CN112089705A - 一种烟酰胺单核苷酸微囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种烟酰胺单核苷酸微囊及其制备方法，药物/保健品制剂领域。所述微囊包括囊心物和囊材，所述囊心物包括烟酰胺单核苷酸和/或其药学上可接受的盐、白藜芦醇、氨基酸和/或其衍生物、抗氧化剂和乳化剂等。所述微囊安全、稳定、长效地发挥抗衰老及抗氧化作用。所述制备方法稳定、成本低，所制备微囊缓释性好，颗粒均匀，含量均匀。

Description

一种烟酰胺单核苷酸微囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物/保健品制剂领域，尤其涉及一种烟酰胺单核苷酸微囊及其制备方法。
背景技术
烟酰胺单核苷酸(NMN，nicotinamide mononucleotide)，属于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的前体物质，提供这类NAD+的前体物质具有预防和治疗效应，缓解年龄相关的病理和疾病状态，以及代谢的益处，增强SIRTs家族的活性，降低炎症相关基因的表达，降低氧化应激，以及改善心脏的节律，降低年龄相关性的脂肪组织中的炎症，以及改善全身性的胰岛素敏感性。已有研究结果表明，NMN可以促进线粒体功能，包括促进线粒体的氧化磷酸化能力，增加线粒体的脂质氧化等。促进神经系统的功能，包括提高阿尔兹海默病的认知水平和记忆力。
烟酰胺单核苷酸的水溶性高，肾小管对其吸收少，容易通过尿液排出体内；另外，由于其现有技术所公开的基本为烟酰胺单核苷酸的速释制剂，烟酰胺单核苷酸在摄入后后峰值突增，远超于人体所需量，随后急剧下降，难以达到长效、稳定的作用效果，每日需多次使用才能起到抗衰老的功效，使用者顺应性差。
现有市面上的抗氧化自由基中，大部分都是单独的抗氧化成分，这些成分在对抗氧化自由基当中虽然起了一定的作用，有利于维护机体的健康状态；但是因为市面上这种抗氧化剂其所含的成分较为单一，不能同时弥补代谢过程中的损耗，故不能更好的消除人体能量代谢中所产生的健康隐患。
因此，仍需研发一种安全、又能补充代谢过程中的损耗、稳定、长效的抗衰老及抗氧化的组合物。
发明内容
发明概述
为解决上述问题，本发明提出以下解决方案。
第一方面，本发明提供一种含烟酰胺单核苷酸和/或其药学上可接受的盐的微囊。所述微囊能安全、稳定、长效地发挥抗衰老及抗氧化作用，同时还能补充代谢过程中的损耗。另外，与其他多种抗氧化、抗衰老的物质和其他辅料在特定比例下协同使用，比单独使用各物质更有效果，有出乎意料的技术效果。
第二方面，本发明提供一种上述微囊的制备方法，所述方法制备简单，所制备微囊缓释性好，颗粒均匀，含量均匀，且能有效避免原辅料在高温条件下的降解或变性，所述方法成本低，适于工业化生产。
发明详述
第一方面，本发明提供一种微囊。
一种微囊，其包括：囊心物和囊材，所述囊心物包括烟酰胺单核苷酸和/或其药学上可接受的盐、白藜芦醇、氨基酸和/或其衍生物、抗氧化剂和乳化剂。
所述氨基酸可以包括选自苏氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、色氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸中的至少一种。
所述氨基酸的衍生物包括选自S-腺苷甲硫氨酸和β-羟基-β-甲基丁酸盐中的至少一种。在一些优选的实施例中，所述氨基酸的衍生物为S-腺苷甲硫氨酸。
所述囊材可以包括阻滞剂。
所述阻滞剂可以选自非水溶性壁材。
所述非水溶性壁材可以包括选自聚酰胺、甲基纤维素、明胶、阿拉伯凝胶和乙基纤维素中的至少一种。在一些实施例中，所述非水溶性壁材为聚酰胺。在一些实施例中，所述非水溶性壁材为乙基纤维素。当所述非水溶性壁材为聚酰胺或乙基纤维素时，所述微囊有良好的缓释效果。
所述抗氧化剂可以包括选自石榴多酚、辅酶Q10和牛磺熊去氧胆酸中的至少一种。
所述乳化剂可以包括选自卵磷脂、蔗糖酯和单硬脂酸甘油酯中的至少一种。
所述囊心物与囊材的重量比可以为1:1-1:5。在一些实施例中，囊心物与囊材的重量比为1:3-1:4。在一些优选的实施例中，囊心物与囊材的重量比为1:2-1:3。
相对于囊心物总重量，所述烟酰胺单核苷酸和/或其药学上可接受的盐的含量可以为45.00wt％-60.00wt％。在一些优选的实施例中，相对于囊心物总重量，所述烟酰胺单核苷酸和/或其药学上可接受的盐的含量为50.00wt％-55.00wt％。在一些实施例中，相对于囊心物总重量，所述烟酰胺单核苷酸和/或其药学上可接受的盐的含量为50.00wt％-60.00wt％。
相对于囊心物总重量，所述白藜芦醇的含量为10.00wt％-20.00wt％。在一些实施例中，相对于囊心物总重量，所述白藜芦醇的含量为10.00wt％-15.00wt％。在一些优选的实施例中，相对于囊心物总重量，所述白藜芦醇的含量为12.00wt％-14.00wt％。
相对于囊心物总重量，所述氨基酸和/或其衍生物的含量为10.00wt％-20.00wt％。在一些实施例中，相对于囊心物总重量，所述氨基酸和/或其衍生物的含量为10.00wt％-15.00wt％。在一些优选的实施例中，相对于囊心物总重量，所述氨基酸和/或其衍生物的含量为12.00wt％-14.00wt％。
相对于囊心物总重量，所述抗氧化剂的含量为10.00wt％-20.00wt％。在一些实施例中，相对于囊心物总重量，所述抗氧化剂的含量为10.00wt％-15.00wt％。在一些优选的实施例中，相对于囊心物总重量，所述抗氧化剂的含量为12.00wt％-14.00wt％。
相对于囊心物总重量，所述乳化剂的含量可以为1.00wt％-5.00wt％。
在一些实施方式中，一种微囊，其包括：囊心物和囊材，所述囊心物包括烟酰胺单核苷酸和/或其药学上可接受的盐、白藜芦醇、氨基酸和/或其衍生物、抗氧化剂和乳化剂；所述氨基酸包括选自苏氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、色氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸中的至少一种；所述氨基酸的衍生物包括选自S-腺苷甲硫氨酸和β-羟基-β-甲基丁酸盐中的至少一种；所述阻滞剂选自非水溶性壁材，所述非水溶性壁材包括选自聚酰胺、甲基纤维素、明胶、阿拉伯凝胶和乙基纤维素中的至少一种；所述抗氧化剂包括选自石榴多酚、辅酶Q10和牛磺熊去氧胆酸中的至少一种；所述乳化剂包括选自卵磷脂、蔗糖酯和单硬脂酸甘油酯中的至少一种；所述囊心物与囊材的重量比为1:1-1:5；相对于囊心物总重量，所述烟酰胺单核苷酸和/或其药学上可接受的盐的含量为45.00wt％-60.00wt％，所述白藜芦醇的含量为10.00wt％-20.00wt％，所述氨基酸和/或其衍生物的含量为10.00wt％-20.00wt％；所述抗氧化剂的含量为10.00wt％-20.00wt％，所述乳化剂的含量为1.00wt％-5.00wt％。
在一些实施方式中，一种微囊，其包括：囊心物和囊材，所述囊心物包括烟酰胺单核苷酸和/或其药学上可接受的盐、白藜芦醇、氨基酸和/或其衍生物、抗氧化剂和乳化剂；所述氨基酸包括选自苏氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、色氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸中的至少一种；所述氨基酸的衍生物包括选自S-腺苷甲硫氨酸和β-羟基-β-甲基丁酸盐中的至少一种；所述囊材包括阻滞剂；所述阻滞剂选自非水溶性壁材，所述非水溶性壁材包括选自聚酰胺、甲基纤维素、明胶、阿拉伯凝胶和乙基纤维素中的至少一种；所述抗氧化剂包括石榴多酚、辅酶Q10或牛磺熊去氧胆酸中的至少一种；所述乳化剂可以包括卵磷脂、蔗糖酯或单硬脂酸甘油酯中的至少一种；所述囊心物与囊材的重量比为1:2-1:3；相对于囊心物总重量，所述烟酰胺单核苷酸和/或其药学上可接受的盐的含量为50.00wt％-60.00wt％或55.00wt％，所述白藜芦醇的含量为10.00wt％-20.00wt％或15.00wt％，所述氨基酸和/或其衍生物的含量为12.00wt％-14.00wt％或13.00wt％，所述抗氧化剂的含量为12.00wt％-14.00wt％或13.00wt％，所述乳化剂的含量为1.00wt％-5.00wt％。
在一些实施方式中，一种微囊，其包括：囊心物和囊材，所述囊心物包括烟酰胺单核苷酸、白藜芦醇、氨基酸和/或其衍生物、抗氧化剂和乳化剂；所述氨基酸为苏氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、色氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；所述氨基酸的衍生物为S-腺苷甲硫氨酸和β-羟基-β-甲基丁酸盐；所述囊材包括阻滞剂；所述阻滞剂选自非水溶性壁材，所述非水溶性壁材为聚酰胺或乙基纤维素；所述抗氧化剂为石榴多酚、辅酶Q10和牛磺熊去氧胆酸；所述乳化剂为卵磷脂或单硬脂酸甘油酯；所述囊心物与囊材的重量比为1:2-1:3；相对于囊心物总重量，所述烟酰胺单核苷酸的含量为50.00wt％-60.00wt％或55.00wt％，所述白藜芦醇的含量为10.00wt％-20.00wt％或15.00wt％，所述氨基酸和/或其衍生物的含量为12.00wt％-14.00wt％或13.00wt％，所述抗氧化剂的含量为12.00wt％-14.00wt％或13.00wt％，所述乳化剂的含量为1.00wt％-5.00wt％。
所述微囊可通过常规制剂手段制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂等剂型。
第二方面，本发明提供了一种制备前述任一微囊的方法。
一种制备前述任一微囊的方法，其包括：(1)将烟酰胺单核苷酸和/或其药学上可接受的盐、白藜芦醇、氨基酸和/或其衍生物、抗氧化剂和乳化剂与水混合，加热至65～70℃搅拌溶解，制得囊心物含量为15wt％-20wt％的囊心物溶液；(2)将阻滞剂混合后加入溶剂中溶解，得阻滞剂含量为10wt％-20wt％的囊材溶液；(3)将囊心物溶液和囊材溶液混合后，搅拌形成乳状液，用高频振荡均质机均质2～4次，制得乳液；(4)采用喷雾干燥仪，在进风温度170～190℃，出风温度90～100℃的条件下将制备好的乳液进行喷雾干燥，得所述微囊。
所述溶剂可以包括丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇中的至少一种。在一些优选的实施例中，所述溶剂为乙酸乙酯。
相比现有技术，本发明具有以下有益的技术效果：
(1)本发明所述微囊能安全、稳定、长效地发挥抗衰老及抗氧化作用，同时还能补充代谢过程中的损耗。
(2)本发明所述微囊能缓慢释放囊心物中活性成分，让人体以平缓的速度吸收囊心物中的活性成分，避免摄入后活性成分峰值突增又突降。
(3)本发明所述缓释阻滞剂能使囊心物在肠胃道缓慢释放，让人体以平缓的速度吸收囊心物中的活性成分，避免摄入后活性成分峰值突增又突降。
(4)本发明所述抗氧化剂在保护活性成分稳定性的同时，还可保护细胞端粒在有丝分裂期间免受侵蚀，进而起到抗氧化作用。
(5)所述氨基酸和/或其衍生物通过补充细胞生成所需要的物质，加快新细胞的生成和衰老细胞的置换，另外，意外发现它们还能与抗氧化、抗衰老的活性物质协同，促进活性物质的活性，提高活性物质抗氧化、抗衰老的效果。
(6)本发明所述白藜芦醇可以通过多种机制激活腺苷酸激活蛋白激酶，延缓衰老细胞的衰老和上皮细胞转分化；同时，还可以通过与烟酰胺单核苷酸等抗氧化、抗衰老活性物质起到协同效果，相比单独使用更有抗氧化、抗衰老等效果。
(7)本发明通过筛选不同类别的抗氧化、抗衰老活性物质，以及组合物中各组分的成分和比例，得到最优的组合物处方，在具备缓释长效的同时，相比现有技术，更具抗氧化、抗衰老效果。
(8)所述方法制备简单，所制备微囊缓释性好，颗粒均匀，含量均匀，且能有效避免原辅料在高温条件下的降解或变性，所述方法成本低，适于工业化生产。
附图说明
图1示实施例6中家兔体内的药代动力学结果。
术语定义：
本发明中，rpm表示转速“转/分钟”；mm表示毫米；mg/kg/天表示每天每千克体重给药毫克数；“pH”是指“酸碱度”；“mg”表示“毫克”；“min”表示“分钟”；“N”表示硬度单位“牛”；“rpm”表示转速“转/分钟”；“μm”表示“微米”；“s”表示“秒”；“ml”表示“毫升”；“mm”表示“毫米”；“HCl”表示“盐酸”；“M”表示摩尔浓度“摩尔/毫升”；“℃”表示“摄氏度”。
“药学上可接受的”在此处意为：在充分的医学判断范围内，适于与人和低等动物组织接触而不存在不适宜的毒性、刺激性、过敏反应及类似反应、而且具有相当的合理获益/风险比率的物质或化合物。
在本发明中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
术语“重量百分比”或“以重量计的百分比”或“wt％”定义为制剂中单个组分的重量除以制剂所有组分的总重量然后乘以100。在某些情况下，若制剂具有外包衣，则总重量之中既可包括也可排除包衣重量。
术语“AUC∞”是指外推至无穷大时的浓度时间曲线下面积(AUC)或到最后一次测定时间点的AUC+(最后测定浓度/消除速度常数)。
术语“Cmax”定义为所测得的活性成分的最大血浆浓度。
术语“重量百分比”或“以重量计的百分比”或“wt％”定义为制剂中单个组分的重量除以制剂所有组分的总重量然后乘以100。在某些情况下，若制剂具有外包衣，则总重量之中既可包括也可排除包衣重量。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1：一种烟酰胺单核苷酸微囊的制备方法
组合物处方：
Figure BDA0002706889100000071
Figure BDA0002706889100000081
制备过程：
按处方量将囊心物各成分与水混合，加热至65～70℃搅拌溶解，制得囊心物的含量为15wt％的囊心物溶液；按处方量将囊材加入至乙酸乙酯中溶解，得囊材的含量为15wt％的囊材溶液；(3)将囊心物溶液和囊材溶液混合后，搅拌形成乳状液，用高频振荡均质机均质2～4次，制得乳液；(4)采用喷雾干燥仪，在进风温度170～190℃，出风温度90～100℃的条件下将制备好的乳液进行喷雾干燥，得所述微囊。
实施例2：一种烟酰胺单核苷酸微囊的制备方法
组合物处方：
Figure BDA0002706889100000082
Figure BDA0002706889100000091
制备过程：同实施例1。
实施例3：一种烟酰胺单核苷酸微囊的制备方法
组合物处方：
Figure BDA0002706889100000092
Figure BDA0002706889100000101
制备过程：同实施例1。
实施例4：一种烟酰胺单核苷酸微囊的制备方法
组合物处方：
Figure BDA0002706889100000102
制备过程：同实施例1。
对比例1：一种烟酰胺单核苷酸微囊的制备方法(不含白藜芦醇)
组合物处方：
Figure BDA0002706889100000103
Figure BDA0002706889100000111
制备过程：同实施例1。
对比例2：一种不含烟酰胺单核苷酸的微囊的制备方法(不含烟酰胺单核苷酸)
组合物处方：
Figure BDA0002706889100000112
Figure BDA0002706889100000121
制备过程：同实施例1。
对比例3：一种烟酰胺单核苷酸微囊的制备方法(不含氨基酸)
组合物处方：
Figure BDA0002706889100000122
制备过程：同实施例1。
对比例4：一种烟酰胺单核苷酸组合物的制备方法(不含囊材)
组合物处方：
Figure BDA0002706889100000123
Figure BDA0002706889100000131
制备过程：
按处方量将囊心物各成分与水混合，加热至65～70℃搅拌溶解，制得囊心物的含量为15wt％的囊心物溶液；(2)采用喷雾干燥仪，在进风温度170～190℃，出风温度90～100℃的条件下将制备好的囊心物溶液进行喷雾干燥，得所述烟酰胺单核苷酸组合物。
实施例5：释放度测定
分别取实施例1-4的微囊和对比例4的组合物，采用溶出度测定法(中国药典2015年版第四部0931溶出度与释放度测定法第一法)，以0.1mol/L盐酸溶液为溶剂，转速50r/min，温度为37±5℃依法操作，分别在0.5h、1h、2h、6h、4h、8h、12h、24h定时取样，取药液10ml，同时补充等量的0.1mol/L盐酸溶液，将药液过0.45um的滤膜过滤，用高效液相色谱仪对烟酰胺单核苷酸含量进行测定。结果见表1。
表1：释放度测定结果
0.5h 1h 2h 4h 6h 8h 12h 24h
实施例1 34％ 41％ 46％ 60％ 74％ 83％ 95％ 98％
实施例2 29％ 35％ 41％ 56％ 67％ 77％ 84％ 95％
实施例3 25％ 28％ 34％ 46％ 55％ 63％ 78％ 91％
实施例4 16％ 18％ 22％ 30％ 38％ 46％ 58％ 77％
对比例4 53％ 71％ 85％ 94％ 97％ 96％ 95％ 97％
结论：微囊在体外24h内均匀释放，没有突释现象，而没有包衣的组合物在2h内释放85％，出现突释现象，实施例1-3有很好的缓释效果，而实施例4释放最慢。
实施例6：家兔体内的药代动力学
分别取实施例1-4的微囊和对比例4的组合物，以每kg体重给药50mg烟酰胺单核苷酸的体重剂量对家兔口服给药后，分别于1、2、3、4、5、6、8、12、18、24h采血，检测血液中烟酰胺单核苷酸浓度，具体测定结果见图1。
结论：实施例1-4的微囊相比没有加缓释层的对比例4，能显著降低最大血药浓度，延长代谢半衰期的时间，能有效起到延长有效血药浓度时间的效果。
实施例7：对D-半乳糖致亚急性衰老模型小鼠的保护作用
实验动物：昆明种小鼠，体重18-22g。
建模：将雌雄各半的昆明种小鼠随机分为7组，每组6只，按表2进行处理和分组。
实验方法：建模6周后，处死动物。测小鼠心、肝、脑组织中丙二醛(MD A)含量，及红细胞、肝、脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)的含量，按测定试剂盒说明书操作，试剂盒由南京建成生物工程公司生产。
实验结果：见表3、表4。
表2：小鼠的处理和分组
Figure BDA0002706889100000141
Figure BDA0002706889100000151
Figure BDA0002706889100000161
表3：微囊对D-半乳糖致亚急性衰老模型小鼠的MDA含量的影响(
Figure BDA0002706889100000162
n＝6)
Figure BDA0002706889100000163
Figure BDA0002706889100000171
表4：微囊对D-半乳糖致亚急性衰老模型小鼠的SOD含量的影响(
Figure BDA0002706889100000172
n＝6)
Figure BDA0002706889100000173
Figure BDA0002706889100000181
结果分析：实施例3相比对比例1-3，更能显著降低组织中MDA含量，提高SOD含量，具有抗氧化和抗衰老作用，说明烟酰胺单核苷酸可以与白藜芦醇和氨基酸起到协同作用，起到意料不到的抗氧化和抗衰老作用。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种微囊，其包括：囊心物和囊材，所述囊心物包括烟酰胺单核苷酸和/或其药学上可接受的盐、白藜芦醇、氨基酸和/或其衍生物、抗氧化剂和乳化剂。
2.根据权利要求1所述的微囊，所述氨基酸包括选自苏氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、色氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸中的至少一种；所述氨基酸的衍生物包括选自S-腺苷甲硫氨酸和β-羟基-β-甲基丁酸盐中的至少一种。
3.根据权利要求1-2任一项所述的微囊，所述囊材包括阻滞剂。
4.根据权利要求3所述的微囊，所述阻滞剂选自非水溶性壁材，所述非水溶性壁材包括选自聚酰胺、甲基纤维素、明胶、阿拉伯凝胶和乙基纤维素中的至少一种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的微囊，所述抗氧化剂包括选自石榴多酚、辅酶Q10和牛磺熊去氧胆酸中的至少一种。
6.根据权利要求1-4任一项所述的微囊，所述乳化剂包括选自卵磷脂、蔗糖酯和单硬脂酸甘油酯中的至少一种。
7.根据权利要求1-6任一项所述的微囊，所述囊心物与囊材的重量比为1:1-1:5；或者囊心物与囊材的重量比为1:3-1:4；或者囊心物与囊材的重量比为1:2-1:3。
8.根据权利要求1-7任一项所述的微囊，相对于囊心物总重量，所述烟酰胺单核苷酸和/或其药学上可接受的盐的含量为45.00wt％-60.00wt％；或者所述烟酰胺单核苷酸和/或其药学上可接受的盐的含量为50.00wt％-55.00wt％；或者所述烟酰胺单核苷酸和/或其药学上可接受的盐的含量为50.00wt％-60.00wt％。
9.根据权利要求1-8任一项所述的微囊，相对于囊心物总重量，所述白藜芦醇的含量为10.00wt％-20.00wt％；或者所述白藜芦醇的含量为10.00wt％-15.00wt％；或者所述白藜芦醇的含量为12.00wt％-14.00wt％；或者所述氨基酸和/或其衍生物的含量为10.00wt％-20.00wt％；或者所述氨基酸和/或其衍生物的含量为10.00wt％-15.00wt％；或者所述氨基酸和/或其衍生物的含量为12.00wt％-14.00wt％；或者所述抗氧化剂的含量为10.00wt％-20.00wt％；或者所述抗氧化剂的含量为10.00wt％-15.00wt％；或者所述抗氧化剂的含量为12.00wt％-14.00wt％；或者所述乳化剂的含量为1.00wt％-5.00wt％。
10.一种制备权利要求1-9任一项所述微囊的方法，其包括：(1)将烟酰胺单核苷酸和/或其药学上可接受的盐、白藜芦醇、氨基酸和/或其衍生物、抗氧化剂和乳化剂与水混合，加热至65～70℃搅拌溶解，制得囊心物溶液；(2)将囊材加入溶剂中溶解，得囊材溶液；(3)将囊心物溶液和囊材溶液混合后，搅拌形成乳状液，用高频振荡均质机均质2～4次，制得乳液；(4)采用喷雾干燥仪，在进风温度170～190℃，出风温度90～100℃的条件下将制备好的乳液进行喷雾干燥，得所述微囊。
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