CN115569118B - 高效提升nad+水平的微球制剂及制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种微球，所述微球包括：丸芯，所述丸芯包括NAD+衍生物；以及包衣，所述包衣包裹于所述丸芯的外表面，所述包衣包括CD38抑制剂。所述微球能够实现CD38抑制剂与NAD+衍生物在同一制剂的情况下CD38抑制剂的先行快速释放，在CD38抑制剂起效后，NAD+衍生物再行释放，提高NAD+衍生物的生物利用度，进而提升体内NAD+水平。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，本发明涉及一种高效提升NAD+水平的微球制剂及制备工艺。
背景技术
NAD+全称为氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adeninedinucleotide），存在于所有活细胞中，是许多脱氢酶的辅酶，可通过烟酰胺部分中的吡啶环传递H+和电子，在三羧酸循环（糖代谢的关键步骤）过程中起至关重要的作用。NAD+还是体内唯一的ADP核糖供体，是激活维持多项生命活动的酶类物质如Sirtuins（高度保守的去乙酰化酶家族）、PARPs（DNA修复酶）、CD38和CD157等必不可少的物质。所以，NAD+在维持细胞能量代谢、DNA损伤修复及免疫调节等方面至关重要。研究发现NAD+水平随着年龄增加稳定地衰减，导致代谢的改变和疾病易感性的增加，在年老或疾病动物中恢复NAD+水平能促进健康和延长寿命。临床前研究表明，NMN在心脏和脑缺血、阿尔茨海默病、饮食和年龄引起的2型糖尿病和肥胖症中具有多种药理作用，这些都与NAD+的缺乏有关。
目前，CD38抑制剂与烟酰胺单核苷酸NMN配合使用可以提升HEK293T细胞系中NAD+水平。但是CD38抑制剂实现其NAD+水解酶活性需要一定孵育时间，在CD38被充分抑制之前仍有大量的NMN和NAD+被CD38消耗。
因此如何更高效的提升NAD+水平依然有待研究。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。
NMN 全称为烟酰胺单核苷酸（Nicotinamide Mononucleotide），是NAD+的一种衍生物，存在于部分水果蔬菜和禽肉当中，是人体内自然存在的物质。NMN的主要作用是作为人体内重要辅酶NAD+生物合成的中间体，补充NMN已被证明可以增强 NAD+生物合成。
CD38是一种多功能酶，是主要的NAD+及其前体的水解酶，可将NAD+、NMN、NR代谢为ADPR 和 cADPR,CD38基因切除后可以防止年龄相关NAD+下降和线粒体功能障碍。细胞表面的CD38占体内CD38总量的90%左右，因此体外补充的NMN在进入细胞过程中会被细胞表面的CD38降解，严重影响体外补充NMN提升NAD+的利用效率。
为了提高NMN的生物利用度，从而更高效的提升NAD+的含量。发明人经过不断创新与尝试，提出了利用CD38抑制剂和NMN的分步释放来实现更高效率NAD+水平提升的方法，该方法采用将CD38抑制剂与NMN设置在同一制剂中，使得CD38抑制剂先行快速释放，在CD38抑制剂起效后，NMN再行释放，从而显著提高了NMN的生物利用度。本发明通过制剂设计，优化了CD38抑制剂与NMN分步释放的速率和时间差，实现了CD38充分抑制后的NMN后续释放，显著提高了CD38抑制剂与NMN联合使用的效率。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种微球。根据本发明的实施例，所述微球包括丸芯，所述丸芯包括NAD+衍生物；以及包衣，所述包衣包裹于所述丸芯的外表面，所述包衣包括CD38抑制剂。发明人发现将CD38抑制剂作为包衣，NAD+衍生物作为丸芯，能够到达分级释放的目的。此外，CD38抑制剂包衣在体内迅速释放，并抑制细胞CD38表达，在CD38抑制剂抑制体内CD38的最佳时间段内，NAD+衍生物丸芯释放，可最大程度的被细胞利用并高效提升体内的NAD+水平。
根据本发明的实施例，上述微球还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述CD38抑制剂选自下列至少之一：槲皮素、芹菜素、白藜芦醇、葡萄籽提取物、草莓提取物和可可提取物。发明人发现采用上述的CD38抑制剂能够更好的抑制细胞内CD38的表达。
需要说明的是，所述槲皮素或芹菜素在人体内的主要吸收部位在胃肠道，其从释放到吸收，时间约为2～4小时。根据本发明的实施例，所述NAD+衍生物选自下列至少之一：烟酰胺单核苷酸NMN、烟酰胺核糖苷NR、烟酰胺NAM和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NADH。发明人发现采用上述的NAD+衍生物能够更好的促进NAD+的生成。
根据本发明的实施例，所述CD38抑制剂与所述NAD+衍生物的质量比为（0.5～30）：（5～300）。发明人发现采用此范围的质量比能够使CD38抑制剂与NMN分步释放具有合适的时间差，进而进一步提升NAD+衍生物的利用率，显著提升NAD+的含量。
根据本发明的实施例，所述丸芯进一步包括控释骨架辅料，包衣进一步包括填充剂。
根据本发明的实施例，所述包衣中CD38抑制剂与所述填充剂的质量比为 1：5~1：15。发明人发现采用此范围的CD38抑制剂与辅料的质量比能够赋予微球较好的形态，提高微球的稳定性以及调控CD38抑制剂的释放速率。
根据本发明的具体实施例，所述包衣中CD38抑制剂与所述填充剂的质量比为 1：5~1：8.5，1：9~1：15。
根据本发明的具体实施例，所述包衣中CD38抑制剂与所述填充剂的质量比为 1：5~1：10，1：11.5~1：15。其中，包衣中CD38抑制剂与填充剂的质量比在此范围内能使NAD+水平升高的效果最优。
需要说明的是，其中所述填充剂选自下列至少之一：葡萄糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇和碳酸氢钠。
需要说明的是，为了实现CD38抑制剂更佳的速释效果，还可以添加崩解剂，以使微球快速崩解，加速CD38抑制剂的释放。
根据本发明的具体实施例，所述崩解剂选自下列至少之一：交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯比咯烷酮和泡腾崩解剂。
需要说明的是，为了赋予微球较好的形态，提高微球的稳定性，还可以添加粘合剂。
根据本发明的具体实施例，所述粘合剂选自下列至少之一：羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、聚乙二醇6000、聚乙烯醇、聚氨酯和聚苯乙烯。
根据本发明的实施例，所述丸芯中NAD+衍生物与所述控释骨架辅料的质量比为5:1～5：10。发明人发现采用此范围的NAD+衍生物与辅料的质量比能够赋予微球较好的形态，提高微球的稳定性以及调控NAD+衍生物的释放速率。
根据本发明的具体实施例，所述丸芯中NAD+衍生物与所述控释骨架辅料的质量比为5:1~5：1.2，5：1.5~5：10。
根据本发明的具体实施例，所述丸芯中NAD+衍生物与所述控释骨架辅料的质量比为5:1~5：1.5，5：2~5：10。其中，丸芯中NAD+衍生物与控释骨架辅料的质量比在此范围内能使NAD+水平升高的效果最优。
需要说明的是，为了实现NAD+衍生物更佳的缓释效果，还可以添加起泡剂。
根据本发明的具体实施例，所述起泡剂选自下列至少之一：碳酸氢钠、松油、甲酚油、松油醇、异丁基甲基仁必醇、甲基戊醇、三乙墓1一烷、烷基苯磺酸钠、烷基硫酸钠、聚乙二醇醚和聚内一醇醚。
根据本发明的实施例，所述控释骨架辅料选自下列至少之一：亲水凝胶骨架材料和生物溶蚀性骨架材料。
根据本发明的具体实施例，所述亲水凝胶骨架材料选自下列至少之一：羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚维酮（PVP）、乙基纤维素（EC）、聚乙二醇、微晶纤维素、卡波姆（丙烯酸树脂）、海藻酸盐和脱乙酰壳聚糖（壳聚糖）。
根据本发明的具体实施例，所述生物溶蚀性骨架材料选自下列至少之一：蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、二十八烷醇和米糠脂肪烷醇。
需要说明的是，根据本发明的实施例，若微球采用的是亲水凝胶骨架材料时，亲水凝胶骨架材料在整个微球内的重量配比为5%～50%。若微球采用的是生物溶蚀性骨架材料时，生物溶蚀性骨架材料在整个微球内的重量配比为3%～20%。
根据本发明的具体实施例，所述填充剂选自下列至少之一：葡萄糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇和碳酸氢钠。
根据本发明的实施例，所述包衣与所述丸芯的质量比为（5~60）:100。发明人发现。采用此范围内的包衣与丸芯的质量比能够赋予微球较好的形态，同时能够使包衣与丸芯的释放具有合适的时间差，进而进一步提升NAD+衍生物的利用率，进而达到提升NAD+水平的作用。
根据本发明的实施例，所述CD38抑制剂与所述NAD+衍生物释放的峰值时间差至少为0.5小时。在此时间差内，当微球中速释CD38抑制剂抑制体内CD38，使体内CD38达到最小值时，微球中缓释NAD+衍生物释放，能够提高NAD+衍生物的生物利用度，减少CD38降解NAD+衍生物的含量，从而提升NDA+水平。
根据本发明的具体实施例，所述CD38抑制剂与所述NAD+衍生物释放的峰值时间差为0.5~4小时、0.5~2小时或2~4小时。
根据本发明的具体实施例，所述CD38抑制剂与所述NAD+衍生物释放的峰值时间差为0.5~1.5小时。
在本发明的另一个方面，本发明提出了一种制备前面所述微球的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：（1）将第一辅料与NAD+衍生物进行第一混合处理，以便获得丸芯；（2）将CD38抑制剂与第二辅料进行第二混合处理；（3）将第二混合产物包裹于所述丸芯表面，以便获得所述微球。发明人发现采用此方法制备的微球能够使CD38抑制剂与NAD+衍生物达到分级释放的目的，从而提高细胞内的NAD+水平。
根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述CD38抑制剂选自下列至少之一：槲皮素、芹菜素、白藜芦醇、葡萄籽提取物、草莓提取物和可可提取物。发明人发现采用上述的CD38抑制剂能够更好的抑制细胞内CD38的表达。
需要说明的是，所述槲皮素或芹菜素在人体内的主要吸收部位在胃肠道，其从释放到吸收，时间约为2～4小时。槲皮素的代谢半衰期为11～28小时，芹菜素的代谢半衰期为91.8小时。
根据本发明的实施例，所述NAD+衍生物选自下列至少之一：烟酰胺单核苷酸NMN、烟酰胺核糖苷NR、烟酰胺NAM和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NADH。发明人发现采用上述的NAD+衍生物能够更好的促进NAD+的生成。
根据本发明的实施例，所述第一辅料包括控释骨架辅料。
根据本发明的实施例，所述控释骨架辅料包括选自下列至少之一：亲水凝胶骨架材料和生物溶蚀性骨架材料。
根据本发明的具体实施例，所述亲水凝胶骨架材料选自下列至少之一：羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚维酮（PVP）、乙基纤维素（EC）、聚乙二醇、微晶纤维素、卡波姆（丙烯酸树脂）、海藻酸盐和脱乙酰壳聚糖（壳聚糖）。
根据本发明的具体实施例，所述生物溶蚀性骨架材料选自下列至少之一：蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、二十八烷醇和米糠脂肪烷醇。
根据本发明的实施例，所述第二辅料包括填充剂。
根据本发明的具体实施例，所述填充剂选自下列至少之一：葡萄糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇和碳酸氢钠。
根据本发明的实施例，所述第一辅料进一步包括起泡剂。
根据本发明的具体实施例，所述起泡剂选自下列至少之一：碳酸氢钠、松油、甲酚油、松油醇、异丁基甲基仁必醇、甲基戊醇、三乙墓1一烷、烷基苯磺酸钠、烷基硫酸钠、聚乙二醇醚和聚内一醇醚。
根据本发明的实施例，所述第二辅料进一步包括崩解剂。
根据本发明的具体实施例，所述崩解剂选自下列至少之一：交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯比咯烷酮和泡腾崩解剂。
根据本发明的实施例，将所述第二混合产物包裹于所述丸芯时，进一步将第二混合产物与粘合剂进行第三混合处理。
根据本发明的具体实施例，所述粘合剂选自下列至少之一：羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、聚乙二醇6000、聚乙烯醇、聚氨酯和聚苯乙烯。
根据本发明的具体实施例，所述CD38抑制剂与所述NAD+衍生物的质量比为（0.5～30）：(5～300)。发明人发现采用此范围的CD38抑制剂与NAD+衍生物的质量比能够使CD38抑制剂与NMN分步释放具有合适的时间差，进而进一步提升NAD+衍生物的利用率，从而显著提升NAD+的含量。
根据本发明的具体实施例，所述NAD+衍生物与所述第一辅料的质量比为5：1~5：10。发明人发现采用此范围的NAD+衍生物与第一辅料的质量比能够赋予微球较好的形态，提高微球的稳定性以及调控NAD+衍生物的释放速率。
根据本发明的具体实施例，所述NAD+衍生物与所述第一辅料的质量比5:1~5：1.2，5：1.5~5：10。
根据本发明的具体实施例，所述NAD+衍生物与所述第一辅料的质量比5:1~5：1.5，5：2~5：10。其中，NAD+衍生物与第一辅料的质量比在此范围内能使NAD+水平升高的效果最优。
需要说明的是，“所述NAD+衍生物与所述第一辅料的质量比为5：1~5：10” 中的第一辅料是指控释骨架辅料，所述起泡剂在第一辅料中属于助剂，非必需的。
根据本发明的具体实施例，所述CD38抑制剂与所述第二辅料的质量比为1：5~1：15。发明人发现采用此范围的CD38抑制剂与第二辅料的质量比能够赋予微球较好的形态，提高微球的稳定性以及调控CD38抑制剂的释放速率。
根据本发明的具体实施例，所述CD38抑制剂与所述第二辅料的质量比为1：5~1：8.5，1：9~1：15。
根据本发明的具体实施例，所述CD38抑制剂与所述第二辅料的质量比为1：5~1：10，1：11.5~1：15。其中，CD38抑制剂与第二辅料的质量比在此范围内能使NAD+水平升高的效果最优。
需要说明的是，“所述CD38抑制剂与所述第二辅料的质量比为1：5~1：15” 中的第二辅料是指填充剂，所述崩解剂在辅料中属于助剂，非必需的。
根据本发明的具体实施例，所述第二混合产物与所述丸芯的重量比为（5~60）：100。发明人发现。采用此范围内的第二混合产物与丸芯的质量比能够赋予微球较好的形态，同时能够使包衣与丸芯的释放具有合适的时间差，进而进一步提升NAD+衍生物的利用率，进而达到提升NAD+水平的作用。
根据本发明的具体实施例，在将第一辅料与NAD+衍生物进行第一混合处理后，需要使用纯化水制软材，使第一辅料与NAD+衍生物能够混匀在一起。
根据本发明的实施例，将第二混合产物包裹于所述丸芯之前，进一步包括将所述丸芯进行干燥处理。除去丸芯中多余的水分，能够使丸芯具有较好的形态和较稳定的性质。
根据本发明的具体实施例，所述干燥处理后的丸芯的水分重量比为3~5%。
根据本发明的具体实施例，所述干燥处理后的丸芯的直径为0.1~0.2mm。
根据本发明的具体实施例，所述包裹是在离心造粒机中进行的。
在本发明的另一个方面，本发明提出了一种微球。根据本发明的实施例，所述微球是由前面所述的方法制备的。
需要说明的是，前文针对前面所述的制备微球的方法所描述的全部特征和优点，也适用于该微球，在此不再一一赘述。
在本发明的另一方面，本发明提出了前面所述的微球在制备药物中的用途。根据本发明的是实施例，所述药物用于提升NAD+水平。
需要说明的是，前文针对前面所述的微球所描述的全部特征和优点，也适用于该用途，在此不再一一赘述。
在本发明的另一个方面，本发明提出了提高细胞NAD+含量的方法。根据本发明的实施例，将所述细胞先后与CD38抑制剂和NAD+衍生物进行接触处理。将细胞先与CD38抑制剂接触，能够降低细胞内的CD38含量，避免CD38降解NAD+衍生物，其次再于NAD+衍生物进行接触，能够提高NAD+衍生物的生物利用度，从而提升细胞NAD+含量。
根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，将所述细胞与所述CD38抑制剂进行第一接触；以及第一接触处理至少0.5小时后，将所述细胞与所述NAD+衍生物进行第二接触。在此时间差内，当CD38抑制剂抑制体内CD38，使体内CD38达到最小值时，再接触NAD+衍生物，能够提高NAD+衍生物的生物利用度，减少CD38降解NAD+衍生物的含量，从而提升细胞NDA+水平。
根据本发明的实施例，所述CD38抑制剂选自下列至少之一：槲皮素、芹菜素、白藜芦醇、葡萄籽提取物、草莓提取物和可可提取物。发明人发现采用上述的CD38抑制剂能够更好的抑制细胞内CD38的表达。
根据本发明的实施例，所述NAD+衍生物选自下列至少之一：烟酰胺单核苷酸NMN、烟酰胺核糖苷NR、烟酰胺NAM和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NADH。发明人发现采用上述的NAD+衍生物能够更好的促进NAD+的生成。
根据本发明的实施例，所述第一接触处理后的0.5~4小时、0.5~2小时、0.5~1.5小时或2~4小时，将所述细胞与所述NAD+衍生物进行所述第二接触。在此时间差内，当CD38抑制剂抑制体内CD38，使体内CD38达到最小值时，再接触NAD+衍生物，能够提高NAD+衍生物的生物利用度，减少CD38降解NAD+衍生物的含量，从而提升NDA+水平。
根据本发明的实施例，所述CD38抑制剂和所述NAD+衍生物是以微球的形式提供的，所述微球由前文所限定的。
在本发明的另一个方面，本发明提出了一种提高细胞NAD+含量的方法。根据本发明的实施例，给与所述细胞前面所述的微球。
在本发明的另一个方面，本发明提出了一种分步释放CD38抑制剂和NAD+衍生物的方法。根据本发明的实施例，采用前面所述的微球。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1是根据本发明实施例的控释NMN微球1、2、3组中NMN释放验证实验图；
图2是根据本发明实施例的控释NMN微球1、2、3组中槲皮素释放验证实验图；
图3是根据本发明实施例的控释NMN微球1、2、3组提升NAD+水平的验证实验图；
图4是根据本发明实施例的控释NR微球4组中NR释放验证实验图；
图5是根据本发明实施例的控释NR微球4组中芹菜素释放验证实验图；
图6是根据本发明实施例的控释NR微球4组提升NAD+水平的验证实验图；
图7是根据本发明实施例的控释NMN微球2、5、6组中NMN释放验证实验图；
图8是根据本发明实施例的控释NMN微球2、5、6组中槲皮素释放验证实验图；
图9是根据本发明实施例的控释NMN微球2、5、6组提升NAD+水平的验证实验图；
图10是根据本发明实施例的控释NR微球4、7、8组中NR释放验证实验图；
图11是根据本发明实施例的控释NR微球4、7、8组中芹菜素释放验证实验图；
图12是根据本发明实施例的控释NR微球4、7、8组提升NAD+水平的验证实验图；
图13是根据本发明实施例的控释NMN微球2、9、10组中NMN释放验证实验图；
图14是根据本发明实施例的控释NMN微球2、9、10组中槲皮素释放验证实验图；
图15是根据本发明实施例的控释NMN微球2、9、10组提升NAD+水平的验证实验图；
图16是根据本发明实施例的控释NR微球4、11、12组中NR释放验证实验图；
图17是根据本发明实施例的控释NR微球4、11、12组中芹菜素释放验证实验图；
图18是根据本发明实施例的控释NR微球4、11、12组提升NAD+水平的验证实验图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1不同原辅料配比控释NMN微球的制备
1、控释NMN微球1的制备：
（1）取NMN150克，羟丙甲纤维素（控释骨架材料）45克，十六醇（控释骨架材料）15克，碳酸氢钠（起泡剂）20克，混合均匀，在湿法制粒机中，用纯化水制软材。软材放入挤出滚圆机，进行挤出，筛板采用0.2mm，挤出丸子在滚圆机中滚圆，干燥至水分为3%～5%。
（2）取槲皮素15克，赤藓糖醇（填充剂）176克，交联聚维酮（崩解剂）54克，混合均匀，加入离心造粒机的送粉系统内；取5克羧甲基纤维素钠（粘合剂），用纯化水配成1%的水溶液，添加至离心造粒机的喷液系统内。
（3）将干燥好的微丸投入离心造粒机内，开启设备，打开送粉系统，同时打开喷液系统，对丸芯进行包裹。包裹完成后，对微球进行干燥。
2、控释NMN微球2的制备：
（1）取NMN200克，羟丙甲纤维素（控释骨架材料）50克，混合均匀，在湿法制粒机中，用纯化水制软材。软材放入挤出滚圆机，进行挤出，筛板采用0.2mm，挤出丸子在滚圆机中滚圆，干燥至水分为3%～5%。
（2）取槲皮素20克，甘露醇（填充剂）172克，L-HPC（崩解剂）6克，混合均匀，加入离心造粒机的送粉系统内；取2克聚维酮K30（粘合剂），用纯化水配成5%的水溶液，添加至离心造粒机的喷液系统内。
（3）将干燥好的微丸投入离心造粒机内，开启设备，打开送粉系统，同时打开喷液系统，对丸芯进行包裹。包裹完成后，对微球进行干燥。
3、控释NMN微球3的制备：
（1）取NMN180克，羧甲基纤维素钠（控释骨架材料）20克，羟丙纤维素（控释骨架材料）20克，乙基纤维素（控释骨架材料）20克，交联聚维酮NF（控释骨架材料）10克，混合均匀，在湿法制粒机中，用纯化水制软材。软材放入挤出滚圆机，进行挤出，筛板采用0.2mm，挤出丸子在滚圆机中滚圆，干燥至水分为3%～5%。
（2）取槲皮素18克，木糖醇（填充剂）200克，交联羧甲基纤维素钠（崩解剂）22克，混合均匀，加入离心造粒机的送粉系统内；取10克聚乙二醇6000（粘合剂），用纯化水配成15%的水溶液，添加至离心造粒机的喷液系统内。
（3）将干燥好的微丸投入离心造粒机内，开启设备，打开送粉系统，同时打开喷液系统，对丸芯进行包裹。包裹完成后，对微求进行干燥。
实施例2控释NMN微球释放验证实验（动物实验）
购买200g左右的SD大鼠12只，适应性喂养一周后进行实验，将12只大鼠分为3组，每组4只（雌雄各半）。第1组灌胃控释NMN微球1，第2组灌胃控释NMN微球2，第3组灌胃控释NMN微球3。各组每只大鼠灌胃的控释NMN微球含NMN的剂量相同，NMN灌胃剂量均为100mg/kg；各组每只大鼠灌胃的控释NMN微球含槲皮素的剂量也相同，槲皮素灌胃剂量均为10mg/kg。
各组大鼠分别在灌胃相应微球后的2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h通过尾静脉取血，每次取血量为0.1ml。各组大鼠每个时间点取出的静脉血经处理后使用高效液相色谱（HPLC）分别检测血液样品中NMN和槲皮素的含量，每组4只大鼠检测结果取平均值，血液样品中NMN含量结果如表1和图1所示，血液样品中槲皮素含量结果如表2和图2所示，控释NMN微球1中槲皮素与NMN释放的峰值时间差约在1h-2h之间, 控释NMN微球2中槲皮素与NMN释放的峰值时间差约在0.5h-1.5h之间，控释NMN微球3中槲皮素与NMN释放的峰值时间差约在0h-1h之间。
表1
表2
实施例3控释NMN微球显著提升NAD+水平验证实验（动物实验）
购买200g左右的SD大鼠28只，适应性喂养一周后进行实验，将28只大鼠分为7组，每组4只（雌雄各半）。第1组不做任何处理，第2组灌胃100mg/kg NMN，第3组灌胃10mg/kg槲皮素，第4组同时灌胃100 mg /kg NMN和10mg/kg槲皮素，第5组灌胃含100mg/kg NMN和10mg/kg 槲皮素的控释NMN微球1，第6组灌胃含100mg/kg NMN和10mg/kg 槲皮素的控释NMN微球2，第7组灌胃含100mg/kg NMN 和10mg/kg 槲皮素的控释NMN微球3。
各组大鼠分别在灌胃相应微球后的2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h通过尾静脉取血，每次取血量为0.1ml。各组大鼠每个时间点取出的静脉血经处理后使用高效液相色谱（HPLC）分别检测血液样品中NAD+含量，每组4只大鼠检测结果取平均值，结果如表3和图3所示：随着时间的增加，与空白组相比，NMN组、槲皮素组、NMN+槲皮素组、控释NMN微球1组、控释NMN微球2组、控释NMN微球3组灌胃处理组均能提高大鼠体内NAD+水平。其中，NMN+槲皮素同时联合给药提升NAD+水平效果优于NMN、槲皮素单独给药组；控释NMN微球1、控释NMN微球2、控释NMN微球3提升NAD+的效果明显优于NMN+槲皮素同时联合给药；控释NMN微球2提升NAD+的效果优于控释NMN微球1、控释NMN微球3。由于控释NMN微球1、控释NMN微球2、控释NMN微球3在制备过程中参数设置不同，使微球中槲皮素释放峰值与NMN释放峰值时间间隔不同，控释NMN微球1中槲皮素与NMN释放的峰值时间差在1h-2h之间, 控释NMN微球2中槲皮素与NMN释放的峰值时间差在0.5h-1.5h之间，控释NMN微球3中槲皮素与NMN释放的峰值时间差在0h-1h之间。控释NMN微球1和2提升大鼠体内NAD+效果最优。
因此，从长期结果来看，槲皮素与NMN有时间差的释放提升体内NAD+效果优于同时使用槲皮素+NMN，且最佳时间差在0.5h-1.5h之间最佳。
表3
实施例4控释NR微球的制备
使用实施例1中控释NMN微球2的制备工艺，使用NR替代NMN，使用芹菜素替代槲皮素，制备得控释NR微球4，具体步骤如下：
（1）取NR200克，羟丙甲纤维素（控释骨架材料）50克，混合均匀，在湿法制粒机中，用纯化水制软材。软材放入挤出滚圆机，进行挤出，筛板采用0.2mm，挤出丸子在滚圆机中滚圆，干燥至水分为3%～5%。
（2）取芹菜素20克，甘露醇（填充剂）172克，L-HPC（崩解剂）6克，混合均匀，加入离心造粒机的送粉系统内；取2克聚维酮K30（粘合剂），用纯化水配成5%的水溶液，添加至离心造粒机的喷液系统内。
（3）将干燥好的微丸投入离心造粒机内，开启设备，打开送粉系统，同时打开喷液系统，对丸芯进行包裹。包裹完成后，对微球进行干燥。
实施例5控释NR微球释放验证实验（动物实验）
购买200g左右的SD大鼠4只（雌雄各半），灌胃控释NR微球4。每只大鼠灌胃的控释NR微球含NR的剂量相同，NR灌胃剂量均为100mg/kg；每只大鼠灌胃的控释NR微球含芹菜素的剂量也相同，芹菜素的灌胃剂量均为10mg/kg。
每只大鼠分别在灌胃相应微球后的2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h通过尾静脉取血，每次取血量为0.1ml。每只大鼠每个时间点取出的静脉血经处理后使用高效液相色谱（HPLC）分别检测血液样品中NR和芹菜素的含量， 4只大鼠检测结果取平均值，血液中NR的含量结果如表4和图4所示，血液中芹菜素的含量结果如表4和图5所示，控释NR微球4中芹菜素与NR释放的峰值时间差约在0.5h-1.5h之间。
表4
实施例6控释NR微球显著提升NAD+水平验证实验（动物实验）
购买200g左右的SD大鼠20只，适应性喂养一周后进行实验，将20只大鼠分为5组，每组4只（雌雄各半）。第1组不做任何处理，第2组灌胃100mg/kg NR，第3组灌胃10mg/kg芹菜素，第4组同时灌胃100 mg/kg NR和10mg/kg芹菜素，第5组灌胃含100mg/kg NR和10mg/kg芹菜素的控释NR微球4。
各组大鼠分别在灌胃相应微球后的2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h通过尾静脉取血，每次取血量为0.1ml。各组大鼠每个时间点取出的静脉血经处理后使用高效液相色谱（HPLC）分别检测血液样品中NAD+含量，每组4只大鼠检测结果取平均值，结果如表5和图6所示：随着时间增加，与空白组相比，NR组、芹菜素组、NR+芹菜素组、控释NR微球4灌胃处理组均能提高大鼠体内NAD+水平。其中，NR+芹菜素同时联合给药提升NAD+水平效果优于NR、芹菜素单独给药组，控释NR微球4提升NAD+的效果明显优于NR+芹菜素同时联合给药。
因此，从长期结果来看，芹菜素与NR有时间差的释放提升体内NAD+效果优于同时使用芹菜素+NR。
表5
实施例7CD38抑制剂槲皮素与NMN不同质量配比的控释NMN微球的制备
1、控释NMN微球5的制备：
使用实施例1中控释NMN微球2的制备工艺，将CD38抑制剂槲皮素与NMN质量配比改为0.5：5，其他辅料配比不变，制备得控释NMN微球5，具体步骤如下：
（1）取NMN 5克，羟丙甲纤维素（控释骨架材料）1.25克，混合均匀，在湿法制粒机中，用纯化水制软材。软材放入挤出滚圆机，进行挤出，筛板采用0.2mm，挤出丸子在滚圆机中滚圆，干燥至水分为3%～5%。
（2）取槲皮素0.5克，甘露醇（填充剂）4.3克，L-HPC（崩解剂）0.15克，混合均匀，加入离心造粒机的送粉系统内；取0.1克聚维酮K30（粘合剂），用纯化水配成5%的水溶液，添加至离心造粒机的喷液系统内。
（3）将干燥好的微丸投入离心造粒机内，开启设备，打开送粉系统，同时打开喷液系统，对丸芯进行包裹。包裹完成后，对微球进行干燥。
2、控释NMN微球6的制备：
使用实施例1中控释NMN微球2的制备工艺，将CD38抑制剂槲皮素与NMN质量配比改为30：300，其他辅料配比不变，制备得控释NMN微球6，具体步骤如下：
（1）取NMN 300克，羟丙甲纤维素（控释骨架材料）75克，混合均匀，在湿法制粒机中，用纯化水制软材。软材放入挤出滚圆机，进行挤出，筛板采用0.2mm，挤出丸子在滚圆机中滚圆，干燥至水分为3%～5%。
（2）取槲皮素30克，甘露醇（填充剂）258克，L-HPC（崩解剂）9克，混合均匀，加入离心造粒机的送粉系统内；取3克聚维酮K30（粘合剂），用纯化水配成5%的水溶液，添加至离心造粒机的喷液系统内。
（3）将干燥好的微丸投入离心造粒机内，开启设备，打开送粉系统，同时打开喷液系统，对丸芯进行包裹。包裹完成后，对微球进行干燥。
实施例8CD38抑制剂槲皮素与NMN不同质量配比的控释NMN微球的释放验证实验（动物实验）
购买200g左右的SD大鼠12只，适应性喂养一周后进行实验，将12只大鼠分为3组，每组4只（雌雄各半）。第1组灌胃控释NMN微球2，第2组灌胃控释NMN微球5，第3组灌胃控释NMN微球6。各组每只大鼠灌胃的控释NMN微球含NMN的剂量相同，NMN灌胃剂量均为100mg/kg；各组每只大鼠灌胃的控释NMN微球含槲皮素的剂量也相同，槲皮素灌胃剂量均为10mg/kg。
各组大鼠分别在灌胃相应微球后的2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h通过尾静脉取血，每次取血量为0.1ml。各组大鼠每个时间点取出的静脉血经处理后使用高效液相色谱（HPLC）分别检测血液样品中NMN和槲皮素的含量，每组4只大鼠检测结果取平均值，血液样品中NMN含量结果如表6和图7所示，血液样品中槲皮素含量结果如表7和图8所示，CD38抑制剂槲皮素与NMN不同质量配比制备的控释NMN微球2、控释NMN微球5和控释NMN微球6中槲皮素与NMN的释放均存在峰值时间差，且此3种微球中槲皮素与NMN释放的峰值时间差一致，均约为0.5h-1.5h。
表6
表7
实施例9 CD38抑制剂槲皮素与NMN不同质量配比的控释NMN微球显著提升NAD+水平验证实验（动物实验）
购买200g左右的SD大鼠28只，适应性喂养一周后进行实验，将28只大鼠分为7组，每组4只（雌雄各半）。第1组不做任何处理，第2组灌胃100mg/kg NMN，第3组灌胃10mg/kg槲皮素，第4组同时灌胃100 mg NMN/kg和10mg/kg槲皮素，第5组灌胃含100mg/kg NMN和10mg/kg 槲皮素的控释NMN微球2，第6组灌胃含100mg/kg NMN和10mg/kg 槲皮素的控释NMN微球5，第7组灌胃含100mg/kg NMN 和10mg/kg 槲皮素的控释NMN微球6。
各组大鼠分别在灌胃相应微球后的2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h通过尾静脉取血，每次取血量为0.1ml。各组大鼠每个时间点取出的静脉血经处理后使用高效液相色谱（HPLC）分别检测血液样品中NAD+含量，每组4只大鼠检测结果取平均值，结果如表8和图9所示：随着时间的增加，与空白组相比，NMN组、槲皮素组、NMN+槲皮素组、控释NMN微球1组、控释NMN微球2组、控释NMN微球3组灌胃处理组均能在一定时间点提高大鼠体内NAD+水平。其中，NMN+槲皮素同时联合给药提升NAD+水平效果优于NMN、槲皮素单独给药组；控释NMN微球2、控释NMN微球5、控释NMN微球6提升NAD+的效果明显优于NMN+槲皮素同时联合给药；且控释NMN微球2、控释NMN微球5、控释NMN微球6提升NAD+的效果无明显差异。由于CD38抑制剂槲皮素与NMN不同质量配比制备的控释NMN微球2、控释NMN微球5和控释NMN微球6中槲皮素与NMN的释放均存在峰值时间差，且这3种微球中槲皮素与NMN释放的峰值时间差一致，均约为0.5h-1.5h，且控释NMN微球2、控释NMN微球5、控释NMN微球6提升NAD+的效果无明显差异。
因此，从长期结果来看，CD38抑制剂槲皮素与NMN质量配比在（0.5～30）：（5～300）范围内，微球中槲皮素与NMN释放的峰值有明显时间差，且提升NAD+效果显著，所以为合理的配比范围。
表8
实施例10 CD38抑制剂芹菜素与NR不同质量配比的控释NR微球的制备
1、控释NR微球7的制备：
使用实施例4中控释NR微球4的制备工艺，将CD38抑制剂芹菜素与NR质量配比改为0.5：5，其他辅料配比不变，制备得控释NR微球7，具体步骤如下：
（1）取NR 5克，羟丙甲纤维素（控释骨架材料）1.25克，混合均匀，在湿法制粒机中，用纯化水制软材。软材放入挤出滚圆机，进行挤出，筛板采用0.2mm，挤出丸子在滚圆机中滚圆，干燥至水分为3%～5%。
（2）取芹菜素0.5克，甘露醇（填充剂）4.3克，L-HPC（崩解剂）0.15克，混合均匀，加入离心造粒机的送粉系统内；取0.1克聚维酮K30（粘合剂），用纯化水配成5%的水溶液，添加至离心造粒机的喷液系统内。
（3）将干燥好的微丸投入离心造粒机内，开启设备，打开送粉系统，同时打开喷液系统，对丸芯进行包裹。包裹完成后，对微球进行干燥。
2、控释NR微球8的制备：
使用实施例4中控释NR微球4的制备工艺，将CD38抑制剂芹菜素与NR质量配比改为30：300，其他辅料配比不变，制备得控释NR微球8，具体步骤如下：
（1）取NR 300克，羟丙甲纤维素（控释骨架材料）75克，混合均匀，在湿法制粒机中，用纯化水制软材。软材放入挤出滚圆机，进行挤出，筛板采用0.2mm，挤出丸子在滚圆机中滚圆，干燥至水分为3%～5%。
（2）取芹菜素30克，甘露醇（填充剂）258克，L-HPC（崩解剂）9克，混合均匀，加入离心造粒机的送粉系统内；取3克聚维酮K30（粘合剂），用纯化水配成5%的水溶液，添加至离心造粒机的喷液系统内。
（3）将干燥好的微丸投入离心造粒机内，开启设备，打开送粉系统，同时打开喷液系统，对丸芯进行包裹。包裹完成后，对微球进行干燥。
实施例11CD38抑制剂芹菜素与NR不同质量配比的控释NR微球的制备的释放验证实验（动物实验）
购买200g左右的SD大鼠12只，适应性喂养一周后进行实验，将12只大鼠分为3组，每组4只（雌雄各半）。第1组灌胃控释NR微球4，第2组灌胃控释NR微球7，第3组灌胃控释NR微球8。各组每只大鼠灌胃的控释NR微球含NR的剂量相同，NR灌胃剂量均为100mg/kg；各组每只大鼠灌胃的控释NR微球含芹菜素的剂量也相同，芹菜素灌胃剂量均为10mg/kg。
各组大鼠分别在灌胃相应微球后的2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h通过尾静脉取血，每次取血量为0.1ml。各组大鼠每个时间点取出的静脉血经处理后使用高效液相色谱（HPLC）分别检测血液样品中NR和芹菜素的含量，每组4只大鼠检测结果取平均值，血液中NR的含量结果如表9和图10所示，血液中芹菜素的含量结果如表10和图11所示，CD38抑制剂芹菜素与NR不同质量配比制备的的控释NR微球2、控释NR微球7和控释NR微球8中芹菜素与NR释放的均存在峰值时间差，且此3种微球中芹菜素与NR释放的峰值时间差一致，均约为0.5h-1.5h。
表9
表10
实施例12CD38抑制剂芹菜素与NR不同质量配比的控释NR微球显著提升NAD+水平验证实验（动物实验）
购买200g左右的SD大鼠28只，适应性喂养一周后进行实验，将28只大鼠分为7组，每组4只（雌雄各半）。第1组不做任何处理，第2组灌胃100mg/kg NR，第3组灌胃10mg/kg芹菜素，第4组同时灌胃100 mg/kg NR和10mg/kg芹菜素，第5组灌胃含100mg/kg NR和10mg/kg芹菜素的控释NR微球4，第6组灌胃含100mg/kg NR和10mg/kg 芹菜素的控释NR微球7，第7组灌胃含100mg/kg NR 和10mg/kg 芹菜素的控释NR微球8。
各组大鼠分别在灌胃相应微球后的2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h通过尾静脉取血，每次取血量为0.1ml。各组大鼠每个时间点取出的静脉血经处理后使用高效液相色谱（HPLC）分别检测血液样品中NAD+含量，每组4只大鼠检测结果取平均值，结果如表11和图12所示：与空白组相比，NR组、芹菜素组、NR+芹菜素组、控释NR微球4组、控释NR微球组7、控释NR微球8组灌胃处理组均能在一定时间点提高大鼠体内NAD+水平。其中，NR+芹菜素同时联合给药提升NAD+水平效果优于NR、芹菜素单独给药组；控释NR微球2、控释NR微球7、控释NR微球8提升NAD+的效果明显优于NR+芹菜素同时联合给药；且控释NR微球2、控释NR微球7、控释NR微球8提升NAD+的效果无明显差异。由于CD38抑制剂芹菜素与NR不同配比制备的的控释NR微球2、控释NR微球7和控释NR微球8中芹菜素与NR的释放均存在峰值时间差，且此3种微球中芹菜素与NR释放的峰值时间差一致，均为0.5h-1.5h，且控释NR微球2、控释NR微球7、控释NR微球8提升NAD+的效果无明显差异。
因此，CD38抑制剂芹菜素与NR质量配比在（0.5～30）：（5～300）范围内，微球中芹菜素与NR释放的峰值有明显时间差，且提升NAD+效果显著，所以为合理的质量配比范围。
表11
实施例13CD38抑制剂槲皮素与辅料的不同配比及NMN与辅料的不同质量配比的控释NMN微球的制备
1、控释NMN微球9的制备：
使用实施例1中控释NMN微球2的制备工艺，将CD38抑制剂槲皮素与甘露醇质量配比改为1：5；NMN与羟丙甲纤维素配比为5：1，制备得控释NMN微球9，具体步骤如下：
（1）取NMN 200克，羟丙甲纤维素（控释骨架材料）40克，混合均匀，在湿法制粒机中，用纯化水制软材。软材放入挤出滚圆机，进行挤出，筛板采用0.2mm，挤出丸子在滚圆机中滚圆，干燥至水分为3%～5%。
（2）取槲皮素20克，甘露醇（填充剂）100克，L-HPC（崩解剂）6克，混合均匀，加入离心造粒机的送粉系统内；取2克聚维酮K30（粘合剂），用纯化水配成5%的水溶液，添加至离心造粒机的喷液系统内。
（3）将干燥好的微丸投入离心造粒机内，开启设备，打开送粉系统，同时打开喷液系统，对丸芯进行包裹。包裹完成后，对微球进行干燥。
2、控释NMN微球10的制备：
使用实施例1中控释NMN微球2的制备工艺，将CD38抑制剂槲皮素与甘露醇质量配比为1：15；NMN与羟丙甲纤维素配比为5：10，制备得控释NMN微球10，具体步骤如下：
（1）取NMN 200克，羟丙甲纤维素（控释骨架材料）400克，混合均匀，在湿法制粒机中，用纯化水制软材。软材放入挤出滚圆机，进行挤出，筛板采用0.2mm，挤出丸子在滚圆机中滚圆，干燥至水分为3%～5%。
（2）取槲皮素20克，甘露醇（填充剂）300克，L-HPC（崩解剂）6克，混合均匀，加入离心造粒机的送粉系统内；取2克聚维酮K30（粘合剂），用纯化水配成5%的水溶液，添加至离心造粒机的喷液系统内。
（3）将干燥好的微丸投入离心造粒机内，开启设备，打开送粉系统，同时打开喷液系统，对丸芯进行包裹。包裹完成后，对微球进行干燥。
实施例14CD38抑制剂槲皮素与辅料的不同配比及NMN与辅料的不同质量配比的控释NMN微球的释放验证实验（动物实验）
购买200g左右的SD大鼠12只，适应性喂养一周后进行实验，将12只大鼠分为3组，每组4只（雌雄各半）。第1组灌胃控释NMN微球2，第2组灌胃控释NMN微球9，第3组灌胃控释NMN微球10。各组每只大鼠灌胃的控释NMN微球含NMN的剂量相同，NMN灌胃剂量均为100mg/kg；各组每只大鼠灌胃的控释NMN微球含槲皮素的剂量也相同，槲皮素灌胃剂量均为10mg/kg。
各组大鼠分别在灌胃相应微球后的2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h通过尾静脉取血，每次取血量为0.1ml。各组大鼠每个时间点取出的静脉血经处理后使用高效液相色谱（HPLC）分别检测血液样品中NMN和槲皮素的含量，每组4只大鼠检测结果取平均值，血液样品中NMN含量结果如表12和图13所示，血液样品中槲皮素含量结果如表13和图14所示，CD38抑制剂槲皮素与第二辅料的不同质量配比及NMN与第一辅料的不同质量配比的控释NMN微球2、控释NMN微球9和控释NMN微球10中槲皮素与NMN的释放均存在峰值时间差，且此3种微球中槲皮素与NMN释放的峰值时间差一致，均约为0.5h-1.5h。
表12
表13
实施例15CD38抑制剂槲皮素与辅料的不同配比及NMN与辅料的不同质量配比的控释NMN微球显著提升NAD+水平验证实验（动物实验）
购买200g左右的SD大鼠28只，适应性喂养一周后进行实验，将28只大鼠分为7组，每组4只（雌雄各半）。第1组不做任何处理，第2组灌胃100mg/kg NMN，第3组灌胃10mg/kg槲皮素，第4组同时灌胃100 mg /kg NMN和10mg/kg槲皮素，第5组灌胃含100mg/kg NMN和10mg/kg 槲皮素的控释NMN微球2，第6组灌胃含100mg/kg NMN和10mg/kg 槲皮素的控释NMN微球9，第7组灌胃含100mg/kg NMN 和10mg/kg 槲皮素的控释NMN微球10。
各组大鼠分别在灌胃相应微球后的2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h通过尾静脉取血，每次取血量为0.1ml。各组大鼠每个时间点取出的静脉血经处理后使用高效液相色谱（HPLC）分别检测血液样品中NAD+含量，每组4只大鼠检测结果取平均值，结果如表14和图15所示：与空白组相比，NMN组、槲皮素组、NMN+槲皮素组、控释NMN微球2组、控释NMN微球9组、控释NMN微球10组灌胃处理组均能在一定时间点提高大鼠体内NAD+水平。其中，NMN+槲皮素同时联合给药提升NAD+水平效果优于NMN、槲皮素单独给药组；控释NMN微球2、控释NMN微球9、控释NMN微球10提升NAD+的效果明显优于NMN+槲皮素同时联合给药；且控释NMN微球2、控释NMN微球9、控释NMN微球10提升NAD+的效果无明显差异。由于CD38抑制剂槲皮素与辅料的不同质量配比及NMN与辅料的不同质量配比的控释NMN微球2、控释NMN微球9和控释NMN微球10中槲皮素与NMN的释放均存在峰值时间差，且此3种微球中槲皮素与NMN释放的峰值时间差一致，均约为0.5h-1.5h，且控释NMN微球2、控释NMN微球9、控释NMN微球10提升NAD+的效果无明显差异。
因此，CD38抑制剂槲皮素与第二辅料的质量配比为 1份：（5~15）份，NMN与第一辅料的质量配比为5份:（1～10）份，微球中槲皮素与NMN释放的峰值有明显时间差，且提升NAD+效果显著，所以为合理的质量配比范围。
表14
实施例16CD38抑制剂芹菜素与辅料的不同配比及NR与辅料的不同质量配比的控释NR微球的制备
1、控释NR微球11的制备：
使用实施例4中控释NR微球4的制备工艺，将CD38抑制剂芹菜素与甘露醇质量配比改为1：5；NR与羟丙甲纤维素质量配比为5：1，制备得控释NR微球11，具体步骤如下：
（1）取NR 200克，羟丙甲纤维素（控释骨架材料）40克，混合均匀，在湿法制粒机中，用纯化水制软材。软材放入挤出滚圆机，进行挤出，筛板采用0.2mm，挤出丸子在滚圆机中滚圆，干燥至水分为3%～5%。
（2）取芹菜素20克，甘露醇（填充剂）100克，L-HPC（崩解剂）6克，混合均匀，加入离心造粒机的送粉系统内；取2克聚维酮K30（粘合剂），用纯化水配成5%的水溶液，添加至离心造粒机的喷液系统内。
（3）将干燥好的微丸投入离心造粒机内，开启设备，打开送粉系统，同时打开喷液系统，对丸芯进行包裹。包裹完成后，对微球进行干燥。
2、控释NR微球12的制备：
使用实施例4中控释NMN微球4的制备工艺，将CD38抑制剂芹菜素与甘露醇质量配比为1：15；NR与羟丙甲纤维素配比为5：10，制备得控释NMN微球12，具体步骤如下：
（1）取NR 200克，羟丙甲纤维素（控释骨架材料）400克，混合均匀，在湿法制粒机中，用纯化水制软材。软材放入挤出滚圆机，进行挤出，筛板采用0.2mm，挤出丸子在滚圆机中滚圆，干燥至水分为3%～5%。
（2）取芹菜素20克，甘露醇（填充剂）300克，L-HPC（崩解剂）6克，混合均匀，加入离心造粒机的送粉系统内；取2克聚维酮K30（粘合剂），用纯化水配成5%的水溶液，添加至离心造粒机的喷液系统内。
（3）将干燥好的微丸投入离心造粒机内，开启设备，打开送粉系统，同时打开喷液系统，对丸芯进行包裹。包裹完成后，对微球进行干燥。
实施例17CD38抑制剂芹菜素与辅料的不同配比及NR与辅料的不同质量配比的控释NR微球的释放验证实验（动物实验）
购买200g左右的SD大鼠12只，适应性喂养一周后进行实验，将12只大鼠分为3组，每组4只（雌雄各半）。第1组灌胃控释NR微球2，第2组灌胃控释NR微球11，第3组灌胃控释NR微球12。各组每只大鼠灌胃的控释NR微球含NR的剂量相同，NR灌胃剂量均为100mg/kg；各组每只大鼠灌胃的控释NR微球含芹菜素的剂量也相同，芹菜素灌胃剂量均为10mg/kg。
各组大鼠分别在灌胃相应微球后的2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h通过尾静脉取血，每次取血量为0.1ml。各组大鼠每个时间点取出的静脉血经处理后使用高效液相色谱（HPLC）分别检测血液样品中NR和芹菜素的含量，每组4只大鼠检测结果取平均值，血液中NR的含量结果如表15和图16所示，血液中芹菜素的含量结果如表16和图17所示，CD38抑制剂芹菜素与辅料的不同质量配比及NR与辅料的不同质量配比的控释NR微球2、控释NR微球11和控释NR微球12中芹菜素与NR的释放均存在峰值时间差，且此3种微球中芹菜素与NR释放的峰值时间差一致，均约为0.5h-1.5h。
表15
表16
实施例18CD38抑制剂芹菜素与辅料的不同配比及NR与辅料的不同质量配比的控释NR微球显著提升NAD+水平验证实验（动物实验）
购买200g左右的SD大鼠28只，适应性喂养一周后进行实验，将28只大鼠分为7组，每组4只（雌雄各半）。第1组不做任何处理，第2组灌胃100mg/kg NR，第3组灌胃10mg/kg芹菜素，第4组同时灌胃100 mg /kg NR和10mg/kg芹菜素，第5组灌胃含100mg/kg NR和10mg/kg芹菜素的控释NR微球2，第6组灌胃含100mg/kg NR和10mg/kg 芹菜素的控释NR微球11，第7组灌胃含100mg/kg NR 和10mg/kg 芹菜素的控释NR微球12。
各组大鼠分别在灌胃相应微球后的2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h通过尾静脉取血，每次取血量为0.1ml。各组大鼠每个时间点取出的静脉血经处理后使用高效液相色谱（HPLC）分别检测血液样品中NAD+含量，每组4只大鼠检测结果取平均值，结果如表17和图18所示：与空白组相比，NR组、芹菜素组、NR+芹菜素组、控释NR微球4组、控释NR微球11组、控释NR微球12组灌胃处理组均能在一定时间点提高大鼠体内NAD+水平。其中，NR+芹菜素同时联合给药提升NAD+水平效果优于NR、芹菜素单独给药组；控释NR微球4、控释NR微球11、控释NR微球12提升NAD+的效果明显优于NR+芹菜素同时联合给药；且控释NR微球2、控释NR微球11、控释NR微球12提升NAD+的效果无明显差异。由于CD38抑制剂芹菜素与辅料的不同质量配比及NR与辅料的不同质量配比的控释NR微球4、控释NR微球11和控释NR微球12中芹菜素与NR的释放均存在峰值时间差，且此3种微球中芹菜素与NR释放的峰值时间差一致，均约为0.5h-1.5h，且控释NR微球4、控释NR微球11、控释NR微球12提升NAD+的效果无明显差异。
因此，CD38抑制剂芹菜素与第二辅料质量配比为 1份：（5~15）份，NR与第一辅料质量配比为5份:（1～10）份，微球中芹菜素与NR释放的峰值有明显时间差，且提升NAD+效果显著，所以为合理的质量配比范围。
表17
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、 “示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (4)
1.一种微球，其特征在于，由丸芯和包衣组成：
所述丸芯由NAD+衍生物和第一辅料组成；以及
所述包衣包裹于所述丸芯的外表面，所述包衣由CD38抑制剂、第二辅料和粘合剂组成；
所述第一辅料为控释骨架辅料或控释骨架辅料和起泡剂的组合；
所述第二辅料为填充剂和崩解剂；
所述CD38抑制剂为槲皮素或芹菜素；
所述NAD+衍生物为烟酰胺单核苷酸NMN或烟酰胺核糖苷NR；
所述CD38抑制剂与NAD+衍生物的质量比为0.5：5；
所述控释骨架辅料选自下列至少之一：亲水凝胶骨架材料、生物溶蚀性骨架材料；
所述亲水凝胶骨架材料选自下列至少之一：羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、乙基纤维素（EC）；
所述生物溶蚀性骨架材料选自十六醇；
所述填充剂选自下列至少之一：甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇；
所述崩解剂选自下列至少之一：交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、交联羧甲基纤维素钠；
所述粘合剂选自下列至少之一：羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、聚乙二醇6000；
所述起泡剂选自碳酸氢钠；
所述包衣中CD38抑制剂与所述填充剂的质量比为1：5~1：15；
所述丸芯中NAD+衍生物与所述控释骨架辅料的质量比为5:1～5：10；
所述NAD+衍生物与所述第一辅料的质量比为5:1~5：10；
所述包衣与所述丸芯的质量比为（5~60）:100；
所述CD38抑制剂与所述NAD+衍生物释放的峰值时间差为0.5~2小时；
所述CD38抑制剂与所述第二辅料的质量比为1：5~1：15；
所述CD38抑制剂、第二辅料的混合物与所述丸芯的重量比为（5~60）：100；
所述亲水凝胶骨架材料在整个微球内的重量配比为5%～50%；
所述生物溶蚀性骨架材料在整个微球内的重量配比为3%～20%。
2.一种制备权利要求1所述微球的方法，其特征在于，包括：
（1）将第一辅料与NAD+衍生物进行第一混合处理，以便获得丸芯；
（2）将CD38抑制剂与第二辅料进行第二混合处理；
（3）将第二混合产物包裹于所述丸芯表面，以便获得所述微球；
其中，将所述第二混合产物包裹于所述丸芯时，将第二混合产物与粘合剂进行第三混合处理；
在将第一辅料与NAD+衍生物进行第一混合处理后，使用纯化水制软材，使第一辅料与NAD+衍生物能够混匀在一起；
所述包裹是在离心造粒机中进行的。
3.一种微球，其特征在于，所述微球由权利要求2所述的方法制备所得到的。
4.权利要求1或3任一项所述的微球在制备药物中的用途，所述药物用于提升血液中NAD+水平。
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