
de ayuno. Puede obtenerse una concentración plasmática
terapéuticamente activa del medicamento de liberación inmediata en
un periodo de tiempo relativamente corto, por ejemplo de
0,5-1 hora, tras la liberación oral de una forma de
dosis farmacéutica que contenga gránulos de la invención.
Básicamente todo el medicamento de liberación inmediata es liberado
de un gránulo básicamente al mismo tiempo. Adecuadamente al menos el
80%, preferiblemente al menos el 90%, e incluso más preferiblemente
al menos el 95% del medicamento de liberación inmediata es liberado
en 1 hora, según determina la prueba de disolución para formas
farmacéuticas sólidas descrita en la European Pharmacopoeia 1997,
3rd Edition page 128, 2.9.3.
A los gránulos de la invención se les
proporciona una cubierta o capa farmacéuticamente aceptable de
liberación controlada para mediar la liberación controlada del
medicamento del núcleo interior del gránulo. De manera ventajosa,
la cubierta farmacéuticamente aceptable de liberación controlada
puede constituir también una barrera efectiva entre el núcleo
interior y la capa exterior, de tal forma que cualquier interacción
potencialmente desventajosa entre los componentes sea minimizada
por esta barrera.
Cada gránulo de la invención proporciona tanto
liberación inmediata como liberación sostenida del material
terapéutico. De manera ventajosa, esto elimina la necesidad de que
diferentes tipos de gránulos que proporcionen diferentes tasas de
liberación del medicamento, como por ejemplo gránulos que contengan
diferentes cantidades de material cobertor, sean incorporadas a
única cápsula o pastilla, aunque estos tipos de gránulos pueden ser
usados de todos modos en combinación con gránulos de la invención si
se desea. El uso de gránulos de liberación modificada de acuerdo a
la presente invención, da como resultado ahorros en tiempo y coste
en comparación con el uso de gránulos conocidos que requieren
diferentes niveles de cobertura.
Contrariamente a las partículas neutrales de la
técnica anterior, los gránulos de la presente invención no están
basadas en un núcleo excipiente; por consiguiente, una proporción
relativamente grande del gránulo puede ser ocupada por medicamento
de liberación modificada o con medicamento de liberación inmediata.
De manera ventajosa, el uso de cantidades relativamente pequeñas de
excipientes permite que sean usadas cantidades de medicamento
comparativamente mayores sin que ello resulte en la producción de
gránulos de mayor tamaño, en comparación con otras formulaciones
basadas en partículas o en gránulos conteniendo la misma cantidad de
medicamento. Dichas formulaciones de la técnica anterior
resultarían en la necesidad de emplear cápsulas o pastillas más
grandes, las cuales son más difíciles de tragar y tienen menos
posibilidades de ser favorecidas por el usuario. Este problema se
evita con formas farmacéuticas de acuerdo a la invención, ya que
cantidades equivalentes de medicamento son alojadas en gránulos
relativamente más pequeños. Esta característica de la invención es
particularmente útil no solo cuando se requiere una dosis alta del
medicamento, sino también cuando se usa una formulación
multi-componente que comprenda una pluralidad de
ingredientes activos, como podría ser necesario en una formulación
multivitamínica. Por ejemplo, una formulación que pretenda ser usada
en un producto de suplemento nutricional, puede contener como
medicamento de liberación modificada al menos 5 vitaminas, por
ejemplo de 5 a 10, y/o al menos 2 minerales, por ejemplo de 2 a 5,
y/o al menos 5 elementos traza, por ejemplo de 5 a 12, y como
medicamento de liberación inmediata al menos 2 vitaminas, por
ejemplo de 2 a 5, y/o al menos 2 minerales, por ejemplo de 2 a 5,
y/o al menos 2 elementos traza, por ejemplo de 2 a 10.
Adecuadamente el medicamento de liberación
modificada está presente en una cantidad de entre el 5 y el 95% del
peso de la formulación, como el 5 al 15% del peso de la formulación;
preferiblemente del 10 al 90% del peso de la formulación, como el
40 al 60% del peso de la formulación; incluso más preferiblemente
entre el 70 y el 85% del peso de la formulación. Adecuadamente el
medicamento de liberación inmediata está presente en una cantidad
que va del 0,001 al 90% en peso de la formulación, como un 0,001 a
1% en peso de la formulación, preferiblemente del 0,1 al 50% en
peso de la formulación, e incluso más preferiblemente del 0,15 al
30% en peso de la formulación. Medicamentos de liberación inmediata
en el intervalo, por ejemplo, del 10 al 20% en peso de la
formulación también son abarcados por los gránulos de la
invención.
El medicamento de liberación inmediata y
modificada utilizado en la presente invención se selecciona de entre
una o más vitaminas incluyendo carotenoides (caroteno), elementos
traza o minerales o mezclas de estos. Adecuadamente las vitaminas
incluyen vitaminas hidrosolubles como la Vitamina C, por ejemplo
ácido L-(+)-ascórbico, ascorbato cálcico, ascorbato
potásico o ácido
6-palmitoil-L-ascórbico;
la Vitamina B1, por ejemplo clorhidrato de tiamina o mononitrato de
tiamina; la Vitamina B2, por ejemplo riboflavina o riboflavina
5'-fosfato sódico; la Vitamina B6, por ejemplo
clorhidrato de piridoxina; la Vitamina B12, por ejemplo
cianocobalamina; la Vitamina H, por ejemplo
D-biotina; el Ácido Fólico; la Vitamina PP
(Niacina), por ejemplo nicotinamida o ácido nicotínico; la
pro-Vitamina B5, por ejemplo pantenol (en forma D y
DL), etil-pantenol o D-pantotenato
cálcico; así como vitaminas liposolubles como la Vitamina A, por
ejemplo Vitamina A Palmitato, Vitamina A acetato, Vitamina A
propinato o todo-trans retinol; la Vitamina D, por
ejemplo ergocarciferol, colecalciferol o
colecalciferol-colesterol; la Vitamina E, por
ejemplo alfa-tocoferol,
alfa-tocoferil acetato o
alfa-tocoferil succinato (en forma D y DL); la
Vitamina K, como la Vitamina K1, por ejemplo fitomenadiona), y
Caroteno (pro-vitamina), por ejemplo licopina,
zeaxantina, luteína, alfa-caroteno,
beta-caroteno, apocarotenal,
gamma-caroteno y beta-criptoxantina.
Preferiblemente el medicamento de liberación modificada es una
mezcla de vitaminas, por ejemplo una mezcla de vitaminas solubles
en agua o una mezcla de vitaminas liposolubles o una mezcla de
vitaminas hidrosolubles y liposolubles, como las descritas más
arriba. Cuando la vitamina o la mezcla de vitaminas incluye la
riboflavina, es particularmente preferible usar una forma salina
como la riboflavina fosfato. Sorprendentemente se ha descubierto
que esta forma de la vitamina confiere mayor estabilidad a la
formulación, comparada con otras formas disponibles
comercialmente.
Los elementos traza adecuados incluyen elementos
en forma de sal, es decir, tanto sales inorgánicas como orgánicas,
cuando están disponibles. Entre los posibles ejemplos está el
hierro, por ejemplo fumarato de hierro, citrato de hierro o lactato
de hierro; el zinc, por ejemplo lactato de zinc, citrato de zinc u
óxido de zinc; el yodo, por ejemplo yodato de sodio o yoduro de
potasio; el cobre, por ejemplo gluconato de cobre o sulfato de
cobre; el manganeso, por ejemplo citrato de manganeso o sulfato de
manganeso; el molibdeno, por ejemplo molibdato sódico o molibdato
amónico; el selenio, por ejemplo selenato sódico o selenito sódico;
el cromo, por ejemplo cloruro de cromo o citrato de cromo; los
silicatos, por ejemplo dióxido de sílice o silicato sódico; y el
fluoruro, por ejemplo fluoruro sódico. Ejemplos adecuados de
minerales incluyen el calcio, por ejemplo hidrógeno fosfato de
calcio o citrato de calcio; el magnesio, por ejemplo carbonato de
magnesio o lactato de magnesio; el potasio, por ejemplo cloruro
potásico o sulfato de potasio; el fósforo, por ejemplo fosfato de
calcio; y el cloruro, por ejemplo cloruro potásico o cloruro de
magnesio.
El medicamento de liberación inmediata puede ser
de la misma o de distinta entidad química que el medicamento de
liberación modificada; preferiblemente es diferente. Adecuadamente
el medicamento de liberación inmediata es un material que no se
absorbe bien en forma lenta de liberación; por ejemplo una vitamina
como el ácido fólico o la Vitamina B12 (cianocobalamina).
Adecuadamente el medicamento de liberación inmediata comprende una
o más vitaminas, minerales, carotenoides o elementos traza, o
mezclas de estos. Las vitaminas apropiadas incluyen los
carotenoides (caroteno), vitaminas liposolubles y vitaminas
hidrosolubles tal y como se ha descrito anteriormente; el ácido
fólico y la Vitamina B12 son las vitaminas de liberación inmediata
preferidas. Los elementos traza y los minerales adecuados incluyen
los descritos anteriormente.
Adecuadamente una única dosis de formulación
multi-vitamínica según la invención contendrá una
cantidad de cada vitamina de entre el 10 y el 300%, preferiblemente
entre el 100 y el 250%, de la cantidad diaria recomendada (CDR), y
una cantidad suplementaria nutricionalmente de minerales y elementos
traza que vaya por ejemplo del 1 al 100% de la CDR. De manera
ventajosa, en un único gránulo de la invención se pueden incorporar
combinaciones de diferentes materiales terapéuticos, incluidos
aquellos que son normalmente incompatibles entre si. En este último
caso, los materiales terapéuticos incompatibles se mantienen
separados unos de otros, por ejemplo uno de los materiales puede
estar en el núcleo interior mientras que otro material, incompatible
con el anterior, puede estar en la capa exterior. Por ejemplo,
cuando el medicamento de liberación modificada incluye vitaminas
liposolubles, es preferible que el medicamento de liberación
modificada no incluya también elementos trazas, ya que ciertos
elementos pueden ser incompatibles con las vitaminas liposolubles.
Por lo tanto, es preferible que las vitaminas liposolubles estén
situadas en el núcleo interior mientras que los elementos traza se
sitúan en la capa exterior.
Normalmente, la cubierta farmacéuticamente
aceptable de liberación controlada es o una cubierta de difusión, o
una cubierta erosionable como una cubierta entérica, es decir, una
cubierta que es considerablemente resistente bajo condiciones
gástricas pero que es erosionada durante su paso a través del
intestino delgado. Entre las cubiertas adecuadas se incluye el
shellac, el eftalato de acetato de celulosa, el eftalato de
hidroxi-propil-metil celulosa, etil
celulosa, y polimerizados de ésteres de ácido acrílico y de ésteres
de ácido metacrílico, como por ejemplo el Eudragit® RS. El
Eudragit® L es un material apropiado para cobertura entérica. Los
materiales de cobertura Eudragit® están disponibles en Rohm Pharma.
El shellac, una cubierta de difusión, se obtiene de manera adecuada
como el producto purificado del polímero natural Lac, que es la
secreción resinosa del insecto Kerria Lacca. El shellac es
una cubierta preferida farmacéuticamente aceptable de liberación
controlada. Adecuadamente la cubierta farmacéuticamente aceptable
de liberación controlada comprende entre el 0,25 y el 40% en peso
de la composición, es decir, de la formulación del gránulo; más
adecuadamente comprende entre el 0,5 y el 20%; e incluso más
adecuadamente entre el 1 y el 10% en peso de la composición.
La capa exterior, que contiene el medicamento de
liberación inmediata, y que rodea substancialmente la capa
farmacéuticamente aceptable de liberación controlada, es aplicada
adecuadamente a los núcleos interiores recubiertos en forma de una
solución acuosa o de una dispersión de un material formador de
película. Por ejemplo, la dispersión puede comprender un material
formador de película seleccionado del grupo constituido por la
hidroxi-propil celulosa, la
hidroxi-propil metilcelulosa, la goma arábiga, la
polivinil pirrolidona, el copolímero de polivinil
pirrolidona-vinilacetato, y el copolimerizado del
ácido dimetil amino metacrílico/ésteres de ácido metacrílico
neutral. Es preferible una capa exterior que comprenda una mezcla de
hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona.
De acuerdo a la invención, los gránulos
comprenden una cubierta adicional, la cual está situada entre el
núcleo interior y la cubierta farmacéuticamente aceptable de
liberación controlada. De manera ventajosa, esta cubierta adicional
puede servir para proteger el contenido del núcleo interior de la
exposición a la cubierta farmacéuticamente aceptable y a la
atmósfera de alrededor. Esta cubierta adicional será también
farmacéuticamente aceptable. Se ha encontrado que la estabilidad de
las formulaciones de la invención puede incrementarse cuando los
gránulos comprenden una cubierta adicional. Es especialmente
preferible usar una cubierta adicional cuando el gránulo,
específicamente el núcleo interior, comprende Vitamina C y la
cubierta farmacéuticamente aceptable de liberación controlada
contiene shellac, ya que la integridad de la cubierta de shellac
puede resultar comprometida por la Vitamina C. Adecuadamente la
cubierta adicional puede seleccionarse del grupo compuesto por la
hidroxi-propil celulosa, la
hidroxi-propil metilcelulosa, la goma arábiga, la
polivinil pirrolidona, el copolímero de polivinil
pirrolidona-vinilacetato, y el copolimerizado de
ácido dimetil amino ácido metacrílico/ésteres de ácido metacrílico
neutral. Es preferible una cubierta adicional que comprenda una
mezcla de hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Los gránulos de la invención pueden comprender
además un plastificador, como por ejemplo glicerol,
polietilenglicol, aceite de castor y monoglicéridos acetilados; un
modificador de pH como el hidrógenofosfato de potasio; un relleno,
como por ejemplo carbonato cálcico; un agente aglutinador como la
celulosa microcristalina. Otros ejemplos de excipientes incluyen
estabilizadores, lubricantes, agentes perforadores y colorantes.
Los gránulos de la invención adecuados se
preparan formando el núcleo interno mediante mezcla y amasamiento
con un disolvente apropiado, por ejemplo en un mezclador
convencional, el medicamento(s) de liberación modificada y
cualesquiera excipientes, incluyendo un aglutinador, para formar una
masa húmeda. Se usa un disolvente o una mezcla de disolvente en la
cantidad que permita formar una masa húmeda de consistencia
apropiada; normalmente se usa entre el 5 y el 40% en peso de la
masa seca. Entre los disolventes apropiados se incluyen por ejemplo
disolventes polares como los alcoholes menores, por ejemplo alcohol
metílico o alcohol isopropílico; cetonas, por ejemplo acetona o
etilmetil cetona; hidrocarburos clorinados, por ejemplo cloruro de
metileno, dicloroetano, y 1,1,1-tricloroetano. A
continuación, la masa húmeda es extruída, empleando por ejemplo un
extrusor convencional como un Nica, Luwa u otro tipo de extrusor,
para formar un extruído, al cual se le hace pasar seguidamente a
través de un equipo de esferonización para convertir el extruido en
núcleos interiores con un tamaño de partícula dentro del intervalo
apropiado. Las perlas adecuadas producidas por el proceso de
esferonización son partículas esféricas substancialmente uniformes,
con un diámetro situado normalmente en el intervalo de 0,8 a 2,2
mm, preferiblemente de 1,0 a 2,0 mm. Los núcleos pueden secarse
mediante secado en bandeja, horno, o secado en lecho fluido.
A continuación, los núcleos son recubiertos con
una solución o dispersión de la cobertura farmacéuticamente
aceptable de liberación controlada. La cobertura adicional se aplica
antes de aplicar la cobertura farmacéuticamente aceptable de
liberación controlada. Tanto la cobertura farmacéuticamente
aceptable de liberación controlada como la cobertura adicional,
pueden ser aplicadas mediante cubrimiento en bandeja, cubrimiento en
lecho fluido o similares. Después, la capa exterior que contiene el
medicamento de liberación inmediata se aplica de tal modo que se
forme el gránulo completo, por ejemplo en una solución acuosa o
mediante una dispersión de materiales formadores de película, por
ejemplo del tipo apropiado para formar la cubierta adicional. Los
gránulos obtenibles por el proceso arriba descrito constituyen otro
aspecto de esta invención.
Los gránulos de la invención son apropiados para
la liberación oral y pueden ser introducidos en cápsulas, como por
ejemplo en cápsulas de cubierta dura, o comprimidas en pastillas
para proporcionar composiciones que puedan ser administradas en
dosis únicas o divididas.
Un objetivo adicional consiste en proporcionar
una forma farmacéutica oral en forma de pastilla o cápsula que
contenga una pluralidad de gránulos de la invención. De manera
ventajosa, las formulaciones de gránulos de la invención pueden
acomodarse en cápsulas de tamaño estándar, como por ejemplo cápsulas
de tamaño 0 o 1, incluso en los casos en que los gránulos
comprenden formulaciones de multi-componentes, como
las formulaciones de multivitaminas.
También se entenderá que gránulos que contengan
uno o más agentes terapéuticos pueden ser mezclados físicamente con
otros gránulos que contengan uno o más de los mismos o distintos
gránulos, para ser introducidos en cápsulas o comprimidos en
pastillas. Cada gránulo puede contener al menos un medicamento, que
puede ser igual o diferente al medicamento contenido en otro
gránulo.
Las formas de dosificación de la invención
pueden ser apropiadas para su uso como productos farmacéuticos o
como suplementos nutricionales, por ejemplo preparaciones de
multivitaminas.
La invención se desvela con mayor detalle en los
ejemplos siguientes.
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Todos los componentes son pesados y mezclados en
seco. Antes de la mezcla, los componentes seleccionados son
premezclados para ayudar a asegurar la homogeneidad de la mezcla
final. La biotina y el hidrógenofosfato potásico son premezclados
con aproximadamente el 50% del ácido ascórbico. La nicotinamida, el
pantotenato cálcico, el hidrocloruro de piridoxina, el fosfato de
riboflavina, el nitrato de tiamina, el ácido esteárico y la celulosa
microcristalina son premezclados con el resto del ácido ascórbico.
A continuación, ambas mezclas premezcladas son combinadas y
mezcladas de nuevo hasta formar la mezcla del núcleo interior, la
cual es a su vez amasada usando alcohol de isopropilo para formar
una masa húmeda. Esta masa húmeda se pasa a través de un extrusor
PP127 (Schluter) de aproximadamente 0,05 a 0,10 mm de espacio de
koller. El extruido se pasa posteriormente través de un
esferonizador RM700 (Schluter) para formar los núcleos de los
gránulos. A continuación, la mezcla esferonizada es secada en un
secador de lecho fluido a 55ºC durante un periodo de aproximadamente
45 minutos. Los núcleos de gránulo son enfriados entonces a una
temperatura superior a la ambiente, es decir
30-35ºC, siendo posteriormente tamizados. Los
gránulos tamizados son calentados en un recubridor de lecho fluido a
aproximadamente 40ºC. Se aplica una solución de Klucel
(hidroxipropil celulosa) en etanol mediante rociado hasta que los
núcleos quedan adecuadamente cubiertos con el Klucel. Los núcleos ya
cubiertos son secados durante un corto periodo de tiempo, por
ejemplo durante 10 minutos más o menos. A continuación, el shellac,
diluido en una mezcla de agua/glicerol (179:1), es rociado sobre los
núcleos. Durante el proceso de cubrimiento, se pueden extraer
muestras de núcleos cubiertos con shellac para ser analizadas, por
ejemplo para determinar las tasas de liberación. Cuando la tasa de
liberación deseada, y por tanto el nivel de cubrimiento requerido,
ha sido alcanzada, se rocía sobre los núcleos cubiertos una solución
adicional de Klucel que contiene ácido fólico y cianocobalamina.
Los gránulos así formados son tamizados e introducidos en cápsulas
de gelatina de cubierta dura.
Ejemplo de Referencia
2
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Se preparan premezclas de los componentes
seleccionados. La biotina y el fosfato potásico son premezclados
con aproximadamente el 50% de la celulosa microcristalina y el
hidrógenofosfato cálcico disponibles. Otra premezcla se forma con
nicotinamida, pantotenato cálcico, hidrocloruro de piridoxina,
fosfato de riboflavina, nitrato de tiamina, ácido esteárico, y el
resto de la celulosa microcristalina y del hidrógenofosfato cálcico.
Se combinan las mezclas premezcladas y se forman los gránulos tal y
como se describe más arriba, con la excepción de que la cubierta de
shellac se aplica directamente a los núcleos extruidos. Los gránulos
así formados son introducidos en cápsulas de gelatina de cubierta
dura.
Claims (19)
1. Una formulación terapéutica en forma de un
gránulo apropiado para administración oral, del cual el medicamento
es liberado a unas tasas controladas, comprendiendo el gránulo:
- a)
- un núcleo interior extruido-esferonizado que contiene el medicamento de liberación modificada seleccionado de entre una o más vitaminas, elementos traza, minerales o mezclas de estos;
- b)
- una capa exterior que contiene el medicamento de liberación inmediata seleccionado de entre una o más vitaminas, elementos traza, minerales o mezclas de estos;
- c)
- una cobertura farmacéuticamente aceptable de liberación controlada, situada entre el núcleo interior y la capa exterior. Esta cubierta controla la liberación del medicamento de liberación modificada del núcleo interior, y;
- d)
- una segunda cobertura entre el núcleo interior y la cobertura farmacéuticamente aceptable de liberación controlada.
2. Una formulación terapéutica de acuerdo con la
Reivindicación 1 en la que las vitaminas de liberación modificada
son vitaminas hidrosolubles y en concreto incluyen una o más de
entre Vitamina C, Vitamina B1, Vitamina B2, Vitamina B6, Vitamina
H, Vitamina PP o proVitamina B5 o mezclas de estas.
3. Una formulación terapéutica de acuerdo con la
Reivindicación 1 en la que las vitaminas de liberación modificada
son vitaminas liposolubles y en concreto incluyen una o más de entre
Vitamina A, Vitamina D, Vitamina E, Vitamina K1 o Caroteno o
mezclas de estas.
4. Una formulación terapéutica de acuerdo con
una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 en la que el
medicamento de liberación modificada comprende una pluralidad de
elementos traza.
5. Una formulación terapéutica de acuerdo con
una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 en la que el
medicamento de liberación modificada comprende una pluralidad de
minerales.
6. Una formulación terapéutica de acuerdo con
una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 en la que las vitaminas
de liberación inmediata son vitaminas hidrosolubles y en concreto
incluyen ácido fólico o Vitamina B12 o mezclas de estos.
7. Una formulación terapéutica de acuerdo con
una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 en la que el
medicamento de liberación inmediata comprende una pluralidad de
elementos traza.
8. Una formulación terapéutica de acuerdo con
una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 en la que el
medicamento de liberación inmediata incluye una pluralidad de
minerales traza.
9. Una formulación terapéutica de acuerdo con
una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8 en la que la cubierta
farmacéuticamente aceptable de liberación controlada es shellac.
10. Una formulación terapéutica de acuerdo con
una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9 en la que el
medicamento de liberación modificada además incluye unas vitaminas
hidrosolubles que comprende la Vitamina C.
11. Una forma de dosificación oral que comprende
una pluralidad de gránulos de acuerdo con una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 10.
12. Una forma de dosificación oral de acuerdo
con la Reivindicación 11 en la que cada gránulo contiene al menos
un medicamento que puede ser el mismo o distinto al medicamento
presente en otro gránulo.
13. Una forma de dosificación oral de acuerdo
con la Reivindicación 11 o con la Reivindicación 12, en forma de
cápsula.
14. Un procedimiento para preparar al menos un
gránulo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
10 que comprende los pasos de:
- 1.
- mezcla del medicamento de liberación modificada con cualquier excipiente(s) en un disolvente para formar una masa húmeda
- 2.
- extruir la masa húmeda en un extrusor para formar un extruido
- 3.
- esferonización del extruído para formar un núcleo interior esférico
- 4.
- secado del núcleo interior
- 5.
- cobertura del núcleo interior con una cubierta farmacéuticamente aceptable de liberación controlada y aplicación de una cubierta adicional antes de aplicar la cubierta farmacéuticamente aceptable de liberación controlada
- 6.
- aplicación de la capa exterior que contiene el medicamento de liberación inmediata para formar el gránulo.
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