CN108290059A - 重设生物途径以防御和修复来自人类老化的退化 - Google Patents

重设生物途径以防御和修复来自人类老化的退化 Download PDF

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Abstract

描述了用于解决一种或多种老化影响的组合物。该组合物包含：第一组分，该第一组分包括一种或多种修复系统激活剂，例如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、烟酰胺单核苷酸(NMN)、烟酰胺核苷(NR)、烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、烟酸核苷(NAR)、1‑甲基烟酰胺(MNM)、环腺苷一磷酸(cAMP)及其组合；第二组分，该第二组分包括一种或多种甲基供体，例如S‑5'‑腺苷‑L‑甲硫氨酸(SAM)、甲硫氨酸、甜菜碱、胆碱、叶酸、维生素B12或其组合；以及第三组分，该第三组分包括抗氧化防御激活剂，例如H2O2、N2S、NaSH、Na2S以及一些其他物质，包括其组合。还公开了给予公开的组合物，或修复系统激活剂、甲基供体和抗氧化防御激活剂的单独制剂的方法。

Description

重设生物途径以防御和修复来自人类老化的退化
发明领域
所公开的主题总体上涉及用于防御和修复老化效应的组合物。
发明背景
早期的人类祖先没有足够的精力去做他们可以从中受益的一切事情。早期人类进化过程中的能量利用限制导致了控制能量使用的生物权衡机制，这限制了用于防御和修复人体细胞损伤的能量使用。已经提出细胞损伤是人类生物老化的原因(Olson C 1987，Holliday R 2004，Kirkwood T 2005，Gavrilov L 2001)。已经提出人类生物老化是人类“老化疾病”的原因(Cutler R 2006)。
反馈回路是能量权衡控制的一部分
生物化学合成途径中的反馈回路关闭了非用途区域的能量消耗，以提高总有机体能量使用的效率。在进化中能量和营养物质的使用需要与从环境中获得这些热量和营养物质的能力平衡，而该能力是变化的和有限的。部分而言这是通过医学上所称的“使用它否则丢掉它原理”来实现的，该原理是根据需要进行的适应性上调/下调。一个例子是抗氧化酶系统的情况，如果该系统没有随着时间接受新的氧化脉冲以将抗氧化酶保持在较高的设定上，则它们转向较低的设定。
细胞修复涉及能量权衡
用于修复细胞损伤的能量是不能用于对细胞功能和生命有益的其他功能的能量。细胞修复系统和复杂的人体免疫系统代表了竞争使用能量的两个此类竞争能量要求的系统。Kirkwood和Rose(Kirkwood和Rose 1991)在他们的“老化的一次性体细胞理论(Disposable Soma Theory of Aging)”中提出，为了优化能量使用，生物系统可以将其大部分能量投入到生长和发育中，而在非生殖系细胞(体细胞)的损伤控制和修复中只投入一点点。
饮食的能量可用性实现能量权衡
热力学的第二定律传授了封闭系统中的熵状态只能随时间以一个方向改变。动物需要吃食物，因此维持开放的系统，以随着时间以他们食用的食物为代价来改进、修复或维持它们的结构，从而增加变为粪便的熵。
在进化中，食物及其营养物质和能量往往是有限的，只有零星是可用的。进化必须适应这一点。在热量限制的时间内，能量通路适应于这些限制。这些通路具有益处。最近的研究发现瑟土因(Sirtuin)酶可以引导热量限制的有益作用。瑟土因酶参与人细胞修复。有7种已知的人瑟土因酶。所有这7种人瑟土因酶都使用NAD+(Imai S 2000)。烟酰胺是这些瑟土因反应的终产物。
瑟土因通路中的反馈环路的例子是终产物烟酰胺能够与瑟土因酶结合并降低它们的酶特性。如果烟酰胺被细胞中的人烟酰胺-N-甲基转移酶(NNMT)使用S-5’腺苷–L-甲硫氨酸(SAM)甲基化，则反馈环路会改变。然后，由于新附接的甲基的物理尺寸与烟酰胺存在空间位阻，新的甲基化烟酰胺不能在烟酰胺结合位点中结合(Schmeisser K 2013)。随着这种甲基化改变，瑟土因酶能够继续工作，而不是停止其活动。
对病原体的防御伴随能量权衡
患有疾病、尤其是慢性疾病的人老得更快。当将氧化剂(如Cl-)投放到病原体中杀死它们时，先天免疫系统(例如白血细胞)会在其自身细胞中产生背景损伤，从而导致有机体更快老化。病原体一直是人类的主要杀手，因此如果没有能量对抗这些病原体，个体会更快地从进化中消除。作出在病原体攻击中消耗多少能量、使用多少能量来修复病原体攻击所造成的损伤、以及甚至用于增强免疫系统以针对免疫攻击做准备的能量的权衡都是在进化中的重要权衡。
在日本的一项针对超过100岁的684个个体和536个85至99岁个体的研究中(AraiY 2015)可以看到这种权衡的例子。较低水平的炎症(4免疫变量综合得分)是谁将继续生存(寿命)并且身体和认知均健康(健康跨度)的最佳预测指标。在为期10年的全因死亡率研究中，在调整已经已知导致死亡的变量之后，发现免疫标记(血清白细胞介素-6(IL-6)的简单指标和肿瘤坏死因子α(TNF-α)，为两个Arai 4标记)是1,155名老年人中死亡率的最佳预测指标(Varadhan R 2014)。在1843人的前瞻性群组研究中，只有一种免疫标记血清IL-6预测全因死亡率、癌症、心血管疾病和肝脏疾病(Lee JK 2012)。这些研究证实了以前较小的研究中的结果(Derhovanessian E 2010，Reuben DB 2002，Taaffe DR 2000)。
这种权衡的生物细胞机制可能是由于在Nrf2释放Keap1时，它可用于捕获IKKβ，从而抑制NF-kB靶基因。这种相互作用将抗氧化酶由Nrf2的表达与NF-kB对免疫系统的开启和关闭相关联。
有性繁殖动物具有无性繁殖动物所不具有的能量使用权衡
象海葵这样的无性繁殖动物不会发生老化。在无性生殖的水螅中没有明显的衰老，但当水螅进行有性繁殖时会出现老化迹象(Yoshida K 2006)。水螅与人类共享6071个基因(Wenger Y 2013)，并且至少80％的已知人类老化基因与水螅共享(Tomczyk S 2014)。研究表明，有性繁殖动物，比如人类，在青春期后体细胞更快老化，而如果性激素下降则老化较慢。人类例子是印度和朝鲜的宦官(没有睾丸)，平均寿命延长9至13年。在扁虫，一种名为秀丽隐杆线虫(C.elegans)的研究模型中，热休克反应(HSR)对于蛋白质稳态和细胞健康至关重要，通过在应激基因座处三重甲基化由生殖系(有性)细胞进行性成熟之后该热休克反应在体细胞(非有性细胞)中被抑制。生殖系细胞与体细胞之间的这种利益竞争(Kirkwood TL 2000)决定了性成熟个体的老化速率(Labbadia J 2015)。研究还显示生育孩子能力与老化之间的权衡。一个例子是使用低剂量RU-486堕胎药物给出平均较低的生育率和延长的寿命(Landis G.2015)。生育孩子，并且尤其是在生命后期生育孩子(Sun F2015，Perls TT 1997)，与女性寿命延长的可能性增加有关，尽管因果关系仍不确定。更年期时间也与老化速度相关。
随实足年龄所见的能量使用权衡
在青年期，人具有过量的能力和能量或能力和能量的储库，其超过细胞和器官的平均所需，但随着年龄的增长而降低。在青年期，人具有较少的知识和智慧，体型较小，但进化以更高的代谢弥补了这种不足，而允许更多的能量消耗(尤其是按身体质量)，因此每个单位时间的生活能力更强。尽管已知人类在青春期后快速老化，但这并不一定是一条固定不变的规则，更高的代谢总体上与跨物种的更快老化相关。“生命速率(Rate of Living)”理论(Pearl R 1928)更新为“活力(Livingness)”(Sohal R 2012)，包括来自初始氧消耗观察结果(Rubner M 1908)的温度、冬眠、繁殖力和代谢潜力。老年个体拥有更多的经验、知识和智慧，并因此能够以更少的能量消耗维持生活。这种较低的能量产生可能至少部分归因于线粒体在人的寿命期间产生能量的量和功能的下降。
用于人类的额外脑能量伴随能量权衡
已知动物可权衡较大的脑部大小与较小的脂肪储备和较小的肌肉组织。人类已经在我们较大(以及细胞密度高3倍)的脑部(按每个身体大小)所需要的增加的能量(人脑部使用有机体能量的约30％)的进化中完成这两项。这表明在人类祖先的进化中能量供应不足。烹饪食物以提高能量的利用率也有助于此能量方程式。
运动伴随能量权衡
由于生物反馈环路的“使用它否则丢掉它”原理，更多的运动将使得能量继续流向像肌肉和抗氧化防御系统的组织和生物系统，此时该组织和生物系统以超过正常量被使用。当不使用它们时，身体关闭到它们的能量流以节约能量。一段时间以来，医学界一直认为长期运动对人类来说是“好”的，但短期运动对人类来说是“不好的”。
这种效应的机制被认为是：运动的“坏”来自氧化剂的释放，包括来自线粒体中能量产生的氧化剂。这种氧化脉冲开启防御和修复机制，然后在一天的非运动时间期间反过来对细胞和身体有益，这就是所谓的氧化预调节。
睡眠是能量使用权衡
所有具有神经元的动物会睡眠。随着睡眠，获得更多的时间来修复细胞损伤，从而延长生活质量和长度，其代价为不能在睡眠时间期间完成的事情。
生物老化与/按照时间的老化
已显示人类生物老化的量在按照时间的年份期间有所不同。在一项研究中(Belsky DW 2015)，954名“年轻”人处于其第三个和第四个十年期(在研究结束时，38岁实足年龄且没有老化疾病迹象)，均在同一个新西兰镇在同一年出生，他们老化的速度(生物年龄)从1个生物年/按照时间的年变化为几乎3个生物年/按照时间的年，如通过在3个时间点对10个诊断测试的分组确定的。954名中的3个甚至在该时期内显现已经逆转了生物学年龄。在按照时间的年份中，人类生物老化数量的这种变化指示人类生物老化的速度并不是固定的，并且有可能改变。
“老化的统一理论”
多年来，老化的四大理论得到了发展。这四个一般理论源于众多科学探索分支。老化的四大理论是：
●老化的热量限制理论(McCay C 1935)
●老化的自由基理论(现称为Redox)(Harmon D 1956)
●1967年老化的甲基化理论(Vanyushin B 2005)，以及
●老化的体细胞突变理论(Szilard L 1959)。
其他老化理论包括：
●老化的生命速率理论(Pearl R 1928，Rubner M 1908，Sohal R 2012)
●老化的一次性体细胞理论(Kirkwood和Rose 1991)
●老化的氧化还原应激假说(Sohal R 2012)
●炎症老化(Inflammaging)(Franceschi C 2007,2007,2014)副炎症(Para-inflammation)(Medzhitov R 2008)
●“梅奇尼科夫的老化假说(Metchnikoff’s Hypothesis of Aging)”(Metchnikoff E 1901)
所有这九种老化理论之间存在联系和重叠，并且本文公开的化合物、组合物、制剂和方法进一步支持这些理论并且实际上提供它们的统一。
老化的热量限制(CR)理论
1935年，Clive McCay首次发现热量限制(CR)延长了动物的寿命。CR是在不诱导营养不良的情况下减少热量消耗的实践。这要求有机体接受足量的水、维生素、矿物质和蛋白质，但限制碳水化合物和脂肪热量(到低于推荐的人类膳食允许量(RDA))。CR可以安全地完成，不会产生有害的健康影响，其总热量限制比RDA建议低10％-40％的范围。1986年，Richard Weindruch表明在小鼠中限制热量到正常量的2/3，将寿命延长了40％。迄今为止，大量的动物模型实验已证实了这些结果。CR的动物模型也帮助研究人员发现了解释寿命和健康跨度增加的分子生物学途径(Colman RJ 2014)。在人类中进行的一项随机对照的两年热量限制研究(Ravussin E 2015)显示了对于健康跨度和生命长度(寿命)的预测指标的可行性和影响。
瑟土因和热量限制
20世纪90年代，由Leonard Guarente领导的MIT研究团队发现，酵母中发现的某种酶是“营养物质传感器”，并且可能是解释热量限制作用的分子机制(Guarente L 2000)。在酵母中，热量限制将酵母的寿命延长了40％。当这种被称为瑟土因的酶被“敲除”时，酵母不会响应于热量限制而活得更长。
瑟土因，NAD+，以及NAD+生物合成限速步骤的解决方案
所有瑟土因酶都需要一种称为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的辅因子(Imai S2000)。这种化合物是天然存在的，存在于所有细胞中，并且是细胞的“能量货币”之一；很像ATP。NAD+是NADH的“耗尽能量形式”，它是分子的实际的“能量货币形式”。因此NAD+是一种“信号”，表明细胞没有能量，并且这种“信号”激活并被瑟土因酶使用。这解释了热量限制(“能量耗尽状态”)如何激活细胞以触发细胞应激途径以促进生存。在人类中发现的所有7种瑟土因显现都是由细胞营养应激触发的。NAD+是此响应的触发器。NAD+由烟酰胺单核苷酸(NMN)产生，并且NMN可由称为NAMPT的酶制得。NAD+在无应激细胞中的半衰期为3至5小时(Suave A实验室：在Canto C 2013中报道)。不幸的是，在人类中，由于能量使用调控，在体内似乎制造出足够的NAD+。2011年，显示在NAD+的合成中的调控停止点是NAMPT酶，该酶将NMN的前体转化为化合物NMN。当NMN给予小鼠时，它们在15分钟内从NMN中产生NAD+。因此，“NAD+合成限制问题”的解决方案是绕过限速步骤，即NMN的生产。这在2011年得到证明(JunYoshino和Kathryn Mills 2011)。
人类瑟土因1、2、3、4、5、6、7
瑟土因1(Sirt1)
瑟土因1(Sirt1)位于细胞核和细胞质中。它对H2O2氧化抑制极其敏感。低至1μM的H2O2的细胞外浓度通过氧化瑟土因活性中心中的关键半胱氨酸残基来抑制Sirt1(Jung S-B2013)。另外，RNA结合蛋白HUR与编码Sirt1的mRNA的3'非翻译区结合，导致其稳定化和增加的水平。H2O2触发HUR从HUR-Sirt1mRNA复合物中解离，促进Sirt1mRNA衰减，减少Sirt1丰度，似乎受Chk2激酶调节的过程(Abdelmohsen K 2007)。发现氧化还原因子-1(REF-1)可以化学还原Sirt1半胱氨酸残基，刺激其活性(Jung S-B 2013)。将Sirt1中的半胱氨酸残基的巯基(硫醇基团)保持还原形式以保护Sirt1免于H2O2氧化的REF-1还称为APE1(无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶)-1，因为在酶上的单独活性位点中它是在哺乳动物碱基切除修复途径中的限速酶。瑟土因1是迄今为止研究最多的人类瑟土因。
瑟土因2(Sirt2)
Sirt2主要存在于细胞质中(Yudoh K 2015，Gomes P 2015)。Sirt2在调控细胞周期中很重要(Nie H 2014)。已显示它是组蛋白脱乙酰化酶(Moscardo A 2015)。已显示它可以保持忠实的染色体分裂和复制(Kim HS 2011)。关于此报道的机制是响应于复制应激，赖氨酸32处的ATR相互作用蛋白(ATRIP)的Sirt2脱乙酰化。BubR1是一种有丝分裂检查点激酶，是Sirt2的脱乙酰化靶标。通过赖氨酸668的脱乙酰化，Sirt2稳定BubR1并使其免于泛素化和降解。这导致小鼠中突出的58％(雌性为122％)中值寿命增加和21％的最长寿命增加(North BJ 2014)。
Sirt2活性可能通过增加神经发生而与抑郁症的减轻(在通过应激产生抑郁症的大鼠模型系统中)相关(Liu R 2015)。
瑟土因3(Sirt3)
瑟土因3位于线粒体内膜，并且是细胞能量平衡的重要调节因子(Nogueiras R2012)。特定的Sirt3等位基因激活增强的活性水平，并且已显示其对于人类寿命超过90岁是必要的(Rose G 2003，Bellizzi D 2005，Halaschek-Wiener J 2009)。Sirt 3是占优势的线粒体脱乙酰化酶活性(Lombard DB 2007)。在禁食后在肝脏中的Sirt3表达增加(Hirschey MD 2010)。肌肉中的Sirt3表达在运动(Hokari F 2010)、禁食和热量限制后增加，并随慢性高脂肪饮食而下降(Palacios OM 2009)。总的来说，这些研究指示Sirt3充当适应能量短缺以维持ATP产量的主开关(Cho E-H 2014)，包括被称为Warburg 效应的代谢开关(Guarente L 2014)。Sirt3在赖氨酸926和931处脱乙酰化以激活线粒体融合蛋白OPA1，提高其GTP酶活性。约20％的线粒体蛋白可被乙酰化。蛋白质乙酰化/脱乙酰化被认为是线粒体中的主要调节机制(Kim SC2006)。已经证明Sirt3通过激活PGC-α/ERR-α复合物调节线粒体生物合成的作用(Giralt A 2012，Hirschey MD 2011，Kong X 2010)。
Sirt3依赖性通路是睡眠丧失与神经变性之间的假定分子关联(Fifel K 2014，Zhang J 2014)。Sirt3介导用OPA1(Leruez S 2013)减少氧化损伤和预防年龄相关性听力丧失(Someya S 2010)。Sirt3也涉及阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(Kincaid B 2013)和非酒精性脂肪肝病(Cho E-H 2014)。
瑟土因4(Sirt4)
瑟土因4位于线粒体中。它是一种细胞脂酰胺酶(或脱硫辛酰酶)，从底物的赖氨酸残基除去硫辛酰基修饰。Sirt4脱硫辛酰化并调节丙酮酸脱氢酶复合物(PHD)的活性，进而抑制乙酰CoA的产生(Mathias RA 2014)。它将丙二酰CoA脱羧酶(MCD)脱乙酰化以调节脂质分解代谢(Laurent G 2013)。它还对谷氨酸脱氢酶(GLUDI)进行ADP-核糖基化(Haigis MC2006)。
瑟土因5(Sirt5)
瑟土因5位于线粒体中。Sirt5对蛋白底物(例如氨甲酰磷酸合酶1(CPS1))进行脱琥珀酸、脱丙二酸和脱戊二酸，以调节尿素循环(Du J 2011，Peng C 2011，Tan M 2014)。Sirt5的脱乙酰化活性很弱(Du J 2011，Tan M 2014)。已提出Sirt5通过调节谷氨酰胺代谢来调节氨产生和氨诱导的自噬和线粒体自噬(Polletta L 2015)。
瑟土因6(Sirt6)
瑟土因6位于细胞核内，并且是染色质相关的组蛋白脱乙酰化酶(Kugel S 2014)。它可以对组蛋白H3赖氨酸9(H3K9)脱乙酰化，从而参与端粒染色质和细胞衰老的调节(Michishita E 2008)。当它将组蛋白H3赖氨酸56(H3K56)脱乙酰化时，它降低了NF-kB、Foxo3和HIF1-α等转录因子对其靶启动子的染色质可及性，从而抑制其靶基因的表达(Kugel S 2014)。Sirt6将组蛋白H4K16脱乙酰化，该组蛋白H4K16调节卵母细胞中的减数分裂器(Han L 2015)。Sirt6与寿命和健康跨度的调节有关(Kanfi Y 2012，Cardus A 2013，Shen J 2013,Liu R 2014，Sharma A 2013)。Sirt6的激活被认为可减少动脉粥样硬化性血管疾病。Sirt6表达抑制人膝盖中的细胞衰老和NF-kB介导的炎症反应(像TNF-α)，导致骨关节炎发展(Wu Y 2015)。增加Sirt6活性也被涉及作为特发性肺纤维化(IPF)的疗法(Minagawa S 2011)。
瑟土因7(Sirt7)
瑟土因7位于核仁中。Sirt7在功能上与转录调节有关。它通过与Poll机构的直接互动来正控制核糖体生产(Ford E 2006，Grob A 2009，Chen S 2013)。相反，Sirt7通过组蛋白H3K18脱乙酰化来负调节rDNA重复外的基因转录(Barber MF 2012)。Sirt7靶向组蛋白H3(H3K18Ac)的N-末端尾中的乙酰化赖氨酸。Sirt7是DNA损伤信号传导级联中Sirt1和Sirt6的下游。Sirt7被募集到DNA损伤位点取决于PARP1活性。在那里可以将H3K18Ac脱乙酰化。H3K18Ac影响损伤响应因子53BP1到DNA中双链断裂处的募集，导致双链断裂处末端连接和基因组稳定性。
环腺苷一磷酸(cAMP)
作为第二使者的cAMP发现导致了1971年的诺贝尔奖。热量限制增加了cAMP。cAMP随着年龄而减少。更高水平的cAMP现在与更长的寿命相关。cAMP执行各种代谢相关的激素信号传导过程。NAD+包含AMP部分。cAMP与瑟土因NAD+结合口袋相互作用。这种结合增加了NAD+到NAM和2'-O-乙酰-ADP-核糖的水解。因此，cAMP是瑟土因酶促活性的启动物(Wang Z2015)，其作为NAD+的能量耗尽信号的加强。
磷酸化
Sirt1可以在瑟土因催化位点中的高度保守的丝氨酸434位置处发生磷酸化。S434处的磷酸化增加了Sirt1脱乙酰化酶活性。认为蛋白激酶A(PKA)或PKA下游的激酶可磷酸化Sirt1。认为这种磷酸化调节可在比增加NAD+水平的正常手段更短的时间框架(5至15分钟)上调节瑟土因活性。较短的时间框架允许短期脂肪酸利用的cAMP/PKA诱导(Gerhart-HinesZ 2011)。此外，Sirt1转录水平受环AMP响应元件结合蛋白(CREB)和碳水化合物响应元件结合蛋白(ChREBP)竞争启动子位点结合的调节。CREB本身可被磷酸化，导致其核输入，致其成为Sirt1和Sirt1转录上的启动子位点的更好竞争者。该mRNA在12到18小时后达到最大值，并在24小时时恢复到基础水平(Noriega LG 2011)，指明希望每天饮食不持续12个小时(Chaix A2014)。
Sirt1蛋白在丝氨酸氨基酸侧链上有几个其他磷酸化位点。Ser27是通过JNK2激活间接磷酸化的位点之一。当Sirt1上的Ser27位点发生磷酸化时，Sirt1蛋白对蛋白酶体介导的降解变得更加耐受。因此它将Sirt1蛋白的半衰期从不到2小时增加到长于9个小时。这是保持细胞内Sirt1蛋白水平的非常重要的部分(Ford J 2008)。
Keap1作为Nrf2的负调节因子，如后文所述，可激活抗氧化酶。响应于抗氧化剂的Keap1降解受酪氨酸磷酸化的控制(Kasper JW 2011)。
作为抗老化化合物的烟酰胺单核苷酸(NMN)
仅NAD+激活全部7种瑟土因。2008年，证明NMN是NAD+的前体，在小鼠中产生年龄反转效应(Ramsey K和Mills K 2008)。然后在2009年显示，NMN对逆转肥胖诱发的糖尿病(Imai S 2009)以及年龄诱发的糖尿病的影响具有强大的作用。2013年，显示高剂量NMN在NMN给药一周的情况下逆转肌肉老化(Gomes A2013)。
CD 38
CD38是NAD酶以及NADP酶。CD38可以是细胞外(II型质膜酶)和细胞内的。CD38将NAD+转化为烟酰胺和cADPR。cADPR是参与细胞功能的第二种信使。如前所述，烟酰胺反馈抑制瑟土因酶和下一部分讨论的PARP酶二者。CD38发现于许多细胞群中。CD38与先天免疫系统以及适应性免疫系统相关联。CD38在炎性细胞中高度表达，并且CD38的缺失与受损免疫应答相关联。认为CD38和CD157能够实现能量成本高昂的产品的能量回收，否则这些能量将被浪费。两个CD38等位基因在白种人群体中已知(Malavasi F 2007)。CD157是该家族的第二个成员，但CD157的催化效率比CD38的低几百倍(Hussain AM 1998)。CD38和CD157可以是单体或二聚体形式。CD38是一种主要的Ca++调节因子，其催化内源性Ca++的形成(Lee S2015)。Ca++释放可以刺激IL-6的产生(Adebanjo OA 1999，Sun L 2003)。在本文的“实施例”部分显示IL-6降低。
已知NAD+随着年龄下降。随着年龄的增加，CD38的蛋白水平、mRNA水平和酶活性均上升(在所有测试的组织中：肝脏、白色脂肪组织、脾脏、骨骼肌、髂骨、空肠和肾脏)。CD38的这种增加是与年龄相关的NAD下降所必需的。使用NAD的其他蛋白质未显现是NAD+随着年龄下降的原因；例子包括PARP1和Sirt1，两者都随着年龄下降。在老化中在CD38活性与NAD+下降之间观察到极好的逆相关系数。CD38也能够降解NAD+前体烟酰胺单核苷酸(NMN)(GrozioA2013)。NMN+的kcat比NAD+的高5倍，并且具有针对CD38的任何底物的最大报告kcat(SauveAA 1998)。当CD38降低细胞中的NAD+时，这导致线粒体功能丧失，而Sirt3水平没有变化。
CD38由以下诱导：
i.氧化与CD38活化相关联(Zhang AY 2004，Kumasaka S 1999，Wilson HL 2001，Dipp M 2001，Okabe E 2000，Ge Y 2010)
1.这与Sirt1相反，其中Sirt1需要还原以保持开放而氧化将其关闭。氧化还激活PARP-1(Bai P 2011)。
ii.TNF-α是细胞中CD38表达的有效诱导剂(Barata H 2004，Lee CU 2012)。
2.注：本文“实施例”中的三联疗法证明了TNF-α与IL-6二者的减少。
a)CD38具有TNF受体(Prasad GS 1996)；
b)TNF-α也诱导CD38启动子的两倍活化。
所以TNF控制(转录调节)RNA水平和蛋白质活性二者。该调节机制是TNF-α增加与NF-kB位点的结合和与一些AP-1结合位点的结合(Tirumurugaan K 2008)。
CD38显现不受终产物反馈回路的影响：
i.烟酰胺从合成抑制剂的抑制中挽救CD38(Sauve AA 2002，Sauve AA1998)。烟酰胺抑制Sirt1和PARP(NAD+的其他使用者)。当烟酰胺被甲基化时，这不会反馈到瑟土因和PARP，也不会使用酶关闭这些NAD+(由于空间位阻)。
CD38由以下抑制：
ii.存在和烟酰胺单核苷酸看起来相似的分子，例如类黄酮木樨黄定类、黑豆多酚(kuromanin)和木犀草素(Kellenberger E 2011)，这些抑制CD38，但这些也可能抑制其他涉及从NMN制造NAD+的三种酶的反应以及其他使用NAD+的酶(像SIRT和PARP)。
iii.CD38基因的甲基化可能是其调节的一部分(Ferrero E 1999)。除烟酰胺被甲基化为甲基烟酰胺的影响外，还改变了瑟土因和PARP酶的反馈环路。这种基因甲基化(表观遗传学)很可能是CD38随着年龄而增加的原因。
iv.芹菜素抑制CD38。它也开启Nrf2。芹菜素以剂量依赖性方式有效逆转Nrf2启动子中15个CpG位点的超甲基化状态。芹菜素增强了Nrf2的核转位，并增加了Nrf2和Nrf2下游靶基因NQ01的mRNA和蛋白质表达。芹菜素通过CpG去甲基化将NRF2从沉默状态恢复(Parededs-Gonzalez X 2014)。
v.还原关闭CD38。CD38中Cys 118-Cys 201二硫化物的还原导致失活(Prasad GS1996)。二硫化物涉及酶铰链区的双功能活性和依赖于10个半胱氨酸残基的三维结构(LinQ 2005，Prasad GS 1996)。相比之下，Sirt1通过还原保持开放。
vi.在CD38转录起始位点上游存在与IL-6反式相互作用的潜在结合位点(注意，“实施例”中的三重疗法减少了IL-6)。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)
DNA断裂修复需要大量的能量，并且专门用于此的能量被分配。平均来说DNA断裂随着年龄而增加，部分是因为即使DNA损伤可以修复，能量也不会被分配至其修复。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是修复DNA的NAD+依赖性酶(古老的且进化上保守的生化反应Otto H2005)，也负责其他生物学功能。烟酰胺作为这些PARP反应的终产物被释放。因此，不仅瑟土因酶与PARP和CD38竞争可用的NAD+，而且瑟土因也被使用NAD+的终产物抑制，该终产物是瑟土因使用NAD+、PARP使用NAD+、CD38使用NAD+以及对NAD+的其他使用产生的烟酰胺。如前所述，已发现NAD+随着老化而减少(Braidy N 2011和Massudi H 2012)。在人类中有17种PARP酶(Ame J 2004)。PARP-1、2和3(和端锚聚合酶)均参与DNA修复。已经显示Sirt1和Sirt6也参与DNA修复。DNA诱导的PARP活性的大多数被PARP-1所涵盖(85％-90％)，而认为PARP-2负责其余(Szanto M 2012)。PARP-1受以下项的调节：a)烟酰胺反馈，b)氧化还原平衡，H2O2氧化激活PARP-1，c)可逆甲基化和d)PARP-1通过Sirt1脱乙酰化而关闭。延长的PARP活化会耗尽细胞NAD+池，从而导致NAD+的大幅下降，伴随过度的DNA损伤。与Sirt1相比，PARP-1显示NAD+的高催化转换(Bai P 2012)。Km(20-60μM-Ame J 1999)低5倍，并且PARP-1比瑟土因-1具有更强的Vmax(Houtkooper R 2010)。PARP-2与NAD+的亲和力及其降解与Sirt1大致相同。PARP-2与Sirt1启动子近端区域中的DNA结合。用于NAD+的大多数瑟土因的Km在100-300μM的范围内，并且报道NAD+的波动是在200至500μM。NAD+水平一般在两倍范围内波动(Chen D 2008)。此外，NAD+以生理节律方式波动(Ramsey K 2009)。虽然这些量度有几个缺点，但显现瑟土因的活性可受NAD+可用性的限速影响。
老化的自由基理论
1956年，Denham Harmon研究了X射线辐射的影响，提出老化的原因是由于被称为“自由基”的活性氧类，而今天称之为“老化的自由基理论”(Harman D 2009)。从他对X射线辐射对动物的影响的观察中，Harmon博士提出，就像X辐射诱导产生自由基，正常老化也产生自由基并且对有机体具有相似的作用。那时，具有正常老化的这些“自由基”的来源是未知的。随后的工作证实，细胞产生其自身的活性氧类(即自由基)。事实上，自出生之前到死亡，每个细胞都产生自由基。许多细胞生化反应在细胞内产生活性氧类。老化不是由于这些自由基本身的存在而是由于破坏性的过量自由基，因为缺乏由许多淬灭这些活性氧类的酶对自由基的清除，从而导致细胞老化。活性氧类(ROS)的控制在老年动物的肌肉中发生改变，并且老年肌肉中ROS(超氧化物)的释放减少。(Jackson M.2011)。这个自由基领域现在被称为氧化还原生物学领域(Nathan C 2013)，并且现在有越来越多的报告详述了参与调节细胞信号传导通路的自由基的有利生物效应(Powers和Jackson 2008)。“老化的氧化还原应激假说”在概念上将氧化还原的重要性转变为信号转导和基因调节，其中细胞的氧化还原状态随年龄的前氧化转变导致氧化还原敏感性蛋白质硫醇的过度氧化和随后氧化还原调节的信号传导机制的破坏。对这一理论的支持来自a)观察到从青春期到成年期氧化性副产物从25％增加到100％，b)蛋白质羰基随着年龄而增加并且随热量限制而减少，以及c)平均寿命与蛋白质羰基成比例(Sohal R 2012)。
氧化敏感性蛋白质硫醇基团
改变氧化敏感性蛋白质硫醇的氧化还原电势可以允许在不同的分解代谢与合成代谢过程之间切换以及激活生存途径。蛋白质甲硫氨酸和半胱氨酸残基对氧化修饰特别敏感。甲硫氨酸是甲基化途径中SAM合成之前的步骤。因此，甲硫氨酸与甲基化途径相关，并受到氧化还原平衡的调节。半胱氨酸残基的百分比随着有机体复杂度而增加，但它们的流行率仍然显著低于仅基于密码子使用的发生率。簇中存在的半胱氨酸在进化中高度保守，并且通常在结构或功能上都很重要。硫醇基团的pKa值受其局部环境影响。氧化态的范围可以是从完全还原的硫醇/硫醇盐阴离子到完全氧化的磺酸(Cremers CM 2013)。蛋白质硫醇与氧化剂如过氧化氢(H2O2)的反应速率超过7个数量级，而与对应活性位点硫醇的酸度没有任何可检测的相关性(Ferrer-Sueta G 2011)。
有可逆的和不可逆的半胱氨酸修饰。通过ROS、RNS或RCS氧化半胱氨酸硫醇(RSH/RS-)导致形成高反应性的次磺酸(RSOH)，其可与另一个硫醇反应以形成二硫键(RSSR)或与GSH反应以成为S-谷胱甘肽化的(RSSG)。这些氧化修饰是可逆的，而还原由Trx和/或Grx系统催化。将次磺酸进一步氧化为亚磺酸(RSO2H)和磺酸(RSO3H)被认为通常在体内是不可逆的。许多硫醇氧化还原调节的蛋白充当转录调节因子(例如OxyR、Yap1p)，快速诱导参与抗氧化防御的基因的表达(Zheng M 1998，Tachibana T 2009)；其他参与信号传导级联反应(Gopalakrishna R 2000和Dinkova-Kostova AT 2005)。(更多例子，参见Cremer CM 2013的补充1)
活性位点中具有硫醇的酶的例子是GAPDH，它在糖酵解中起着至关重要的作用。GAPDH硫醇的氧化阻断糖酵解并促成生成NADPH而非NADH(Shenton D 2003)。另一个例子是活性位点中硫醇的氧化，其使SHP1/2、PTEN、Cdc25的磷酸酶活性失活，从而增强了底物磷酸化所实现的信号传导强度，这导致激活信号传导途径如引起参与抗氧化防御的基因表达的NF-kB诱导型激酶/IκB(Jung KJ 2009)。第三个例子是瑟土因活性位点中的对氧化非常敏感的瑟土因硫醇基团，其在氧化时抑制瑟土因活性。人瑟土因-1中的5个半胱氨酸中的3个(Cys-67、Cys-268、和Cys-623)通过氧化还原平衡暴露于可能的可逆硫醇修饰(Autiero I2008)。Cys-67和Cys-623与这些末端区域的翻译后调节一致，Cys-268位于催化核心高度保守的瑟土因家族的所有成员中的NAD+结合区域中。NAD+的结合导致瑟土因构象的变化，使得催化能够继续进行(Zee R 2010)。
氧化还原生物学主要组分
存在不同类型的ROS和RNS(活性氮类)。它们统称为RONS。它们包括：超氧化物、过氧化氢、羟基自由基、单线态氧、一氧化氮、过氧亚硝酸盐、过氯酸盐、以及还有脂质过氧化物“PUFA”。ROS具有不同的特异性。ROS显示的是一种原子而不是分子的特异性。ROS通常在细胞信号传导中与硫(硫是生物大分子中丰度最小的原子之一)可逆地反应，并且大多数与肽或蛋白质中半胱氨酸或甲硫氨酸残基的侧链反应(Nathan C 2013)。ROS的内源性酶来源(多种同种型在调节中允许更高的敏感性和特异性)包括在不同细胞和物种中差异表达(调控)的七种NADPH氧化酶(NOX)亚型以及其他来源列表(参见第1栏第2页Nathan C 2013)。
抗氧化酶的主要类型(多种亚型在调节中允许更高的感性和特异性)(需要控制和使用过渡金属)是超氧化物歧化酶(SOD)3亚型、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)5亚型和过氧化氢酶。还有硫氧还蛋白(TRX)2亚型(具有硫氧还蛋白还原酶)。硫氧还蛋白可以通过与REF-1(REF-1将瑟土因硫醇保持为还原态)、谷氧还蛋白(GRX)3亚型、过氧化物氧还蛋白(PRX)6亚型(负责还原90％的真核生物线粒体的以及多于此比例的胞质溶胶H2O2)相互作用来再生。这可以用允许氧化还原信号传导的调节功能环路开启和关闭(Sies H.2014)。过氧化物氧还蛋白构成了系统发生上古老的蛋白质家族，其主要作用为对H2O2解毒。这些也产生了氧化还原节律。认为过氧化物氧还蛋白过氧化并通过亚硫氧还蛋白再生的催化循环可形成不依赖转录的生理节律钟的基础(Rey,G.2013)。NAD+水平与生物钟相关，其中在相隔12小时的一天中有2个峰值。认为由于细胞比率>1的NAD+/NADH高于胞质溶胶中<0.01的NADP+/NADPH细胞比率，使得细胞能够将抗氧化剂和生物合成还原当量(NADPH)与预定用于线粒体ATP产生的那些(NADH)分隔。NADPH的磷酸盐赋予不同的底物特异性，但具有相同的电子转移特性。过氧化物氧还蛋白的过氧化可以诱导分子伴侣功能以及信号转导。
抗氧化剂小分子包括：谷胱甘肽(GSH)、尿酸、胆红素、抗坏血酸(维生素C)、维生素E、还有类胡萝卜素、辅酶Q10、N-乙酰半胱氨酸(NAC)。NAC充当还原性硫醇供体并对抗氧化硫醇的H2O2。
老化的甲基化理论
并非所有的基因都在所有细胞中表达。编码人类细胞中蛋白质的21,800个基因的这种“选择性基因表达”控制决定了细胞是成为脑细胞还是心脏细胞。这种基因调节系统称为“表观遗传学”(Kundaje A 2015)。表观遗传学控制老化速度(Reynolds L 2014)。调节基因的方法之一是称为“胞嘧啶”的某些DNA残基的甲基化。1967年，Boris Vanyushin显示DNA随着老化而失去其甲基化(Vanyushin BF 2005)。除DNA甲基化外，还涉及其他表观遗传机制，如组蛋白修饰、microRNA、和染色质重塑(异染色质与常染色质)(Kundaje A 2015)。另外，一些DNA胞嘧啶随着老化而增加其甲基化，而其他位点随着老化而降低其甲基化。很明显，DNA甲基化是与老化相关的表观遗传基因调节的形式。Steven Horvath最近示出这一点，他表明可以通过仅分析353个胞嘧啶残基构建“DNA甲基化钟”，并且这个“DNAm钟”(Bocklandt S 2014)与老化的相关系数为0.96。更重要的是，除了出生日期以外，此“钟”计时比任何其他已知的老化量度都要好得多。从年龄为2至92岁的个体获得的间充质干细胞(MSC)的DNA甲基化谱分析鉴定了与老化相关联的18,735个高甲基化和45,407个低甲基化的CpG位点。最重要的是，低甲基化的CpG位点主要富集于干细胞和分化细胞中的活性染色质标记H3K4me1中，表明这是老化期间DNA低甲基化的细胞类型非依赖性染色质标记。这些结果指示，老化过程中DNA甲基化的动力学取决于复杂的混合因子，包括所涉及的DNA序列、细胞类型和染色质背景；并且取决于基因座，这些变化可以通过基因和/或外部因子来调节(Fernandez AF 2015)。已经显示热量限制防止小鼠中DNA甲基化的年龄相关变化(Chouliaras L 2012)。已显示7种瑟土因酶中的两种(Sirt1和Sirt6)通过其对组蛋白脱乙酰化的作用而间接影响DNA甲基化。还显示瑟土因反应的终产物烟酰胺需要被甲基化为1-甲基烟酰胺，否则终产物烟酰胺将在瑟土因酶内部结合并终止其酶活性(Schmeisser K2013)。瑟土因-1降低NF-kB的活性，增加组蛋白3上赖氨酸36的三甲基化(H3K36me3)。这与加速的DNA甲基化相关。在老化过程中具有显著表达变化的基因的特征为在其基因体内具有低水平或甚至不可检测水平的H3K36me3，无论其相应的mRNA丰度如何(Pu M 2015)。在人类细胞中H3K9(H3K9me3)的三甲基化的全面缺失重演了加速的细胞衰老和异染色质架构的变化。这些发现也与年龄在7至72岁的人异染色质随年龄增长而解体相关(Zhang W 2015)。2015年1月30日，血液DNA甲基化年龄用于预测人类晚年的全因死亡率，这不依赖于健康状况、生活方式因素和已知的遗传因素(Marioni RE 2015)。2015年2月19日，“自然”杂志发表了111种人类表观基因组的结果，允许将来可以由其他人进行比较和参考(Kundaje A2015)。
甲基化途径
甲硫氨酸对氧化修饰特别敏感。甲硫氨酸是同型半胱氨酸合成后和甲基化途径中SAM合成之前的步骤。因此，甲硫氨酸是甲基化途径的一部分，并受到氧化还原平衡的调节。半胱氨酸由甲硫氨酸合成，且是硫化氢(H2S)的主要前体。同型半胱氨酸水平升高与抑制内源性硫化氢(H2S)的生成相关联(Tang X 2011)。硫化氢(H2S)改善甲硫氨酸诱导的氧化应激(Tyagi N 2009)。同型半胱氨酸(Hcy)可通过氧化应激激活的转硫途径不可逆地降解为硫化氢(H2S)。H2S在高同型半胱氨酸血症中具有保护功能(Ohashi,R.2006，Chang L 2008)。脂肪组织是甲硫氨酸代谢的重要器官，也是胰岛素敏感器官。脂肪组织中H2S的增加会增加胰岛素敏感性(Feng X 2009)。高胰性H2S抑制胰岛素释放(Wu L 2009)。与年龄匹配的健康受试者相比，2型糖尿病中H2S的血液水平更低(Jain S 2010)。阿司匹林是花生四烯酸抑制剂，并且可影响甲硫氨酸-同型半胱氨酸循环和相关联的一种碳代谢，从而影响甲基化和氧化还原平衡二者(Lupoli R 2015)。采用H2S供体(Na2S或NaSH)的H2S疗法以剂量依赖性方式抑制阿司匹林(Zanardo RC 2006)。
还有一种甲基化抑制剂：S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)。当甲硫氨酸丰富时，NNMT仅调节SAH而非SAM(Ulanovskaya OA 2013)。
自由基SAM酶是使用自由基化学(5'-dAdo)以实现底物修饰的蛋白质的不同超家族。这些酶的底物不同于通过极性机制经历甲基化的亲核底物。存在这些酶的4种已知亚类(A、B、C、D)。
一般而言，与年龄有关的DNA低甲基化是导致基因表达增加的主要事件，但是随着年龄，高甲基化在DNA的一些启动子区域中很常见，导致启动子抑制。氧化还原平衡与甲基化平衡之间有密切关系(Metes-Kosik N 2012)。
甲基化与氧化还原平衡存在关系，其中当在氧化条件下时同型半胱氨酸转向抗氧化剂谷胱甘肽，而在还原条件下时转向SAM和甲基化(Mosharov E 2000)。
老化的体细胞突变理论
体细胞是当克隆时能够生长为正常老化的完整动物的细胞。性器官中的体细胞存活是为了支持生殖系细胞让其DNA到达下一代的尝试。已知体细胞为了有机体的利益放弃了它们自己的细胞生命。它们这样做的一种方式是通过程序性细胞死亡，也称为细胞凋亡，其中体细胞死亡的方式是有组织的，并且与坏死细胞死亡相比对其细胞邻居的伤害更小。Sirt1抑制细胞凋亡。Sirt2被指示参与坏死性凋亡的调节，坏死性凋亡是有点更为有组织的坏死形式(Narayan N 2012)。一些病毒如牛痘具有抗细胞凋亡基因，因此需要其他的细胞死亡方法。另一种方式是剔除体细胞，这种细胞不如其邻近细胞那么重要。在这个特定的选择中，选择与其邻近细胞相比具有较高的合成代谢能力和较高的相对c-Myc的细胞，并且消除与其邻近细胞相比具有较低c-Myc的相对不适合的细胞(Merino M 2015)。在人类中Sirt1调节c-Myc，从而调节这一过程以及细胞凋亡。值得注意的是c-Myc浓度变化与IL-6水平变化方向相反(Hoffman-Liebermann B 1991)。注意：本文的“实施例”降低血清中的IL-6浓度。在小鼠中myc表达的减少导致将瑟土因作为抗老化疗法的建议(Alic N 2015)。
自噬
自噬生成氨基酸、糖类、脂肪酸和核苷，它们可循环用于大分子合成和能量产生，这在饥饿和细胞存活应激期间是非常重要的。NAD+与自噬和NAD+密切相关，且其代谢可影响自噬。NAD+控制自噬的机制包括涉及以下项的通路：a)NAD+/NADH，b)NADPH，c)PARylation，d)脱乙酰化，e)NAADP以及f)cADPR/ADPR。Sirt1的NAD+依赖性脱乙酰化调节多个自噬过程。由CD38催化的NAD+代谢物也参与多种自噬过程。Sirt1通过p53调节自噬，p53在感测细胞应激(包括DNA损伤和氧化应激)方面起着关键作用。p53与坏死之间的联系也有报道(Tu H 2009)。自噬是细胞组分自我降解的过程，其中双膜自噬体隔离细胞器或胞质溶胶部分，并与溶酶体或液泡融合以通过驻留水解酶分解。自噬机构蛋白的脱乙酰化修饰也是自噬所必需的，并且脱乙酰化过程依赖于NAD依赖性脱乙酰化酶Sirt1(He C 2009)。
各种老化理论之间的联系
本文讨论的各种老化理论之间具有联系。例如，老化的热量限制/瑟土因理论通过烟酰胺的甲基化而与老化的甲基化理论相联系。烟酰胺由瑟土因使用NAD+产生，并通过将烟酰胺甲基化，甲基化-烟酰胺不能在负反馈环路中抑制瑟土因。PARP和CD-38也使用NAD+并产生烟酰胺作为其反应的终产物，烟酰胺通过负反馈环路抑制PARP和瑟土因活性。因此，烟酰胺的甲基化可以阻止瑟土因和PARP酶的负反馈环路。
此外，老化的热量限制/瑟土因理论通过瑟土因抑制炎症和免疫防御的主要组分NF-κB而与老化的自由基(现在称氧化还原)理论相联系。此过程增加了DNA的三甲基化，增加了DNA包裹，从而降低了全因死亡率。瑟土因活性位点的硫醇基必须被还原才能使瑟土因有活性，直接连接两种理论。
此外，老化的热量限制/瑟土因理论也与老化的体细胞突变理论相联系。如果细胞损伤未被修复，它会累积，影响细胞的健康度，并且如果细胞性能降至低于临界水平，则个体死亡。这被称为老化的体细胞突变理论(Kennedy S 2012和Szilard L 1959)。Sirt1以及其他瑟土因影响Myc的表达。哺乳动物能够特异性地选择具有高合成代谢能力的细胞，并根据其相对Myc活性消除相对不健康的细胞(Mareno E 2014)。这种选择更健康的细胞并消除不健康细胞的能力与热量限制相比延长了苍蝇寿命的35％(Merino M 2015)。
老化的甲基化理论与老化的自由基(现在称氧化还原)理论相联系，如在抗氧化防御系统的还原作用下在同型半胱氨酸在合成途径中进展到S-腺苷甲硫氨酸(SAM，其为制造在上述实例中的1-甲基烟酰胺所需)时看到的，但在氧化应激下转向谷胱甘肽(抗氧化剂)的合成中。
老化的其他理论归入在文中讨论的上述理论中。先前讨论的“老化的生命速率理论”(Pearl R 1928，Rubner A1908，Sohal R 2012)和先前讨论的“老化的一次性体细胞理论”(Kirkwood和Rose 1991)二者均归入“热量限制”和“瑟土因使用NAD+”讨论中。老化的氧化还原应激假说(Sohal R 2012)归入如在该部分中提到的自由基理论讨论中。还指出，氧化还原平衡本身与炎症有关。然后，在本文的“实施例”中证明的结果-其中血浆中IL-6和TNF-α降低，使得“老化的炎症理论”(Franceschi C 2007,2007,2014)(也称为副炎症(Medzhitov R 2008))与“梅奇尼科夫的老化假说”(其涉及对于细菌的肠内层渗透性，以及它们的产物导致老化(Metchnikoff E 1901))相关，并且这种对于细菌的渗透性可以通过禁食经由涉及Crtc(一种与CREB相互作用的分子)的途径来减小，该途径与在此讨论的通过禁食激活的Sirt1途径有关。看起来，免疫系统对细菌的攻击与其对线粒体蛋白质(例如，为N1rp3炎性体激活所需的心磷脂)的攻击之间存在联系(Iyer SS 2013)。
细胞损伤是老化的原因，并且老化是“老化疾病”的原因
除老化本身之外，还存在老化疾病(Goldman DP 2013)。在这些老化疾病中，老化是疾病中的致病因素。老化疾病包括：炎症、心脏病(心脏病发作和心力衰竭)、中风、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、糖尿病、癌症、呼吸系统疾病、系统性自身免疫疾病和肌肉萎缩。
需要的是用于解决老化影响的新组合物和方法。本文公开的组合物和方法满足了这种需要。
发明概述
根据所公开的材料和方法的目的，如本文所体现和广泛描述的，一方面，所公开的主题涉及化合物、组合物、和制备和使用化合物和组合物的方法。在具体方面，所公开的主题涉及用于解决一种或多种老化影响的组合物。在另外的方面，公开了组合物，该组合物包含第一化合物、第二化合物和第三化合物，其中第一化合物包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、NAD+前体(如烟酰胺单核苷酸(NMN))、NMN的前体或前药、烟酰胺核苷(NR)、烟酸核苷(NAR)、烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)(Zhou T 2002)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、促进NAD+使用的NAD+类似物(如1-甲基烟酰胺(MNM)(Hong S 2015))、环腺苷一磷酸(cAMP)(Wang Z 2015)；其中第二化合物包括S-5’腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)、SAM前体(如甲硫氨酸)、甜菜碱、胆碱、叶酸、维生素B12；并且其中第三化合物包括抗氧化防御激活剂，例如核因子红系细胞2(Nrf2)激活剂[包括增加Nrf2核转位、增加Nrf2mRNA转录、增加Nrf2蛋白表达、和增加Nrf2下游靶基因并减少Nrf2抑制剂(例如Bach 1、胞膜小窝、TGF-β)的激活剂]，例如H2O2、H2O2生成剂、硫化氢(H2S)、H2S供体(例如硫氢化钠(NaHS))、硫化钠(Na2S)，以及任选地载体。
还公开了其中第一化合物单独或组合地包括NAD+、NMN、NR、NaMN、NaAD、NAR、MNM、cAMP的组合物。还公开了其中第一化合物包括NMN的组合物。还公开了组合物，其中第一化合物包括NMN的前体或前药，例如增加体内NMN产生或代谢成NMN的化合物。还公开了组合物，其中该组合物减少了老化的替代标记。还公开了其中该替代标记是CMV IgG、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α或血清白细胞介素-6的组合物。还公开了组合物，其中该组合物包含水。还公开了组合物被配制用于注射的组合物。还公开了其中组合物是用于溶解于液体中的浓缩物形式的组合物。还公开了其中组合物呈片剂形式或气溶胶形式的组合物。还公开了组合物，其中组合物包含至少1x 10-8摩尔的第一化合物、至少1x 10-8摩尔的第二化合物以及至少1x 10-9摩尔的第三化合物。
在另外的方面，公开了减少受试者中的炎症的方法，其包括向受试者给予如本文公开的组合物和任选的载体。还公开了如下方法，其中在大约同一时间给予第一化合物、第二化合物和第三化合物。还公开了如下方法，其中在该受试者的生物钟NAD+峰的15、30、60、90或120分钟内给予第一化合物。还公开了如下方法，其中该组合物是以如下剂量给予至受试者：至少1x 10-6摩尔第一化合物/kg该受试者、1x 10-6摩尔第二化合物/kg该受试者、以及1x10-7摩尔第三化合物/kg该受试者。还公开了如下方法，其中在8至12天内注射该组合物。还公开了如下方法，其中该组合物是气溶胶、冻干粉、或乳液。还公开了如下方法，其中受试者是人类。还公开了如下方法，其中人类被治疗至少两个月。还公开了如下方法，其中该组合物是每日至少一次口服给药的片剂。还公开了如下方法，其中每日一次给予该组合物。
其他优点将部分阐述于下文说明中，并且部分将从说明显而易见，或可通过实践下文所述的方面来获知。下文所述的优点将借助附加权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。应了解，上文的一般说明与下文的详细说明均仅是示例性和解释性的，并且无限制性。
发明详述
通过引用所公开的主题的具体方面和其中包括的实施例的以下详细说明，可以更容易地理解本文描述的材料、化合物、组合物和方法。
在公开和描述本发明的材料、化合物、组合物和方法之前，应该理解，下文描述的方面不限于特定的合成方法或特定的试剂，因为它们当然可以变化。还应当理解，本文使用的术语是仅仅出于描述具体方面的目的，而不意图限制。
此外，在整个说明书中，参考了各种出版物。这些出版物的公披露内容通过引用以其全文特此并入本申请中，以更全面地描述所公开的主题所属领域的状态。所公开的参考文献也针对其中所包含的材料单独地并确切地通过引用并入在本文中，该材料在依赖引用的句子中得以讨论。
对热量限制的研究导致瑟土因的发现，瑟土因被NADH的“耗尽能量”形式即NAD+激活。NADH不为瑟土因酶使用，并且仅在浓度远高于针对细胞预测的浓度时才有抑制作用。NADH也不被用于通过胞质NADK酶产生NADP+，并且产生的这种NADP+迅速变成NADPH(PollakN 2007)。热量限制诱导“营养应激”，其导致细胞能量储存(ATP、NADH等)耗尽。储存能量的“耗尽能量形式”是cAMP和NAD+。
NAD+激活一组名为瑟土因的酶以及PARP。本文公开的数据显示：通过提供NAD+或具有相似活性的化合物或组合物，免疫系统标记减少，已显示其与抗老化相关联。这些数据与通过与NAD+或相似作用分子的相互作用增加的瑟土因活化相一致。然而，本文也公开了NAD+的正面作用可能会降低，推断是由于有机体中发生的其他反应，包括瑟土因自身的活性位点中发生的反应。
因此，所公开的方法和组合物另外显示：通过添加另外的分子连同NAD+或相似的作用分子，可以通过例如持续、增强和维持炎症标记的减少来延伸有益效果，这与抗老化有关。该信息导致了组合物和含有三类组合物的制剂，或者其中将三种不同类别的分子单独、结合或组合给予至受试者的方法。
通过修复细胞损伤并防止可能发生的与年龄有关的变化增加了寿命和健康跨度。本文提供的数据显示，为了减少炎症标记，应寻找三个防御和修复退化的广泛目标：
I.NAD+应是可用的以开启瑟土因并由瑟土因所用，
II.甲基供体应是可用的以甲基化DNA和其他需要甲基化的实体，如烟酰胺通过烟酰胺-N-甲基转移酶(NNMT)到1-甲基烟酰胺的反应，并且
III.应该提供还原平衡，使得重要的酶如瑟土因可以在其反应性位点具有保持为还原态的硫醇(硫)基团。
本文公开了减少与老化相关的炎症标记的组合物、制剂和方法，并且与增强这三个目标一致。
如果处于低水平脉冲H2O2形式的氧化是可用的以开启抗氧化防御和修复系统的预调节，则可以满足这三个目标。通过开启该系统，系统被保护而对抗抗氧化防御和修复系统的下调，这是一种节能机制。以此方式，当抗氧化防御系统受到来自较大氧化爆发的氧化攻击的挑战时，它能够防御这种会导致细胞损伤和破坏的氧化。
在一个实施方案中，从H2O2提供足够的氧化以提供来自信号传导的预调节以开启抗氧化防御和修复系统，但不足以产生氧化损伤，如氧化瑟土因活性位点中的硫醇基团从而使瑟土因酶活性关闭。APE-1/Ref-1是保护瑟土因活性位点中氨基酸的硫醇基团免受H2O2氧化的分子。这可以保持活性。理论上，烟酰胺-N-甲基转移酶(NNMT)需要相同或相似的过程从烟酰胺制备1-甲基烟酰胺，从而通过切断烟酰胺的供应来阻止此反馈环路闭合瑟土因酶，烟酰胺可以装配到瑟土因中并终止其活性。
公开了通过重设人类内源性防御和修复途径及机制来逆转人类老化的有用的解决方案。这些机制通常被设置为通过或针对以下项进行的分子设置设定来保存能量：进化能量不足、进化性选择、和通过从防御和修复机制中分流更多有用能量和资源的病原体防御。通过给予所公开的化合物、组合物和制剂，可以重设这些途径以增加修复和防御。
在本文中证明，饮食中的NMN本身被吸收在水中会变成NAD+并开启人类中的瑟土因，但这些效果是短暂的。本文还证明了兴奋效应(Hormesis)/反馈环路对人类有益，直到这些益处在三个月的时间框架内保持平稳或逆转并甚至超过最初的有益效果。此发现通过开启瑟土因酶的有益效果、优化其有益效果并保持这些有益效果开启，解决了有益效果问题的这种恶化。
本文公开了将涉及瑟土因酶的人防御和修复机制开启、增强、并在一些制剂中保持开启的化合物、组合物、制剂和方法。这些化合物、组合物和制剂包含来自三(3)类单独或组合的每一者的一项或多项，并且可以通过摄取、注射、吸入、施用于皮肤或任何其他手段给予。
当给予时，所公开的化合物、组合物和制剂可以进行以下活性中的至少一种：
A)保护免于来自老化过程的进一步细胞损伤
B)修复来自老化过程的细胞损伤
C)延迟其中老化是偶然因素的老化疾病的发作。
老化疾病包括：炎症、心脏病(包括心脏病发作和心力衰竭)、中风、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、糖尿病、癌症、呼吸系统疾病、系统性自身免疫疾病(包括关节炎)和肌肉萎缩。
D)促进减肥/减少饥饿
E)促进更加高效的睡眠，醒来更加精力充沛
化合物、组合物和制剂
还公开了落入或包含以下三个总体类别中的一者或多者的化合物、组合物和制剂：
第1类，为修复系统激活剂
第2类，为甲基供体，以及
第3类，为抗氧化防御激活剂
公开了组合物，该组合物包含第一化合物、第二化合物和第三化合物，其中第一化合物包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、NAD+前体(如烟酰胺单核苷酸(NMN))、NMN的前体或前药、烟酰胺核苷(NR)、烟酸核苷(NAR)、烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、促进NAD+使用的NAD+类似物(如1-甲基烟酰胺(MNM))、环腺苷一磷酸(cAMP)；其中第二化合物包括S-5’腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)、SAM前体(如甲硫氨酸)、甜菜碱、胆碱、叶酸、维生素B12；并且其中第三化合物包括抗氧化防御激活剂，例如核因子红系细胞2(Nrf2)激活剂，包括增加Nrf2核转位、增加Nrf2mRNA转录、增加Nrf2蛋白表达、和增加Nrf2下游靶基因并减少Nrf2抑制剂(例如Bach 1、胞膜小窝、TGF-β)的激活剂，例如H2O2、H2O2生成剂、硫化氢(H2S)、H2S供体(例如硫氢化钠(NaHS))、硫化钠(Na2S)，以及任选地载体。
还公开了其中第一化合物单独或组合地包括NAD+、NMN、NR、NaMN、NaAD、NAR、MNM、cAMP的组合物。还公开了其中第一化合物包括NMN的组合物。还公开了组合物，其中第一化合物包括NMN的前体或前药，例如增加体内NMN产生或代谢成NMN的化合物。还公开了组合物，其中该组合物减少了老化的替代标记。还公开了其中该替代标记是CMV IgG、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α或血清白细胞介素-6的组合物。还公开了组合物，其中该组合物包含水。还公开了组合物被配制用于注射的组合物。还公开了其中组合物是用于溶解于液体中的浓缩物形式的组合物。还公开了其中组合物呈片剂形式或气溶胶的组合物。还公开了组合物，其中组合物包含至少1x10-8摩尔的第一化合物、至少1x 10-8摩尔的第二化合物以及至少1x 10-9摩尔的第三化合物。
第1类，修复系统激活剂
瑟土因活性的开启和维持提供了本文公开的有益效果。瑟土因需要NAD+。提供修复系统激活剂可开启瑟土因。修复系统激活剂的例子包括NAD+、NAD+前体(如NMN)、NR、NaMN、NaAD、NAR、促进NAD+使用的NAD+类似物(如MNM)、和cAMP，或其任何组合。优选的修复系统激活剂是NAD+前体NMN(使NAD+开启并由瑟土因消耗，提供来自热量限制的益处)。在人类中，NAD+通常在早晨和晚上如在上午8点和晚上8点自然地达到峰值，因此例如优选在上午7点到上午8点和下午7点到下午8点的时间框架中加入NAD+或(会变为NAD+的)前体。在某些方面，优选地希望两个日剂量分开12小时以免破坏生物钟的自然周期。当给药时(NMN为334.22克/摩尔)，典型制剂提供大于或等于1.19x 10-4摩尔NMN、NAD+或NAD+前体/kg受试者。
也可以通常通过注射给予NAD+或使用可在体内一些细胞中被制成NMN的烟酰胺核苷(NR)。由于NAD+没有通过消化系统被良好地吸收，并且从NR制造NMN的酶在身体的每个细胞中都没有被发现，所以通常不太会优选给予NAD+和NR。口服递送的NR也显示大部分未到达肌肉。
在一个具体的方面，公开了以每天约0.08克/kg总体重的优选剂量将NMN(烟酰胺单核苷酸)给予至人，该剂量被分成相隔约12小时的两个相等剂量。在某些实施方案中，可以调整剂量以便吸收。优选通过水和饮用来给予修复系统激活剂，如NMN。在另外的例子中，还可以给予NMN的前体或前药。
在某些实施方案中，给予修复系统激活剂以减少与老化相关的炎症标记。如本文所用，修复系统激活剂是激活瑟土因酶的任何化合物、组合物、制剂、分子、生物剂或物质。这些类型的酶优选接近或处于还原的氧化还原平衡以便优化。此类激活瑟土因的分子的例子是NAD+、NAD+前体(如NMN)、NR、NaMN、NaAD、NAR、促进NAD+使用的NAD+类似物(如MNM)、和cAMP。
公开了将激活NMN生产的化合物和组合物。例如，Wang等人讨论了P7C3类氨基丙基咔唑化学物质、化合物和组合物，它们通过其NAMPT介导的补救提高NAD水平起作用。(Wanget al.2014)
第2类，甲基供体
当添加甲基供体进行甲基化时，添加甜菜碱是优选的。如果甜菜碱用于制造S-5'-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)，则甜菜碱可以绕过对额外NAD+的需要(使用胆碱)。SAM可以为烟酰胺提供甲基，通过阻止瑟土因酶发挥作用而具有老化特性。烟酰胺的这种甲基化通过N-甲基转移酶(NNMT)N-甲基化为1-甲基烟酰胺而发生。这种附接有甲基的烟酰胺可以与可用的烟酰胺分子竞争，这些烟酰胺分子可以进入瑟土因酶并降低瑟土因酶的反应能力；因此，防止这个过程与这两个竞争物中每一个的浓度相称地发生。通常，提供的时间将与修复系统激活剂例如NAD+或NAD+前体一起。
SAM还提供甲基以减少老化中出现的低甲基化，并且在正确的背景下，它可以有益地用于对抗老化，例如：尤其在老年人中发现需要DNA的H3K4me3甲基化(UlanovskayaOA2013)。
甲基供体除了甜菜碱外，还可以使用的物质包括SAM、甲硫氨酸、胆碱、叶酸和B12。通常，这些替代品不太优选，因为摄入时只有约2％的SAM进入体内(McMillan JM 2005)；胆碱需要额外的在体内供应不足的NAD+制成甜菜碱。
甜菜碱(三甲基甘氨酸)的剂量可以是至少0.03克/kg(3x 10-4摩尔/kg)受试者总体重(通过以下计算：0.08克(来自以上NMN计算)乘以0.35(甜菜碱/NMN的分子重量比)＝0.03克/kg总体重)。该剂量可以在24小时内给予，并且可以分成两个大约相等的剂量，间隔约12小时服用。剂量可溶于水中并由受试者饮用。给药可以与1类化合物或组合物的给药一起。
在某些实施方案中，将甲基化供体给予至受试者，并且这些甲基化供体是增加分子的甲基化或将分子本身甲基化的分子、物质、组合物、化合物、和制剂。通常甲基供体优选接近还原的氧化还原平衡以实现最佳活性。S-5'腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)前体包括单独或组合的甲硫氨酸、甜菜碱、胆碱(甜菜碱的前体)、叶酸、维生素B12。
第3类，抗氧化防御激活剂
当提供第3类化合物、组合物或制剂时，开启抗氧化防御。使抗氧化防御酶发挥作用增加了瑟土因酶以及具有相似调节的其他酶的反应位点中硫醇(硫)基团的还原。这可以防止瑟土因酶由于硫醇氧化而关闭。
过氧化氢(H2O2)
一种创建通常还原环境的方式是通过氧化剂(如H2O2)的脉冲爆发而“冲击”有机体。为了保持抗氧化酶的制造并保持它们工作，使用氧化剂进行预调节以冲击系统，并且通过额外的氧化剂的定时冲击脉冲使抗氧化酶在因其反馈环路关闭之前保持开启，该反馈环路在未由氧化剂激发时将抗氧化酶关闭或调低。在做用于预调节的氧化剂脉冲中，使用足够水平的氧化剂开启抗氧化酶并使其保持开启。对于进行预调节的氧化剂的优选选择是过氧化氢(H2O2)，因为它在氧化还原信号传导途径中占有中心地位，并且与细胞在其生命周期中所应对的其他氧化剂相比，具有氧化剂的相对稳定性和其低水平的潜在有害影响。H2O2可以氧化蛋白质/酶上的硫醇基团，从而改变它们的酶学特性。
这种通过H2O2进行的预调节低水平氧化可以以脉冲的、时间控制和剂量控制的方式给予，以开启酶和过程，而不提供超过开启包括抗氧化防御和修复系统酶在内的酶所需的氧化，因为过量的氧化会导致细胞损伤和伤害。任何小分子(非酶)抗氧化剂都应该在其他时间段(除氧化脉冲的时间段外)服用，以免缩减氧化脉冲的时间效应。
过氧化氢(H2O2)氧化和氧化还原信号传导
过氧化氢(H2O2)是一种存在于所有需氧有机体中的普遍氧化剂(Marino HS2014)。现在H2O2被领会为信使分子，并提供对氧化还原信号传导的敏感性。H2O2提供蛋白质中氨基酸侧链的氧化修饰；按反应性和生物可逆性的递减顺序：半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、组氨酸和色氨酸。硫醇修饰是蛋白质中的H2O2感测和感知中的关键。已发现过氧化氢模拟胰岛素活性，引发动脉肺松弛，刺激细胞增殖，并激活NF-κB和AP-1。H2O2信号传导的功能性结果关系到基本的生物过程。认识到低水平氧化剂刺激作用以改变一系列酶的基因表达的设定点，称为兴奋效应(Helmut Sies 2014)。受H2O2影响的转录因子包括：AP-1、Nrf2、CREB、HSF1、HIF-1、TPSS、NF-κB、NOTCH、SP1、和SCREB-1，多数涉及调节细胞损伤应答、细胞增殖(细胞周期调节)分化和细胞凋亡(Albrecht SC 2011)。
蛋白质乙酰化受H2O2调节(Jung S-B 2013)。蛋白质脱乙酰化受瑟土因调节(Imai,S.2000)。H2O2增加乙酰化而瑟土因减少乙酰化，因此H2O2和瑟土因效应以相反方向推动乙酰化反应通路。Sirt1对1μmol细胞外H2O2的H2O2抑制非常敏感(Jung S-B 2013)。Sirt1受到来自(APE1/Ref-1)的硫醇氧化的保护。它支配Sirt1的氧化还原状态和活性。它还原Sirt1活性位点中的硫醇基团，H2O2氧化Sirt1活性位点中的硫醇。Sirt1也受氧化还原依赖性磷酸化调节(Caito,S.2010)。
对信号传导氧化剂的脉冲的需要
低水平的H2O2通过预调节增强防御，并因此可以最终防止瑟土因活性位点中氧化硫醇的增加和氧化激发造成的Sirt1活性下降。对H2O2的适应降低质膜的H2O2渗透性。不同的细胞膜具有对H2O2的全面的渗透性。水通道蛋白(aquaporin)还调节跨生物膜的H2O2运输(Marinho HS 2014)。
改变H2O2水平的常见药物
二甲双胍是世界上最广泛指定的抗糖尿病药物，可增加过氧化氢(H2O2)；上调过氧化物氧还蛋白-2(PRDX-2)。二甲双胍增加秀丽隐杆线虫的寿命，而带走PRDX-2基因消除了这种作用。PRDX-2显现具有将氧化应激转化为下游益寿信号的作用。用小分子抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)和丁基化羟基茴香醚(BHA)处理消除了二甲双胍对寿命的正面作用(DeHaes W 2014)。除了H2O2之外，也可以将在体内增加过氧化氢的药物用于此类别，或作为添加过氧化氢本身的替代品。在体内增加H2O2的药物包括二甲双胍(De Haes W 2014)和对乙酰氨基酚(Hinson J 2010)。
在体内增加H2O2的药物也需要包含在第3类中给出的氧化脉冲的计算中。一个例子是对乙酰氨基酚(Tylenol中的成分)，这是一种已知可增加体内H2O2的药物(Hinson J2010)。N-乙酰基-1-半胱氨酸(NAC)是一种已知可以抵消体内H2O2的许多作用的化合物。
H2O2的定时、持续时间和水平
需要足够的氧化以提供预调节以发信号开启抗氧化防御和修复系统；但不足以产生氧化损伤，如氧化瑟土因活性位点中的硫醇基团，从而关闭酶活性。该水平被称为“适宜区(Goldilocks zone)”。APE-1/Ref-1是一种保护应保持活性的瑟土因酶的硫醇基团的分子。推理针对烟酰胺-N-甲基转移酶(NNMT)的相同或相似的过程。
在某些实施方案中，可以向人类短暂地添加脉冲低水平的过氧化氢(H2O2)，以预调节抗氧化防御和修复系统以开启并保持开启。在某些优选的实施方案中，优选的是每个单独剂量大约100μM浓度的食品级(商品级在其中具有作为稳定剂的乙酰苯胺)H2O2于400至500mL水中，其可以单独使用或与第1类和第2类化合物或组合物一起服用。1摩尔H2O2＝1+1+16+16＝大约34克。估计50％的H2O2被肠道吸收，所以更优选的使用浓度是大约200μM(在500mL中)。例如，在某些实施方案中，一滴H2O2是0.05mL。食品级H2O2达到35％浓度。服用2滴于500mL蒸馏水中的35％H2O2(每个剂量/天)给出大约200μM。如果在去离子/蒸馏H2O中没有光且没有污染物的话，H2O2以约10％/年降解。H2O2在-11℃冻结。因此在某些实施方案中，在1升水中每日服用4滴或每日0.2mL的35％H2O2。35克/100毫升＝0.07克/0.2毫升。在某些实施方案中，可以使用大约0.0008克H2O2/kg总体重剂量的量。
优选的给予方法是通过将H2O2溶于去离子/蒸馏水中并饮用来摄取H2O2。当在水中时，剂量浓度的优选定时，即所用时间和所用时间长度是使用与第1类和第2类相同的定时。在某些实施方案中，如果H2O2从耐力运动中部分增强，则在之前或之后直接运动。
二甲双胍的给予(De Haes W 2014)可以采用液体形式、Riomet以及片剂。液体形式时，5mL相当于500mg片剂。即释形式时，在1到3小时内它达到血浆浓度峰值，并在一到两天内达到稳定状态。在禁食条件下，它通常具有50％至60％的生物利用度。人们需要使用该数据来在使用二甲双胍的情况下进行定时和配量。
硫化氢(H2S)
除了如先前讨论的使用过氧化氢(H2O2)预调节抗氧化防御系统之外，改变氧化敏感性蛋白质硫醇的氧化还原电势的另一种方式是通过采用硫化氢(H2S)直接增强抗氧化防御系统。NaSH(H2S供体)(0.025-0.1毫摩尔/升)处理剂量依赖性地对抗H2O2处理。超过50至80岁年龄的人中血浆H2S水平下降(Chen Y 2005)，并且在具有心血管疾病的患者中血浆H2S水平显示出与CHD严重程度和冠状动脉变化呈显著逆相关(Jiang H 2005)。NaSH降低ROS并增强SOD、GPx和GST表达。在使用富含H2S的水(500mL/天，持续2周)的健康志愿者的血浆样品中，脂质和蛋白质氧化产物显著减少(Benedetti S 2009)。0.1mM NaSH/升可以以时间依赖性方式增加Sirt1(Wu D 2015)。外源H2S通过改变NAD+/NADH比率和增强Sirt1蛋白对维持时钟基因的生理节律具有保护作用(Shang Z 2012)。H2S也是通过下调NF-kB或上调血红素加氧酶1表达(Jin H 2008，Kim K 2008，Oh G 2006，Pan L 2011)的急性炎症反应关键要素的重要内源性抑制剂(Zanardo R 2006)。H2S可以通过半胱氨酸S-巯基化激活ATP敏感的中间电导和小电导钾通道(Mustafa A 2011，Yang G 2008)，引起内皮和平滑肌细胞超极化，进而导致血管内皮血管舒张和血压降低。H2S对血管紧张素转换酶(ACE)活性具有直接抑制作用(Laggner H 2007)。NaSH增加eNOS和PGC-1α的表达(Wu D 2015)，二者均在线粒体生物发生和功能中发挥作用(Wu,CC 2013，Lagouge M 2006)。H2S上调MAPK通路(BarrLA2014，Papapetropoulos A2009，Yong QC 2008)。据推断，热量限制可有助于维持H2S信号传导(Predmore B 2010)。GYY4237作为缓释H2S供体可以按浓度依赖性方式杀灭七种不同的人癌细胞系(Lee Z 2011)。萝卜硫素也作为H2S供体具有剂量依赖性抗前列腺癌(PC-3)特性(Pei Y 2011)。
H2S是气体递质。气体递质是以低水平内源性产生的并能够自由扩散通过细胞膜来调用细胞信号传导(Calvert JW 2010)。三种气体递质是一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)和硫化氢(H2S)。
硫化氢是从L-半胱氨酸合成。胱硫醚γ-裂解酶(CSE)、胱硫醚β-合酶(CBS)、半胱氨酸转氨酶(CAT)和3-巯基丙酮酸硫基转移酶(MST)是硫化氢(H2S)的内源性酶促来源。已显示通过这些酶，肝脏生产不同程度的H2S，并显示通过向小鼠注射溶解于10mL盐水/kg体重中的0.05mM NaSH/kg体重/天来给予H2S供体NaSH，H2S调节肝脏中的脂质过氧化和抗氧化酶(GPx、T-SOD、Cu/Zn-SOD、和Mn-SOD)活性(Wu D 2015)。线粒体能够在低氧和应激条件下使用H2S产生ATP(Fu M 2012)。
H2S的抗氧化能力的最初报道是H2S可以清除超氧化物(Geng B 2004)，并且H2S可以上调谷胱甘肽(Kimura Y 2004)。后来更详细地报道了其抗氧化酶的激活。已经显示H2S激活核因子-红系细胞2相关因子2(Nfr2)(Peake BF 2013)，其开启抗氧化剂基因。每日给予Na2S持续7天，可增加细胞质和细胞核部分中的Nrf2表达(Calvert JW 2010)。Nrf2上调了抗氧化响应元件调节基因的表达，被H2S上调(Islam KN 2015)。H2S激活导致Nrf2将其自身从其附着的在胞质溶胶中的抑制剂Kelch样ECH相关蛋白1分离(Wakabayashi N 2004)，然后转位至细胞核并在抗氧化基因(包括HO-1和硫氧还蛋白1(Calvert JW 2009))的启动子区域与特定的增强子序列(称为抗氧化应答元件)结合。H2S展现出对线粒体功能(HelmyN 2014，Wang CN 2014)、抗氧化应激(BosEM 2013，Du JT 2013)、细胞凋亡(Yao LL 2010)、炎症(Lo Faro ML 2014)、血管生成(Szabo C 2013，Coletta C 2012，Wang MJ 2010)、败血症和休克(Kida,F.2015)和血压(Polhemus DJ 2014，Ge SN 2014，Yang G 2008)的作用。
H2S保护对抗NO3 -，如谷胱甘肽那样。H2S也显著降低HOCl的毒性作用。H2S增强N-乙酰基-1-半胱氨酸(NAC)的抗氧化作用。
迄今为止，在心脏病方面，H2S的治疗效果迄今为止研究最多。H2S对心脏病的作用包括：巨噬细胞能够内源性地产生H2S(Zhu XY 2010)。NaHS(H2S供体)抑制促动脉粥粥样硬化氧化低密度脂蛋白在巨噬细胞中诱导泡沫细胞形成(Wang Y 2009)。H2S能够下调线粒体处的ROS，通过减少呼吸提供保护(Chen Q 2006)。H2S生产(10-100nM)增强了线粒体电子传递和细胞生物能量(Modis K 2013)，然而在高浓度下H2S是有毒的(Hill BC 1984，Nicholls P 1982)。饮食中的H2S减少心力衰竭期间的不良左心室(LV)重塑(Kondo K2013)。H2S可以上调制造NO的内皮细胞一氧化氮合酶(Kondo K 2013)，并且NO可以上调H2S合成酶CSE(Zhao,W.2001)。用H2S供体处理的小鼠显著增加影响eNOS的磷酸化，表明H2S与NO之间有活性的串扰(Kondo K 2013)。CO与H2S之间也显现存在串扰(Zhange QY 2004，MajidAS 2013)。H2S诱导血管舒张，导致血压降低(Cheng Y 2004)。Na2S形式的H2S(10分钟前)防止再灌注损伤(Sodha NR 2008)。外源性H2S也导致肾功能改善(Xu Z 2009)。
H2S在体内条件下具有极短的半衰期，估计在几秒到几分钟之间(Wang R 2002，Insko MA2009)。H2S的血浆浓度在0.034至0.065mM范围内(Whiteman M 2009)，在脑中它比在血浆中高3倍(Hogg P 2009，Zhao W 2001)。H2S浓度与O2浓度呈反比，并且H2S降低细胞O2消耗(Olson K 2015)。也报道了血液和血浆中H2S浓度介于0.030与0.300之间(Olson K2009)。H2S供体NaHS和Na2S在数秒至数分钟内增加H2S浓度。
H2S的生理范围从0.005至0.300mM变化很大(Predmore BL 2012)。在人类脑中检测到H2S的内源性水平为0.05至0.16mM(Whiteman M 2004)；在阿尔茨海默病患者的脑中，H2S浓度较低(Seshadri S 2002，Tang X 2010)。二烯丙基三硫化物(DATS)是稳定的H2S供体，并在注射后30分钟显示出效果并且持续时间更长。NaHS可在饮用水中服用(GivvimaniS 2011)。NaHS(H2S供体)在水性溶液中释放H2S，在饮用水中持续6周。在外源补充的情况下，血浆H2S浓度增加(Peake BF 2013，Kondo K 2013)。用NaHS和未处理组处理的小鼠组之间的水消耗没有差异。其他H2S供体包括：GYY 4137(CAS#106740-09-4)水溶性H2S供体，其在数小时历程内缓慢释放H2S(Li L 2008)；以及来自Sulfagenix公司的SG 1002。AP97、AP39、AP67和AP105也是H2S供体，其释放较慢(Whiteman M 2015，Wallace J 2015，Hancock J2014)。H2S可以与含有机硫化物的食物一起被摄取，其中的多硫化物可以是H2S供体。
除了摄取溶于水中的H2S之外，H2S可以被吸入，并且吸入可增加血液H2S平(小鼠使用40ppm持续8小时，持续7天)。吸入还可与可摄取的H2S供体组合使用，如Na2S和NaHS(KidaK 2011和2015)。用灵敏可靠的手段已完成血液和组织中的H2S的测量(Wintner E 2010)。
H2S也可以以硫烷硫的形式储存在细胞中，并响应于生理刺激运输和释放(Ishigami M.2009)。
NRF2激活剂
转录因子NF-E2p45相关因子2(Nrf2：基因名称NFE212)调节对具有不同细胞保护活性的蛋白质进行编码的基因网络的表达。Nrf2本身主要被控制在蛋白质稳定性水平。Nrf2是一种短寿命的蛋白质，经受持续的泛素化和蛋白酶降解。存在三种已知的促成Nrf2降解的泛素连接酶系统：a)Keap-1，即Cullin-3的底物衔接蛋白，b)糖原合酶激酶，和c)E3泛素连接酶Hrd1。Keap-1也是广泛小分子激活剂(也称为诱导剂)的传感器。当Nrf2不被降解并且转位至细胞核时，它与小Maf蛋白形成异源二聚体，与抗氧化剂应答元件(这些抗氧化应答元件是其靶基因的上游调节区域)结合，并启动转录。Nrf2是细胞氧化还原平衡的主要调节因子。(Dinkova-Kostova AT 2015)。在人类中超过50种基因受Nrf2调节(Pall ML2015，Choi B-H 2014)。在炎症基因的直接作用下，没有氧化还原机制的情况下，Nrf2也与IL6基因的上游区域结合，并且当结合时可以显著破坏RNA聚合酶II的募集以调节人巨噬细胞中IL6的转录。
Nrf2信号传导通过转录、翻译、翻译后和表观遗传机制以及通过其他蛋白配偶体(包括p62、p21和含IQ基序的GTP酶激活蛋白1)进行调节(Huand Y 2015)。核因子红系细胞2(Nrf2)激活剂包括具有以下活性的激活剂类别：诱导Nrf2的核转位，增加Nrf2mRNA转录，增加Nrf2的蛋白质表达以及增加Nrf2下游靶基因。还存在Nrf2抑制剂(Bach 1、胞膜小窝、TGF-β)(Gegotek A 2015)。Keap1-Nrf2通路与自噬配合以对抗蛋白毒性(Dodson M 2015)。
Keap-1是位于质膜附近的锌金属蛋白。它具有三个功能结构域，至少有25个大部分发现于中间接头区域中的反应性硫醇。Keap-1在每个二聚体亚基上都有一个Nrf2结合位点，形成“闩锁和铰链”。Keap-1对氧化高度敏感，并且其不同的硫醇基团具有不同的氧化还原电势。这些不同的半胱氨酸残基创建了传感器系统(Suzuki T 2013)。
Nrf2是由六个结构域构成的有605个氨基酸的转录因子。N末端Neh2结构域是抑制蛋白Keap-1的结合位点。当与Keap-1分离时，Nrf2的半衰期为20分钟(Kasper JW 2011)。Keap-1在0.5小时内从核内输出。Nrf2激活增强小鼠成纤维细胞培养物中的Sirt1活性(Jodar L 2010)。
当Nrf2释放Keap-1时，它可以捕获IKKβ，从而抑制NF-κB靶基因。这种相互作用将抗氧化酶由NrF2的表达与NF-κB对免疫系统的开启和关闭相关联。Nrf2和NF-kB竞争CREB结合蛋白(CBP)(Liu GH 2008)。有许多植物化学物质通过以不同方式与Keap-1相互作用而具有Nrf2激活能力。即时烷化剂快速活化。“Michael受体”是与吸电子基团共轭的乙炔化合物，与Keap-1传感器硫醇形成可逆的烷基化反应。
显现最直接作用于Nrf2的酚类化合物是可氧化成醌类的邻或对二羟基苯酚(Kumar H 2014)。醌类是芳香族化合物的氧化衍生物，通常容易由具有提供电子的取代基的反应性芳香族化合物(如苯酚和儿茶酚)制成，这些取代基增加了环的亲核性，并促成打破芳香性所需的大氧化还原电势。醌类是共轭的但不是芳香族的。醌类是通过共轭稳定的亲电Michael受体。根据醌和还原位点，还原可以使化合物再芳构化或破坏共轭。共轭加成几乎总是打破共轭。
H2O2和H2S是Nrf2激活剂(以上单独列出)。所有提到的均为Nrf2激活剂，也是抗氧化防御系统激活剂，尽管Nrf2激活的一些事物可被视为是抗氧化防御系统激活的附加物。激活来自上面列出的保持Nrf2系统开启的多种方式。调节Nrf2的一种形式是可逆磷酸化。前面讨论过的Sirt1和PARP1也可以被可逆地磷酸化。
Nrf2激活和开启抗氧化防御系统需要在定时上与NAD+可用性和甲基化可用性相关联，并与人的生物钟NAD+峰同步。Nrf2系统确实需要关闭(例如：当NAD+浓度正常处于其每日生物钟低点时，下午2点左右)，因此，人体可以在倾向于氧化时完成需要在氧化还原平衡下进行的事情。
第3类化合物
抗氧化防御激活因子例如：核因子红系细胞2(Nrf2)激活因子(包括例如以下项的活性：Nrf2的核转位，增加Nrf2mRNA转录，增加Nrf2的蛋白表达以及增加Nrf2下游靶基因)，H2O2，ROS，RNS，RCS，RSOH，O2 1，O2，H2S，O3，HOCl，HOBr，HOI，ROOH(其中R是烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烯基、杂烯基、环烯基、或杂环烯基)，H2O2生成剂(如二甲双胍或对乙酰氨基酚)，可被氧化为醌类的邻羟基苯酚(Kumar H 2014)，可被氧化成醌类的对二羟基苯酚(Kumar H 2014)，醌类(是芳香族化合物的氧化衍生物)，硫化氢(H2S)，H2S供体(例如，硫氢化钠(NaHS)、硫化钠(Na2S)、二烯丙基三硫化物(DATS)、GYY4137(水溶性H2S供体(专利号WO2014018569A1)(Li L 2008))、SG-1002(来自SulfaGENEX的H2S合成供体)(Kondo K 2013)、基于青霉胺的H2S供体(Zhao Y 2013)、聚有机硫化物(Tocmo R 2015)、2-巯基乙醇、二硫苏糖醇、异硫氰酸酯)，萝卜硫素(在花椰菜中)(Nallasamy P 2014)，萝卜硫苷(花椰菜)(ArmahCN 2013)，姜黄素(在姜黄中)(Pae H-O 2007，He HJ 2012，Balogun E 2003，Goel A2007)，吡咯烷酮(水溶性)，Theracumin(纳米颗粒)，花姜酮(Stefanson AL 2014)，具有硫酮缀合的α-β-不饱和部分的肉桂酸酯类似物(Kumar S 2013)像肉桂醛、槲皮素(在洋葱、苹果、茶中)(Magesh S 2012，Kimura S 2009)，异槲皮素(2到6倍更好的吸收)，山奈酚(Kang BY2008)，人参(人参和西洋参)，鼠尾草酸，黄腐酚，Dh404，(R)-α-硫辛酸(Flier J 2002，SuhJH 2004，Cao Z 2003)，异硫氰酸酯，异硫氰酸苄酯(Sahu RP2009)，新葡糖芸苔苷(Neoglucobrasssicin)(Stefanson AL 2014)，硫代葡萄糖苷(Stefanson AL 2014)，番茄红素的亲水性氧化衍生物(Stefanson AL 2014)，(HNE)4-羟基壬烯醛(Forman HJ 2008)，(15-dPGJ2)15-脱氧δ前列腺素J2(Mochizuki M 2005)，法卡林二醇(Stefanson AL 2014)，羟基酪醇(Stefanson AL 2014)，大麦β-葡聚糖，亚精胺(Kwak MK 2003)，精胺(Kwak MK2003)，木犀草素(Paredes-Gonzalez X 2015)，4-甲基烷基儿茶酚，4-乙烯基儿茶酚，4-乙基儿茶酚，吡咯并喹啉醌(Zhang Q 2012，Liang C 2015)，锰福地吡三钠(MnDPDP)(目前用于磁共振成像的造影剂)(Mosbah IB 2012)，N-乙酰半胱氨酸(Wallace J 2015)，来自Antibe Therapeutics公司的ATB-346(Wallace J 2015)，来自纽约市立学院的NBS-1120(Wallace J 2015)，来自GI care Pharma公司的GIC-101(Wallace J 2015)，AP39(埃克塞特大学专利号WO 2013045951A1)，Alos AP67、AP 97和AP105(WO 2014018569A1)，舒雅乐(Sialor)(Wallace J 2015)，Sulfarlem(Wallace J 2015)和茴三硫(Wallace J 2015)，DHEA(Jeon S 2015)，煤焦油(Van den Bogaard EH 2013)，大蒜(通过H2S)，β-拉帕醌(来自南美树的树皮：它通过将细胞NADH循环到NAD+而产生氧化)，紫檀芪(McCormack D 2013)，白藜芦醇(Cheng L 2015，Mokni M 2007，Kitada M 2011)，芹菜素(在欧芹中)(Paredes-Gonzalez X 2015和2014，Escande C 2013)，锌(Wang F 2015，Sternberg P 2007，MageshS 2012)，以及任选地载体。
具体组合物
在具体例子中，公开的营养组合物可以包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、甜菜碱、以及H2O2。在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、叶酸+维生素B12、和H2O2。在具体例子中，所公开的营养组合物可以包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、甲硫氨酸和H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、甲硫氨酸和H2O2。在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、胆碱和H2O2。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、甜菜碱、以及NaHS。在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、叶酸+维生素B12、和NaHS。在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、甲硫氨酸和NaHS。在具体实例中，公开的组合物可以包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、胆碱和NaHS。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、甜菜碱、以及Na2S。在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、叶酸+维生素B12、和Na2S。在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、甲硫氨酸和Na2S。在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、胆碱和Na2S。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、甜菜碱、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、叶酸+维生素B12、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、甲硫氨酸、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、胆碱、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。
在具体例子中，公开的营养组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甜菜碱、以及H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、甜菜碱、以及H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，连同甜菜碱和H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甜菜碱、以及H2O2。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、叶酸+维生素B12、和H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、叶酸+维生素B12、和H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，叶酸+维生素B12，和H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、叶酸+维生素B12和H2O2。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、叶酸+维生素B12、和H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、甜菜碱+维生素B12、和H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甜菜碱+维生素B12，和H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甜菜碱+维生素B12和H2O2。
在具体例子中，公开的营养组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甲硫氨酸和H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、甲硫氨酸和H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，连同甲硫氨酸和H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甲硫氨酸和H2O2。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、胆碱和H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、胆碱和H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，胆碱，和H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、胆碱和H2O2。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，和H2O2。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和H2O2。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甜菜碱、以及NaHS。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、甜菜碱、以及NaHS。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甜菜碱，以及NaHS。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甜菜碱、以及NaHS。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、叶酸+维生素B12、和NaHS。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、叶酸+维生素B12、和NaHS。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，叶酸+维生素B12，和NaHS。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、叶酸+维生素B12和NaHS。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甜菜碱+维生素B12、和NaHS。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、甜菜碱+维生素B12、和NaHS。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甜菜碱+维生素B12，和NaHS。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甜菜碱+维生素B12和NaHS。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甲硫氨酸和NaHS。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、甲硫氨酸和NaHS。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甲硫氨酸，和NaHS。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甲硫氨酸和NaHS。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、胆碱和NaHS。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、胆碱和NaHS。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，胆碱，和NaHS。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、胆碱和NaHS。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和NaHS。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和NaHS。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，和NaHS。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和NaHS。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甜菜碱、以及Na2S。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、甜菜碱、以及Na2S。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甜菜碱，以及Na2S。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甜菜碱、以及Na2S。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、叶酸+维生素B12、和Na2S。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、叶酸+维生素B12、和Na2S。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，叶酸+维生素B12，和Na2S。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、叶酸+维生素B12和Na2S。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甜菜碱+维生素B12、和Na2S。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、甜菜碱+维生素B12、和Na2S。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甜菜碱+维生素B12，和Na2S。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甜菜碱+维生素B12和Na2S。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甲硫氨酸和Na2S。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、甲硫氨酸和Na2S。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甲硫氨酸，和Na2S。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甲硫氨酸和Na2S。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、胆碱和Na2S。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、胆碱和Na2S。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，胆碱，和Na2S。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、胆碱和Na2S。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和Na2S。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和Na2S。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，和Na2S。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和Na2S。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甜菜碱、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、甜菜碱、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甜菜碱，以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甜菜碱、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)、叶酸+维生素B12、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、叶酸+维生素B12、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，叶酸+维生素B12，以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、叶酸+维生素B12、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)、甜菜碱+维生素B12、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、甜菜碱+维生素B12、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甜菜碱+维生素B12，以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甜菜碱+维生素B12、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)、甲硫氨酸、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、甲硫氨酸、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甲硫氨酸，以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甲硫氨酸、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)、胆碱、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、胆碱、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，胆碱，以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、胆碱、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。
在具体例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸(NMN)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酰胺核苷(NR)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的组合物可以包含烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的组合物可以包含1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。
在公开的组合物中，组合物中第1、2、3类化合物的组合量可以是该组合物的至少5wt.％。例如，该修复系统激活剂、该甲基供体和该抗氧化防御激活剂可以占该组合物的至少5wt.％。在其他例子中，组合物中第1、2、3类化合物的组合量可以是该组合物的至少10wt.％、至少15wt.％、至少20wt.％、至少25wt.％、至少30wt.％、至少35wt.％、至少40wt.％、至少45wt.％、至少50wt.％、至少55wt.％、至少60wt.％、至少65wt.％、至少70wt.％、至少75wt.％、至少80wt.％、至少85wt.％、至少90wt.％、至少95wt.％、或100wt.％，其中任何所述值可以形成范围的上端点或下端点。
第1、2、3类成分的递送系统
公开了可以包装成粉剂或冻干形式、然后可将热或冷液体加入其中以便重构为溶液的制剂。例如，公开的组合物可以与多种组合物混合，例如在个人饮料系统中完成，该个人饮料系统从单独包装的组分并添加水来制备热或冷的咖啡或茶或热巧克力。公开的组合物可以单独或在药学上可接受的载体中在体内给予。“药学上可接受的”是指不是生物学上或其他方面不希望的材料，即该材料可与本文公开的组合物一起给予至受试者，而不引起任何不希望的生物效应。如本领域技术人员所熟知的，载体将被自然地选择来最小化活性成分的任何降解并且最小化受试者中的任何不良副作用。材料可以是在溶液、悬浮液(例如，并入微颗粒、脂质体或细胞中)。
经由消化道或皮肤递送情况下的微生物组相互作用
哺乳动物肠道微生物群由来自两个主要门(即拟杆菌门和厚壁菌门)的超过500种细菌属的多达100万亿个微生物构成。经过充分研究的哺乳动物益生菌鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)GG是有效的ROS诱导剂(Jones R 2014)。氧化还原信号传导介导肠道微生物群与肠道之间的共生关系。在苍蝇中，寿命的增加与增加肠道中氧化剂H2O2的形成相关。H2S保护护胃肠道的粘膜内层免受氧化应激以及调节各种功能，包括流体运输、炎症、酸诱导的HCO3 -分泌(Yonezawa D 2007，Ise F 2011，Wallace J 2009+2010，FiorucciS 2006，Kasparek M 2008，Takeuchi K 2011+2015)。老年人的肠道微生物群组成与血浆Il-6水平相关(Claesson MJ 2012)。
禁食分子Crtc通过使肠道屏障对细菌的渗透性降低来增强免疫力。穿过肠道屏障的肠道细菌引起炎症。这种Crtc是在脑中的控制能量平衡的基因开关。脑与胃肠道之间的这种恒定通讯使得身体可以保持消化道的能量消耗和储存。Crtc与CREB(cAMP应答元件结合蛋白)相互作用。Crtc在人脑中的配偶体是神经肽Y，其可致使哺乳动物寻找食物。CREB活性受能量感应性Sirt1及其CREB脱乙酰化能力的调节(Paz JC 2014)。这将NAD+的水平和饥饿的感觉联系起来。针对Hes-1转录，葡萄糖调节的在CREB与Sirt1之间(又与之协调的)的拮抗参与了神经发生的代谢调节，这是重要的，因为神经发生的衰退伴随着脑老化(Bondolfi L 2004)并且CREB转录因子是通过与瑟土因酶活性相关的营养物质剥夺来激活。
在人体循环中的TNF作为老化过程的一部分存在，损害炎症性单核细胞发育功能并且不利于抗肺炎球菌免疫力。这用TNF的药理学减少来逆转。
该制剂可以使微生物组中的细菌等有机体逐出任何或全部所需的这三类化合物，并将它们直接加入肠道。这些有机体可以按照所需的量和定时逐出所需的化合物。可以通过选择天然存在于微生物组中的有机体或者通过将在微生物组中天然存在的有机体进行工程化来将这些有机体引入微生物组。工程化的有机体可以根据引入的有机体和或宿主的生物钟工程化为逐出这些化合物。引入的有机体可以被工程化为逐出所需量的一种或多种化合物。基因驱动可用于切换这种类型的肠道中所有用于所需引入的有机体基因类型的物种。也可以将杀死开关工程化到这个引入的物种中，以便在以后不需要这些工程化物种时消除这些工程化物种。
药学上可接受的载体
在治疗上本文公开的组合物可以与药学上可接受的载体组合使用。
合适的载体和它们的制剂描述于Remington:The Science and Practice ofPharmacy(22nd ed.)ed.L.V.Loyd Jr.,CBS Publishers&Distributors Grandville MIUSA 2012。通常，在配制中使用适当量的药学上可接受的盐以使得制剂是等渗的。药学上可接受的载体的实例包括但不限于盐水、林格氏溶液和右旋糖溶液。溶液的pH优选是从约5至约8，并且更优选从约7至约7.5。另外的载体包括持续释放制品，例如固体疏水性聚合物的半透性基质，这些基质处于成形物品形式，例如膜、脂质体或微粒。对于本领域技术人员将清楚的是，取决于例如给药途径和给予的组合物的浓度，某些载体可以是更优选的。
药物载体是本领域的技术人员已知的。这些最典型地是用于向人类给予药物的标准载体，包括溶液例如无菌水、盐水和生理pH值的缓冲溶液。这些组合物可以肌内地或皮下地给药。其他化合物将根据本领域技术人员使用的标准程序给药。
除了所选择的分子之外，药物组合物还可以包括载体、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。药物组合物还可以包括一种或多种活性成分，例如抗微生物剂、抗炎剂、麻醉剂等。
取决于是否需要局部或全身治疗以及要治疗的区域，药物组合物可以以多种方式给予。给药可以是局部(包括眼、阴道、直肠、鼻内)、口服、吸入、或肠胃外给药(例如通过静脉滴注、皮下、腹膜内或肌内注射)。公开的化合物可以静脉内、腹膜内、肌内、皮下、腔内或透皮给药。
用于肠胃外给药的制剂包括无菌的水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。非水性溶剂的例子是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、以及可注射的有机酯如油酸乙酯。水性载体包括水、醇性/水性溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外运载体包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏液或固定油。静脉内运载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(例如基于林格氏右旋糖的那些)等。也可以存在防腐剂和其他添加剂，例如像抗微生物剂、螯合剂和惰性气体等。
用于局部给药的制剂可包括软膏、乳液、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂。常规的药物载体、水、粉剂或油基、增稠剂等等可以是必要的或希望的。
用于口服给予的组合物包括粉剂或颗粒剂、在水或非水性介质中的悬浮液或溶液、胶囊、囊剂或片剂。增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂可以是希望的。
一些组合物可以作为药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐给予，该盐通过与无机酸(如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸)和有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸和富马酸)，或通过与无机碱(如氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾)和有机碱(例如单、二、三烷基胺和芳基胺以及取代的乙醇胺)反应形成。
第1、2和3类的各种化合物和组合物可以在同一时间或在接近的时间上服用，例如在1、5、10、30、60、90、或120分钟内。
来自第1、2和3类的每一项或多项的剂量是足够的但不过量(以摩尔/体重描述)，并且成分使得这些剂量的相互关系平衡。
如果使用第1、2和3类的优选成分，则在水中的递送系统是优选的。这将有助于得出正确的定时(所有3种优选成分都易于吸收并可溶于水)。对于一些其他水溶性不那么好或不易于吸收的不太优选的成分，它们的递送会导致关于这三类成分的脉冲定时方面减少的益处。
公开了减少受试者中的炎症的方法，其包括向受试者给予本文所述的化合物、组合物或制剂以及任选的载体。
还公开了如下方法，其中在大约同一时间给予第一化合物、第二化合物和第三化合物。
还公开了如下方法，其中在该受试者的生物钟NAD+峰的15、30、60、90或120分钟内给予第一化合物。
还公开了如下方法，其中该组合物是以如下剂量给予至受试者：至少1x10-8摩尔第一化合物至该受试者、1x 10-8摩尔第二化合物至该受试者、以及1x 10-9摩尔第三化合物至该受试者。
还公开了如下方法，其中在8至12天内注射该组合物。
还公开了如下方法，其中该组合物是气溶胶、冻干粉、或乳液。
还公开了如下方法，其中受试者是人类。
还公开了如下方法，其中人类被治疗至少两个月。
还公开了如下方法，其中该组合物是每日至少一次口服给药的片剂。
还公开了如下方法，其中每日一次给予该组合物。
公开的组合物可以以各种剂量给予。例如，第1类化合物如烟酰胺单核苷酸(NMN)的每天的剂量可以是1x 10-6摩尔/kg至1x 10-2摩尔/kg或1x 10-5摩尔/kg至1x 10-3摩尔/kg或1x 10-4摩尔/kg至1x 10-3摩尔/kg或2x 10-4摩尔/kg至7x 10-4摩尔/kg。在某些实施方案中，第1类分子每天的剂量可以是至少1x10-6摩尔/kg、1x 10-5摩尔/kg、1x 10-4摩尔/kg、1x10-3摩尔/kg或1x 10-2摩尔/kg。剂量也可以是每天至少2.38摩尔/kg。对于其他第1类化合物NAD+、NR、NaMN、NaAD、NAR、MNM和cAMP，本文考虑了相同剂量。
第2类化合物如甜菜碱的剂量可以是如下剂量：每天1x 10-6摩尔/kg至1x10-2摩尔/kg或1x 10-5摩尔/kg至1x 10-3摩尔/kg或1x 10-4摩尔/kg至1x 10-3摩尔/kg或2x 10-4摩尔/kg至7x 10-4摩尔/kg。在某些实施方案中，第2类化合物每天的剂量可以是至少1x 10-6摩尔/kg、1x 10-5摩尔/kg、1x 10-4摩尔/kg、1x 10-3摩尔/kg或1x 10-2摩尔/kg。剂量也可以是每天至少5.82x 10-4摩尔/kg体重。
第3类化合物如H2O2的剂量可以是如下剂量：每天1x 10-7摩尔/kg至1x10-2摩尔/kg或1x 10-6摩尔/kg至1x 10-3摩尔/kg或1x 10-5摩尔/kg至1x 10-4摩尔/kg或1x 10-5摩尔/kg至7x 10-5摩尔/kg。在某些实施方案中，第3类化合物每天的剂量可以是至少1x 10-7摩尔/kg、1x 10-6摩尔/kg、1x 10-5摩尔/kg、1x 10-4摩尔/kg或1x 10-3摩尔/kg。剂量也可以是每天至少2.34x 10-5摩尔/kg体重的剂量。
第3类化合物如NaSH的剂量可以如下剂量：每天1x 10-8摩尔/kg至1x 10-3摩尔/kg或1x 10-7摩尔/kg至1x 10-4摩尔/kg或1x 10-6摩尔/kg至1x 10-5摩尔/kg或1x 10-6摩尔/kg至7x 10-6摩尔/kg。在某些实施方案中，第3类化合物每天的剂量可以是至少1x 10-8摩尔/kg、1x 10-7摩尔/kg、1x 10-6摩尔/kg、1x 10-4摩尔/kg或1x 10-3摩尔/kg。在某些实施方案中，剂量也可以是每天至少3.02x10-6摩尔/kg体重。
具体方法
公开了重设生物途径以防御和修复来自人类老化的退化的方法。这些方法可以减少受试者的炎症。在具体例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和H2O2。在具体例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和NaSH。在具体例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和Na2S。在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。
在具体例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、甜菜碱、以及H2O2。在具体例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、叶酸+维生素B12、以及H2O2。在具体例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、甲硫氨酸、以及H2O2。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、甲硫氨酸、以及H2O2。在具体例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、胆碱、以及H2O2。
在具体例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、甜菜碱、以及NaHS。在具体例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、叶酸+维生素B12、以及NaHS。在具体例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、甲硫氨酸、以及NaHS。在具体例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、胆碱、以及NaHS。
在具体例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、甜菜碱、以及Na2S。在具体例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、叶酸+维生素B12、以及Na2S。在具体例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、甲硫氨酸、以及Na2S。在具体例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、胆碱、以及Na2S。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、甜菜碱、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、叶酸+维生素B12、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、甲硫氨酸、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、胆碱、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甜菜碱、以及H2O2。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、甜菜碱、以及H2O2。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，连同甜菜碱和H2O2。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甜菜碱、以及H2O2。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、叶酸+维生素B12、以及H2O2。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、叶酸+维生素B12、以及H2O2。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，叶酸+维生素B12，以及H2O2。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、叶酸+维生素B12、以及H2O2。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甜菜碱+维生素B12、以及H2O2。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、甜菜碱+维生素B12、以及H2O2。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甜菜碱+维生素B12，以及H2O2。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甜菜碱+维生素B12、以及H2O2。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甲硫氨酸、以及H2O2。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、甲硫氨酸、以及H2O2。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，连同甲硫氨酸和H2O2。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甲硫氨酸、以及H2O2。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、胆碱、以及H2O2。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、胆碱、以及H2O2。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，胆碱，以及H2O2。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、胆碱、以及H2O2。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、以及H2O2。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、以及H2O2。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，以及H2O2。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、以及H2O2。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甜菜碱、以及NaHS。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、甜菜碱、以及NaHS。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甜菜碱，以及NaHS。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甜菜碱、以及NaHS。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、叶酸+维生素B12、以及NaHS。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、叶酸+维生素B12、以及NaHS。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，叶酸+维生素B12，以及NaHS。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、叶酸+维生素B12、以及NaHS。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甜菜碱+维生素B12、以及NaHS。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、甜菜碱+维生素B12、以及NaHS。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甜菜碱+维生素B12，以及NaHS。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甜菜碱+维生素B12、以及NaHS。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甲硫氨酸、以及NaHS。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、甲硫氨酸、以及NaHS。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甲硫氨酸，以及NaHS。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甲硫氨酸、以及NaHS。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、胆碱、以及NaHS。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、胆碱、以及NaHS。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，胆碱，以及NaHS。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、胆碱、以及NaHS。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、以及NaHS。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、以及NaHS。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，以及NaHS。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、以及NaHS。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甜菜碱、以及Na2S。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、甜菜碱、以及Na2S。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甜菜碱，以及Na2S。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甜菜碱、以及Na2S。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、叶酸+维生素B12、以及Na2S。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、叶酸+维生素B12、以及Na2S。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，叶酸+维生素B12，以及Na2S。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、叶酸+维生素B12、以及Na2S。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甜菜碱+维生素B12、以及Na2S。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、甜菜碱+维生素B12、以及Na2S。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甜菜碱+维生素B12，以及Na2S。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甜菜碱+维生素B12、以及Na2S。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甲硫氨酸、以及Na2S。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、甲硫氨酸、以及Na2S。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甲硫氨酸，以及Na2S。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甲硫氨酸、以及Na2S。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、胆碱、以及Na2S。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、胆碱、以及Na2S。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，胆碱，以及Na2S。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、胆碱、以及Na2S。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、以及Na2S。在其他例子中，公开的方法可包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、以及Na2S。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，以及Na2S。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、以及Na2S。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甜菜碱、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、甜菜碱、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甜菜碱，以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甜菜碱、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、叶酸+维生素B12、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、叶酸+维生素B12、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，叶酸+维生素B12，以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、叶酸+维生素B12、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甜菜碱+维生素B12、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、甜菜碱+维生素B12、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甜菜碱+维生素B12，以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甜菜碱+维生素B12、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、甲硫氨酸、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、甲硫氨酸、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，甲硫氨酸，以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、甲硫氨酸、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、胆碱、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、胆碱、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，胆碱，以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、胆碱、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。
在具体例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺单核苷酸(NMN)或NMN的前体或前药、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酰胺核苷(NR)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、以及烟酸核苷(NAR)中的一个或多个，S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。在其他例子中，公开的方法可以包括向受试者给予1-甲基烟酰胺(MNM)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、以及以下项中的任何一个或多个：H2S、O3、二甲双胍、对乙酰氨基酚、萝卜硫素、萝卜硫苷、姜黄素、槲皮素、异槲皮素、人参、(R)-α-硫辛酸、番茄红素的亲水性氧化衍生物、N-乙酰半胱氨酸、DHEA、大蒜、β-拉帕醌、紫檀芪、白藜芦醇、芹菜素、以及锌。
老化的替代标记
各种标记可以用作监测老化的替代物。
DNA甲基化水平
DNA甲基化水平随年龄而变化。研究已基于称为“表观遗传时钟”的DNA甲基化水平鉴定实足年龄的生物标记(Horvath S 2013，基于353个二核苷酸CpG标记)。DNA甲基化年龄与实足年龄之间的差异导致以下结论：DNA甲基化衍生的生物老化度量是独立于健康状况、生活方式因素和已知的遗传因素预测死亡率的特征(Marioni RE 2015)。这种表观遗传时钟是组织特异性的，因为一些组织比其他组织老得更快。小脑比身体其他部位老得更慢(Horvath S 2015)。HIV-1感染的个体通过这种表观遗传时钟显示加速的老化(RickabaughTM 2015)。甲基化数据可以从循环T细胞和单核细胞中收集，并在1264名参与者群体群组中进行(Reynolds LM 2014)。
DNA断裂
单链和双链DNA断裂尚未被用作生物钟的甲基化，但与老化相关(Yu Q2015)，年龄较大的人平均具有更多的断裂。如Exogen生物技术公司等公司能够测试单链和双链DNA断裂。NAD+用于由PARP和瑟土因酶进行DNA修复，因此发现DNA断裂较少指示这些酶系统正在发挥作用。
炎症标记
可针对老化分析炎症标记，包括2015年由Arai进行的研究中发现的那些标记。Arai发现炎症标记可预测谁会继续生存(寿命)以及谁会在身体上和认知上健康(健康跨度)。使用的标记是CMV IgG、IL-6、TNF-α和CRP。
与老化相关联的其他标记
H3K9me3的总体缺失或所产生的异染色质架构变化与生物老化相关，如由Werner综合征过早老化引起的人类老化所显示的，并且也可以对此进行分析(Zhang W 2015)。
血液中的各种化合物与年龄、以及效果年龄相关，且可以是量度。一个例子是TGF-β，其在年轻个体中比年长个体中含量低。
使用非线性回归技术和13年随访，代谢组学测量与老化相关。
尽管端粒长度与年龄只有适度相关(r＝0.5)，并且无论端粒长度如何，细胞老化仍然继续，但可以测量外周血白细胞端粒长度并与已知年龄的64,637个个体进行比较(Rode L 2015)。
定义
在本说明书和以下权利要求书中，将参考应定义为具有下列含义的大量术语。
在本说明书的全部描述和权利要求中，词语“包括(comprise)”和其他形式的词语诸如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”意味着包括但不限于，并且不意图排除例如其他添加剂、组分、整体或步骤。
如在本说明书和所附权利要求书中所用的，单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物，除非上下文清楚地另外指明。因此，例如，对“一种组合物”的提及包括两种或更多种此类组合物的混合物，对“该化合物”的提及包括两种或更多种此类化合物的混合物，对“一种药剂”的提及包括两种或更多种此类药剂的混合物等等。
“任选(optional或optionally)”意指随后描述的事件或情况可能或可能不发生，说明书包括事件或情况发生的情况和它不发生的情况。
如本文所用的，“受试者”意指个体。因此，“受试者”可以包括家养动物(例如猫、狗等)、家畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊等)、实验动物(例如小鼠、兔、大鼠、豚鼠等)、以及鸟类。“受试者”也可以包括哺乳动物，如灵长类动物或人类。
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实施例
下文阐述以下实施例以展示根据所公开的主题的方法、组合物和结果。这些实施例并非旨在将本文公开的主题的所有方面包括在内，而是为了展示代表性的方法、组合物和结果。这些实施例并不旨在排除本发明的等价物和变体，这对于本领域技术人员而言是清楚的。
将体重88kg的61岁白种人男性在处理开始时用如下指出的第1类、第2类和第3类分子的方案处理。
烟酰胺单核苷酸(NMN)(MW＝334.22)
甜菜碱(三甲基甘氨酸)(MW＝117.14)
H2O2(MW＝34.01)
NaSH(MW＝56.06)
通过将一组克数与500mL水混合制备各种化合物的溶液，以用于给予至受试者。
受试者服用的NMN的典型终浓度是在500mL H2O中为3.5克，在500mLH2O中甜菜碱为3克，H2O2是(2滴，在500mL H2O中为35％浓度)，以及NaSH是(2滴，在500mL H2O中每滴浓度为66uM)。
设定每种组合物的量，使得通过受试者饮用全部500mL，通过饮用500mL溶液向受试者给予如下最终剂量：大约每剂1.19x 10-4摩尔NMN/kg体重、每剂2.91x 10-4摩尔甜菜碱/kg体重、每剂1.17x 10-5摩尔H2O2/kg体重、以及每剂1.51x 10-6摩尔NaSH/kg体重。
每天服用两个相似的剂量，则每日两次相等分配的总和为
烟酰胺单核苷酸(NMN)剂量--每天2.38x 10-4摩尔/Kg体重
甜菜碱剂量--每天5.82x 10-4摩尔/Kg体重
过氧化氢(H2O2)剂量--每天2.34x 10-5摩尔/Kg体重
硫氢化钠(NaSH)剂量--每天3.02x 10-6摩尔/Kg体重
每天对受试者称重。
受试者每天大约在上午7点和下午7点通过饮用溶液来口服自给予制剂。选择这些时间是因为它们接近Ramsey K 2009所确定的受试者的NAD+的生物钟峰。这具有每天两次(大约以受试者的生物钟定时)将成分脉冲到体内的作用。
LabCor公司使用标准协议每月进行标记测试。抽血时间介于上午8:19与上午8:54之间。炎症测量与生物钟相关。LabCor测试血清中CMV IgG、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6的水平。
受试者还在每月在LabCorp让收集包括以下项的以下数据：血清血糖、血清尿酸、BUN、血清肌酐、eGRF(如果不是非裔美国人)、BUN/肌酐比值、血清钠、血清钾、血清氯化物、总二氧化碳、血清钙、血清磷、血清总蛋白、血清白蛋白、血清、总球蛋白、A/G比率、总胆红素、血清碱性磷酸酶、LDH、AST(SGOT)、ALT(SGPT)、血清铁、总胆固醇、甘油三酯、HDL胆固醇、计算VLDL胆固醇计算LDL胆固醇、总胆固醇/HDL比率、估计的CHD风险、白血球、红血球、血红蛋白、血细胞比容、MCV、MCH、MCHC、RDW、血小板、嗜中性粒细胞、淋巴、单核细胞、Eos、Basos、未成熟细胞、嗜中性粒细胞(绝对)。淋巴细胞(绝对)、单核细胞(绝对)、Eos(绝对)、Baso(绝对)、未成熟粒细胞、未成熟Grans(绝对)、NRBC、VAP胆固醇谱、LDL胆固醇、HDL胆固醇、VLDL胆固醇、胆固醇总量、甘油三酯、非HDL胆固醇(LDL+VLDL)、ApoB100＝计算、LDL-R(实际)-C、Lp(a)胆固醇、IDL胆固醇、剩余脂质(IDL+VLDL3)、可能的代谢综合征、HDL-2(最具保护性)、HDL-3(较少保护性)、VLDL-3(小残余)、LDL1模式A、LDL2模式A、LDL3模式B、LDL4模式B、LDL密度模式、葡萄糖耐量(4Sp血液)、空腹血糖、1小时血糖、2小时血糖、3小时血糖、空腹胰岛素、1小时胰岛素、2小时胰岛素、3小时胰岛素、上午皮质醇、下午皮质醇、IL-1b(血清)、血红蛋白A1c、类风湿性关节炎因子、IGF-1、心脏、肿瘤白细胞介素-8(血清)、同型半胱氨酸(血浆)、直接抗核抗体、沉降速率-Westergren皮质醇、(尿游离)、皮质醇、F、ug、L、U、皮质醇、Fug、24小时,U、每晚血清免疫球蛋白G、每晚血清免疫球蛋白A、每晚血清免疫球蛋白M、oxLDL、CMV IgM、铁蛋白和幽门螺旋杆菌IgG。
加利福尼亚大学圣地亚哥分校测量：
a.光谱3特斯拉MRI检测在运动之前、期间和之后的右侧小腿肌肉
b.光谱3特斯拉MRI检测肝脏
c.结构3特斯拉MRI检测肝脏
d.光谱3特斯拉MRI检测脑部(前和后)
e.结构3特斯拉MRI检测脑部
f.结构3特斯拉MRI检测右侧膝部(显示关节炎)
g.3-硝基酪氨酸(氧化/硝化应激标记)
h.凝血测试(氧化应激标记)
i.F2-异前列烷(氧化/硝化应激标记)
j.GSH：GSSH(针对来自氧化/硝化应激的保护的标记)
k.尿液有机酸
l.8-羟基脱氧鸟苷(8-OHDG)(氧化/硝化应激标记)
m.丙二醛(氧化/硝化应激标记)
n.hsCRP(可受氧化应激不利影响的标记)
o.蛋白质组学谱(氧化/硝化应激标记)
回答了一系列病史问题(UCSD)。身体脂肪和矿物质测试在私立医务部办公室进行。运动平板测试(treadmill testing)在私立医务部办公室进行。获得4种组织活检类型(肝脏(针吸活检)、皮肤、脂肪、肌肉)(在UCLA储存在-80℃)。获得日常运动和体重的日志。在获得NMN之前和之后，在NMN和BP监测之前和之后还进行每周血糖监测。
结果
表1.
表1呈现受试者的每月给药安排和测试的结果。表1示出受试者按月被提供制剂，其中包括单独NMN的制剂持续3个月，NMN+甜菜碱持续一个月，NMN+甜菜碱+H2O2一个月以及NMN+甜菜碱+NaSH持续一个月。
在整个研究过程中，研究期间感兴趣的其他观察结果是受试者是健康的。照片描绘了手上老化的皮肤细胞在外观上变得年轻。在研究期间，受试者的面部皮肤肤色得到改善。在研究期间，受试者体重明显减轻，并且磷灰石降低。在研究期间，受试者消除了右膝关节炎引起的疼痛。在研究期间，受试者的睡眠更加安稳。在研究期间，受试者的精力增加。受试者在视力检查时具有更好的视力。
讨论
61岁的年龄与在本文详细叙述的Arai Y 2015研究中的无关家庭和后代家庭的年龄相关。根据Arai Y 2015的研究，这项研究的结果显示，三类化合物的三联疗法改变了Arai 2015所确定的预测结果，即将该61岁88kg白种人男性从不成功老化改变为成功老化的预测。在受试者的基线状况下，C-反应蛋白(2.77mg/L)和白细胞介素-6(1.3pg/mL)二者测量结果均分别高于“无关家族”水平(0.7mg/l和1.13pg/mL)(Arai Y 2015，表1)以及“后代”水平(0.7mg/l和1.03pg/mL)(Arai Y.2015，表1)。这项研究的61名男性受试者与Arai的“后代”组和“无关家族”组的年龄相似。这两个炎症测试得分影响预测算法而预测出61岁受试者比Arai的在基线时的“后代”或“无关家庭”组更糟糕的老化结果。
然而，在用NMN治疗两个月后，61岁受试者的标记达到比Arai的“后代”组更好的水平(CRP 0.43mg/l，和IL-6小于0.7pg/mL)。虽然这两种标记在第一个月中确实略有上升，但NMN处理的总体效果是降低这些标记的水平。与Arai的“后代”组相比更低或接近相似的水平继续通过第3个月的NMN给予来产生，但效果似乎在61岁男性中达到平稳。
在添加所有三类成分的情况下，所有三种炎症标记均降至其最低水平。IL-6下降到不可检测的水平，TNF-α下降超过50％，并且CRP下降到原始值的约十分之一。在本实施例中，当H2O2用作第3类成分时，与使用NaSH相比，CRP下降更多；并且在使用NaSH作为第3类成分时，与使用H2O2时相比，TNF-α下降更多。在两种三联疗法的情况下，结果远低于预测非常成功老化的必要水平。这里没有讨论CMV滴度，因为该61岁男性不具有CMV IgG或具有不可检测水平的CMV IgG，并且这与该变量的测量值可以得到的一样好。
当在本次实验中将该61岁男性的介入疗法与通过一年或两年热量限制所获得的结果进行比较时，可以看出，这种三联类别疗法的结果更加明显，并且它们更容易获得(DiFrancesco A 2015，Ravussin E 2015)。
其他作者得出通过降低本实施例中得以降低的TNF-α和IL-6而与人体健康改善的相关性；
其他研究(类似于Arai Y 2015)
在为期10年的全因死亡率研究中，在调整已经已知导致死亡的变量之后，发现免疫标记(血清白细胞介素-6(IL-6)的简单指标和肿瘤坏死因子α(TNF-α)，为两个Arai 4标记)是1,155名老年人中死亡率的最佳预测指标(Varadhan R 2014)。在1843人的前瞻性群组研究中，单一的免疫标记(血清IL-6)预测全因死亡率、癌症、心血管疾病和肝脏疾病(LeeJK 2012)。这些研究证实了以前较小的研究中的结果(Derhovanessian E 2010，Reuben DB2002，Taaffe DR 2000)。
可能的作用机制：
2013年12月，A.Gomes等人发表了一项研究，该研究证实在年老的小鼠中用前体NMN提高NAD+的水平可使线粒体功能恢复到年轻小鼠的水平。C.Correia-Melo示出随着年龄的增加，线粒体驱动细胞促炎症表型，包括IL-6分泌。
免疫功能障碍：
2014年7月，I.V.Astrakhantseva等人发表了一份报告，其显示降低TNF和IL-6水平的益处是作为控制关节破坏和自身免疫性疾病等炎症症状的有效方式。A.Puchta等人使用这两种炎症变量(TNF和IL-6)假设对寿命和健康跨度的预测作用的分子机制。该研究示出TNF随着年龄的增长而越来越多地驱动免疫功能障碍，并且降低TNF的水平减少了这种损害。
脑疾病：
2014年9月，Brianne Bettcher等人发表了一项研究，其指示在老年时期，脑内IL-6水平升高与白质功能降低之间存在正相关。2015年2月，BrianneBettcher等人发表了一项研究，其示出减少全身炎症对认知和脑结构具有正面作用，可逆转神经退行性疾病进程。
心脏病：
2000年，Paul Ridker等人发表了2项研究，得出结论：在明显健康的男性中，升高的IL-6水平与未来心肌梗塞风险增加相关联，而TNF增加了心肌梗塞后复发性冠状动脉事件的风险。2005年8月，NJ Goodson等人发表了一项研究，将C-反应蛋白水平升高与来自心血管疾病的死亡的预测联系起来。
肾病：
2015年，Belinda Lee等人发表了一项研究，证实了CRP、TNF和IL-6水平升高与慢性肾病之间的关联。
阿尔茨海默病：
降低TNF-α和IL-6降低了患阿尔茨海默病的机会，并降低了阿尔茨海默病的负面影响(Butchart J 2015，Holmes C 2011)。在小鼠阿尔茨海默病模型中添加NMN是有益的(Long AN 2015)。
研究降低TNF-α和IL-6对针对病毒和细菌的更有效免疫应答的潜在益处：
McElroy Ak在分析威胁生命的人类埃博拉病毒病中的炎症信号传导动力学之后，提出了降低IL-6的促炎症信号传导对于这些患者的临床干预的可能治疗益处。A.Puchta提出了降低IL-6和TNFα以增加对抗肺炎链球菌的能力的可能治疗益处。
研究降低TNF-α和IL-6的潜在益处与更佳身体表现的相关性。
Cesari M于2004年得出结论，较高水平的IL-6与老年人的较差的身体表现和干预目标相关。Puzianowska-Kuznicka M示出在3496名个体中Il-6和CRP是身体和认知表现以及死亡风险的良好预测指标。
睡眠：
Irwin MR在先前72个睡眠研究的元分析中得出睡眠障碍与增加的CRP和IL-6(但不是TNF)相关。

Claims (33)

1.一种用于给予受试者的营养组合物，该组合物包含：
修复系统激活剂，其选自烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、烟酰胺单核苷酸(NMN)、烟酰胺核苷(NR)、烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、烟酸核苷(NAR)、1-甲基烟酰胺(MNM)、环腺苷一磷酸(cAMP)及其任何组合；
甲基供体，其选自S-5'-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)、甲硫氨酸、甜菜碱、胆碱、叶酸、维生素B12及其任何组合；以及
抗氧化防御激活剂，其选自H2O2，H2S，NaSH，Na2S，ROS，RNS，RCS，RSOH，O2 -，OH，1O2，O3，HOCl，HOBr，HOI，其中R是烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烯基、杂烯基、环烯基、或杂环烯基的ROOH，二甲双胍，对乙酰氨基酚，二烯丙基三硫化物，异硫氰酸盐，姜黄素，萝卜硫素，槲皮素，异槲皮素，芹菜素，木犀草素，人参，鼠尾草酸，4-甲基烷基儿茶酚，4乙烯基儿茶酚，4-乙基儿茶酚，黄腐酚，β-拉帕醌，紫檀芪，白藜芦醇，锌及其任何组合。
2.权利要求1的组合物，其中该修复系统激活剂、该甲基供体和该抗氧化防御激活剂占该组合物的至少5wt.％。
3.权利要求1的组合物，其中该修复系统激活剂是烟酰胺单核苷酸(NMN)、烟酰胺核苷(NR)、或二者。
4.权利要求1的组合物，其中该甲基供体是甲硫氨酸、甜菜碱、或二者。
5.权利要求1的组合物，其中该抗氧化防御激活剂是H2O2、H2S、或NaSH。
6.权利要求1的组合物，其中与给药前针对人体老化水平的替代标记水平相比，该修复系统激活剂、该甲基供体和该抗氧化防御激活剂的量足以有益地改变该替代标记。
7.权利要求6的组合物，其中该替代标记水平的改变是降低。
8.权利要求7的组合物，其中该替代标记是CMV IgG、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α或白细胞介素-6。
9.权利要求6的组合物，其中该替代标记水平的改变是增加。
10.权利要求9的组合物，其中该替代标记是DNA甲基化。
11.权利要求1的组合物，其中该组合物还包含水。
12.权利要求1的组合物，其中该组合物包含至少1x10-8摩尔的该修复系统激活剂、至少1x10-8摩尔的该甲基供体以及至少1x10-9摩尔的该抗氧化防御激活剂。
13.权利要求1的组合物，其中该组合物包含烟酰胺单核苷酸(NMN)、甜菜碱、以及H2O2。
14.一种包含权利要求1的组合物的可注射制剂。
15.一种包含权利要求1的组合物的片剂。
16.一种减轻受试者中的炎症的方法，其包括：向该受试者给予权利要求1的组合物。
17.权利要求的16方法，其中该组合物是以如下剂量给予至受试者：至少1x10-6摩尔的该修复系统激活剂/kg该受试者、1x10-6摩尔的该甲基供体/kg该受试者、以及1x10-7摩尔该抗氧化防御激活剂/kg该受试者。
18.权利要求16的方法，其中在8至12天内注射该组合物。
19.权利要求16的方法，其中该组合物是气溶胶、冻干粉、或乳液形式。
20.权利要求16的方法，其中该受试者是人。
21.权利要求20的方法，其中向该人给予该组合物持续至少两个月。
22.权利要求16的方法，其中该组合物处于每日至少一次口服给药的片剂中。
23.权利要求16的方法，其中该组合物还包含水。
24.权利要求16的方法，其中每日一次向该受试者给予该组合物。
25.权利要求16的方法，其中该组合物包含烟酰胺单核苷酸(NMN)、甜菜碱、以及H2O2。
26.一种减轻受试者中的炎症的方法，其包括：向该受试者给予
修复系统激活剂，其选自烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、烟酰胺单核苷酸(NMN)、烟酰胺核苷(NR)、烟酸腺嘌呤单核苷酸(NaMN)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、烟酸核苷(NAR)、1-甲基烟酰胺(MNM)、环腺苷一磷酸(cAMP)及其任何组合；
甲基供体，其选自S-5'-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)、甲硫氨酸、甜菜碱、胆碱、叶酸、维生素B12及其任何组合；以及
抗氧化防御激活剂，其选自H2O2，H2S，NaSH，Na2S，ROS，RNS，RCS，RSOH，O2 -，OH，1O2，O3，HOCl，HOBr，HOI，其中R是烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烯基、杂烯基、环烯基、或杂环烯基的ROOH，二甲双胍，对乙酰氨基酚，二烯丙基三硫化物，异硫氰酸盐，姜黄素，萝卜硫素，槲皮素，异槲皮素，芹菜素，木犀草素，人参，鼠尾草酸，4-甲基烷基儿茶酚，4乙烯基儿茶酚，4-乙基儿茶酚，黄腐酚，β-拉帕醌，紫檀芪，白藜芦醇，锌及其任何组合。
27.权利要求26的方法，其中在大约同一时间给予该修复系统激活剂、该甲基供体和该抗氧化防御激活剂。
28.权利要求26的方法，其中在该受试者的生物钟NAD+峰的15、30、60、90或120分钟内给予该修复系统激活剂。
29.权利要求26的方法，其中在不同时间给予该修复系统激活剂、该甲基供体和该抗氧化防御激活剂。
30.权利要求26的方法，其中该受试者是人。
31.权利要求30的方法，其中向该人给予该修复系统激活剂、该甲基供体和该抗氧化防御激活剂持续至少两个月。
32.权利要求26的方法，其中每日一次向该人给予该修复系统激活剂、该甲基供体和该抗氧化防御激活剂。
33.一种组合物，其包含烟酰胺单核苷酸(NMN)的前体或前药
甲基供体，其选自S-5'-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)、甲硫氨酸、甜菜碱、胆碱、叶酸、维生素B12及其任何组合；以及
抗氧化防御激活剂，其选自H2O2，H2S，NaSH，Na2S，ROS，RNS，RCS，RSOH，O2 -，OH，1O2，O3，HOCl，HOBr，HOI，其中R是烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烯基、杂烯基、环烯基、或杂环烯基的ROOH，二甲双胍，对乙酰氨基酚，二烯丙基三硫化物，异硫氰酸盐，姜黄素，萝卜硫素，槲皮素，异槲皮素，芹菜素，木犀草素，人参，鼠尾草酸，4-甲基烷基儿茶酚，4乙烯基儿茶酚，4-乙基儿茶酚，黄腐酚，β-拉帕醌，紫檀芪，白藜芦醇，锌及其任何组合。
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