KR20180063179A

KR20180063179A - 인간의 노화에 따른 노쇠의 방어 및 회복을 위한 생체 경로의 복구

Info

Publication number: KR20180063179A
Application number: KR1020187011865A
Authority: KR
Inventors: 조엘 후이젠가
Original assignee: 조엘 후이젠가
Priority date: 2015-10-07
Filing date: 2016-10-03
Publication date: 2018-06-11
Also published as: WO2017062311A1; AU2016335968A1; AU2023200040A1; RU2018114520A3; EP3359259A1; HK1258406A1; JP2018530614A; CA3118834C; IL299824B1; IL292414A; EP3359259A4; EP3359259C0; CN108290059A; SG11201802933YA; IL299824B2; US20220023323A1; MX2018004358A; IL299824A; IL258541B; CA3118834A1

Abstract

노화 현상들 중 하나 이상을 해결하기 위한 조성물이 기술되어 있다. 본 조성물은, 회복 계 활성화 물질, 예컨대 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 니코틴산 리보사이드(NAR), 1-메틸니코틴아미드(MNM), 환형 아데노신 일인산염(cAMP) 및 이것들의 조합을 포함하는 제1 성분; 메틸 공여체, 예컨대 S-5'아데노실-L-메티오닌(SAM), 메티오닌, 베타인, 콜린, 엽산 염, 비타민 B12 또는 이것들의 조합을 포함하는 제2 성분; 및 항산화 방어 활성화 물질, 예컨대 H₂O₂, H₂S, NaSH, Na₂S그리고 이것들의 조합을 비롯한 기타의 것 몇 개를 포함하는 제3 성분을 포함한다. 회복 계 활성화 물질, 메틸 공여체 및 항산화 방어 활성화 물질의 개시된 조성물 또는 별도의 제제를 투여하는 방법도 또한 개시되어 있다.

Description

인간의 노화에 따른 노쇠의 방어 및 회복을 위한 생체 경로의 복구

분야

개시된 특허 대상은, 일반적으로 노화 현상의 방어 및 회복을 위한 조성물에 관한 것이다.

배경

태초에 인간의 조상들은 자신들이 어떤 행위를 함에 있어서 이익을 얻을 수 있는 모든 것을 행하기에 충분한 에너지를 가지지 않았다. 태초부터 인간의 진화가 진행되는 동안 에너지 가용성의 한계는 에너지 이용을 관장하고, 인간의 세포 손상에 대한 방어와 회복을 위해 에너지 사용을 제한하는 생체 트레이드 오프 기작(biological tradeoff mechanism)을 유도하였다. 세포 손상은 인간의 생물학적 노화의 원인인 것으로 제안된바 있다[Olson C 1987, Holliday R 2004, Kirkwood T 2005, Gavrilov L 2001]. 인간 생물학적 노화는 인간의 "노환(disease of aging)"의 원인인 것으로 제안된바 있다[Cutler R 2006].

피드백 회로는 에너지 트레이드 오프 제어의 일환이다

생화학적 합성 경로들에 있어서 피드백 회로는, 에너지가 사용되지 않는 부위에서의 에너지 소모를 억제함으로써 유기체의 전체 에너지 사용 효율을 증가시킨다. 진화에 있어서 에너지와 영양소의 사용은, 환경으로부터 열량과 영양소를 얻어내는 (가변적이면서 제한적이었던) 능력과 균형을 이루어야 한다. 이는 의학 분야에서 "사용하지 않으면 잃는 원리(The use it or lose it principle)"(즉 필요에 따라서 순응하여 상향 조절/하향 조절이 이루어진다는 원리)로 알려진 바에 의해 부분적으로 달성되었다. 이에 관한 일례로서는, 만일 항산화 효소 계가 시간이 경과 하더라도 새로운 산화 물질의 맥동을 받아들이지 않아서 항산화 효소가 더 높은 수준으로 유지되면 이 항산화 효소 수준을 더 낮게 만들어주는, 항산화 효소 계의 "사용하지 않으면 잃는 원리"가 있다.

세포의 회복은 에너지 트레이드 오프를 수반한다

세포 손상을 회복시키기 위해 사용되는 에너지는 세포의 기능과 수명에 유익한 여타의 기능에는 사용될 수 없는 에너지이다. 세포의 회복 계와 인간의 복합적 면역계는, 에너지 사용에 대해 경쟁하는 경쟁적 에너지 소모 계를 대표하는 2가지이다. Kirkwood와 Rose에 의해 제안된 "노화에 관한 일회용 체세포 이론"(Kirkwood and Rose 1991)은, 비 생식계열 세포(체세포)에 있어서 에너지 사용을 최적화하기 위해 생체 계는 성장과 발달에 자신의 에너지 대부분을 투자할 수 있고, 손상의 제어와 회복에는 적은 양의 에너지를 투자할 수 있다고 제안하였다.

식품으로부터 얻어지는 에너지 가용성은 에너지 트레이드 오프를 초래한다

열역학 제2 법칙은 폐쇄 계 내 엔트로피 상태는 시간이 경과 함에 따라 한 방향으로만 변한다는 것을 교시한다. 동물은, 시간이 경과 함에 따라 자신이 섭취한 식품(이는 엔트로피를 초래하고 종국에는 대변이 되어버림)을 소진시켜 가면서 자신의 구조를 향상, 회복 또는 유지하기 위해 식품을 먹어야 하고, 이로써 개방 계를 유지할 수 있다.

진화에 있어서 식품과 이로부터 유래하는 영양분, 그리고 에너지는 종종 제한적이면서 산발적으로 사용 가능하였다. 진화는 이에 대해 적응해야만 했다. 열량이 제한되는 시간에 에너지 경로는 이와 같은 제한에 적응하였다. 이와 같은 경로는 이익을 가진다. 최근의 연구에 의하여, 시르투인 효소에 의해 유도되는 열량 제한의 유리한 효과가 확인되었다. 시르투인 효소는 인간의 세포 회복에 수반된다. 인간의 시르투인 효소로서 공지된 효소는 7개 존재한다. 이러한 인간 시르투인 효소 7개 모두는 NAD+를 이용한다(Imai S 2000). 니코틴아미드는 이 시르투인 반응의 최종 생성물이다.

시르투인 경로에 있어서 피드백 회로의 일례는, 최종 생성물 니코틴아미드가 시르투인 효소와 결합하여 이의 효소적 특성을 감소시킬 수 있는 것이다. 만일 니코틴아미드가 S-5'아데노실-L-메티오닌(SAM)을 이용하면서 세포 내에서 인간의 니코틴아미드-N-메틸기전이효소(NNMT)에 의해 메틸화되면, 피드백 회로는 바뀐다. 이후, 새로 메틸화된 니코틴아미드는, 이 니코틴아미드에 새로 부착된 메틸기의 물리적 크기로 인한 입체 장해로 말미암아 니코틴아미드 결합 위치에 결합할 수 없게 된다(Schmeisser K 2013). 이처럼 메틸화로 인한 변화가 생기면, 시르투인 효소는 자체의 활성을 멈추는 대신에 계속 작용을 할 수 있게 된다.

병원체에 대한 방어는 에너지 트레이드 오프를 동반한다

질환, 특히 만성 질환을 앓고 있는 사람은 더 빨리 노화된다. 선천적 면역계(예컨대 백혈구)가 병원체가 있는 곳에 산화 물질(예컨대 Cl^-)을 보급하여 병원체를 사멸시키면, 이 선천적 면역계 자신의 세포에는 배후 손상(bcakground damage)이 초래되고, 이로 말미암아 유기체는 더 빨리 노화가 유도된다. 병원체는 인간을 사망에 이르게 하는 주요 원인이 되어 왔으므로, 병원체와 싸우기 위한 에너지가 없으면 개체는 진화로부터 더 빨리 도태될 것이다. 병원체 공격에 얼마나 많은 에너지가 소모되는지, 병원체 공격으로부터 입은 손상을 회복하는데에 얼마나 많은 에너지가 사용되는지, 그리고 심지어 면역 공격에 대비하여 면역계가 증진되는데에 얼마나 많은 에너지가 사용되는지를 바탕으로 조장되는 트레이드 오프는, 진화에 있어서 매우 중요한 트레이드 오프이다.

이러한 트레이드 오프의 일례는 일본에서 100세 이상 개체 684명과, 85세에서 99세의 개체 536명을 대상으로 행해진 연구에서 살펴볼 수 있다(Arai Y 2015). 더 낮은 염증 수준(면역 가변 종합 점수; immune variable composite score)은 계속해서 생존할 것인지(생존 수명)와, 신체 기능 및 인지 기능이 건강한지(건강 수명)에 대한 최고의 예측 인자였다. 면역 표지자(Arai 4 표지자 중 2 개였던, 혈청 중 인터루킨-6(IL-6)와 종양 괴사 인자 알파(TNF-알파)의 단순 지수)는, 사망을 초래하는 것으로 이미 알려져 있는 변수에 대한 조정 후 10년 내 전 원인 사망률 연구에서 1,155명의 노인들의 사망률에 관한 최고의 예측 변수인 것으로 확인되었다(Varadhan R 2014). 1843명을 대상으로 한 전향 코호트 연구에서 단지 하나의 면역 표지자, 즉 혈청 IL-6만이 전 원인 사망률, 암, 심혈관 질환 및 간 질환을 예측하였다(Lee JK 2012). 이러한 연구는, 규모가 더 작았던 선행 연구의 결과들을 확인시켜 주었다(Derhovanessian E 2010, Reuben DB 2002, Taaffe DR 2000).

이와 같은 트레이드 오프의 생체 내 세포 기작은 Nrf2가 Keap1을 방출할 때 기인될 수 있으며, 이는 IKK베타를 포획하여 NF-κB 표적 유전자를 억제하는데에 이용될 수 있다. 이러한 상호작용은 Nrf2에 의한 항산화 효소의 발현, 그리고 NF-κB에 의한 면역계의 작동 개시(turn-on) 및 작동 중지(turn-off)와 상관되어 있다.

유성 동물은 무성 동물이 보이지 않는 에너지 사용 트레이드 오프를 보인다.

말미잘과 같은 무성 동물은 노화하지 않는다. 무성 생식을 하는 히드라의 경우에는 명백한 노화 현상이 일어나지 않지만, 히드라가 유성 생식을 할 때 노화에 관한 몇 가지 징후가 보인다(Yoshida K 2006). 히드라는 인간과 6071개의 유전자를 공유하며(Wenger Y 2013), 공지된 인간의 노화 유전자 중 적어도 80%는 히드라도 가지고 있다(Tomczyk S 2014). 연구는, 인간과 같은 유성 동물은 사춘기 이후 체세포가 더 빨리 노화되고, 만일 성 호르몬 수치가 낮아지면 노화가 느려짐을 밝혔다. 사람을 예로 들면, 고환이 없던 인도와 한국의 "내시"가 있는데, 이들은 평균 9년 ~ 13년을 더 살았다. 씨.엘레간스(C.elegans)라 칭하여지는 편형 동물 연구 모델에 있어서, 단백질 항상성(proteostasis)과 세포 건강에 필수인 열 충격 반응(HSR)은, 생식계열 세포(생식 세포)에 의한 체세포(비 생식 세포)의 성 성숙 이후 스트레스 유전자 자리의 3중 메틸화에 의해 억제된다. 이처럼 생식계열 세포의 이익과 체세포의 이익 간 경쟁(Kirkwood TL 2000)은 성 성숙 개체에서의 노화 속도를 결정한다(Labbadia J 2015). 연구는 또한, 임신 능과 노화 간 트레이드 오프를 규명하기도 하였다. 일례로서는, 유산약인 RU-486이 저 용량 복용되면, 생식력은 줄어들지만, 평균적으로 생존 수명은 더 길어지는 예가 있다(Landis G. 2015). 임신, 특히 늦은 나이의 임신은 여성의 수명 연장 가능성을 증가시키지만, 아직 그 인과관계는 밝혀져 있지 않다(Sun F 2015, Perls TT 1997). 폐경 시기는 또한 노화 속도와 상관되어 있다.

연대기적 나이에서 보이는 에너지 사용 트레이드 오프

젊은 시절 인간은 세포와 장기가 평균적으로 필요로 하는 양을 초과하는 에너지와 능력을 과다하게 가지거나 또는 이러한 에너지와 능력의 '저장소'이었지만, 나이가 들어감에 따라서 이러한 경향은 감소한다. 젊을 때 인간은 지식과 지혜는 더 적었고, 몸집도 더 작았지만, 진화가 이와 같이 부족한 부분을 보완해주었는데, 즉 대사가 더 왕성하게 진행되면서 (구체적으로는 체 질량당) 에너지 소비량이 더 많아질 수 있게 되고, 이에 따라 인간은 시간 단위로 더 활력 넘치게 살 수 있는 것이다. 왕성한 대사는, 일반적으로 종을 초월하여 더 빠른 노화와 상관되어 있지만, 인간은 사춘기 이후에 더 빨리 노화되는 것으로 알려져 있는데, 이는 이와 같은 상관성이 융통성이 없는 표준일 필요가 없음을 보여주는 것이다. "삶의 속도" 이론("Rate of Living" theory)(Pearl R 1928)은, 초기 산소 사용량 관찰을 기반으로 하는 대사 잠재력, 생식력, 동면(hibernation) 그리고 체온을 포함하는 "생기(Livingness)" 이론(Sohal R 2012)로 갱신되었다(Rubner M 1908). 나이가 많은 개체는 더 많은 경험, 지식 및 지혜를 가지므로, 에너지 소모를 줄이면서 자신을 여전히 살아있는 상태로 유지할 수 있다. 이처럼 적은 양의 에너지 생산은 적어도 부분적으로는, 개체가 살아있는 동안 에너지를 생산하는 미토콘드리아의 기능과 수의 감소로부터 기인할 수 있다.

인간에서 사용되고 남는 잉여 뇌 에너지는 에너지 트레이드 오프를 동반한다

동물은, 뇌의 크기가 크면 지방을 더 적게 저장하고, 근육계도 더 작아지는 트레이드 오프를 보이는 것으로 알려져 있다. 인간은 자신의 더 큰(그리고 세포가 3배 더 조밀하게 존재하는) 뇌(즉 유기체 에너지의 약 30%를 사용하는 인간의 뇌)에 의해 (몸 크기당) 요구되는 에너지를 증가시키기 위하여 진화에서 이 두 가지를 모두 보였다. 이는, 인간 조상의 진화에서 에너지가 부족하게 공급되었음을 말해준다. 자체의 에너지가 더 많이 이용될 수 있도록 만들기 위해 식품을 요리하는 것 역시 이 같은 에너지 방정식(energy equation)을 도왔다.

운동은 에너지 트레이드 오프를 동반한다

생체 피드백 회로의 "사용하지 않으면 잃는 원리"로 말미암아, 운동을 많이 하게 되어 조직, 근육과 같은 생체 계, 그리고 항산화 방어 계가 평상시 사용되는 양을 초과하여 사용될 때, 에너지는 이 조직, 생체 계, 그리고 항산화 방어 계에 계속 흘러가게 될 것이다. 이 조직, 생체 계, 그리고 항산화 방어 계가 사용되지 않을 때에는 신체는 여기로 에너지가 흘러가는 것을 중지시켜 에너지를 보존한다. 장기간의 운동은 인간에게 "좋은 것"이지만 단기간의 운동은 인간에게 "나쁜 것"임이 잠시 동안 의학에 의해 알려진 바 있다.

이러한 현상의 기작은, 운동의 "나쁜 점"은 산화 물질, 예컨대 미토콘드리아에서의 에너지 생산으로부터 유래하는 산화 물질의 방출로 말미암는 것으로서 보인다. 이러한 산화의 맥동은 방어 기작과 회복 기작을 작동 개시하고, 이로 말미암아 세포와 신체는 하루 중 운동을 하지 않는 시간 동안 이익을 얻게 되는데, 이는 산화 사전 조건 형성(oxidative preconditioning)이라고 칭하여진다.

수면은 에너지 사용의 트레이드 오프이다 .

신경을 가지는 모든 동물은 수면을 취한다. 수면시 동물은 세포 손상을 회복할 시간을 더 많이 갖게 되고, 이로써 수면 시간 동안에 달성될 수 없는 것들을 빌어 삶의 질이 향상되고, 수명이 연장된다.

생물학적 노화 대 연대기적 노화

인간의 생물학적 노화 정도는 연대기적 해 동안 가변적임을 보여왔다. (연구가 끝났을 때 연대기적 나이가 38세이고, 노환(the disease of aging)의 징후를 보이지 않은) 30대 및 40대의 "젊은" 사람 954명(이들은 모두 뉴질랜드의 같은 마을에서 한 해의 시기에 출생하였음)을 대상으로 한 연구(Belsky DW 2015)에서, 3군데의 시점에서 측정된 10회의 진단 시험 분류에 의해 측정된 바와 같이, 연대기적 해당 1 생물학적 나이 내지 연대기적 해당 3 생물학적 나이로 다양하였던 속도로 노화되었다(생물학적으로 나이가 들었다). 심지어 954명 중 3명은 이 시기에 생물학적 나이가 역전된 것으로 보였다. 이와 같이 연대기적 해에 일어난 인간의 생물학적 노화의 정도에 있어서의 변차는, 인간의 생물학적 노화 속도가 고정적인 것이 아니며 바뀔 가능성이 있음을 말해준다.

"통합된 노화 이론"

수년에 걸쳐 노화에 관한 4가지 주요 이론들이 정립되었다. 이 4가지 일반적인 이론들은 다수의 과학적 의문의 가지로부터 유래하였다. 노화에 관한 4가지 주요 이론들은 다음과 같다:

- 노화의 열량 제한 이론(McCay C 1935),

- 노화의 유리 라디칼 이론(현재는 "산화-환원(Redox)" 이론이라 칭하여짐)(Harmon D 1956),

- 1967년 발표된 노화의 메틸화 이론(Vanyushin B 2005), 그리고

- 노화의 체세포 돌연변이 이론(Szilard L 1959).

노화의 또 다른 이론들로는 다음과 같은 것들을 포함한다:

- 노화의 생존 속도 이론(Pearl R 1928, Rubner M 1908, Sohal R 2012),

- 노화의 일회용 체세포 이론(Kirkwood and Rose 1991),

- 노화의 산화-환원 스트레스 가설(Sohal R 2012),

- 염증성 노화(Franceschi C 2007, 2007, 2014), 준 염증성 노화(Medzhitov R 2008),

- "노화의 메치니코프 가설"(Metchnikoff E 1901).

상기 노화에 관한 이론들 9가지 모두는 서로 연관 관계가 있고 중첩되며, 본원에 개시된 화합물, 조성물, 제제 및 방법들은 이러한 이론들을 더욱 뒷받침해주고, 사실은 이 이론들을 통합한다.

노화의 열량 제한( CR ) 이론

1935년, 열량 제한(CR)은 동물의 생존 수명을 증가시킨다는 것을 Clive McCay가 최초로 발견하였다. CR은 영양실조를 일으키지 않고 열량 소모를 감소시키는 실천법이다. 이는, 유기체가 적당량의 물, 비타민, 무기물 및 단백질을 섭취할 것을 필요로 하지만, 탄수화물과 지방으로 인한 열량은 (인간에 대한 영양 권장량(RDA)에 못미치게) 제한한다. CR은, 총 열량 제한을 RDA 권장 사항보다 10% 내지 40% 범위로 적게 두어 건강에 유해한 영향을 미치지 않도록 하면서 안전하게 수행될 수 있다. 1986년, Richard Weindruch은 마우스에서 정상 열량의 3분의 2로 열량을 제한하자 생존 수명이 40%까지 늘어났음을 보였다. 현재까지 동물 모델에서 행하여진 다수의 실험들이 이러한 결과를 확증해주었다. CR의 동물 모델은 또한 연구자들이, 생존 수명과 건강 수명의 증가를 설명해주는 분자 생물학적 경로를 발견하는 것을 도와 주었다(Colman RJ 2014). 무작위로 제어되면서 2년간 행하여진, 사람을 대상으로 한 열량 제한 연구(Ravussin E 2015)는, 건강 수명과 장수(생존 수명)의 예측 인자에 대한 효과와 실행 가능성을 보여주었다.

시르투인과 열량 제한

1990년대 Leonard Guarente가 이끄는 MIT 연구팀은, 효모에서 발견된 어떤 효소가 "영양분 센서"로서, 열량 제한의 효과를 설명해 줄 분자 기작이 될 수 있음을 발견하였다(Guarente L 2000). 효모의 경우, 열량 제한은 효모의 생존 수명을 40%까지 증가시켰다. 시르투인이라고 칭하여지는 이 효소가 "녹아웃(knock out)"되었을 때, 효모는 열량 제한에 대응하면서 더 오래 생존하지 못하였다.

시르투인 , NAD +, 그리고 NAD + 생합성의 율속 단계에 대한 해결책

모든 시르투인 효소는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)라고 칭하여지는 보조 인자를 필요로 한다(Imai S 2000). 이 화합물은 자연 발생하는 것으로서, 모든 세포에서 발견되며, 세포의 "에너지 통화(energy currency)" (ATP와 매우 유사) 중 하나이다. NAD+는, 분자의 실제 "에너지 통화 형태"인 NADH의 "고갈된 에너지 형태"이다. 그러므로 NAD+는 세포가 에너지를 다 소모하였다는 "신호"이며, 이 "신호"는 시르투인 효소를 활성화함과 아울러, 또한 이 시르투인 효소에 의해 이용된다. 이는, "에너지 고갈 상태"인 열량 제한이 어떻게 세포를 활성화하여, 세포 내 스트레스 경로를 촉발시키고, 그로 말미암아 생존을 촉진할 수 있는지를 설명해준다. 인간에서 발견되는 시르투인 7가지는 모두 세포 내 영양분 스트레스에 의해 촉발되는 것으로 보인다. NAD+는 이러한 반응에 대한 촉발 인자이다. NAD+는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)로부터 생성되고, 이 NMN은 NAMPT라고 칭하여지는 효소에 의해 생산될 수 있다. NAD+의 반감기는 스트레스를 받지 않는 세포의 경우 3시간에서 5시간이다(Suave A lab: Canto C 2013에 보고됨). 불행하게도, 인간에서는 "에너지 사용 조절(energy-use-regulation)"로 말미암아 체내에 충분치 않은 NAD+가 만들어지는 것으로 보이지는 않는다. 2011에는, NAD+ 합성의 조절 중단 지점이, NMN 전구체를 NMN 화합물로 전환하는 NAMPT 효소인 것으로 확인되었다. NMN이 마우스에 주입되었을 때, 이 마우스는 15분 이내에 NMN으로부터 NAD+를 생성해 냈다. 따라서, "NAD+ 합성 제한의 문제"에 대한 해결책은, NMN이 생성되는 율속 단계를 우회하는 것이다. 이는, 2011년에 입증되었다(Jun Yoshino and Kathryn Mills 2011).

인간 시르투인 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

시르투인 1( Sirt1 )

시르투인 1(Sirt1)은 핵과 세포질 내에 존재한다. 이는, H₂O₂ 산화 억제에 대해 극도로 감수성이다. H₂O₂의 세포 외 농도가 1 μM로 낮으면, 시르투인 활성 중심에 있던 중요 시스테인 잔기들이 산화됨으로써 Sirt1이 억제된다(Jung S-B 2013). 뿐만 아니라, RNA 결합 단백질인 HUR은 Sirt1을 암호화하는 mRNA의 3' 미번역 영역에 결합하고, 이로써 안정화되면서 수준도 증가하게 된다. H₂O₂는 HUR-Sirt1 mRNA 복합체로부터 HUR이 해리되는 것을 촉발하고, 이에 따라 Sirt1 mRNA 붕괴가 촉진되면서 Sirt1 존재비는 감소하게 되는데, 이 과정은 Chk2 키나아제에 의해 조절되는 것으로 보인다(Abdelmohsen K 2007). 산화-환원 인자-1(REF-1)는 Sirt1 시스테인 잔기의 활성을 촉진하면서 이 Sirt1 시스테인 잔기를 화학적으로 환원시키는 것으로 확인되었다(Jung S-B 2013). Sirt1 중 시스테인 잔기의 설프히드릴(티올)기를 환원된 형태로 유지하여, Sirt1을 H₂O₂ 산화로부터 보호하는 REF-1은 또한 APE1(아퓨린/아피리미딘 엔도뉴클레아제)-1이라고도 칭하여지는데, 왜냐하면 이 REF-1은 효소 상 별도의 활성 위치에서 포유동물 염기 절단 회복 경로의 율속 효소이기 때문이다. 시르투인 1은 현재까지 가장 연구가 많이 된 인간 시르투인이다.

시르투인 2( Sirt2 )

Sirt2는 주로 세포질에 존재한다(Yudoh K 2015, Gomes P 2015). Sirt2는 세포 주기 조절에 있어서 중요하다(Nie H 2014). 이는, 히스톤 탈 아세틸화효소인 것으로 확인되었다(Moscardo A 2015). 이는 염색체 분열과 복제를 신뢰할 수 있게 유지하는 것으로 보인다(Kim HS 2011). 이에 관하여 보고된 기작은, 복제 스트레스에 대응하여 32번 리신에서 일어나는 ATR-상호작용 단백질(ATRIP)의 Sirt2 탈아세틸화이다. 유사분열 관문 키나아제인 BubR1은 Sirt2의 탈아세틸화 표적이다. 668번 리신이 탈아세틸화됨으로써 이 Sirt2는 BubR1을 안정화하고, 이 BubR1을 유비퀴틴화(ubiquitination) 및 분해로부터 지켜준다. 이는, 마우스에서 58%(수컷의 경우에는 122%)로 놀라운 중앙 생존 수명 증가와, 21%의 최장 생존 수명 증가를 유도한다(North BJ 2014).

Sirt2 활성은, 신경발생에 의해 (스트레스로 우울증을 발생시킨 래트 모델계에서) 유도될 수 있는 우울증 감소와 상관되어 있다(Liu R 2015).

시르투인 3( Sirt3 )

시르투인 3은 미토콘드리아 내막에 존재하고, 세포 내 에너지 항상성의 중요한 조절인자이다(Nogueiras R 2012). 특이적 Sirt3 대립 형질은 향상된 활성 수준을 활성화하고, 인간의 경우 생존 수명이 90세 이상이 되는데에 필요한 것으로 확인되었다(Rose G 2003, Bellizzi D 2005, Halaschek-Wiener J 2009). Sirt 3은 지배적인 미토콘드리아 탈 아세틸화효소 활성을 보인다(Lombard DB 2007). 간에 있어서 Sirt3 발현은 금식 후 증가한다(Hirschey MD 2010). 근육에 있어서 Sirt3 발현은 운동 후(Hokari F 2010), 금식 후, 그리고 열량 제한 후 증가하고, 오랜 기간 동안 고지방식 섭취시 감소한다(Palacios OM 2009). 이와 같은 연구들은 모두, Sirt3가 에너지 결핍에 적응하여, "Warburg 효과"(Guarente L 2014)라고 공지된 대사 스위치를 비롯한 ATP 생산을 유지하는 주요 스위치로서의 역할을 함(Cho E-H 2014)을 말해준다. Sirt3은 926번 및 931번 리신에서 탈아세틸화를 수행함으로써, 미토콘드리아 융합 단백질인 OPA1을 활성화하여, 이의 GTPase 활성을 증가시킨다. 미토콘드리아 단백질 중 약 20%가 아세틸화될 수 있다. 단백질 아세틸화/탈아세틸화는 미토콘드리아 내 주 조절 기작인 것으로 생각된다(Kim SC 2006). PGC-알파/ERR-알파 복합체의 활성화를 통하여 미토콘드리아 생물발생을 조절함에 있어서 Sirt3의 역할이 입증된 바 있다(Giralt A 2012, Hirschey MD 2011, Kong X 2010).

Sirt3 의존적 경로는 불면과 신경퇴행 간에 추정되는 분자적 연계이다(Fifel K 2014, Zhang J 2014). Sirt3는 OPA1(Leruez S 2013)에 의하여, 산화적 손상의 감소와 노화 관련 청력 상실의 예방(Someya S 2010)을 매개한다. Sirt3은 또한 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증(Kincaid B 2013), 그리고 비 알콜성 지방간 질환(Cho E-H 2014)에 연루되어 있다.

시르투인 4( Sirt4 )

시르투인 4는 미토콘드리아 내에 존재한다. 이는 세포성 리포아미다아제(또는 디리포일라아제)로서, 기질의 리신 잔기들로부터 리포일 변형을 제거한다. Sirt4는 피루베이트 탈수소효소 복합체(PHD)를 탈 리포일화하고 이 복합체의 활성을 조정하여, 아세틸-CoA의 생성을 억제한다(Mathias RA 2014). 이 Sirt4는 말로닐-CoA 탈 카복실화효소(MCD)를 탈 아세틸화하여, 지질 대사를 조절한다(Laurent G 2013). 이는 또한 글루타메이트 탈수소효소(GLUDI)에 대해 ADP-리보실화를 수행하기도 한다(Haigis MC 2006).

시르투인 5( Sirt5 )

시르투인 5는 미토콘드리아 내에 존재한다. Sirt5는 단백질 기질, 예컨대 카바모일 인산염 합성효소 1(CPS1)을 탈 숙시닐화, 탈 말로닐화 및 탈 글루타르화하여, 요소 회로를 조절한다(Du J 2011, Peng C 2011, Tan M 2014). Sirt5의 탈 아세틸화 활성은 약하다(Du J 2011, Tan M 2014). Sirt5는 글루타민 대사를 조절함으로써, 암모니아 생성과 암모니아 유도성 자가 포식 및 미토콘드리아 포식을 조절하는 것으로 제안된바 있다(Polletta L 2015).

시르투인 6( Sirt6 )

시르투인 6은 핵 내에 존재하는 염색질 결합 히스톤 탈 아세틸화효소이다(Kugel S 2014). 이는 히스톤 H3 리신 9(H3K9)를 탈 아세틸화하여, 텔로미어의 염색질과 세포 노화를 조절하는데 관여할 수 있다(Michishita E 2008). 이것이 히스톤 H3 리신 56(H3K56)을 탈 아세틸화할 때, 이는 NF-κB, Foxo3 및 HIF1-알파와 같은 전사 인자의, 이것들의 표적 촉진 인자에의 염색질 접근성을 감소시키고, 그로 말미암아 이 전사 인자의 표적 유전자의 발현은 억제된다(Kugel S 2014). Sirt6은 난모세포의 감수분열 도구를 조절하는 히스톤 H4K16을 탈 아세틸화한다(Han L 2015). Sirt6은 생존 수명 및 건강 수명의 조절과 연관지어져 왔다(Kanfi Y 2012, Cardus A 2013, Shen J 2013, Liu R 2014, Sharma A 2013). Sirt6의 활성화는 죽상 동맥 경화성 혈관 질환을 감소시키는 것으로 상정되었다. Sirt6 발현은 세포 노화와, 인간의 무릎에서 골 관절염의 발병을 유도하는 NF-κB 매개 염증 반응, 예컨대 TNF-알파에 의한 염증 반응을 억제한다(Wu Y 2015). Sirt6 활성의 증가는 또한 특발성 폐 섬유증(IPF)에 있어서 치료법으로서 연루되어 있다(Minagawa S 2011).

시르투인 7( Sirt7 )

시르투인 7은 핵 내에 존재한다. Sirt7은 전사 조절과 기능상 연관되어 있다. 이는 Poll 기구와의 직접적인 상호작용을 통해 리보좀 생성을 양으로(positively) 제어한다(Ford E 2006, Grob A 2009, Chen S 2013). 이와는 반대로 Sirt7은 히스톤 H3K18 탈아세틸화를 통해 rDNA 반복 부 밖에서 유전자의 전사를 음으로(negatively) 조절한다(Barber MF 2012). Sirt7은 히스톤 H3의 N-말단 미부에서 아세틸화된 리신을 표적화한다(H3K18Ac). Sirt7은 DNA 손상 신호전달 케스케이드에서 Sirt1 및 Sirt6의 하류에 있다. DNA 손상 위치로의 Sirt7 보충은 PARP1 활성에 의존한다. 이는 H3K18Ac를 탈 아세틸화할 수 있다. H3K18Ac는 손상 반응 인자 53BP1을 DNA 내 이중 가닥 파괴 부로 보충하고, 이로 말미암아 이 피괴 부 말단이 연결됨과 동시에 게놈의 안정성이 달성된다.

환형 아데노신 일인산염( cAMP )

제2 전령로서의 cAMP의 발견은 1971년 노벨상을 이끌어 냈다. 열량 제한은 cAMP를 증가시킨다. cAMP는 나이가 들어감에 따라서 감소한다. 더 높은 cAMP 수준은 현재 더 긴 수명과 상관되어 있는 것으로 밝혀졌다. cAMP는 다양한 대사 관련 호르몬 신호전달 과정을 수행한다. NAD+는 AMP기를 함유한다. cAMP는 시르투인 NAD+ 결합 주머니와 상호작용한다. 이와 같은 결합은 NAD+의, NAM 및 2'-O-아세틸-ADP-리보스로의 가수분해를 증가시킨다. 그러므로 cAMP는 NAD+의 에너지 고갈 신호에 대하여 보강 인자로서의 역할을 하는 시르투인의 효소 활성 촉진인자이다(Wang Z 2015).

인산화

Sirt1은 시르투인 촉매 위치 내에 존재하는, 고도로 보존된 434번 세린 자리에서 인산화될 수 있다. S434에서의 인산화는 Sirt1 디아세틸라아제 활성을 증가시킨다. 단백질 키나아제 A(PKA) 또는 PKA의 키나아제 하류는 Sirt1을 인산화하는 것으로 생각된다. 이러한 인산화 조절은 NAD+ 수준을 증가시키는 보통의 척도들보다 더 짧은 시간 프레임(5분 내지 15분)에 대한 시르투인 활성을 조절하는 것으로 생각된다. 더 짧은 시간 프레임은 단기 지방산 이용을 위한 cAMP/PKA 유도를 허용한다(Gerhart-Hines Z 2011). 뿐만 아니라, Sirt1 전사 수준은 환형 AMP 반응 요소 결합 단백질(CREB)과 탄수화물 반응 요소 결합 단백질(ChREBP)에 의한, 촉진인자 위치 결합에 대한 경쟁에 의해 조절된다. CREB 자체는 인산화될 수 있으며, 이로써 이의 핵 내 도입이 이루어지고, 그 결과 인산화된 CREB는 Sirt1 전사 및 Sirt1 상 촉진 인자 위치에 대해 더 좋은 경쟁 물질이 된다. 이 mRNA는 12시간 내지 18시간 이내에 최고치에 도달하고, 24시간 경과시 기저 수준으로 되돌아가는데(Noriega LG 2011), 이는 매일 12시간 동안 금식하는 것이 바람직하다는 것을 시사한다(Chaix A 2014).

Sirt1 단백질은 세린 아미노산 측쇄 상에 기타 인산화 위치들을 몇 개 가진다. Ser27은 JNK2 활성화에 의해 간접적으로 인산화되는 위치들 중 하나이다. Sirt1상 Ser27 위치가 인산화될 때, Sirt1 단백질의 프로테아좀 매개 분해에 대한 내성은 훨씬 더 커진다. 그러므로 이 인산화는 Sirt1 단백질의 반감기를 2시간 미만에서 9시간보다 더 길게 증가시킨다. 이는, 세포 내 Sirt1 단백질 수준을 유지하는데에 매우 중요한 부분이다(Ford J 2008).

Keap1은 이후에 기술되어 있는 바와 같이, 항산화 효소를 활성화하는 Nrf2의 음 조절 인자로서의 역할을 한다. 항산화 물질에 대응하는 Keap1 분해는 티로신 인산화에 의해 제어된다(Kasper JW 2011).

항노화 화합물로서의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드( NMN )

NAD+만이 7개의 시르투인 모두를 활성화한다. 2008년, NAD+의 전구체인 NMN이 마우스에서 노화 역전 효과(age-reversal effect)를 보이는 것이 입증되었다(Ramsey K and Mills K 2008). 그 이듬해인 2009년에는, NMN이 비만 유도성 당뇨병(Imai S 2009)과 노화 유도성 당뇨병의 영향을 역전함에 있어서 강력한 효과를 보인다는 것이 확인되었다. 2013년에는, NMN이 1주일간 투여되었을 때 고 용량 NMN이 근육의 노화를 역전시킴이 확인되었다(Gomes A 2013).

CD38

CD38은 NADase이자 NADPase이다. CD38은 세포 외에 존재할 수도 있고(제II형 원형질막 효소) 세포 내에 존재할 수도 있다. CD38은 NAD+를 니코틴아미드와 cADPR로 전환한다. cADPR은 세포 기능에 관여하는 제2의 전령이다. 이미 언급된 바와 같은 니코틴아미드는 귀환하여, 다음 섹션에 논의된 PARP 효소와 시르투인 효소 둘 다를 억제한다. CD38은 다수의 세포 집단에서 발견된다. CD38은 선천성 면역계뿐만 아니라 후천성 면역계와도 연관되어 있다. CD38은 염증 세포에서 높은 수준으로 발현되고, CD38의 손실은 손상된 면역 반응과 연관되어 있다. CD38 및 CD157은, 회수되지 않으면 버려질, 에너지의 측면에서 가치가 큰 생성물의 에너지 회수를 가능하게 하는 것으로 생각된다. 백인종 집단에 CD38 대립 형질 2개가 공지되어 있다(Malavasi F 2007). CD157은 이 과에 속하는 제2의 일원이지만, 이 CD157의 촉매 효율은 CD38의 촉매 효율에 비하여 수 백배 작다(Hussain AM 1998). CD38과 CD157은 단량체 형태 또는 이량체 형태를 가질 수 있다. CD38은 내인성 Ca⁺⁺의 생성을 촉매화하는 Ca⁺⁺ 주 조절 인자이다(Lee S 2015). Ca⁺⁺ 방출은 IL-6 생산을 자극할 수 있다(Adebanjo OA 1999, Sun L 2003). 본원의 "실시예" 섹션에서 IL-6은 그 수준이 낮아진 것으로 보였다.

NAD+는 나이가 들어감에 따라서 감소하는 것으로 알려져 있다. CD38의 단백질 수준, mRNA 수준 및 효소 활성은 모두 나이가 들어감에 따라서 (모든 시험 대상 조직, 즉 간, 백색 지방세포 조직, 비장, 골격근, 장골, 공장 및 신장에서) 증가한다. 이와 같은 CD38의 증가는 노화 관련 NAD 감소시 필요하다. NAD를 이용하는 다른 단백질은 나이가 들어감에 따른 NAD+ 감소의 원인인 것으로 보이지 않는데; 그 예로서는 PARP1 및 Sirt1(이것들은 둘 다 나이가 들어감에 따라 감소함)을 포함한다. 노화에 있어서 CD38 활성과 NAD+ 감소 사이에 눈에 띄는 역 상관 계수가 관찰되었다. CD38은 또한 NAD+ 전구체인 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)를 분해할 수 있다(Grozio A 2013). NMN+에 대한 kcat는 NAD+에 대한 kcat보다 5배 더 컸고, 임의의 기질의, CD38에 대해 보고된 kcat가 가장 컸다(Sauve AA 1998). CD38이 세포 내 NAD+ 수준을 낮추면, Sirt3의 수준은 변하지 않은 채 미토콘드리아 기능 상실이 초래된다.

CD38은

i. CD38 활성화와 연관된 산화(Zhang AY 2004, Kumasaka S 1999, Wilson HL 2001, Dipp M 2001,Okabe E 2000, Ge Y 2010)

[이는, 활성이 계속 유지되기 위해서는 환원이 필요하고, 산화가 진행됨에 따라서 그 활성이 사라지는, Sirt1의 경우와 반대되는 측면임. 산화는 또한 PARP-1을 활성화하기도 함(Bai P 2011)].

ii. 세포 내 CD38 발현의 강력한 유도 인자인 TNF-알파(Barata H 2004, Lee CU 2012)

에 의해 유도된다.

[주의: 본원의 "실시예"에 있어서 삼제 요법(triple therapy)은 TNF-알파와 IL-6을 둘 다 감소시키는 것으로 입증되어 있다]

a) CD38은 TNF 수용체를 가지고(Prasad GS 1996);

b) TNF-알파도 또한 CD38 촉진 인자의 활성화를 2배로 유도한다.

그러므로 TNF는 RNA 수준(전사 조절)과 단백질 활성 둘 다를 제어한다. 이와 같은 조절의 기작은, NF-κB 위치 및 AP-1 결합 위치들 중 일부에 대한 TNF-알파의 결합을 증가시키는 것이다(Tirumurugaan K 2008).

CD38은 최종 생성물 피드백 회로에 의해 영향을 받지 않는 것으로 보인다:

i. 니코틴아미드는 합성 억제 물질의 억제로부터 CD38을 구조한다(Sauve AA 2002, Sauve AA 1998). 니코틴아미드는 (NAD+를 사용하는 다른 효소인) Sirt1 및 PARP를 억제한다. 니코틴아미드가 메틸화되면, 이는 시르투인과 PARP로 귀환하지 않고, (입체 장해로 말미암아) 효소들을 이용하여 이 NAD+를 작동 중지시키지 못한다.

CD38은 다음과 같은 사실들에 의해 억제된다:

ii. 니코틴아미드 모노뉴클레오티드와 매우 닮은 분자, 예를 들어 플라보노이드 루테올리니딘, 쿠로마닌, 그리고 루테올린이 존재하는데(Kellenberger E 2011), 이것들은 CD38을 억제하고, 아마도 NMN으로부터 NAD+를 생성하는 효소 3가지뿐만 아니라, NAD+를 사용하는 다른 효소, 예컨대 SIRT 및 PARP가 관여하는 다른 반응도 억제할 것이다.

iii. CD38 유전자의 메틸화는 자체의 조절의 일부일 수 있다(Ferrero E 1999). 이는, 니코틴아미드의 메틸-니코틴아미드로의 메틸화 효과를 보이는 이외에, 시르투인과 PARP 효소의 피드백 회로를 변경한다. 이 유전자 메틸화(후생 유전학)는 또한 나이가 들어감에 따라서 왜 CD38이 증가하는지를 설명할 수도 있다.

iv. 아피제닌은 CD38을 억제한다. 이는 또한 Nrf2를 작동 개시한다. 아피제닌은 Nrf2 촉진 인자 내 15 CpG 위치들의 고 메틸화 상태를 용량 의존적 방식에 따라 효과적으로 역전시킨다. 아피제닌은 Nrf2의 핵 내 이동을 촉진하였고, Nrf2 하류 표적 유전자 NQ01 및 Nrf2의 mRNA 및 단백질 발현을 증가시켰다. 아피제닌은 CpG 탈 메틸화에 의해 NRF2를 침묵 상태로부터 복원하였다(Parededs-Gonzalez X 2014).

v. 환원은 CD38을 작동 중지시킨다. CD38 내 Cys 118-Cys 201 이황화 결합의 환원은 비활성화를 초래한다(Prasad GS 1996). 이황화 결합은 시스테인 잔기 10개에 의존적인 3차원 구조와 효소의 경첩 영역에서의 이 작용 활성에 수반된다(Lin Q 2005, Prasad GS 1996). 이와는 대조적으로, Sirt1은 환원에 의해 유지된다.

vi. CD38 전사 개시 위치로부터 상류에 IL-6와의 트랜스 상호작용을 위한 잠재적 결합 위치가 존재한다(주의: "실시예"에서 삼제 요법은 IL-6를 감소시킴).

폴리(ADP- 리보스 ) 중합효소( PARP )

DNA 파괴 회복에는 많은 에너지가 소모되고, 이에 사용될 에너지가 배당된다. DNA 파괴는 나이가 들어감에 따라서 보통 부분적으로 증가하는데, 그 이유는, 심지어 DNA 손상이 회복될 수 있음에도 불구, 에너지가 이와 같은 회복에 배당되지 않기 때문이다. 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP)는 DNA를 회복시키는 NAD+ 의존적 효소로서("고대의 진화 상 보존된 생화학적 반응"; Otto H 2005), 다른 생체 기능에도 관여한다. 니코틴아미드는 이러한 PARP 반응의 최종 생성물로서 방출된다. 그러므로 시르투인 효소는 가용성 NAD+에 대해서 PARP 및 CD38과 경쟁을 할 뿐만 아니라, 이 시르투인은 또한 NAD+ 사용시의 최종 생성물, 즉 시르투인의 NAD+ 사용, PARP의 NAD+ 사용, CD38의 NAD+ 사용, 그리고 기타 NAD+ 사용으로부터 유래하는 니코틴아미드에 의해 억제되기도 한다. 전술된 바와 같이, NAD+는 노화가 진행됨에 따라서 감소하는 것으로 보였다(Braidy N 2011 and Massudi H 2012). 인간에는 PARP 효소가 17가지 존재한다(Ame J 2004). PARP-1, 2 및 3(그리고 탠키라아제)는 모두 DNA 회복에 수반된다. Sirt1 및 Sirt6도 역시 DNA 회복에 수반되는 것으로 보였다. 대부분의 DNA 유도성 PARP 활성(85 % ~ 90%)은 PARP-1에 의해 발휘되는 한편, PARP-2는 나머지 활성에 관여하는 것으로 생각되고 있다(Szanto M 2012). PARP-1은 a) 니코틴아미드 피드백, b) 산화-환원 균형(H₂O₂ 산화는 PARP-1을 활성화함), c) 가역적 메틸화에 의해 조절되고, d) PARP-1은 Sirt1 탈 아세틸화에 의해 작동 중지된다. 연장된 PARP 활성화는 세포 내 NAD+ 풀(pool)을 고갈시킬 수 있으므로, 과도한 DNA 손상과 함께 NAD+ 양은 많이 감소한다. PARP-1은 Sirt1에 비하여 NAD+의 높은 촉매 전도(catalytic turnover)를 보인다(Bai P 2012). K_m은 5배 더 낮고(20 ~ 60 μM - Ame J 1999), PARP-1은 시르투인-1보다 훨씬 큰 V_max를 보인다(Houtkooper R 2010). PARP-2의 NAD+와의 친화성과 이의 분해는 Sirt1의 경우와 거의 동일하다. PARP-2는 Sirt1 촉진 인자의 근위 영역 DNA와 결합한다. 대부분의 시르투인의 NAD+에 대한 K_m은 100 μM ~ 300 μM의 범위이고, 200 μM ~ 500 μM 범위에서 NAD+의 변동이 보고되고 있다. NAD+ 수준은, 일반적으로 2배의 범위 내에서 변동된다(Chen D 2008). 뿐만 아니라, NAD+는 생물학적 일주기에 맞추어가는 방식으로 변동한다(Ramsey K 2009). 비록 이러한 척도들은 몇 가지 단점들을 가지지만, 시르투인의 활성은 NAD+ 가용성에 의해 그 비율이 한정될 수 있는 것으로 보인다.

노화의 유리 라디칼 이론

1956년 X-선 조사의 영향을 연구중이던 Denham Harmon은, 노화의 원인이 "유리 라디칼"이라고 칭하여지는 반응성 산소 종 때문임을 제안하였으며, 오늘날 이는 "노화의 유리 라디칼 이론"으로 알려져 있다(Harman D 2009). 동물에 대한 X-선 조사의 영향에 관한 Harmon 박사의 관찰로부터, 박사는 마치 X-선 조사가 유리 라디칼 생성을 유도하는 것과 같이, 정상적인 노화도 유리 라디칼을 생성하며, 유기체에 대하여 유사한 영향을 미친다는 것을 제안하였다. 그 당시 정상적인 노화가 진행됨에 따라 생성되는 이러한 "유리 라디칼"의 원천은 알려지지 않았다. 훗날의 노력들이, 세포가 자신의 반응성 산소 종(즉 유리 라디칼)을 생성한다는 것을 확인하였다. 사실상, 유리 라디칼은 출생 전부터 사멸시까지 모든 세포에서 생성된다. 다수의 세포 내 생화학적 반응은 세포 내에 반응성 산소 종을 생성한다. 노화는 이와 같은 유리 라디칼의 존재 자체로 말미암는 것이 아니라, 오히려 유리 라디칼의 유해 과량(harmful excess)으로 말미암는데, 왜냐하면 이와 같은 반응성 산소 종을 에너지소실(quenching)시키는 다수의 효소에 의한 유리 라디칼 청소가 이루어지지 않으면 세포 노화의 원인이 되기 때문이다. 반응성 산소 종(ROS)의 제어는 노화된 동물의 근육에서 변화하고, ROS(초과산화물)의 방출은 노화된 근육에서 감소한다(Jackson M. 2011). 이러한 유리 라디칼 분야는 현재 산화-환원 생물학 분야로 칭하여지고 있으며(Nathan C 2013), 세포 신호전달 경로 조정에 수반되는 유리 라디칼의 유리한 생물학적 효과를 기술하는 보고서들은 점점 그 수가 늘어가고 있다(Powers and Jackson 2008). "노화의 산화-환원 스트레스 가설"은 개념상 산화-환원의 중요성을, 신호 전달과, 나이가 들어감에 따른 세포의 산화-환원 상태의 산화 후 변동(산화-환원 감수성 단백질 티올 기의 과다 산화를 유도하고, 종국에는 산화-환원 조절되는 신호전달 기작의 파괴를 초래함)이 동반되는 유전자 조절로 옮기고 있다. 이 이론에 대한 근거는 a) 산화 부산물은 사춘기로부터 성인에 이르는 동안 25 %에서 100 %로 증가한다는 관찰, b) 단백질의 카보닐기는 나이가 들어감에 따라 증가하고, 열량 제한에 따라 감소한다는 관찰, 그리고 c) 평균 생존 수명은 단백질의 카보닐기에 비례한다는 관찰에서 나온다(Sohal R 2012).

산화 감수성 단백질 티올기

산화 감수성 단백질 티올기의 산화-환원 전위가 바뀌면, 변별적 이화 과정과 동화 과정 사이의 전환을 허용할 수 있을 뿐만 아니라, 생존 경로도 활성화한다. 단백질의 메티오닌 잔기와 시스테인 잔기는 특히 산화적 변형에 감수성이다. 메티오닌은 메틸화 경로에 있어서 SAM 합성의 전단계 물질이다. 그러므로 메티오닌은 메틸화 경로와 연결되어 있고, 산화-환원 균형에 의해 조절된다. 시스테인 잔기의 백분율은 유기체의 복잡성과 함께 증가하지만, 이 시스테인 잔기의 출현율은, 단순히 코돈 선호도를 기반으로 하는 발생률보다 유의적으로 훨씬 더 낮다. 무리를 이루어 발생하는 시스테인들은 진화에 있어서 고도로 보존되고, 보통은 구조적으로나 기능상 중요하다. 티올기에 대한 pKa값은 이 티올기의 국소 환경에 의해 영향을 받는다. 산화 상태는 완전히 환원된 티올/티올레이트 음이온으로부터 완전히 산화된 설폰산에 이르기까지 일 수 있다(Cremers CM 2013). 단백질의 티올기와 산화 물질, 예컨대 과산화수소(H₂O₂)의 반응 속도는 7 자리 수(10⁷) 범위이지만, 각각의 활성 위치 티올의 산도와 그 어떤 상관관계도 확인되지 않는다(Ferrer-Sueta G 2011).

가역적 및 비가역적 시스테인 변형이 존재한다. ROS, RNS 또는 RCS에 의한 시스테인 티올(RSH/RS-)의 산화는 반응성이 큰 설펜산(RSOH)의 생성을 유도하는데, 이 설펜산은 다른 티올과 반응하여 이황화 결합을 형성할 수 있거나(RSSR), 아니면 GSH와 반응하여 S-글루타치온화될 수 있다(RSSG). 이러한 산화적 변형은 가역적이고, 환원은 Trx 및/또는 Grx 계에 의해 촉매화된다. 설펜산의 설핀산(RSO₂H) 및 설폰산(RSO₃H)으로의 추가 산화는, 일반적으로 생체 내에서 비가역적인 것으로 생각된다. 티올 산화-환원 조절 단백질 다수는 산화 방어에 수반되는 유전자들의 발현을 신속하게 유도하는 전사 조절 인자(예컨대 OxyR, Yap1p)로서의 역할을 하고(Zheng M 1998, Tachibana T 2009), 다른 것들은 신호 전달 케스케이드에 수반된다(Gopalakrishna R 2000 and Dinkova-Kostova AT 2005). (추가의 예에 관하여는 Cremer CM 2013 증보판 1 참조).

활성 위치에 티올을 보유하는 효소의 일례로서는, 해당 과정에서 중요한 역할을 담당하는 GAPDH가 있다. GAPDH 티올의 산화는 해당 과정을 차단하고, 이는 NADH 대신 NADPH가 생성되는 것에 기여한다(Shenton D 2003). 또 다른 예로서는, 기질의 인산화에 의해 달성되는 신호전달 세기(signaling intensity)를 증가시키는 SHP1/2, PTEN, Cdc25의 인산가수분해효소 활성을 비활성화하는, 활성 위치 내 티올 기의 산화가 있는데, 이는 NF-κB-유도성 키나아제/IκB의 경우와 같이 신호전달 경로의 활성화를 유도하고, 이로써 항산화 방어에 수반되는 유전자들의 발현이 초래된다(Jung KJ 2009). 세 번째 예는, 산화에 매우 감수성인 시르투인 활성 위치 내 시르투인 티올 기들로서, 이는 산화될 때 시르투인 활성을 억제한다. 인간의 시르투인-1은 산화-환원 균형을 통하여, 가역적일 수 있는 티올 변형에 노출된 시스테인 5개 중 3개(Cys-67, Cys-268 및 Cys-623)를 갖는다(Autiero I 2008). Cys-67과 Cys-623에서는 이와 같은 말단 영역들의 번역 후 조절이 일관 되게 일어나고, Cys-268은 촉매 코어가 고도로 보존된 시르투인 과의 모든 일원들의 NAD+ 결합 영역에 존재한다. NAD+의 결합은, 촉매화 작용이 진행되도록 허용하는, 시르투인 형태 변화를 초래한다(Zee R 2010).

산화-환원 생물학의 주성분

상이한 유형의 ROS 및 RNS(반응성 질소 종)가 존재한다. 이것들은 총괄하여 RONS라 지칭된다. 이것들은 초과산화물, 과산화수소, 하이드록실 라디칼, 일중항 산소, 산화질소, 과산화질산염, 차아염소산, 그리고 지질 과산화물 "PUFA"를 포함한다. ROS의 상이한 특이성이 존재한다. ROS는 분자로서의 특이성보다는 원자로서의 특이성 유형을 보인다. 대부분의 ROS는 종종 세포 신호전달에서 황(생체 거대분자 중에 최소한으로 남아도는 원자 중 하나)과 가역적으로 반응을 하고, 대부분은 펩티드나 단백질 중 시스테인 또는 메티오닌 잔기들의 측쇄와 가역적으로 반응을 한다(Nathan C 2013). ROS의 내인성 효소 원천은, 다양한 세포 및 종에서 차별적으로 발현될(조절될) 뿐만 아니라 기타 원천 목록(Nathan C 2013, 2 페이지 박스 1 참조)에 나열된 NADPH 옥시다아제(NOX) 이소 폼 7개를 포함한다(다수의 이소 폼은 조절에 있어서 더 큰 감수성과 특이성을 허용함).

(전이 금속의 사용과 제어를 필요로 하는) 항산화 효소의 주요 유형은 초과산화물 디스뮤타아제(SOD) 이소폼 3개, 글루타치온 퍼옥시다아제(GPX) 이소 폼 5개, 그리고 카탈라아제가 있다(다수의 이소 폼은 조절에 있어서 더 큰 감수성과 특이성을 허용함). 뿐만 아니라 (티오리독신 리덕타아제 활성을 가지는) 티오리독신(TRX) 이소 폼 2개도 존재한다. 티오리독신은 REF-1(다만 REF-1은 시르투인 티올기를 환원된 상태로 유지함), 글루타리독신(GRX) 이소 폼 3개, 퍼옥시리독신(PRX) 이소 폼 6개(진핵생물 미토콘드리아 중 90%, 그리고 이보다 더 큰 비율의 세포질 내 H₂O₂ 환원에 관여)와의 상호작용에 의해 재활용될 수 있다. 이는, 산화-환원 신호전달을 허용하는 조절의 기능상 회로에 따라서 작동 개시 및 작동 중지될 수 있다(Sies H. 2014). 퍼옥시리독신은 주요 역할이 H₂O₂의 해독인 단백질의 계통발생적으로 고대(ancient)에 해당하는 과를 구성한다. 이것들은 또한 산화-환원 리듬을 발생시키기도 한다. 퍼옥시리독신 과산화의 촉매 순환가 설피리독신에 의한 재순환은 전사 독립적 일주기 시계(circadian clock)의 기초를 이룰 수 있는 것으로 생각된다(Rey, G. 2013). NAD+ 수준은 생체 시계와 상관되어 있는데, 하루 중 12시간 간격으로 2회 최고조에 이른다. 세포질에서 NAD+/NADH의 세포 내 비율(1 초과)이 NADP+/NADPH의 세포 내 비율(0.01 미만)보다 더 크므로, 이러한 사실은 미토콘드리아의 ATP 생성(NADH)을 위한 것으로 운명이 결정된 것들로부터 항산화 물질이자 생합성되는 환원 등가물(NADPH)을 세포가 분리하도록 허용하는 것으로 생각된다. NADPH의 인산염은 상이한 기질 특이성을 부여하지만, 이의 전자 운반 특성은 동일하다. 퍼옥시리독신의 과산화는 샤페론(chaperone) 기능을 발휘시킬뿐만 아니라 신호 전달도 유도할 수 있다.

항산화 소 분자로서는 글루타치온(GSH), 요산, 빌리루빈, 아스코르브산(비타민 C), 카로티노이드라고도 칭하여지는 비타민 E, 코엔자임 Q10, N-아세틸시스테인(NAC)을 포함한다. NAC는 환원된 티올 공여체로서의 역할을 하고, 티올을 산화하는 H₂O₂와 반작용을 한다.

노화의 메틸화 이론

모든 유전자들이 모든 세포 내에서 발현되는 것은 아니다. 이와 같이 인간의 세포 내에서 단백질을 암호화하는 21,800개 유전자의 "선택적 유전자 발현" 제어는, 세포가 뇌 세포가 되는지, 아니면 심장 세포가 되는지를 결정한다. 이와 같은 유전자 조절계와 관련된 학문은 "후생 유전학"이라 지칭된다(Kundaje A 2015). 후생 유전학은 노화의 속도를 제어한다 (Reynolds L 2014). 유전자가 조절되는 방법들 중 하나는 "시토신"이라 칭하여지는 임의의 DNA 잔기의 메틸화이다. 1967년 Boris Vanyushin은, DNA는 노화가 진행됨에 따라서 자체의 메틸화 성향을 잃는다는 것을 보여주었다(Vanyushin BF 2005). DNA 메틸화 이외에, 예컨대 히스톤 단백질 변형, 마이크로RNA 및 염색질(이질 염색질 vs 진정 염색질) 리모델링을 수반하는, 또 다른 후생 유전학적 기작들이 존재한다(Kundaje A 2015). 뿐만 아니라, 일부 DNA 시토신은 노화가 진행됨에 따라 자체의 메틸화 성향을 증가시키고, 다른 위치들은 노화가 진행됨에 따라 자체의 메틸화 성향을 감소시킨다. DNA 메틸화는 노화와 상관되어 있는 후생 유전학적 유전자 조절의 형태임이 분명하다. 이는, "DNA 메틸화 시계"가 단지 353개의 시토신 잔기를 분석함으로써 구성될 수 있음을 보였던 Steven Horvath에 의해 가장 최근에 확인되었고, 이 "DNAm 시계"는 노화와의 상관계수가 0.96임이 밝혀졌다(Bocklandt S 2014). 더욱 중요한 점은, 이 "시계"는 출생일 이외에 노화에 관하여 공지된 임의의 기타 척도보다 훨씬 더 시간을 정확히 알려준다는 점이다. 2세 내지 92세의 개체로부터 수득된 간엽 줄기 세포(MSC)의 DNA 메틸화 프로필 분석은, 18,735개의 고 메틸화 CpG 위치와 45,407개의 저 메틸화 CpG 위치가 노화와 연관되어 있음을 규명하였다. 가장 중요한 점은, 저 메틸화된 CpG 위치는 줄기 세포 및 분화된 세포 내 활성 염색질 마크 H3K4me1에 매우 풍부하다는 점인데, 이는 H3K4me1이 노화 중 DNA의 저 메틸화가 세포 유형에 독립적인 염색질의 특징임을 시사하는 부분이다. 이러한 결과들은, 노화 중 DNA 메틸화의 동력학이, DNA 서열, 세포 유형 및 수반되는 염색질 환경을 포함하는 인자들의 복합적인 조합에 의존적이고, 변화는 자리에 따라서 유전 요소 및/또는 외부 요소에 의해 조정될 수 있음을 말해주었다(Fernandez AF 2015). 마우스에서, 열량 제한은 노화 관련 DNA 메틸화 변화를 예방함이 확인된 바 있다(Chouliaras L 2012). 시르투인 효소 7개 중 2개(Sirt1 및 Sirt6)는, 히스톤 탈 아세틸화에 대한 이들 효소 자체의 효능을 통해 DNA 메틸화에 간접적으로 영향을 미치는 것이 확인되었다. 또한 시르투인 반응의 최종 생성물인 니코틴아미드는 1-메틸니코틴아미드로 메틸화되어야 하고, 그렇지 않을 경우 최종 생성물 니코틴아미드는 시르투인 효소의 내부에 결합하게 되어 자체의 효소 활성을 발휘하지 못하게 할 것임도 확인되었다(Schmeisser K 2013). 시르투인-1은 3번 히스톤 상 36번 리신의 삼중 메틸화(H3K36me3)를 증가시키는 NF-κB의 활성을 감소시킨다. DLSMS, 가속화된 DNA 메틸화와 상관되어 있다. 노화 중 극적인 발현 변화를 보이는 유전자는, 유전자 자체의 대응하는 mRNA 존재비에 상관없이, 자체의 유전자 몸체(gene body)에 낮은 수준, 심지어는 검출 불가한 정도의 수준의 H3K36me3을 보이는 것으로서 표시된다(Pu M 2015). 인간 세포에 있어서, H3K9의 삼중 메틸화(H3K9me3)의 전반적인 손실은 가속화된 세포 노화와 이질 염색질 아키텍처(architecture)의 변화를 요약해준다. 이러한 발견들은 또한 7세 내지 72세 사람들의, 나이가 증가함에 다른 이질 염색질의 붕괴와도 상관되어 있다(Zhang W 2015). 2015년 1월 30일에는, 건강 상태, 생활 양식 인자(lifestyle factor), 그리고 공지된 유전적 요소들과는 상관없이, 노년층 인간의 전 원인 사망률을 예측하기 위해 혈액의 DNA-메틸화 나이(DNA-methylation-age)가 이용되었다(Marioni RE 2015). 2015년 2월 19일에는, 미래의 비교를 허용하고 다른 사람들에 의해 참조될 수 있을, 111명의 인간을 대상으로 실시된 후생 유전자에 관한 결과들이 학술지 "네이처"에 발표되었다(Kundaje A 2015).

메틸화 경로

메티오닌은 산화적 변형에 특히 감수성이 크다. 메티오닌은 메틸화 경로 중 호모시스테인 합성 이후 SAM 합성 이전 단계의 물질이다. 그러므로 메티오닌은 메틸화 경로의 일부로서, 산화-환원 균형에 의해 조절된다. 시스테인은 메티오닌으로부터 합성되는 것으로서, 황화수소(H₂S)의 주요 전구체이다. 상승한 호모시스테인 수준은 내인성 황화수소(H₂S) 생성의 억제와 연관되어 있다(Tang X 2011). 황화수소(H₂S)는 메티오닌 유도성 산화 스트레스를 경감시킨다(Tyagi N 2009). 호모시스테인(Hcy)은, 산화 스트레스에 의해 활성화되는 황 전환 경로를 통하여 황화수소(H₂S)로 비가역적으로 분해될 수 있다. H₂S는 고 호모시스테인 혈증의 방어 기능을 가진다(Ohashi, R. 2006, Chang L 2008). 지방세포 조직은 메티오닌 대사를 하는 중요한 기관이자, 또한 인슐린 감수성 기관이기도 하다. 지방세포 조직 내 H₂S의 증가는 인슐린 감수성을 증가시킨다(Feng X 2009). 췌장 내 높은 수준의 H₂S는 인슐린 방출을 억제한다(Wu L 2009). H₂S의 혈액 중 수준은 연령에 맞게 건강한 대상 체에서 보다 제2형 당뇨병 개체에서가 더 낮다(Jain S 2010). 아스피린은 아라키도네이트 억제 물질로서, 메티오닌-호모시스테인 회로에 영향을 미칠 수 있고, 하나의 탄소 대사와 연관되어 있어서, 메틸화 및 산화-환원 균형 둘 다를 초래한다(Lupoli R 2015). H₂S 공여체가 사용되는 H₂S 치료법에서; Na₂S 또는 NaSH는 아스피린을 용량 의존적 방식으로 억제한다(Zanardo RC 2006).

메틸화 억제 물질, 즉 S-아데노실호모시스테인(SAH)이 존재한다. 메티오닌이 풍부하면, NNMT는 SAM이 아닌, 오로지 SAH만을 조절한다(Ulanovskaya OA 2013).

라디칼 SAM 효소들은 라디칼 화학(5'-dAdo)을 이용하여 기질 변형을 실행하는 단백질의 다양한 상과이다. 이러한 효소의 기질은 극성 기작에 의해 메틸화를 수행하는 친핵성 기질과 구별된다. 이러한 효소의 공지된 하위 군들 4 부류(A, B, C, D)가 존재한다.

일반적으로, DNA의 노화 관련 저 메틸화는 유전자 발현의 증가를 이끄는 우세한 현상이지만, 고 메틸화는 나이가 들어감에 따라 DNA의 몇몇 촉진 인자 영역들에 일어나는 흔한 일로서, 종국에는 촉진 인자 억제를 초래한다. 산화-환원 균형과 메틸화 균형 간에는 밀접한 관계가 있다(Metes-Kosik N 2012).

산화-환원 균형에 대한 메틸화의 관련성이 존재하는데, 즉 호모시스테인은 산화 조건하에서 항산화 물질인 글루타치온으로 전환되고, 환원 조건 하에서는 SAM으로 전환된 후 메틸화가 진행된다(Mosharov E 2000).

노화의 체세포 돌연변이 이론

체세포는 클로닝(cloning)되었을 때 정상적으로 노화가 진행되는 완전체 동물로 성장할 수 있는 세포이다. 유성 유기체의 체세포는, 자신의 DNA를 다음 세대에 이르도록 하기 위한 생식 계열 세포의 시도를 지지하며 생존해 나간다. 체세포는 유기체의 이익을 위해 자기 자신의 세포로서의 생명을 포기하는 것으로 공지되어 있다. 체세포가 이를 위해 취하는 한 가지 방법으로서는, 조직적이면서 이웃하는 세포들에 괴사성 세포 사멸보다 덜 유해한 방식으로 체세포가 사멸되는 것, 즉 세포 자멸이라고도 칭하여지는 계획된 세포 사멸을 통한 방법이 있다. Sirt1은 세포 자멸을 억제한다. Sirt2는 세포 괴사보다 약간 더 조직화된 형태의 사멸인 세포자가사멸(necroptosis)의 조절에 수반되는 것으로 보인다(Narayan N 2012). 백시니아 바이러스와 같은 몇몇 바이러스는 항 세포 자멸 유전자를 가져서, 다른 세포 사멸 다른 방법이 필요하다. 또 다른 방법은, 이웃하는 세포들만큼 활력이 있지않은 체세포의 선별이다. 이러한 특이적 선택에 있어서, 이웃하는 세포들보다 동화 능이 더 크고, c-Myc가 상대적으로 더 많은 세포가 이를 위하여 선택되고, 이웃하는 세포들보다 c-Myc가 더 적은, 비교적 부적합한 세포는 배제된다(Merino M 2015). 인간에 있어서 Sirt1은 c-Myc를 조절하므로, 이와 같은 과정뿐만 아니라 세포 자멸도 조절한다. 주목할 점은, c-Myc 농도 변화가 IL-6 수준이 변하는 방향과는 반대로 일어난다는 점이다(Hoffman-Liebermann B 1991). 주의: 본원의 "실시예"는 혈청 중 IL-6 농도를 낮춤. 마우스에서 myc 발현 감소로부터 얻어진 결과들은, myc 발현 감소의 항노화 치료법으로서의 제안을 이끌어냈다(Alic N 2015).

자가 포식

자가 포식은, 스트레스를 받고 공복 상태에 있는 동안 세포 생존을 위하여 중요한, 거대분자 합성 및 에너지 생성을 위해 재순환되는 아미노산, 당, 지방산 및 뉴클레오시드를 생성한다. NAD+는 자가 포식과 밀접하게 상관되어 있으며, NAD+와 이의 대사는 자가 포식에 영향을 미칠 수 있다. NAD+에 의한 자가 포식의 제어 기작은 a) NAD+/NADH, b) NADPH, c) PAR화, d) 탈 아세틸화, e) NAADP 및 f) cADPR/ADPR을 수반하는 경로들을 포함한다. Sirt1에 의한 NAD+ 의존적 탈 아세틸화는 다수의 자가 포식 과정들을 조절한다. CD38에 의해 촉매화된 NAD+ 대사물질도 또한 다수의 자가 포식 과정들에 수반되기도 한다. Sirt1은 DNA 손상 및 산화 스트레스를 비롯하여 세포 내 스트레스를 감지하는데에 중심적인 역할을 하는 p53을 통해 자가 포식을 조절한다. p53과 세포 괴사 간 연계성도 또한 보고된바 있다(Tu H 2009). 자가 포식은, 이중 막 자가 포식포(autophagosome)가 세포 소기관들 또는 세포질 일부분들을 격리시키다가, 항상 존재하고 있던 가수분해효소에 의한 파괴를 위해 리소좀 또는 액포와 융합하는, 세포 내 성분들의 자가 분해 과정이다. 자가 포식 기구 단백질의 탈 아세틸화 변형도 또한 자가 포식에 필요하고, 탈 아세틸화 과정은 NAD 의존적 탈 아세틸화 효소 Sirt1에 의존적이다(He C 2009).

노화에 관한 다양한 이론들 간의 연관성

본원에 언급된 노화에 관한 다양한 이론들은 서로 간에 연관관계가 있다. 예를 들어 노화의 열량 제한/시르투인 이론은, 니코틴아미드의 메틸화에 의한 노화의 메틸화 이론과 연관되어 있다. 니코틴아미드는 니코틴아미드의 메틸화와 시르투인에 의한 NAD+ 사용시에 생성되고, 메틸화된 니코틴아미드는 음의 피드백 회로에서 시르투인을 억제할 수 없다. PARP와 CD-38은 또한 NAD+를 사용하고, 음의 피드백 회로를 통해 PARP 및 시르투인 활성을 억제하는, 자체 반응의 최종 생성물로서 니코틴아미드를 생성한다. 그러므로 니코틴아미드의 메틸화는 시트루인과 PARP 효소의 음의 피드백 회로를 막을 수 있다.

뿐만 아니라, 노화의 열량 제한/시르투인 이론은, 염증 및 면역 방어의 주요 성분인 NF-κB의 시르투인 억제에 의한 유리 라디칼(현 산화-환원) 이론과 연관되어 있다. 이 과정은, 전 원인 사망률을 감소시키는 DNA 래핑(DNA wrapping)을 증가시키는, DNA의 삼중 메틸화를 증가시킨다. 시르투인 활성 위치에 있는 티올 기는, 시르투인으로 하여금 상기 2개의 이론을 적극적으로 직접 연관짓도록 하기 위해 환원되어야 한다.

더욱이, 노화의 열량 제한/시르투인 이론은 또한 노화의 체세포 돌연변이 이론과도 연관되어 있다. 만일 세포 손상이 회복되지 않으면, 그것이 축적되어, 세포 건강(fitness)에 영향을 미치고, 만일 세포 성능(cellular performance)이 임계 수준 밑으로 떨어지면 개체는 사멸한다. 이는 노화의 체세포 돌연변이 이론이라고 칭하여진다(Kennedy S 2012 and Szilard L 1959). Sirt1 뿐만 아니라, 다른 시르투인도 Myc의 발현을 실행한다. 포유동물은, 자체의 상대적 Myc 활성을 바탕으로 비교적 건강하지 못한 세포를 제거하면서 높은 동화 능을 보이는 세포를 특이적으로 선별할 수 있다(Mareno E 2014). 이처럼 더욱 건강한 세포를 선별하고, 건강하지 못한 세포는 제거하는 능력은, 열량 제한의 경우보다 파리의 생존 수명을 35% 연장시켰다(Merino M 2015).

노화의 메틸화 이론은, 호모시스테인이 S-아데노실-메티오닌(SAM)으로의 합성 경로(즉 상기 예에서 항산화 방어 계에 의한 환원의 영향 하에서 1-메틸니코틴아미드를 생성하기 위해 필요하지만, 산화 스트레스 하에서는 항산화 물질인 글루타치온 합성 쪽으로 전환되는 경로)에서 단계들을 거칠 때 보이는 바와 같이, 노화의 유리 라디칼(현 산화-환원) 이론과 연관되어 있다.

본문 중에 논의된 바와 같이, 노화의 또 다른 이론들도 상기 이론들과 결부된다. 앞서 논의된 "노화의 생존 속도 이론"(Pearl R 1928, Rubner A 1908, Sohal R 2012)과 앞서 논의된 "노화의 일회용 체세포 이론"(Kirkwood and Rose 1991) 둘 다는 "열량 제한" 및 "시르투인의 NAD+ 사용" 논의들과 결부된다. 노화의 산화-환원 스트레스 가설(Sohal R 2012)은 해당 섹션에 제시된 유리 라디칼 이론의 논의와 결부된다. 산화-환원 균형 자체는 염증과 연관되어 있음도 주목된다. 혈장 중 IL- 6 및 TNF-알파가 감소한다는, 본원의 "실시예"에서 입증된 결과들은, 준 염증성 노화(Medzhitov R 2008)라고도 칭하여지는 "염증성 노화 이론"(Franceschi C 2007, 2007, 2014), 박테리아에 대한 장 내벽 투과성과 노화를 유도하는 박테리아의 생성물(Metchnikoff E 1901), 이와 같이 박테리아에 대한 투과성은, Sirt1 경로(본원에 금식에 의해 활성화되는 것으로 논의되어 있음)와 연계된 것으로서, CREB와 상호작용을 하는 분자인 Crtc가 수반되는 경로를 통하여 금식에 의해 감소할 수 있다는 것에 관한, "노화의 메치니코프 가설"과 상관되어 있다. 박테리아에 대한 면역계의 공격과 미토콘드리아 단백질, 예컨대 N1rp3 염증 활성화에 필요한 카디오리핀에 대한 면역계의 공격 간에도 연계되어 있는 것으로 보인다(Iyer SS 2013).

세포 손상은 노화의 원인이 되고, 노화는 "노환"의 원인이 된다

노화 자체 이외에도, 노환이 있다(Goldman DP 2013). 이와 같은 노환에 있어서, 노화는 해당 질환의 발생 원인이다. 노환으로서는 염증, 심장 질환(심장마비 및 심부전), 뇌졸중, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 당뇨병, 암, 호흡기 질환, 전신 자가면역성 질환 및 근육 위축을 포함한다.

요구되는 바는, 노화 현상을 해결하기 위한 새로운 조성물과 접근법이다. 본원에 개시된 조성물과 방법은 이 요구를 해결해 준다.

개요

본원에 구체화되고 광범위하게 기술된 바와 같이, 개시된 재료 및 방법의 목적에 따른 하나의 양태에서, 개시된 특허대상은 화합물, 조성물, 그리고 이 화합물과 조성물을 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태들에서, 개시된 특허대상은 노화 현상들 중 하나 이상을 해결하기 위한 조성물에 관한 것이다. 추가의 양태들에서, 제1 화합물, 제2 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 조성물이 개시되어 있는데, 여기서 제1 화합물은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), NAD+ 전구체, 예컨대 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), NMN의 전구체 또는 전구 약물, 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴산 리보사이드(NAR), 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN)(Zhou T 2002), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), NAD+ 사용을 촉진하는 NAD+의 유사체, 예컨대 1-메틸니코틴아미드(MNM)(Hong S 2015), 환형 아데노신 일인산염(cAMP)(Wang Z 2015)을 포함하고, 제2 화합물은 S-5'아데노실-L-메티오닌(SAM), SAM 전구체, 예컨대 메티오닌, 베타인, 콜린, 엽산 염, 비타민 B12를 포함하며, 제3 화합물은 항산화 방어 활성화 물질, 예컨대 핵 인자 에리트로이드 2(Nrf2) 활성화 물질[Nrf2의 핵 내 이동, Nrf2 mRNA 전사, Nrf2 단백질 발현 및 Nrf2 하류 표적 유전자를 증가시키고, Nrf2 억제 물질(예컨대 Bach 1, 포낭, TGF-베타)를 감소시키는 활성화 물질 포함], 예컨대 H₂O₂, H₂O₂ 생성 인자, 황화수소(H₂S), H₂S 공여체, 예컨대 수황화나트륨(NaHS), 황화나트륨(Na₂S), 그리고 선택적으로는 담체를 포함한다.

제1 화합물이 NAD+, NMN, NR, NaMN, NaAD, NAR, MNM, cAMP를 단독으로 또는 조합하여 포함하는 조성물도 또한 개시되어 있다. 제1 화합물이 NMN을 포함하는 조성물도 또한 개시되어 있다. 제1 화합물이 NMN 전구체 또는 이의 전구 약물, 예컨대 체내 NMN 생성을 증가시키거나 NMN으로의 대사 작용을 수행하는 화합물을 포함하는 조성물도 또한 개시되어 있다. 노화에 대한 대리 표지자(surrogate marker)가 감소한 조성물도 개시되어 있다. 노화에 대한 대리 표지자가 CMV IgG, C-반응성 단백질, 종양 괴사 인자-알파 또는 인터루킨-6 혈청인 조성물도 또한 개시되어 있다. 물을 포함하는 조성물도 또한 개시되어 있다. 주사제로 제형되는 조성물도 또한 개시되어 있다. 액체 중에 용해될 농축된 형태인 조성물도 또한 개시되어 있다. 정제형 또는 에어로졸형인 조성물도 또한 개시되어 있다. 적어도 1 × 10^-8 몰의 제1 화합물, 적어도 1 × 10^-8 몰의 제2 화합물, 그리고 적어도 1 × 10^-9 몰의 제3 화합물을 포함하는 조성물도 또한 개시되어 있다.

추가의 양태들에서, 본원에 개시된 바와 같은 조성물과, 선택적으로는 담체를 대상 체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상 체 내 염증을 감소시키는 방법이 개시되어 있다. 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물이 동시에 투여되는 방법도 또한 개시되어 있다. 또한, 제1 화합물이 대상 체의 생체 시계에 있어서 NAD+가 최고조에 이르고 나서 15분, 30분, 60분, 90분 또는 120분 이내에 투여되는 방법도 개시되어 있다. 제1 화합물이 대상 체에 적어도 1 × 10^-6 몰/㎏, 제2 화합물은 대상 체에 적어도 1 × 10^-6 몰/㎏, 그리고 제3 화합물은 대상 체에 적어도 1 × 10^-7 몰/㎏의 용량으로 투여되도록, 조성물이 대상 체에 투여되는 방법도 또한 개시되어 있다. 조성물이 8일 내지 12일에 걸쳐 주사되는 방법도 또한 개시되어 있다. 조성물이 에어로졸, 동결건조물, 분말 또는 에멀전인 방법도 또한 개시되어 있다. 대상 체가 인간인 방법도 또한 개시되어 있다. 인간이 적어도 2개월 동안 치료되는 방법도 또한 개시되어 있다. 조성물이, 1일에 적어도 1회 경구 투여되는 정제인 방법도 또한 개시되어 있다. 조성물이 1일 1회 투여되는 방법도 또한 개시되어 있다.

추가의 이점들 중 일부는 이하 발명의 설명에 제시될 것이며, 발명의 설명으로부터 부분적으로 명백할 것이거나, 아니면 이하에 기술된 양태들을 실시함으로써 학습될 수 있다. 이하에 기술된 이점들은 첨부된 청구범위의 청구항들에 구체적으로 명시된 요소들과 요소의 조합들에 의해 실현 및 달성될 것이다. 상기 일반적인 설명과 이하 상세한 설명은 둘 다 단지 예시적인 것이자 설명을 위한 것일 뿐 제한적인 것은 아님이 이해되어야 할 것이다.

상세한 설명

본원에 기술된 재료, 화합물, 조성물 및 방법은 이하 개시된 특허대상의 구체적 양태들에 관한 상세한 설명과, 이에 포함된 실시예들을 참고하여 용이하게 이해될 수 있다.

본 발명의 재료, 화합물, 조성물 및 방법이 개시 및 기술되기에 앞서서, 이하 기술된 양태들은 특정의 합성 방법 또는 특정의 시약에 한정되는 것은 아니며, 물론 이와 같은 합성 방법 또는 시약은 다양할 수 있음이 이해되어야 할 것이다. 본원에 사용된 용어는 오로지 구체적인 양태들을 기술하기 위한 것이지 한정하고자 하는 것은 아님도 또한 이해되어야 할 것이다.

또한, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 출판물들이 참조된다. 이러한 출판물의 개시내용은 개시된 특허대상이 속하는 첨단 기술을 더욱 충실히 기술하기 위해 그 전체가 본 출원에 참조로 인용되어 있는 것이다. 개시된 참고문헌들은 또한 해당 참고문헌들에 포함된 자료, 즉 해당 참고문헌이 필요한 문장에 논의된 자료에 대해 개별적으로, 그리고 구체적으로 본원에 참조로 인용된 것이다.

열량 제한에 관한 연구는, NADH의 "에너지가 고갈된" 형태(NAD+라 칭하여짐)에 의해 활성화되는 시르투인의 발견을 이끌었다. NADH는 시르투인 효소에 의해 사용되지 않고, 오로지 세포에 대해 예측되는 농도보다 훨씬 높은 농도에서 억제 효과를 보인다. NADH는 또한 세포질 NADK 효소에 의한 NADP+을 위해 사용되지 않으며, 이처럼 생성된 NADP+는 NADPH로 신속하게 전환된다(Pollak N 2007). 열량 제한은 세포 에너지 저장 매체(ATP, NADH 등)의 에너지 고갈을 초래하는 "영양 스트레스"를 유도한다. 이처럼 저장된 에너지의 "에너지 고갈 형태"로서는 cAMP와 NAD+이 있다.

NAD+는 시르투인이라고 칭하여지는 효소뿐만 아니라, PARP의 세트를 활성화한다. 본원에 개시된 데이터가 보이는 것은, 유사한 활성을 가지는 NAD+ 또는 화합물 또는 조성물이 제공됨으로써 면역계 표지자는 감소한다는 것과, 이는 항 노화와 연관되는 것으로 보인다는 것이다. 이러한 데이터는, NAD+ 또는 유사한 작동을 하는 분자들과의 상호작용을 통해 시르투인의 활성화가 증가하는 것과 일치한다. 그러나, 본원에는 NAD+의 양의 효과가 안정될 수 있는데, 이는 아마 유기체 내에서(예컨대 시르투인 자체의 활성 위치에서) 다른 반응들이 일어나기 때문일 것임도 또한 개시되어 있다.

따라서 개시된 방법과 조성물에 의해 추가로 보인 것은, NAD+ 또는 유사한 작동을 하는 분자들과 함께 추가의 분자들이 첨가됨으로써, 예를 들어 염증 표지자의 지속적이고, 상승적이며, 안정된 감소에 의해 유리한 효과가 확대될 수 있고, 이는 항노화와 연관되어 있다는 것이다. 이러한 정보는, 조성물 범주 3가지를 포함하는 조성물과 제제, 또는 분자의 상이한 범주 3가지가 단독으로, 연합하여, 또는 조합하여 대상 체에 투여되는 방법을 창출하였다.

세포 손상을 회복시키고, 일어날 수 있는 노화 관련 변화를 예방함으로써 생존 수명과 건강 수명을 증가시키는 것이 개시되어 있다. 본원에 제공된 데이터는, 염증에 관한 표지자들을 감소시키기 위해서는 노화에 대해 방어하고, 노화로 인한 노쇠(deterioration)를 회복시키기 위한 광범위한 목표 3가지가 추구되어야 함을 보여준다:

I. NAD+는 시르투인을 작동 개시하는데에 사용될 수 있고, 이에 의해 사용되어야 함;

II. 메틸 공여체는, 예컨대 니코틴아미드-N-메틸기 전이효소(NNMT)에 의한 니코틴아미드의 1-메틸니코틴아미드로의 반응과 같은 메틸화를 필요로 하는 다른 실체와 DNA를 메틸화하는데에 사용될 수 있어야 함; 그리고

III. 중요한 효소, 예컨대 시르투인이 자체의 반응성 위치에 티올기(황)를 환원된 상태로 유지하면서 가질 수 있도록 환원 균형(reducing balance)이 제공되어야 함.

본원에는 노화와 관련된 염증 표지자를 감소시키고, 상기 3가지 목표를 향상시키는 것에 걸맞는 조성물, 제제 및 방법이 개시되어 있다.

만일 산화가, 낮은 수준의 H₂O₂가 맥동을 일으키는 형태로 항산화 방어의 사전 조건 형성을 작동 개시하고, 계를 회복시키는데에 사용될 수 있다면, 상기 3가지 목표를 충족시키는 것이 가능하다. 계가 작동 개시되면, 이 계는, 에너지 절약 기작인, 항산화 방어 및 회복 계의 하향 조절에 대해 보호받는다. 이러한 방식으로, 항산화 방어 계가 산화의 더 큰 가격(burst)으로부터 산화적 공격을 받게 되면, 세포 손상과 파괴를 초래할 산화에 대해 방어가 가능하다.

하나의 구현예에서, 신호전달로부터 사전 조건 형성을 제공하여, 항산화 방어 및 회복 계의 작동을 개시하기에 충분하되, 시르투인 효소 활성을 작동 중지하는, 시르투인 활성 위치 내 티올기들을 산화하는 것처럼 산화로 인한 손상을 발생시키기에는 충분치 않은, H₂O₂로부터의 산화가 제공된다. APE-1/Ref-1은 시르투인 활성 위치 내 아미노산의 티올기를, H₂O₂에 의한 산화로부터 보호하는 분자이다. 이는 활성인 채로 유지될 수 있다. 니코틴아미드로부터 1-메틸니코틴아미드를 생성하고, 이로 인하여 피드백 회로가 시르투인 효소의 작용을 멈추게 하는 것을, 시르투인 효소에 부합되어 끼워져 이의 활성을 막을 수 있는 니코틴아미드의 공급을 차단함으로써 막기 위해서는, 니코틴아미드-N-메틸기전이효소(NNMT)에 대해 동일하거나 유사한 과정이 필요하다는 이론이 제시되어 있다.

인간의 내인성 방어 및 회복 경로 및 기작을 복구함으로써 인간의 노화를 역전시키는데에 유용한 해결책이 개시되어 있다. 이와 같은 기작은 보통, 방어 및 회복 기작으로부터 유래하는 더 많은 가용 에너지와 자원을 전용함으로써 진화 에너지 부족, 진화시 성에 따른 선택, 그리고 병원체 방어에 대비해서 따로 마련되는 분자 환경으로 말미암아, 에너지를 보존하도록 설정된다. 이러한 경로는 개시된 화합물, 조성물 및 제제의 투여를 통하여 증가한 회복 및 방어를 달성하기 위해 복구될 수 있다.

본원에서는, 인간 자신이 음용 섭취한 식품 유래 (수중) NMN이 NAD+로 전환되어, 인간 시르투인의 작동을 개시하지만, 이러한 효과는 단기적이라는 것이 입증된다. 또한 본원에서는, 호르메시스/피드백 회로가 달성하는 이익이 3개월의 시간 프레임 이내에 안정화되거나 역전될 때까지, 그리고 심지어 초기의 유익한 효과보다 더 배가될 때까지, 이 호르메시스/피드백 회로는 인간에서 이익을 창출하였음도 입증된다. 이러한 발견은, 시르투인 효소의 유익한 효과들을 최적화하고, 이 유익한 효과들을 계속 지속시키면서, 시르투인 효소의 유익한 효과들을 발휘함으로써, 유익한 효과를 악화시키는 이 같은 문제를 해결한다.

본원에는 시르투인 효소를 수반하는 인간의 방어 및 회복 기작을 작동 개시 및 향상시키고, 일부 제제에서는 유지하는 화합물, 조성물, 제제 및 방법이 개시되어 있다. 이러한 화합물, 조성물 및 제제는 3(3)개의 범주 각각에 속하는 것들 하나 이상을 단독으로, 또는 조합하여 포함하며, 섭식, 주사, 흡입, 피부에의 도포 또는 기타 임의의 수단을 통해 투여될 수 있다.

개시된 화합물, 조성물 및 제제가 투여될 때, 이것들은 하기 활성들 중 적어도 하나를 수행할 수 있다:

A) 노화 과정에서 초래되는 추가의 세포 손상에 대한 보호;

B) 노화 과정에서 초래되는 세포 손상의 회복;

C) 노화가 발병 원인인, 노환 발생의 지연

[노환으로서는, 염증, 심장질환(심장마비 및 심부전 포함), 뇌졸중, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 당뇨병, 암, 호흡기 질환, 전신 자가면역성 질환(관절염 포함) 및 근육 위축을 포함함];

D) 체중 감소 촉진/허기 감소;

E) 더욱 생산적인 수면을 촉진하여, 깨었을 때 피로가 더 많이 풀린 느낌을 갖도록 함.

화합물, 조성물 및 제제

하기 3가지 일반적인 범주들 중 하나 이상에 속하거나, 이를 포함하는 화합물, 조성물 및 제제도 개시되어 있다:

제1 범주: 회복 계 활성화 물질

제2 범주: 메틸 공여체, 및

제3 범주: 항산화 방어 활성화 물질.

제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물을 포함하는 조성물이 개시되어 있는데, 여기서 제1 화합물은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), NAD+ 전구체, 예컨대 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), NMN의 전구체 또는 전구 약물, 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴산 리보사이드(NAR), 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), NAD+ 사용을 촉진하는 NAD+의 유사체, 예컨대 1-메틸니코틴아미드(MNM), 환형 아데노신 일인산염(cAMP)을 포함하고, 제2 화합물은 S-5'아데노실-L-메티오닌(SAM), SAM 전구체, 예컨대 메티오닌, 베타인, 콜린, 엽산 염, 비타민 B12를 포함하며, 제3 화합물은 항산화 방어 활성화 물질, 예컨대 핵 인자 에리트로이드 2(Nrf2) 활성화 물질[Nrf2의 핵 내 이동, Nrf2 mRNA 전사, Nrf2 단백질 발현 및 Nrf2 하류 표적 유전자를 증가시키고, Nrf2 억제 물질(예컨대 Bach 1, 포낭, TGF-베타)를 감소시키는 활성화 물질 포함], 예컨대 H₂O₂, H₂O₂ 생성 인자, 황화수소(H₂S), H₂S 공여체, 예컨대 수황화나트륨(NaHS), 황화나트륨(Na₂S), 그리고 선택적으로는 담체를 포함한다.

제1 화합물이 NAD+, NMN, NR, NaMN, NaAD, NAR, MNM, cAMP를 단독으로 또는 조합하여 포함하는 조성물도 또한 개시되어 있다. 제1 화합물이 NMN을 포함하는 조성물도 또한 개시되어 있다. 제1 화합물이 NMN 전구체 또는 이의 전구 약물, 예컨대 체내 NMN 생성을 증가시키거나 NMN으로의 대사 작용을 수행하는 화합물을 포함하는 조성물도 또한 개시되어 있다. 노화에 대한 대리 표지자를 감소시키는 조성물도 또한 개시되어 있다. 대리 표지자가 CMV IgG, C-반응성 단백질, 종양 괴사 인자-알파 또는 인터루킨-6 혈청인 조성물도 또한 개시되어 있다. 물을 포함하는 조성물도 또한 개시되어 있다. 주사제로 제형되는 조성물도 또한 개시되어 있다. 액체 중에 용해될 농축 형태인 조성물도 또한 개시되어 있다. 정제형 또는 에어로졸형인 조성물도 또한 개시되어 있다. 적어도 1 × 10^-8 몰의 제1 화합물, 적어도 1 × 10^-8 몰의 제2 화합물, 그리고 적어도 1 × 10^-9 몰의 제3 화합물을 포함하는 조성물도 또한 개시되어 있다.

제1 범주: 회복 계 활성화 물질

시르투인 활성의 작동 개시 및 유지는 본원에 개시된 유익한 효과들을 제공한다. 시르투인은 NAD+를 필요로 한다. 회복 계 활성화 물질을 제공하는 것은 시르투인의 작동을 개시할 수 있다. 회복 계 활성화 물질의 예들로서는 NAD+, NAD+ 전구체, 예컨대 NMN, NR, NaMN, NaAD, NAR, NAD+ 사용을 촉진하는 NAD+ 유사체, 예컨대 MNM, 그리고 cAMP, 또는 이것들의 임의의 조합을 포함한다. 바람직한 회복 계 활성화 물질로서는 (NAD+를 생성하고, 시르투인의 작동을 개시하며, 시르투인에 의해 소모되어, 열량 제한으로 인한 이익을 제공하는) NAD+ 전구체 NMN이 있다. 인간의 경우, NAD+는 통상 아침 및 저녁, 예컨대 8 AM 및 8 PM에 자연 발생적으로 최고조에 이르므로, NAD+, 또는 NAD+로 전환될 전구체의 첨가는, 예를 들어 7 AM 내지 8 AM, 그리고 7 PM 내지 8 PM의 시간 프레임 안에 우선적으로 이루어질 것이다. 임의의 양태에서, 생체 시계의 자연 발생 회로를 망치지 않기 위해서는, 바람직하게 12시간 간격으로 1일 2회 투여되는 것이 요망된다. 통상의 제제는, 투여시 1.19 × 10^-4 몰/㎏ 이상의 대상 NMN, NAD+ 또는 NAD+ 전구체를 제공한다(NMN은 334.22 그램/몰).

NAD+는 또한, 통상적으로 주사를 통하거나, 체내 몇몇 세포 내에서 NMN으로 전환될 수 있는 니코틴아미드 리보사이드(NR)가 사용되어 투여될 수 있다. NAD+는 소화계를 통해 잘 흡수되지 않고, NR로부터 NMN을 만드는 효소는 체내 모든 세포에서 발견되지 않기 때문에, 통상적으로 NAD+ 및 NR의 투여는 그다지 바람직하지 않다. 경구 전달된 NR은 또한 대부분 근육에 도달하지 않는 것으로 보인다.

특정 양태에서, NMN(니코틴아미드 모노뉴클레오티드)이 1일에 전체 체중 1㎏당 약 0.08 그램의 바람직한 용량만큼 약 12시간 간격으로 2회 동 용량으로 나누어져 인간에 투여되는 것이 개시되어 있다. 임의의 구현예들에서, 투여량은 흡수를 위해 조정될 수 있다. 회복 계 활성화 물질, 예컨대 NMN을 물과 음용을 통하여 투여하는 것이 바람직하다. 추가의 예에서, NMN의 전구체 또는 전구 약물도 또한 투여될 수 있다.

임의의 구현예들에서, 회복 계 활성화 물질은 노화와 관련된 염증 표지자를 감소시키기 위해 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 회복 계 활성화 물질은, 시르투인 효소를 활성화하는 임의의 화합물, 조성물, 제제, 분자 또는 생체 물질이다. 이러한 효소 유형들은 거의 환원되었거나 환원이 이루어져 최적화된 산화-환원 균형을 선호한다. 시르투인을 활성화하는 이러한 분자의 예들로서는 NAD+, NAD+ 전구체, 예컨대 NMN, NR, NaMN, NaAD, NAR, NAD+ 사용을 촉진하는 NAD+ 유사체, 예컨대 MNM, 그리고 cAMP가 있다.

NMN의 생성을 활성화할 화합물과 조성물이 개시되어 있다. 예를 들어 Wang외 다수는, 자체의 NAMPT-매개 구원을 통하여 NAD 수준을 증가시켜 작동하는 아미노프로필 카바졸 화학물질, 화합물 및 조성물의 P7C3 군을 논의하였다(Wang et al. 2014).

제2 범주: 메틸 공여체

메틸화를 위해 메틸 공여체가 부가될 때, 베타인이 부가되는 것이 바람직하다. 베타인은, 만일 S-5'-아데노실-L-메티오닌(SAM)을 제조하기 위해 사용된다면, (콜린을 이용하여) 잉여 NAD+에 대한 요구를 우회할 수 있다. SAM은 니코틴아미드에 메틸기를 제공할 수 있는데, 이는 시르투인 효소가 작동하는 것을 막음으로써 노화 특성을 보인다. 이러한 니코틴아미드의 1-메틸니코틴아미드로의 메틸화는 N-메틸기전이효소(NNMT) N-메틸화를 통해 발생한다. 이와 같이 메틸기가 부착된 니코틴아미드는 시르투인 효소 내부로 들어가서, 이 시르투인 효소의 반응 능을 감소시킬 수 있는 가용 니코틴아미드 분자에 경쟁구도를 제공하여; 이 과정이 2개의 경쟁 물질들 각각의 농도에 비례하여 일어나는 일을 막는다. 통상적으로 제공을 위한 타이밍은 회복 계 활성화 물질, 예컨대 NAD+ 또는 NAD+ 전구체와 함께 이루어질 것이다.

SAM은 또한 노화와, 이 SAM이 노화를 억제하는데 유익하게 사용될 수 있는 바로 그 환경에서 보이는 저 메틸화, 예를 들어 특히 노인들에게서 발견되는 DNA의 H3K4me3 메틸화(Ulanovskaya OA 2013)의 부족을 줄이기 위해 메틸기를 제공한다.

베타인 이외에 사용될 수 있는 메틸 공여체는 SAM, 메티오닌, 콜린, 엽산 염 및 B12를 포함한다. 통상적으로 이러한 대용물들은 선호도가 떨어지는데, 왜냐하면 SAM은 섭식될 때 약 2%만이 체내에 흡수되고(McMillan JM 2005); 콜린은 체내 공급 부족 상태에 있는 베타인으로 만들어지기 위해 잉여 NAD+를 필요로 하기 때문이다.

메타인(트리메틸 글리신)의 투여량은 대상 체의 전체 체중 1 ㎏당 적어도 0.03 그램(3 × 10^-4 몰/㎏)이다["0.08 그램(상기 NMN 산정으로부터 구하여짐) × 0.35(베타인/NMN의 분자량 비에 관함) = 전체 체중 1㎏당 0.03 그램"와 같이 산정됨]. 이 용량은 24시간에 걸쳐 약 12시간 간격으로 거의 동량씩 2회 나누어 제공될 수 있다. 용량은 물에 용해되어 대상 체에 의해 음용 섭취될 수 있다. 투여는, 제1 범주의 화합물이나 조성물의 투여와 함께 이루어질 수 있다.

임의의 구현예들에서, 메틸화 공여체가 대상 체에 투여되며, 이러한 메틸화 공여체는 분자의 메틸화를 증가시키거나 분자 자체를 메틸화하는 분자, 물질, 조성물, 화합물 및 제제가다. 통상적으로 메틸 공여체는 최적의 활성을 위해 거의 환원되었을 때의 산화-환원 균형을 선호한다. S-5'아데노실-L-메티오닌(SAM) 전구체는 메티오닌, 베타인, 콜린(베타인 전구체), 엽산 염, 비타민 B12를 단독으로나 조합하여 포함한다.

제3 범주: 항산화 방어 활성화 물질

제3 범주의 화합물, 조성물 또는 제제가 제공될 때 항산화 방어가 작동 개시된다. 항산화 방어 효소를 작동시키면, 시르투인 효소 및 이것과 유사한 조절 활성을 보이는 다른 효소들의 반응성 위치 내 티올기(황)는 더 많이 환원된다. 이는, 시르투인 효소가 티올 산화로 말미암아 작동 중지되는 것을 막아준다.

과산화수소( H ₂ O ₂ )

일반적으로 환원 환경을 조성하는 한 가지 방법은, 산화 물질, 예컨대 H₂O₂의 맥동성 일격에 의해 유기체에 "충격"을 주는 것이다. 항산화 효소가 계속 생성되고, 또한 이 효소가 계속 작동을 하도록 유지하기 위해서는, 계에 충격을 주는 산화 물질에 의한 사전 조건 형성이 이용되고, 산화 물질의 공격을 받지 않을 때 항산화 효소가, 자체의 작동이 중지되거나 활성이 감소하게 되는 피드백 회로로 말미암아 작동이 중지되기 전에, 일정 시간 간격을 둔 추가의 산화 물질 충격 맥동에 의해 항산화 효소는 계속 작동을 하도록 유지된다. 사전 조건 형성을 위한 산화 물질의 맥동을 가함에 있어서, 항산화 효소의 작동을 개시하고, 계속 활성을 유지시키기에 충분한 수준의 산화 물질이 사용된다. 산화-환원 신호전달 경로에 있어서 과산화수소(H₂O₂)의 중심적 역할과, 산화 물질에 대한 과산화수소의 상대적 안정성, 그리고 세포가 자체의 생존 주기에서 다루는 다른 산화 물질들에 비하여 과산화수소는 잠재적 유해 영향력의 수준이 낮음으로 말미암아, 사전 조건 형성을 수행하기 위한 산화 물질의 바람직한 선택은 과산화수소이다. H₂O₂는 단백질/효소 상의 티올기를 산화하여 단백질/효소의 효소적 특성을 바꿀 수 있다.

이와 같이 H₂O₂에 의한 저 수준 산화로 사전 조건 형성하는 것은 맥동성, 시간 제어, 그리고 용량 제어 방식으로 이루어져 효소를 작동 개시할 수 있고, 항산화 방어 및 회복 계 효소를 비롯한 효소를 작동 개시하는데 필요한 정도 이상으로 과도하게 산화를 일으키지 않으면서 진행될 수 있는데, 왜냐하면 과도한 산화는 세포 손상을 일으키고 해를 끼치기 때문이다. 임의의 소 분자(비 효소) 항산화 물질은, 산화 물질 맥동의 시간에 따른 효과가 최소화되지 않도록, (산화 물질 맥동의 시기 이외의) 다른 시기에 취하여져야 한다.

과산화수소( H ₂ O ₂ ) 산화 및 산화-환원 신호전달

과산화수소(H₂O₂)는 아주 흔히 볼 수 있으며, 모든 호기성 유기체에 존재하는 산화 물질이다(Marino HS 2014). 현재 H₂O₂는 전령 분자인 것으로 이해되고 있으며, 산화-환원 신호전달에 대한 감수성을 제공한다. H₂O₂는 반응 차수와 생체 가역성이 감소할 때 단백질 내 아미노산(시스테인, 메티오닌, 프롤린, 히스티딘 및 트립토판) 측쇄의 산화적 변형을 제공한다. 티올 변형은 단백질 중 H₂O₂ 감지 및 지각에 있어서 핵심이다. 과산화수소는 인슐린 활성을 모의하고, 폐동맥 이완을 유도하며, 세포 증식을 자극하고, NF-κB 및 AP-1을 활성화하는 것으로 확인되었다. H₂O₂ 신호전달의 기능성 결과들은 근본적인 생물학적 과정들에 관련된다. 효소 배터리에 대한 유전자 발현의 설정 값을 바꾸기 위해 저 수준 산화 물질 자극의 역할을 인식하는 것은 호르메시스(hormesis)라고 알려져 있다(Helmut Sies 2014). H₂O₂에 의해 작동되는 전사 인자들로서는 AP-1, Nrf2, CREB, HSF1, HIF-1, TPSS, NF-

B, NOTCH, SP1 및 SCREB-1을 포함하며, 이것들은 대부분 세포 손상 반응의 조절, 세포 증식 조절(세포 주기 조절), 분화 및 세포자멸 조절에 수반된다(Albrecht SC 2011).

단백질 아세틸화는 H₂O₂에 의해 조절된다(Jung S-B 2013). 단백질 탈 아세틸화는 시르투인에 의해 조절된다(Imai, S. 2000). H₂O₂는 아세틸화를 증가시키고, 시르투인은 아세틸화를 감소시키므로, H₂O₂ 및 시르투인의 영향력은 아세틸화 반응 경로를 반대 방향으로 추진시키는 것이 된다. Sirt1은 H₂O₂ 억제에 대한 감수성이 세포 외 H₂O₂ 1 μmol로 매우 크다(Jung S-B 2013). Sirt1은 티올 산화에 의해 (APE1/Ref-1)으로부터 보호된다. 이는, Sirt1의 산화-환원 상태와 활성을 지배한다. 이는, Sirt1의 활성 위치 내 티올기를 환원시키고, H₂O₂는 Sirt1의 활성 위치 내 티올을 산화한다. Sirt1은 또한 산화-환원 의존적 인산화에 의해 조절되기도 한다(Caito, S. 2010).

신호전달 산화 물질 맥동의 필요성

H₂O₂의 저 수준은 사전 조건 형성에 의해 방어력을 증가시키고, 이로 말미암아 종국에는 산화 물질 공격에 의해 Sirt1의 활성 감소 및 시르투인 활성 위치 내 산화 티올의 증가를 막을 수 있다. H₂O₂에의 적응은 원형질막의 H₂O₂ 투과성을 감소시킨다. 상이한 세포 막들은 H₂O₂에 대하여 전 범위 투과성을 가진다. 아쿠아포린도 또한 생체막을 너머 H₂O₂의 수송을 조절한다(Marinho HS 2014).

H ₂ O ₂ 수준을 바꾸는 통상의 약물

세계에서 가장 많이 처방되는 항당뇨병제 메트포르민은 과산화수소(H₂O₂)를 증가시키는데; 이는 퍼옥시리독신-2(PRDX-2)를 상향조절한다. 메트포르민은 씨.엘레간스의 생존 수명을 증가시키지만, PRDX-2 유전자가 없어지면 이 효과도 없어진다. PRDX-2는 산화 스트레스를 하류 생명연장 신호로 바꾸는 역할을 하는 것으로 보인다. 소 분자 항산화 물질인 N-아세틸시스테인(NAC) 및 부틸화 하이드록시아니솔(BHA)의 처리는 메트포르민의 생존 수명에 대한 긍정적인 효과를 없앤다(De Haes W 2014). 체내 과산화수소를 증가시키는 약품도 또한 H₂O₂에 더하여, 또는 과산화수소 자체를 첨가하기 위한 대용물로서 이 범주를 위해 사용될 수 있다. 체내 H₂O₂를 증가시키는 약품으로서는 메트포르민(De Haes W 2014)과 아세트아미노펜(Hinson J 2010)을 포함한다.

체내 H₂O₂를 증가시키는 약품은 또한 제3 범주에서 제공되는 산화 물질 맥동 추산에 포함되어야 한다. 일례로서는 아세트아미노펜(타이레놀 성분)이 있는데, 이는 체내 H₂O₂를 증가시키는 것으로 알려진 약품이다(Hinson J 2010). N-아세틸-1-시스테인(NAC)은 체내 H₂O₂의 다수의 영향력을 억누르는 것으로 공지된 화합물이다.

타이밍, 지속기간 및 H ₂ O ₂ 수준

항산화 방어 및 회복 계의 작동 개시에 대한 신호에 사전 조건 형성을 제공하기 충분하되; 효소 활성이 억제되도록, 시르투인 활성 위치 내 티올기를 산화하는 것처럼, 산화로 인한 손상은 일으키기에는 충분치 않는 정도의 산화가 요망된다. 이러한 산화의 수준은 "골디락스 대역(Goldilocks zone)"이라 지칭되고 있다. APE-1/Ref-1은, 활성인 상태로 유지되어야 하는, 시르투인 효소의 티올 기를 보호하는 분자이다. 니코틴아미드-N-메틸기전이효소(NNMT)에 대한 과정과 동일하거나 유사한 과정이 이론으로 제시되어 있다.

임의의 구현예들에서, 항산화 방어 및 회복 계가 작동 개시된 상태로 계속 유지되도록 이 항산화 방어 및 회복 계를 사전 조건 형성하기 위해 저 수준 과산화수소(H₂O₂)를 인간에게 일시적으로 맥동 부가할 수 있다. 임의의 바람직한 구현예들에서, 개별 용량당 물 400 ㎖ ~ 500 ㎖ 중 대략 100 μM 식품 등급 농도의 H₂O₂(시판 등급은 안정제로서 자체 내에 아세트아닐리드를 포함함)가 바람직한데, 이 경우 H₂O₂는 단독으로 섭취될 수 있거나, 제1 범주 및 제2 범주의 화합물 또는 조성물과 함께 섭취될 수 있다. H₂O₂ 1 몰은 1 + 1 + 16 + 16으로서, 약 34 그램이다. H₂O₂ 50%가 소화관에 의해 흡수되는 것으로 추산되므로, 더욱 바람직한 섭취 농도는 (500 ㎖ 중) 대략 200 μM이다. 예를 들어 임의의 구현예들에서, H₂O₂ 한 방울은 0.05 ㎖이다. 식품 등급 H₂O₂는 농도 35%일 때이다. (1일당 매 용량마다) 증류수 500 ㎖ 중 H₂O₂ 35% 2 방울이 섭취되면 대략 200 μM이 섭취되는 것이다. 만일 탈 이온/증류 H₂O 중에 오염물이 없고 빛도 차단되면 H₂O₂는 매년 약 10%씩 분해된다. H₂O₂는 -11℃에서 동결된다. 그러므로 임의의 구현예들에서, 물 1 리터 중 35% H₂O₂는 매일 4 방울씩 또는 0.2 ㎖씩 섭취된다. [35 그램/100 ㎖ = 0.07 그램/0.2 ㎖]. 임의의 구현예들에서, 전체 체중 1 ㎏당 H₂O₂ 대략 0.0008 그램만큼의 양이 사용될 수 있다.

바람직한 투여 방법은, 탈 이온/증류 수 중 H₂O₂를 용해하여 H₂O₂를 섭식 및 음용하는 것이다. 투여 농도 결정, 소요된 시간, 그리고 소요되는 시간 길이에 관한 바람직한 타이밍은, 수 중 제1 범주 및 제2 범주 화합물 및 조성물에 관한 타이밍과 동일한 타이밍을 적용하는 것이다. 임의의 구현예들에서, 만일 H₂O₂가 지구력 운동에 의해 부분적으로 증가한다면, H₂O₂ 증가 직전 또는 직후에 운동을 하도록 한다.

메트포르민의 투여는 액체 형태, 리오메트(Riomet), 그리고 정제로서 이루어질 수 있다(De Haes W 2014). 액체 형태 5 ㎖는 정제 500 ㎎과 동일하다. 메트포르민의 혈장 중 농도는 속방형일 때 1시간 내지 3시간 이내에 최고조에 이르고, 1일 내지 2일 이내에 안정화 기에 도달한다. 메트포르민은 공복 상태에서 통상적으로 50% ~ 60% 생체이용률을 보인다. 이 데이터는 메트포르민에 적당한 시간과 용량을 결정하는데에 이용되어야 할 것이다.

황화수소( H ₂ S )

산화 감수성 단백질 티올의 산화-환원 전위를 바꾸는 또 다른 방법은, 앞서 논의된 바와 같이 항산화 방어 계를 사전 조건 형성하기 위하여 과산화수소(H₂O₂)를 사용하는 이외에, 황화수소(H₂S)로 항산화 방어 계를 직접 향상시키는 것이다. NaSH(H₂S 공여체)(0.025 밀리 몰/리터 ~ 0.1 밀리 몰/리터) 처리는 용량 의존적으로 H₂O₂ 처리에 대응하였다. 50세 ~ 80세의 인간에 있어서 혈장 중 H₂S 수준은 감소하고(Chen Y 2005), 심혈관질환(CHD) 환자에 있어서 혈장 중 H₂S 수준은 CHD의 심각성 및 관상동맥 변화와 유의적인 역의 상관 관계를 보인다(Jiang H 2005). NaSH는 ROS를 감소시키고, SOD, GPx 및 GST 발현을 증가시킨다. (1일에 500 ㎖씩, 총 2주간) H₂S 농축 수가 투여된 건강한 지원자의 혈장 시료 중 지질과 단백질의 산화 생성물은 유의적으로 감소하였다(Benedetti S 2009). 리터당 NaSH 0.1 mM은 시간 의존적 방식으로 Sirt1을 증가시킬 수 있다(Wu D 2015). 외인성 H₂S는 NAD+/NADH 비율을 바꾸고, Sirt1 단백질을 증강함으로써 시계 유전자의 생체 시계 리듬을 유지하는데에 보호 효과를 보인다(Shang Z 2012). H₂S는 또한 NF-κB를 하향 조절하고 헴 산화효소 1 발현을 상향 조절하는 급성 염증 반응(Zanardo R 2006)의 핵심 요소의 중요한 내인성 억제 물질이기도 하다(Jin H 2008, Kim K 2008, Oh G 2006, Pan L 2011). H₂S는 시스테인 S-설프히드릴화를 통해 ATP 감수성, 중간체 전도성 및 소형의 전도성 칼륨 채널을 활성화할 수 있으며, 그 결과 내피 세포와 평활근 세포의 과 분극이 일어나고, 이로써 혈관 내피의 혈관 이완과 혈압 강하가 내부적으로 일어난다(Mustafa A 2011, Yang G 2008). H₂S는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 활성에 대해 직접 억제 효과를 보인다(Laggner H 2007). NaSH는 eNOS 및 PGC-1알파(이것들은 둘 다 미토콘드리아 생물 발생과 기능에서 어떤 역할을 담당함(Wu, CC 2013, Lagouge M 2006))의 발현을 증가시킨다(Wu D 2015). H₂S는 MAPK 경로를 상향 조절한다(Barr LA 2014, Papapetropoulos A 2009, Yong QC 2008). 열량 제한은 H₂S 신호전달을 유지하는데 도움이 될 수 있음이 추론된 바 있다(Predmore B 2010). GYY4237, 즉 서방 H₂S 공여체는 농도 의존적 방식으로 인간의 상이한 암 세포주 7개를 사멸할 수 있다(Lee Z 2011). H₂S 공여체이기도 한 설포라판은 용량 의존적 항 전립선 암(PC-3) 활성을 가진다(Pei Y 2011).

H₂S는 가스전달물질이다. 가스전달물질은 내부에서 낮은 수준으로 생성되며, 세포 막을 통하여 자유로이 확산되어 세포 내 신호전달을 일으킬 수 있다(Calvert JW 2010). 가스전달물질 3가지로서는 산화질소(NO), 일산화탄소(CO) 및 황화수소(H₂S)가 있다.

황화수소는 L-시스테인으로부터 합성된다. 시스타치오닌 감마-라이아제(CSE), 시스타치오닌 베타-신타아제(CBS), 시스테인 아미노기전이효소(CAT) 및 3-머캅토피루베이트 황 전달효소(MST)는 황화수소(H₂S)의 내인성 효소 원천이다. H₂S가 간에서 상이한 정도로 생성되는 것이 이와 같은 효소들에 의해 보여왔고, H₂S는 간에서 지질의 과산화와 항산화 효소(GPx, T-SOD, Cu/Zn-SOD 및 Mn-SOD) 활성을 조절하는 것은 H₂S 공여체인 NaSH를 마우스에 투여함으로써(1일 체중 1㎏당 NaSH 0.05 mM(체중 1㎏당 10 ㎖의 염수에 용해됨) 주사) 확인되었다(Wu D 2015). 미토콘드리아는 저 산소 및 스트레스 조건 하에서 H₂S를 이용하여 ATP를 생산할 수 있다(Fu M 2012).

H₂S의 항산화 능에 관한 초창기 보고는, H₂S가 초과산화물을 청소할 수 있고(Geng B 2004), H₂S는 글루타치온을 상향 조절할 수 있다는 것이었다(Kimura Y 2004). H₂S의 항산화 효소 활성화에 관한 더 상세한 보고들이 훗날 나왔다. H₂S는, 항산화 유전자를 작동 개시하는 핵인자-에리트로이드 2 관련 인자 2(Nfr2)를 활성화하는 것으로 보였다(Peake BF 2013). Na₂S가 매일 총 7일 동안 투여되었을 때, 세포 기질 분획과 핵 분획 둘 다에서 Nrf2 발현이 증가하였다(Calvert JW 2010). 항산화 반응 요소 관련 유전자의 발현을 상향 조절하는 Nrf2는 H₂S에 의해 상향조절된다(Islam KN 2015). H₂S 활성화는, Nrf2가 스스로 자체의 부착 억제 물질 Kelch-유사 ECH-연관 단백질 1로부터 분리되도록 만들고(세포 기질 내)(Wakabayashi N 2004), 이후 이를 핵으로 이동시켜, HO-1 및 티오리독신 1을 비롯한 항산화 유전자의 촉진 인자 영역에서 특이적인 인핸서 서열(항산화 반응성 요소라고 공지됨)에 결합하도록 만든다(Calvert JW 2009). H₂S는 미토콘드리아 기능(Helmy N 2014, Wang CN 2014), 항산화 스트레스(Bos EM 2013, Du JT 2013), 세포자멸(Yao LL 2010), 염증(Lo Faro ML 2014), 혈관신생(Szabo C 2013, Coletta C 2012, Wang MJ 2010), 패혈증 및 쇼크(Kida, F. 2015), 그리고 혈압(Polhemus DJ 2014, Ge SN 2014, Yang G 2008)에 효과를 보인다. .

H₂S는, 글루타치온이 그러한 것처럼, NO₃ ^-에 대해 보호 작용을 보인다. H₂S는 또한 HOCl의 독성 작용을 유의적으로 감소시킨다. H₂S는 N-아세틸-l-시스테인(NAC)의 항산화 효과를 향상시킨다.

현재까지 H₂S의 심장 질환에 대한 치료 효과가 가장 많이 연구되었다. 심장 질환에 대한 H₂S의 효과는 다음과 같은 것들을 포함한다: 대식세포는 내부적으로 H₂S를 생산할 수 있다(Zhu XY 2010). NaHS(H₂S 공여체)는 대식 세포 내 죽종 형성 산화 저 밀도 지단백 유도성 거품 세포 형성을 억제하였다(Wang Y 2009). H₂S는 미토콘드리아에서 ROS를 하향 조절함으로써, 감소한 호흡을 통해 보호 작용을 보일 수 있다(Chen Q 2006). H₂S 생성(10 nM ~ 100 nM)은 향상된 미토콘드리아 전자 운반 및 세포 내 생체 에너지학적 특성을 향상시켰지만(Modis K 2013), H₂S는 고 농도에서 독성을 보인다(Hill BC 1984, Nicholls P 1982). 식품 중 H₂S는 심부전 중 부정적인 좌심실(LV) 리모델링을 감소시켰다(Kondo K 2013). H₂S는 NO를 생성할 수 있는 내피 산화질소 신타아제를 상향 조절할 수 있고(Kondo K 2013), NO는 H₂S 합성 효소 CSE를 상향 조절할 수 있다(Zhao, W. 2001). H₂S 공여체로 처리된 마우스에서는 인산화가 유의적으로 증가하여 eNOS를 작동시켰는데, 이는 H₂S와 NO 간에 능동적 혼선(cross talk)이 일어남을 암시한다(Kondo K 2013). 또한, CO와 H₂S 간에도 혼선이 일어나는 것으로 보인다(Zhange QY 2004, Majid AS 2013). H₂S는 혈관확장을 유도하여, 혈압 감소를 초래한다(Cheng Y 2004). Na₂S 형태의 H₂S는 (10분 앞서) 재관류 손상을 막아준다(Sodha NR 2008). 외인성 H₂S는 또한 신기능 향상을 초래하기도 한다(Xu Z 2009).

생체 내 조건 하에서의 H₂S는 극도로 짧은(수초에서 수분인 것으로 추정됨) 반감기를 가진다(Wang R 2002, Insko MA 2009). H₂S의 혈장 중 농도는 0.034 mM ~ 0.065 mM의 범위이고(Whiteman M 2009), 뇌 내 H₂S 농도는 혈장 중 농도보다 3배 더 높다(Hogg P 2009, Zhao W 2001). H₂S 농도는 O₂ 농도와 역의 관계에 있으며, H₂S는 세포 내 O₂ 소모를 줄여준다(Olson K 2015). H₂S 농도는 또한 혈액과 혈장 중 0.030 ~ 0.300인 것으로 보고되었다(Olson K 2009). H₂S 공여체 NaHS 및 Na₂S는 수 초 ~ 수 분 이내에 H₂S 농도를 증가시킨다.

H₂S의 생리적 범위는 0.005 mM ~ 0.300 mM로 광범위하게 가변적이다(Predmore BL 2012). 인간의 뇌 내 H₂S의 내부 수준은 0.05 mM ~ 0.16 mM인 것으로 확인되었는데(Whiteman M 2004); 알츠하이머병 환자의 뇌 내 H₂S 농도는 이보다 낮다(Seshadri S 2002, Tang X 2010). 디알릴 트리설파이드(DATS)는 안정한 H₂S 공여체로서, 주사된지 30분 후에 효과를 보이며 그 효과는 더 오래 지속된다. NaHS는 음용 수로서 섭취될 수 있다(Givvimani S 2011). 수용액 중 NaHS(H₂S 공여체)는 6주 동안 음용 수 중에 H₂S를 방출한다. H₂S가 외부로부터 보충될 때 혈장 중 H₂S 농도는 증가하였다(Peake BF 2013, Kondo K 2013). NaHS 처리 마우스 군들과 미처리 마우스 군들 간 물 소모량에는 차이가 없었다. 기타 H₂S 공여체로서는, 시간이 경과함에 따라서 H₂S를 서서히 방출하는 수용성 H₂S 공여체 GYY 4137(CAS# 106740-09-4)과(Li L 2008), SG 1002(Sulfagenix, Inc.)를 포함한다. AP97, AP39, AP67 및 AP105도 또한 서방성을 보이는 H₂S 공여체이다(Whiteman M 2015, Wallace J 2015, Hancock J 2014). H₂S는 폴리설파이드가 H₂S 공여체일 수 있는 유기 설파이드를 함유하는 식품으로 섭식될 수 있다.

물에 용해된 H₂S를 섭식하는 것 이외에, H₂S는 흡입될 수 있고, 이 흡입은 혈중 H₂S 수준을 증가시킨다(8 시간 동안 40 ppm씩 총 7일 동안 마우스에 적용). 흡입은 또한 섭식 가능한 H₂S 공여체, 예컨대 Na₂S 및 NaHS와 합하여 이루어질 수도 있다(Kida K 2011 및 2015). 혈액 및 조직 중 H₂S의 측정은 감수성이면서 신뢰할 수 있는 수단으로 수행된다(Wintner E 2010).

H₂S는 또한 세포 내에 설판 황의 형태로 저장되었다가, 생리적 자극에 대응하여 운반되어 방출될 수 있다(Ishigami M. 2009).

NRF2 활성화 물질

전사 인자 NF-E2 p45 관련 인자 2(Nrf2: 유전자 명칭 NFE212)는 다양한 세포 보호 활성을 가지는 단백질들을 암호화하는 유전자 망의 발현을 조절한다. Nrf2 자체는 주로 단백질 안정성 수준에서 제어된다. Nrf2은 연속적 유비쿼틴화와 프로테아제 분해의 대상이 되어 단명하는 단백질이다. Nrf2의 분해에 공헌하는 공지의 유비쿼틴 리가아제 계가 3가지 존재하는데, 즉 a) 컬린-3에 대한 기질 어댑터 단백질인 Keap-1, b) 글리코겐 신타아제 키나아제, 그리고 c) E3 유비쿼틴 리가아제 Hrd1이 그것이다. Keap-1은 또한 유도물질이라고도 칭하여지는 다양한 소 분자 활성물질들에 대한 센서이기도 하다. Nrf2이 분해되지 않고 핵으로 이동하면, 소형 Maf 단백질과 이종 이량체를 형성하게 되고, 이후 자체의 표적 유전자의 상류 조절 영역이면서 전사를 개시하는 항산화 물질 반응 요소에 결합한다. Nrf2는 세포 내 산화-환원 항상성의 주요 조절 인자이다(Dinkova-Kostova AT 2015). 인간에 있어서, 50개가 넘는 유전자가 Nrf2에 의해 조절된다(Pall ML 2015, Choi B-H 2014). 산화-환원 기작이 진행되지 않을 때 염증 유전자의 직접적인 영향 하에, Nrf2는 또한 IL6 유전자의 상류 영역에 결합하고, 이처럼 결합하였을 때 RNA 중합효소 II의 보충을 유의적으로 방해함으로써 인간 대식세포 내에서 IL6의 전사를 조절할 수 있다.

Nrf2 신호전달은 전사, 번역, 번역 후 그리고 후생적 기작뿐만 아니라, 기타 단백질 파트너, 예컨대 p62, p21 및 IQ 모티브 함유 GTPase 활성화 단백질 1에 의해 조절된다(Huand Y 2015). 핵 인자 에리트로이드 2(Nrf2) 활성화 물질은, Nrf2의 핵 내 이동을 유도하고, Nrf2 mRNA 전사를 증가시키며, Nrf2의 단백질 발현을 증가시키고, Nrf2 하류 표적 유전자를 증가시키는 활성을 가지는 활성화 물질 군들을 포함한다. Nrf2 억제 물질(Bach 1, 소포, TGF-베타)도 또한 존재한다(Gegotek A 2015). Keap1-Nrf2 경로는 단백 독성을 억제하기 위해 자가 포식과 공조하여 작동한다(Dodson M 2015).

Keap-1은 세포질 막 근처에 존재하는 아연 금속 단백질이다. 이는, 3개의 기능성 도메인을 가지는데, 이것들 대부분의 반응성 티올 적어도 25개는 개입 링커 영역 내에서 발견된다. Keap-1은 각각의 이량체 서브유닛 상에 Nrf2 결합 위치를 가져 "걸쇠 및 경첩(latch and hinge)"을 형성한다. Keap-1은 산화에 대한 감수성이 매우 크며, 이 Keap-1의 상이한 티올기들은 상이한 산화-환원 전위를 가진다. 이와 같은 상이한 시스테인 잔기들은 센서 계를 형성한다(Suzuki T 2013).

Nrf2는 605개의 아미노산을 가지고, 6개의 도메인으로 이루어진 전사 인자이다. N-말단 Neh2 도메인은 억제 단백질 Keap-1의 결합 위치이다. Nrf2가 Keap-1으로부터 분리되었을 때 이 Nrf2의 반감기는 20분이다(Kasper JW 2011). Keap-1은 0.5 시간 이내에 핵으로부터 외부로 보내어진다. 마우스 섬유아세포 배양액 중 Nrf2 활성화는 Sirt1 활성을 증가시킨다(Jodar L 2010).

Nrf2가 Keap-1을 방출할 때, 이 Keap-1은 IKK베타를 포획하여 NF-κB 표적 유전자들을 억제하는데에 사용될 수 있다. 이러한 상호작용은 NrF2에 의한 항산화 효소의 발현과 상관되어 있고, NF-κB에 의한 면역계의 작동 개시 및 작동 중지와도 상관되어 있다. Nrf2와 NF-κB는 CREB-결합 단백질(CBP)에 대해 경쟁 관계에 있다(Liu GH 2008). Keap-1과 상이한 방식으로 상호작용함으로써 Nrf2 활성화 능을 보이는 식물 유래 화학물질들이 다수 존재한다. 속효성 알킬화제는 신속하게 작용을 한다. 전자 끄는 기에 접합된 아세틸렌 화합물인 "마이클 수용체(Michael acceptor)"는 Keap-1 센서 티올과 가역적 알킬화 반응을 한다.

Nrf2에 대해 가장 직접적으로 작용을 하는 것으로 보이는 페놀계 화학물질로서는 퀴논으로 산화될 수 있는 오르토- 또는 파라-디하이드록시페놀이 있다(Kumar H 2014). 퀴논은 방향족 화합물의 산화된 유도체로서, 종종 고리의 친핵성을 증가시키고, 방향성을 파괴하는데 필요한 산화-환원 전위를 높이는데에 공헌하는, 전자 공여 치환기를 가지는 반응성 방향족 화합물, 예컨대 페놀 및 카테콜로부터 용이하게 제조될 수 있다. 퀴논은 접합되지만 방향성은 아니다. 퀴논은 접합에 의해 안정화되는 친전자성 마이클 수용체이다. 퀴논과 환원 위치에 따라서, 환원은 화합물을 다시 방향성으로 만들 수 있거나, 접합을 파괴할 수 있다. 접합체 부가는 거의 항상 접합을 파괴한다.

H₂O₂ 및 H₂S는 (상기 별도로 나열되어 있는) Nrf2 활성화 물질이다. Nrf2 활성화 물질인 것으로 언급된 모든 것들은 또한 항산화 방어 계 활성화 물질이기도 하지만, Nrf2에 의해 활성화되는 일부는 항산화 방어 계 활성화에 대한 부가 물질인 것으로 볼 수 있다. 활성화는, Nrf2 계를 유지하는 것으로서 상기 나열된 다수의 방법으로 달성된다. Nrf2 조절의 한 가지 형태는 가역적 인산화이다. 앞서 논의된 Sirt1과 PARP1은 또한 가역적으로 인산화될 수 있다.

Nrf2 활성화와 항산화 방어 계의 작동 개시는, NAD+ 가용성과 메틸화 가용성에 대한 타이밍과 상관되어야 하며, 인간의 생체 시계상 NAD+가 최고조에 이르는 때와 동기화되어야 한다. Nrf2 계는 (예: 보통 NAD+ 농도가 일간 생체 시계 중 낮은 때인 약 2 pm에) 작동 중지되어야 하므로, 인간의 신체는 산화를 선호하는 방향으로 산화-환원 균형이 기울 때, 행하여져야 할 조치를 취할 수 있게 된다.

제3 범주 화합물

(예컨대 Nrf2의 핵 내 이동, Nrf2 mRNA 전사 증가, Nrf2의 단백질 발현 증가 및 Nrf2 하류 표적 유전자 증가 활성을 보이는) 항산화 방어 활성화 물질, 예컨대 핵 인자 에리트로이드 2(Nrf2) 활성화 물질, H₂O₂, ROS, RNS, RCS, RSOH, O₂ ¹, O₂, H₂S, O₃, HOCl, HOBr, HOI, ROOH(다만 R은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알케닐임), H₂O₂ 생성 물질, 예컨대 메트포르민 또는 아세트아미노펜, 퀴논으로 산화될 수 있는 오르토 하이드록시페놀(Kumar H 2014), 퀴논으로 산화될 수 있는 파라 하이드록시페놀(Kumar H 2014), 퀴논(방향족 화합물의 산화 유도체), 황화수소(H₂S), H₂S 공여체, 예컨대 황화 수소나트륨(NaHS), 황화나트륨(Na₂S), 디알릴 트리설파이드(DATS), GYY4137(수용성 H₂S 공여체)(국제특허출원공개번호: WO2014018569 A1)(Li L 2008)), SG-1002(설파GENEX 유래 H₂S 합성 공여체)(Kondo K 2013), 페니실아민 기반 H₂S 공여체(Zhao Y 2013), 폴리유기황화물(Tocmo R 2015), 2-머캅토에탄올, 디티오트레이톨, 이소티오시아네이트, 설포라판(브로콜리)(Nallasamy P 2014), 글루코라파닌(브로콜리)(Armah CN 2013), 커큐민(강황)(Pae H-O 2007, He HJ 2012, Balogun E 2003, Goel A 2007), 피롤리돈(수용성), 테라큐민(나노입자), 제룸본(Stefanson AL 2014), 티오케톤 접합 알파-베타 불포화 기를 가지는 신나메이트 유사체(Kumar S 2013) 등, 신남 알데히드, 퀘르세틴(양파, 사과, 차)(Magesh S 2012, Kimura S 2009), 이소퀘르세틴(흡수가 2배 ~ 6배 더 잘됨), 캠퍼롤(Kang BY 2008), 인삼(고려 인삼 및 북미 삼), 카르노스산, 잔토휴몰, Dh404, (R)-알파-리포산(Flier J 2002, Suh JH 2004, Cao Z 2003), 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트(Sahu RP 2009), 네오글루코브라시신(Stefanson AL 2014), 글루코시놀레이트(Stefanson AL 2014), 라이코펜의 친수성 산화 유도체(Stefanson AL 2014), (HNE) 4-하이드록시노네날(Forman HJ 2008), (15-dPGJ2) 15-데옥시델타 프로스타글란딘 J2(Mochizuki M 2005), 팔카린디올(Stefanson AL 2014), 하이드록시티로솔(Stefanson AL 2014), 보리 베타-글루칸, 스퍼미딘(Kwak MK 2003), 스퍼민(Kwak MK 2003), 루테올린(Paredes-Gonzalez X 2015), 4-메틸알킬카테콜, 4-비닐카테콜, 4-에틸카테콜, 피롤로퀴놀린 퀴논(Zhang Q 2012, Liang C 2015), 망가포디피르 트리소듐(MnDPDP)(현재 자기공명영상화에 사용되고 있는 조영제)(Mosbah IB 2012), N-아세틸시스테인(Wallace J 2015), Antibe Therapeutics사의 ATB-346(Wallace J 2015), 뉴욕 시립대학의 NBS-1120(Wallace J 2015), GI care Pharma사의 GIC-101(Wallace J 2015), AP39(국제특허출원공개번호 WO2013045951A1; Exeter 대학교), Alos AP67, AP 97 및 AP105(WO2014018569A1), 시알로(Wallace J 2015), 설파렘(Wallace J 2015) 및 아네톨 트리치온(Wallace J 2015), DHEA(Jeon S 2015), 콜타르(Van den Bogaard EH 2013), 마늘(H₂S 매개), β-라파콘(사우스 아메리칸 트리(South American tree)의 나무 껍질 유래; 세포 내 NADH를 NAD+로 순환시켜 산화를 진행함), 프테로스틸벤(McCormack D 2013), 레스베라톨(Cheng L 2015, Mokni M 2007, Kitada M 2011), 아피제닌(파슬리)(Paredes-Gonzalez X 2015 및 2014, Escande C 2013), 아연(Wang F 2015, Sternberg P 2007, Magesh S 2012), 그리고 선택적으로 담체.

구체적 조성물

구체 예들에 있어서, 개시된 영양 조성물은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 베타인 및 H₂O₂를 포함할 수 있다. 구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂O₂를 포함할 수 있다. 구체 예들에 있어서, 개시된 영양 조성물은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 메티오닌 및 H₂O₂를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 메티오닌 및 H₂O₂를 포함할 수 있다. 구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 콜린 및 H₂O₂를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 베타인 및 NaHS를 포함할 수 있다. 구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 NaHS를 포함할 수 있다. 구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 메티오닌 및 NaHS를 포함할 수 있다. 구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 콜린 및 NaHS를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 베타인 및 Na₂S를 포함할 수 있다. 구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 메티오닌 및 Na₂S를 포함할 수 있다. 구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 콜린 및 Na₂S를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 베타인, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 메티오닌, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 콜린, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 영양 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, 베타인 및 H₂O₂를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 베타인 및 H₂O₂를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 베타인 및 H₂O₂와 함께, 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴아미드 리보사이드(NR) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 베타인 및 H₂O₂를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂O₂를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂O₂를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂O₂를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂O₂를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, 베타인 + 비타민 B12, 그리고 H₂O₂를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 베타인 + 비타민 B12, 그리고 H₂O₂를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂O₂를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 베타인 + 비타민 B12, 그리고 H₂O₂를 포함할 수 있다.

특정 예들에 있어서, 개시된 영양 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, 메티오닌, 그리고 H₂O₂를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 메티오닌, 그리고 H₂O₂를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 조성물은 메티오닌 및 H₂O₂와 함께, 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 메티오닌 및 H₂O₂를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, 콜린, 그리고 H₂O₂를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 콜린, 그리고 H₂O₂를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상과, 콜린 및 H₂O₂를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 콜린 및 H₂O₂를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 H₂O₂를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 H₂O₂를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상과, S-아데노실-메티오닌(SAM) 및 H₂O₂를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), S-아데노실-메티오닌(SAM) 및 H₂O₂를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, 베타인, 그리고 NaHS를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 베타인 및 NaHS를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상과, 베타인 및 NaHS를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 베타인, 그리고 NaHS를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 NaHS를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 NaHS를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상과, 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 NaHS를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 NaHS를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, 베타인 + 비타민 B12, 그리고 NaHS를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 베타인 + 비타민 B12, 그리고 NaHS를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상과, 베타인 + 비타민 B12, 그리고 NaHS를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 베타인 + 비타민 B12, 그리고 NaHS를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, 메티오닌, 그리고 NaHS를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 메티오닌 그리고 NaHS를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상과, 메티오닌, 그리고 NaHS를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 메티오닌, 그리고 NaHS를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, 콜린, 그리고 NaHS를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 콜린 그리고 NaHS를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상과, 콜린, 그리고 NaHS를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 콜린, 그리고 NaHS를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 NaHS를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 NaHS를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상과, S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 NaHS를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 NaHS를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, 베타인, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 베타인, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상과, 베타인, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 베타인, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상과, 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, 베타인 + 비타민 B12, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 베타인 + 비타민 B12, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상과, 베타인 + 비타민 B12, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 베타인 + 비타민 B12, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, 메티오닌, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 메티오닌, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상과, 메티오닌, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 메티오닌, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, 콜린, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 콜린, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상과, 콜린, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 콜린, 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상과, S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 Na₂S를 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 NMN의 전구체나 전구 약물, 베타인, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 베타인, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 베타인, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 베타인, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN),엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN),베타인 + 비타민 B12, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 베타인 + 비타민 B12, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 베타인 + 비타민 B12, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 베타인 + 비타민 B12, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN),메티오닌, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 메티오닌, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 메티오닌, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 메티오닌, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN),콜린, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 콜린, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 콜린, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 콜린, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다.

구체 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴아미드 리보사이드(NR), S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD) 및 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예들에 있어서, 개시된 조성물은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 포함할 수 있다.

개시된 조성물들에 있어서, 조성물 중 제1 범주, 제2 범주 및 제3 범주의 화합물들의 합한 양은 조성물의 적어도 5 wt.%일 수 있다. 예를 들어 회복 계 활성화 물질, 에틸 공여체 및 항산화 방어 활성화 물질은 조성물의 적어도 5 wt.%일 수 있다. 다른 예에 있어서, 조성물 중 제1 범주, 제2 범주 및 제3 범주의 화합물들의 합한 양은 조성물의 적어도 10 wt.%, 15 wt.%, 20 wt.%, 25 wt.%, 30 wt.%, 35 wt.%, 40 wt.%, 45 wt.%, 50 wt.%, 55 wt.%, 60 wt.%, 65 wt.%, 70 wt.%, 75 wt.%, 80 wt.%, 85 wt.%, 90 wt.%, 95 wt.%, 또는 100 wt.%일 수 있는데, 다만 진술된 값들 중 임의의 값은 해당 범위의 상한치 또는 하한치를 이룰 수 있다.

제1 범주, 제2 범주 및 제3 범주의 성분들의 전달계

분말형 또는 동결 건조형으로서 포장되어, 용액으로의 재구성을 위해 뜨거운 물이나 찬 물이 첨가될 수 있는 제제가 개시되어 있다. 예를 들어 개시된 조성물은, 고온 또는 저온의 커피나 차, 아니면 개별 포장된 성분들에 물이 첨가되어 조제된 핫 쵸코를 만드는 개인 음료 시스템에서 이루어지는 바와 같이 또 다른 조성물과 혼합될 수 있었다. 개시된 조성물은 생체 내에서 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 중에 포함되어 투여될 수 있다. "약학적으로 허용 가능한"이란, 어떤 물질이 원치않는 생물학적 영향력을 전혀 보이지 않고 본원에 개시된 조성물과 함께 대상 체에 투여될 수 있되, 생물학적으로는 요망되지 않는 경우를 의미한다. 당 업자에게 널리 공지된 바와 같이, 담체는 자연 발생적으로 활성 성분들의 그 어떠한 분해도 최소화하고, 대상 체 내에서 그 어떠한 부작용들도 최소화하는 것으로서 선택될 것이다. 이 물질은 (예컨대 극미립자, 리포좀 또는 셀에 통합되어) 현탁액 또는 용액 중에 존재할 수 있다.

소화관이나 피부를 통한 전달과 마이크로바이옴의 상호작용

포유동물의 장내 미생물상(microbiota)은 2가지 주요 문, 즉 박테로이데테스(Bacteroidetes) 및 퍼미큐테스(Firmicutes)에 속하는 박테리아 속의 500개 이상의 미생물 100조 이하 개로 구성되어 있다. 널리 연구된 포유동물의 프로바이오틱 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) GG는 ROS의 강력한 유도 물질이다(Jones R 2014). 산화-환원 신호전달은 소화관 내 미생물상과 장 사이의 공생을 매개한다. 파리에 있어서 생존 수명 연장은 소화관 내 산화 물질인 H₂O₂ 생성의 증가와 상관되어 있다. H₂S는 위장관의 점막 내층을 산화 스트레스로부터 보호할뿐만 아니라, 체액 운반, 염증, 산 유도성 HCO₃ ^- 분비를 비롯한 다양한 기능들을 조절한다(Yonezawa D 2007, Ise F 2011, Wallace J 2009+2010, Fiorucci S 2006, Kasparek M 2008, Takeuchi K 2011+2015). 노인들의 소화관 내 미생물상의 조성은 혈장 중 IL-6 수준과 상관되어 있다(Claesson MJ 2012).

공복 분자(fasting molecule) Crtc는, 소화관 장벽을 박테리아에 대해 덜 침투 가능하게 만듦으로써 면역력을 향상시킨다. 소화관 장벽을 넘나드는 소화관 내 박테리아는 염증을 일으킨다. 이 Crtc는 에너지 균형을 제어하는 뇌 내 유전자 스위치이다. 이처럼 뇌와 GI 관 사이의 꾸준한 소통은, 신체가 에너지 소모량을 기억하고 있다가 저장하는 것을 허용한다. Crtc는 CREB(cAMP 반응 요소 결합 단백질)와 상호작용한다. 인간의 뇌 내 Crtc 파트너는 뉴로펩티드 Y로서, 이는 포유동물이 음식을 갈구하도록 만든다. CREB 활성은 에너지 감지 Sirt1과, 이것이 CREB를 탈 아세틸화하는 능력에 의해 조절된다(Paz JC 2014). 이는, NAD+ 수준과 허기를 연관짓는다. Hes-1 전사에 대한 (아직 조정되지 않은) CREB와 Sirt1 간 글루코스 조절 길항작용은 신경발생의 대사 조절에 관여하는데, 신경발생의 퇴행은 뇌의 노화를 수반하며(Bondolfi L 2004), CREB 전사 인자는 시르투인 효소 활성과 상관된 영양 부족에 의해 활성화되므로, 이러한 사실은 중요하다.

노화 과정의 일환으로서 발생하는, 인간의 혈행 중 TNF는 염증성 단핵구 발달 기능을 손상시키고, 항 폐렴구균 면역력에 유해한 영향을 미친다. 이는, TNF의 약학 감소에 의해 역전된다.

제제는, 요망되는 화합물 범주 3개 중 임의의 것 또는 전부를 추출(extruding)하여 소화관에 직접 밀어넣는, 마이크로바이옴에 속하는 유기체, 예컨대 박테리아를 포함할 수 있었다. 이러한 유기체는 원하는 화합물을 특정의 양만큼 원하는 타이밍에 추출한다. 이와 같은 유기체는 마이크로바이옴 중에 자연 발생하는 유기체의 선정으로부터 골라내어져 마이크로바이옴에 도입될 수 있거나, 또는 마이크로바이옴 중에서 자연 발생하는 유기체가 조작된 다음 마이크로바이옴에 도입됨으로써 유기체가 마이크로바이옴에 도입될 수 있다. 조작된 유기체는, 도입된 유기체의 생체 시계 및/또는 숙주의 생체 시계에 따라서 이와 같은 화합물을 추출하도록 조작될 수 있었다. 도입된 유기체는 원하는 양만큼의 화합물 또는 화합물들을 추출하도록 조작될 수 있었다. "유전자 드라이브(gene-drive)"는, 요망되는 유기체 유전자형을 도입하는데 사용된, 소화관 내 이와 같은 유형의 종 모두를 전환하기 위해 사용될 수 있었다. 사멸 스위치(kill switch)는 또한, 만일 조작된 종이 훗날 요망되지 않으면 이 조작된 종의 제거가 허용될 수 있도록 이와 같은 종에 조작되어 도입될 수 있었다.

약학적으로 허용 가능한 담체

본원에 개시된 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 치료의 목적으로 사용될 수 있다.

적합한 담체와 이의 제제는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (22nd ed.) ed. L.V. Loyd Jr., CBS Publishers & Distributors Grandville MI USA 2012]에 기술되어 있다. 제제가 등장성이 되도록, 통상적으로 적당한 양의 약학적으로 허용 가능한 염이 제제 중에 포함되어 사용될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 예들로서는 염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용액의 pH는, 바람직하게 약 5 내지 약 8이고, 더욱 바람직하게 약 7 내지 약 7.5이다. 추가의 담체는 서방형 제제, 예컨대 소수성 고체 중합체의 반 투과성 매트릭스를 포함하는데, 이 매트릭스는 성형품, 예컨대 필름, 리포좀 또는 극미립자의 형태를 가진다. 예컨대 투여 경로와 투여되는 조성물의 농도에 따라서 어떠한 담체가 더 바람직할 수 있는지는 당 업자들에게 명백할 것이다.

약학 담체가 당 업자들에게 공지되어 있다. 가장 통상적인 것은, 용액, 예컨대 멸균수, 염수 및 완충 용액(생리적 pH)을 비롯하여 인간에 약물을 투여할 때 표준적인 담체일 것이다. 조성물은 근육 내 또는 피하 투여될 수 있다. 기타 화합물은 당 업자들에 의해 실행되는 표준적인 절차에 따라서 투여될 것이다.

본 약학 조성물은 선택된 분자 이외에도 담체, 증점제, 희석제, 완충제, 보존제 및 계면활성제 등을 포함할 수 있다. 약학 조성물은 또한 하나 이상의 활성 성분, 예컨대 항미생물제, 소염제 및 마취제 등을 포함할 수 있다.

본 약학 조성물은, 국소 치료 또는 전신 치료 중 어떤 것이 요망되는지, 그리고 치료될 부위가 어디인지에 따라서 다수의 방법으로 투여될 수 있다. 투여는 국소(눈, 질, 직장, 비 내), 경구, 흡입 또는 비 경구, 예컨대 정맥 내 점적, 피하, 복막 내 또는 근육 내 주사에 의해 수행될 수 있다. 개시된 화합물은 정맥 내, 복막 내, 근육 내, 피하, 체강 내 또는 경피 투여될 수 있다.

비 경구 투여용 제제는 멸균 수용액 또는 비 수성 용액, 현탁액 및 에멀전을 포함한다. 비 수성 용매의 예들로서는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 그리고 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트가 있다. 수성 담체는 물, 알코올계 용액/수용액, 에멀전 또는 현탁액, 예컨대 염수 및 완충 매질을 포함한다. 비 경구 비이클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 젖산 처리 링거액 또는 비휘발성 오일을 포함한다. 정맥 내 비이클은 유체, 영양 첨가액 및 전해질 첨가액(예컨대 링거 덱스트로스 기반 전해질 첨가액) 등을 포함한다. 보존제와 기타 첨가제, 예컨대 항미생물제, 킬레이트화제 및 비활성 가스 등도 또한 존재할 수 있다.

국소 투여용 제형은 연고, 로션, 크림, 겔, 점적, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 종래의 약학 담체, 수성, 분말 또는 유질 베이스와, 증점제 등이 필요할 수 있거나 요망될 수 있다.

경구 투여용 조성물은 분말 또는 과립, 물이나 비 수성 매질 중 현탁액 또는 용액, 캡슐, 사세트(sacet) 또는 정제를 포함한다. 증점제, 향료, 희석제, 유화제, 분산 보조제 또는 결합제가 요망될 수 있다.

조성물 일부는, 무기산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 과염소산, 질산, 티오시안산, 황산 및 인산과, 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산 및 푸마르산의 반응에 의하거나, 또는 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨과, 유기 염기, 예컨대 모노-, 디-, 트리알킬 및 아릴 아민과 치환 에탄올아민의 반응에 의하여 제조된 약학적으로 허용 가능한 산부가 염 또는 염기 부가 염으로서 투여될 수 있다.

제1 범주, 제2 범주 및 제3 범주에 속하는 다양한 화합물과 조성물은 동시에 또는, 예컨대 1분, 5분, 10분, 30분, 60분, 90분 또는 120분 이내로 짧은 간격을 두고 섭취될 수 있다.

제1 범주, 제2 범주 및 제3 범주에 속하는 각각의 항목 또는 항목들의 투여량, 즉 제1 범주, 제2 범주 및 제3 범주에 속하는 성분들의 투여량(충분하되 과하지는 않은 양)(체중에 대한 몰의 단어로서 기술됨)은, 이러한 용량들의 상호관계가 균형을 이루는 양이다.

만일 제1 범주, 제2 범주 및 제3 범주에 속하는 바람직한 성분이 사용되면, 수중 전달계가 바람직하다. 이는, (3개의 바람직한 성분들 모두가 용이하게 흡수되고 수중에 용해될 수 있는) 올바른 타이밍을 유추하는 것을 도울 것이다. 수용성이 아니거나 용이하게 흡수되지 않는 것처럼, 저 선호되는 기타 몇몇 성분들에 있어서, 이 같은 성분들의 전달은 3개 범주 성분들의 맥동 타이밍에 비하여 그 이익이 적을 것이다.

본원에 기술된 바와 같은 화합물, 조성물 또는 제제, 그리고 선택적으로는 담체를 대상 체에 투여하는 단계를 포함하는, 염증을 감소시키는 방법이 개시되어 있다.

제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물이 대략 동시에 투여되는 방법도 또한 개시되어 있다.

제1 화합물이 대상 체의 생체 시계상 NAD+가 최고조에 이르고 나서 15분, 30분, 60분, 90분 또는 120분 이내에 투여되는 방법도 또한 개시되어 있다.

제1 화합물이 적어도 1 × 10^-8 몰의 투여량으로 대상 체에 투여되고, 제2 화합물이 적어도 1 × 10^-8 몰의 투여량으로 대상 체에 투여되며, 제3 화합물이 적어도 1 × 10^-9 몰의 투여량으로 대상 체에 투여되도록, 조성물이 대상 체에 투여되는 방법도 또한 개시되어 있다.

본 조성물이 8일 ~ 12일에 걸쳐 주사되는 방법도 또한 개시되어 있다.

본 조성물이 에어로졸, 동결건조물, 분말 또는 에멀전인 방법도 또한 개시되어 있다.

대상 체가 인간인 방법도 또한 개시되어 있다.

인간이 적어도 2개월 동안 치료되는 방법도 또한 개시되어 있다.

조성물이, 1일 적어도 1회 경구 투여되는 정제인 방법도 또한 개시되어 있다.

조성물이, 1일 1회 투여되는 방법도 또한 개시되어 있다.

개시된 조성물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어 제1 범주의 화합물, 예컨대 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)의 1일 투여량은, 1 × 10^-6 몰/㎏ 내지 1 × 10^-2 몰/㎏ 또는 1 × 10^-5 몰/㎏ 내지 1 × 10^-3 몰/㎏ 또는 1 × 10^-4 몰/㎏ 내지 1 × 10^-3 몰/㎏ 또는 2 × 10^-4 몰/㎏ 내지 7 × 10^-4 몰/㎏일 수 있다. 임의의 구현예들에서, 제1 범주 분자의 1일 투여량은 적어도 1 × 10^-6 몰/㎏, 적어도 1 × 10^-5 몰/㎏, 적어도 1 × 10^-4 몰/㎏, 적어도 1 × 10^-3 몰/㎏ 또는 적어도 1 × 10^-2 몰/㎏일 수 있다. 투여량은 또한 1일에 적어도 2.38 몰/㎏일 수도 있다. 본원에 있어서 제1 범주의 기타 화합물, 즉 NAD+, NR, NaMN, NaAD, NAR, MNM 및 cAMP에 대해서도 동일한 투여량이 고려된다.

제2 범주의 화합물, 예컨대 베타인의 1일 투여량은, 1 × 10^-6 몰/㎏ 내지 1 × 10^-2 몰/㎏ 또는 1 × 10^-5 몰/㎏ 내지 1 × 10^-3 몰/㎏ 또는 1 × 10^-4 몰/㎏ 내지 1 × 10^-3 몰/㎏ 또는 2 × 10^-4 몰/㎏ 내지 7 × 10^-4 몰/㎏일 수 있다. 임의의 구현예들에서, 제2 범주 화합물의 1일 투여량은 적어도 1 × 10^-6 몰/㎏, 적어도 1 × 10^-5 몰/㎏, 적어도 1 × 10^-4 몰/㎏, 적어도 1 × 10^-3 몰/㎏ 또는 적어도 1 × 10^-2 몰/㎏일 수 있다. 투여량은 또한 1일에 체중 1㎏당 적어도 5.82 × 10^-4 몰일 수 있다.

제3 범주의 화합물, 예컨대 H₂O₂의 1일 투여량은, 1 × 10^-7 몰/㎏ 내지 1 × 10^-2 몰/㎏ 또는 1 × 10^-6 몰/㎏ 내지 1 × 10^-3 몰/㎏ 또는 1 × 10^-5 몰/㎏ 내지 1 × 10^-4 몰/㎏ 또는 1 × 10^-5 몰/㎏ 내지 7 × 10^-5 몰/㎏일 수 있다. 임의의 구현예들에서, 제3 범주 화합물의 1일 투여량은 적어도 1 × 10^-7 몰/㎏, 적어도 1 × 10^-6 몰/㎏, 적어도 1 × 10^-5몰/㎏, 적어도 1 × 10^-4 몰/㎏ 또는 적어도 1 × 10^-3 몰/㎏일 수 있다. 투여량은 또한 1일에 체중 1㎏당 적어도 2.34 × 10^-5 몰일 수 있다.

제3 범주의 화합물, 예컨대 NaSH의 1일 투여량은, 1 × 10^-8 몰/㎏ 내지 1 × 10^-3 몰/㎏ 또는 1 × 10^-7 몰/㎏ 내지 1 × 10^-4 몰/㎏ 또는 1 × 10^-6 몰/㎏ 내지 1 × 10^-5 몰/㎏ 또는 1 × 10^-6 몰/㎏ 내지 7 × 10^-6 몰/㎏일 수 있다. 임의의 구현예들에서, 제3 범주 화합물의 1일 투여량은 적어도 1 × 10^-8 몰/㎏, 적어도 1 × 10^-7 몰/㎏, 적어도 1 × 10^-6몰/㎏, 적어도 1 × 10^-4 몰/㎏ 또는 적어도 1 × 10^-3 몰/㎏일 수 있다. 임의의 구현예들에서, 투여량은 또한 1일에 체중 1㎏당 적어도 3.02 × 10^-6 몰일 수 있다.

구체적 방법

인간의 노화로 말미암은 노쇠를 방어하고 회복하기 위한 생체 경로를 복구하는 방법이 개시되어 있다. 이와 같은 방법은 대상 체에서 염증을 감소시킬 수 있다. 구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), S-아데노실-메티오닌(SAM) 및 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), S-아데노실-메티오닌(SAM) 및 NaSH를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), S-아데노실-메티오닌(SAM) 및 NaS₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 베타인, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 메티오닌, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 메티오닌, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 콜린, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 베타인, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 메티오닌, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 콜린, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 베타인, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 메티오닌, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 콜린, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 베타인, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 메티오닌, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 콜린, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 베타인, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 베타인 및 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 베타인 및 H₂O₂와 함께, 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 베타인, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 베타인 + 비타민 B12, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 베타인 + 비타민 B12, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 베타인 + 비타민 B12, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 베타인 + 비타민 B12, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 메티오닌, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 메티오닌, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 메티오닌 및 H₂O₂와 함께, 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 메티오닌, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 콜린, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 콜린, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 콜린 및 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 콜린, 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 H₂O₂를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 베타인, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 베타인, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 베타인, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 베타인, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 베타인 + 비타민 B12, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 베타인 + 비타민 B12, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 베타인 + 비타민 B12, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 베타인 + 비타민 B12, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 메티오닌, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 메티오닌, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 메티오닌, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 메티오닌, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 콜린, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 콜린, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 콜린, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 콜린, 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 NaHS를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 베타인, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 베타인, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 베타인, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 베타인, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 베타인 + 비타민 B12, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 베타인 + 비타민 B12, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 베타인 + 비타민 B12, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 베타인 + 비타민 B12, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 메티오닌, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 메티오닌, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 메티오닌, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 메티오닌, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 콜린, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 콜린, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 콜린, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 콜린, 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 Na₂S를 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 베타인, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 베타인, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 베타인, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 베타인, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 엽산 염 + 비타민 B12, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 베타인 + 비타민 B12, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 베타인 + 비타민 B12, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 베타인 + 비타민 B12, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 베타인 + 비타민 B12, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 메티오닌, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 메티오닌, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 메티오닌, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 메티오닌, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, 콜린, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), 콜린, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, 콜린, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), 콜린, 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

구체 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 또는 이 NMN의 전구체나 전구 약물, S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴아미드 리보사이드(NR), S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 그리고 니코틴산 리보사이드(NAR) 중 하나 이상, S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 개시된 방법은 1-메틸니코틴아미드(MNM) 및/또는 환형 아데노신 일인산염(cAMP), S-아데노실-메티오닌(SAM), 그리고 H₂S, O₃, 메트포르민, 아세트아미노펜, 설포라판, 글루코라파닌, 커큐민, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 인삼, (R)-알파-리포산, 라이코펜의 친수성 산화 유도체, N-아세틸시스테인, DHEA, 마늘, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아피제닌 및 아연 중 임의의 것 하나 이상을 대상 체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

노화에 대한 대리 표지자

다양한 표지자들이 노화를 모니터하기 위한 대리물로서 사용될 수 있다.

DNA 메틸화 수준

DNA 메틸화 수준은 나이가 들어감에 따라서 변한다. 연구들은 "후생적 시계(epigenic clock)"라고 칭하여지는, DNA 메틸화 수준을 기반으로 연대기적 나이의 생체 표지자를 동정하였다(Horvath S 2013; 353개의 디뉴클레오티드 CpG 표지자들을 기반으로 함). DNA 메틸화 나이와 연대기적 나이 간 차이들은, 생물학적 노화에 관한 DNA 메틸화 유관 측정치들은, 건강 상태, 생활 양식 요인, 그리고 공지된 유전 요인과는 독립적으로 사망률을 예측하는 형질이라는 결론을 이끌어냈다(Marioni RE 2015). 일부 조직들은 다른 조직들보다 더 빨리 노화되는 것으로 보아, 이러한 후생적 시계는 조직 특이적이다. 소뇌는 신체의 다른 부분들보다 더 느리게 노화한다(Horvath S 2015). HIV-1 감염된 개체는, 이와 같은 후생적 시계상 가속화된 노화를 보인다(Rickabaugh TM 2015). 메틸화 데이터는 순환 T 세포와 단핵구로부터 수집될 수 있고, 1264명의 참여자로 이루어진 코호트 집단에서도 마찬가지로 수집되었다(Reynolds LM 2014).

DNA 파괴

메틸화가 일어난 단일 가닥 및 이중 가닥 DNA 파괴는 생체 시계로 사용된 바 없지만, 이 DNA 파괴는, 나이가 많은 개체일수록 평균적으로 더 많은 파괴가 일어난 것처럼, 노화와 상관되어 있다(Yu Q 2015). Exogen Biotechnology와 같은 회사들은 단일 가닥 및 이중 가닥 DNA 파괴에 대하여 검사할 수 있다. NAD+는 PARP와 시르투인 효소에 의한 DNA 회복에 사용되므로, 더 적은 DNA 파괴가 확인된다는 것은 이 효소 계들이 작동을 하고 있음을 나타내는 것이다.

염증 표지자

2015년에 Arai에 의한 연구에서 발견된 표지자들을 비롯한 염증 표지자가 노화에 대해 분석될 수 있다. Arai는, 어떤 개체가 계속 생존할 지(생존 수명)와, 어떤 개체가 신체적으로 건강할 지와 인지 능력이 건강할지(건강 수명)에 대한 예측 도구였던 염증 표지자들을 발견하였다. 사용된 표지자들은 CMV IgG, IL-6, TNF-알파 및 CRP였다.

노화와 연관된 기타 표지자

H3K9me3의 전체적 손실 또는 그 결과로 발생한 이종 염색질 아키텍처의 변화는, 베르너 증후군의 조로증에 의해 유발된 인간의 노화에서 보였던 바와 같이, 생물학적 노화와 상관되어 있고, 이는 또한 분석될 수 있다(Zhang W 2015).

혈중 다양한 화합물이 노화와 상관되어 있을 뿐만 아니라, 노화를 진행시키며, 측정될 수 있다. 일례로서는, 나이가 많은 개체에서보다 젊은 개체에서 수준이 더 낮은 TGF-베타가 있다.

비선형 회귀 기술을 사용하고 13년간의 추적 관찰 실시로 얻어진 대사체 측정치들은 노화와 상관되어 있었다.

나이가 공개된 64,637명의 개체에서 말초 혈액 백혈구 세포의 텔로미어 길이가 측정 및 비교될 수 있었는데(Rode L 2015), 다만 텔로미어 길이는 단지 노화와 약간만 상관되어 있고(r=0.5), 세포 노화는 텔로미어 길이와는 상관없이 지속됨이 확인되었다.

정의

본 명세서와, 이에 첨부된 청구범위에 있어서, 이하의 의미들을 가지는 것으로 정의되어야 할 용어들 다수가 참조될 것이다.

본 명세서의 발명의 설명과 청구범위를 통틀어서, "~를 포함하다" 및 이 용어의 다른 형태, 예컨대 "~를 포함하는" 및 "~를 포함한다"는, ~를 포함하되 그에 한정되는 것은 아님을 의미하고, 예컨대 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하고자 하는 의도는 아니다.

발명의 설명과 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태를 나타내는 "하나의", "한" 및 "이(그)"와 같은 지시대상은, 맥락 중 명백히 달리 명시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 그러므로, 예컨대 "하나의 조성물"에 대한 지시대상은 이러한 조성물 2개 이상의 혼합물을 포함하고, "이(그) 화합물"에 대한 지시대상은 이러한 화합물 2개 이상의 혼합물을 포함하며, "제제"에 대한 지시대상은 이러한 제제 2개 이상의 혼합물을 포함하는 식이다.

"선택적인" 또는 "선택적으로"란, 후속 기술된 현상이나 환경이 발생 또는 조성될 수 있거나 발생 또는 조성될 수 없고, 또한 해당 기술이, 해당 현상이나 환경이 발생 또는 조성되는 경우와, 그렇지 않는 경우를 포함함을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 "대상 체"란 개체를 의미한다. 그러므로 "대상 체"는 애완동물(예컨대 고양이, 개 등), 가축(예컨대 소, 말, 돼지, 양, 염소 등), 실험 동물(예컨대 마우스, 토끼, 래트, 기니아 피그 등), 그리고 새를 포함할 수 있다. "대상 체"는 또한 포유동물, 예컨대 영장류나 인간을 포함할 수도 있다.

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실시예

이하 실시예들은 개시된 특허대상에 따른 방법, 조성물 및 결과들을 예시하기 위해 제시되어 있다. 이 실시예들은 본원에 개시된 특허대상의 모든 양태들을 포함하도록 의도되는 것은 아니고, 다만 각각의 방법, 조성물 및 결과들을 예시하도록 의도되는 것이다. 이 실시예들은 당 업자에게 명백한, 본 발명의 균등물 및 변형예를 배제하도록 의도되는 것은 아니다.

체중 88 ㎏의 61세 백인 남성을, 이하에 명시된 바와 같은 제1 범주, 제2 범주 및 제3 범주의 분자들의 투약계획에 따라서 처리하는 것으로 치료를 시작하였다.

니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)(MW=334.22)

베타인(트리메틸 글리신)(MW =117.14)

H₂O₂(MW=34.01)

NaSH(MW=56.06)

다양한 화합물들 정해진 수의 그램 만큼과, 물 500 ㎖를 혼합하여 화합물들의 대상 체 투여용 용액을 제조하였다.

대상 체에 의해 섭취된 NMN의 최종 농도는 통상 H₂O 500 ㎖ 중 3.5 그램이었고, 베타인은 H₂O 500 ㎖ 중 3 그램이었으며, H₂O₂는 H₂O 500 ㎖ 중 농도 35%의 점적으로서 2 방울이었고, NaSH는 H₂O 500 ㎖ 중 농도 66 uM의 점적으로서 2 방울이었다.

각각의 조성물의 양은, 대상체가 용액 500 ㎖를 마셨을 때 대상 체에 용량당 NMN 약 1.19 × 10^-4 몰/체중 1㎏, 용량당 베타인 약 2.91 × 10^-4 몰/체중 1㎏, 용량당 H₂O₂ 약 1.17 × 10^-5 몰/체중 1㎏, 그리고 용량당 NaSH 약 1.51 × 10^-6 몰/체중 1㎏만큼이 최종적으로 투여되도록, 대상 체로 하여금 500 ㎖를 다 마시도록 하여 정하였다.

매일 유사한 투여량만큼을 2회 섭취하도록 하여, 1일 2회 할당량(매회 동량)의 총합이 하기와 같이 되도록 하였다:

- 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 투여량: 1일 체중 1㎏당 2.38 × 10^-4 몰

- 베타인 투여량: 1일 체중 1㎏당 5.82 × 10^-4 몰

- 과산화수소(H₂O₂) 투여량: 1일 체중 1㎏당 2.34 × 10^-5 몰

- 황화수소나트륨(NaSH) 투여량: 1일 체중 1㎏당 3.02 × 10^-6 몰

대상 체의 체중을 매일 측정하였다.

대상 체로 하여금 용액을 매일 대략 오전 7시경과 저녁 7시경에 마시게 함으로써 대상 체 스스로 제제를 경구 섭취하도록 하였다. 용액 섭취 시간을 상기와 같이 정한 이유는, Ramsey K 2009에 의하여 측정된 바에 의하면 이 시간들이 대상 체의 생체 시계 중 NAD+가 최고조에 이르는 시간이기 때문이다. 이는, 대상 체의 생체 시계와 시간을 대략 맞추어 성분들이 대상 체의 몸에 매일 2회 맥동 공급되는 효과를 보였다.

LabCor Inc.는, 표준적인 프로토콜을 이용하여 매달 표지자 검사를 실시하였다. 채혈 시간은 오전 8시 19분부터 오전 8시 54분 사이였다. 염증 측정치는 생체 시계와 상관되어 있었다. LabCor는 혈청 중 CMV IgG, C-반응성 단백질, 종양 괴사인자-알파 및 인터루킨-6의 수준들을 검사하였다.

대상 체는 또한 매달 LabCorp를 통해 수집된 다음과 같은 데이터, 예를 들어 혈청 중 글루코스, 혈청 중 요산, BUN, 혈청 중 크레아틴, 아프리카계 미국인이 아닌 경우 eGRF, BUN/크레아틴 비율, 혈청 중 나트륨, 혈청 중 칼륨, 혈청 중 클로라이드, 총 탄산량, 혈청 중 칼슘, 혈청 중 인, 혈청 중 총 단백질, 혈청 중 알부민, 혈청 중 총 글로불린, A/G 비율, 총 빌리루빈, 혈청 중 알칼리 포스파타아제, LDH, AST(SGOT), ALT(SGPT), 혈청 중 철, 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, HDL 콜레스테롤, VLDL 콜레스테롤(추산치), LDL 콜레스테롤(추산치), 총 콜레스테롤/HDL 비율, 추정 CHD 위험, 백혈구, 적혈구, 헤모글로빈, 적혈구용적, MCV, MCH, MCHC, RDW, 혈소판, 호중구, 림프, 단핵구, Eos, Basos, 미성숙 세포, 호중구(절대치). 림프(절대치), 단핵구(절대치), Eos(절대치), Baso(절대치), 미성숙 과립구, 미성숙 과립구(절대치), NRBC, VAP 콜레스테롤 프로필, LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, VLDL 콜레스테롤, 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 비 HDL 콜레스테롤(LDL+VLDL), 아포B100(추산치), LDL-R(실제량)-C, Lp(a) 콜레스테롤, IDL 콜레스테롤, 잔류 리포(IDL+VLDL3), 개연성 대사증후군, HDL-2(최고 보호성) , HDL-3(저 보호성), VLDL-3(소량 잔류성), LDL1 패턴 A, LDL2 패턴 A, LDL3 패턴 B, LDL4 패턴 B, LDL 밀도 패턴, 내당성(4 Sp 혈액), 공복시 혈당, 식후 1시간 경과시 혈당, 식후 2시간 경과시 혈당, 식후 3시간 경과시 혈당, 공복시 인슐린 수치, 식후 1시간 경과시 인슐린 수치, 식후 2시간 경과시 인슐린 수치, 식후 3시간 경과시 인슐린 수치, 코르티졸 AM, 코르티졸 PM, IL-1b(혈청), 헤모글로빈 A1c, 류머티즘성 관절염 인자, IGF-1, 심장, 종양 인터루킨-8(혈청), 호모시스틴(호모시스테인)(혈장), 직접 항핵항체, 침강률-웨스터그랜 코르티졸, (뇨 유리 코르티졸), 코르티졸, F, ug, L, U, 코르티졸, Fug, 24hr,U, 혈청 중 면역글로불린 G, Qn, 혈청 중 면역글로불린 A, Qn, 혈청 중 면역글로불린 M, Qn, oxLDL, CMV IgM, 페리틴, 그리고 에이치. 파일로리(H. pylori) IgG를 제공하였다.

샌디에이고 소재 캘리포니아 대학교에서는 하기의 사항들을 측정하였다:

a. 운동 전, 운동 중 및 운동 후 오른쪽 종아리 근육의 스펙트럼 3 테슬라 MRI 결과

b. 간의 스펙트럼 3 테슬라 MRI 결과

c. 간의 구조적 3 테슬라 MRI 결과

d. 뇌(전뇌 및 후뇌)의 스펙트럼 3 테슬라 MRI 결과

e. 뇌의 구조적 3 테슬라 MRI 결과

f. (관절염을 보이는) 오른쪽 무릎의 구조적 3 테슬라 MRI 결과

g. 3-니트로티로신(산화/질산 스트레스에 대한 표지자)

h. 응집 검사(산화 스트레스에 대한 표지자)

i. F2-이소프로스탄(산화/질산 스트레스에 대한 표지자)

j. GSH: GSSH(산화/질산 스트레스로부터의 보호에 대한 표지자)

k. 뇨 중 유기산

l. 8-하이드록시데옥시구아노신(8-OHDG)(산화/질산 스트레스에 대한 표지자)

m. 말론디알데히드(산화/질산 스트레스에 대한 표지자)

n. hsCRP(산화 스트레스에 의해 악영향을 받을 수 있는 표지자)

o. 단백체 프로필(산화/질산 스트레스에 대한 표지자)

병력에 관한 질문 목록(UCSD)에 응하도록 하였다. 개인 병원에서 체지방 및 무기물 검사를 수행하였다. 개인 병원에서 트레드밀 검사를 수행하였다. 4가지 유형의 조직 생검편(간(침 생검), 피부, 지방세포, 근육)을 구하였다(UCLA에 -80℃로 보관). 1일 운동량 및 체중에 관한 일지를 작성하도록 하였다. 또한 NMN 투여 이전과 이후의 주간 글루코스 모니터링 결과와, NMN 투여 이전과 이후의 BP 모니터링 결과를 얻었다.

결과

월간 투여 계획과, 대상 체에 대한 검사 결과들을 표 1에 제시하였다. 표 1은 매달 대상 체에 제제가 투여되었음을 보여주고 있다[NMN만을 포함하는 제제는 3개월 동안 투여, NMN + 베타인을 포함하는 제제는 1개월 동안 투여, NMN + 베타인 + H₂O₂를 포함하는 제제는 1개월 동안 투여, 그리고 NMN + 베타인 + NaSH를 포함하는 제제는 1개월 동안 투여].

연구 중 관심이 갔던 또 다른 관찰은, 연구가 진행되는 내내 대상 체는 건강하였다는 점이다. 사진은, 노화되었던 손의 피부 세포가 겉보기에 젊어졌음을 보여주었다. 대상 체의 얼굴 피부의 안색은 연구가 진행되는 동안 좋아졌다. 연구가 진행되는 동안 대상 체의 체중과 식욕은 유의적으로 감소하였다. 연구가 진행되는 동안 관절염으로 인한 대상 체의 오른쪽 무릎 통증은 사라졌다. 연구가 진행되는 동안 대상 체는 더욱 편안히 수면을 취하였다. 연구가 진행되는 동안 대상 체의 활력은 증가하였다. 시력 검사 결과, 대상 체의 시력도 더욱 좋아졌다.

고찰

본원에 상세히 기술된 Arai Y 2015 연구에 따르면, 61세라는 나이는 친족이 아닌 가족과 자손인 가족의 나이와 상관되어 있다고 한다. Arai Y 2015 연구에 비추어보았을 때 본 연구의 결과는, 3가지 범주에 속하는 화합물이 사용되는 삼제 요법이, 88 ㎏의 61세 백인 남성에 대하여 예측되어왔던 결과(Arai(2015)에 의해 확인된 결과 참조)인 "성공적이지 않은 노화"로부터 "성공적인 노화"로 바꾸었음을 보여준다. 대상 체에 대한 C-반응성 단백질 측정치(기준치)(2.77 ㎎/L) 및 인터루킨-6 측정치(기준치)(1.3 pg/㎖)는, "친족이 아닌 가족"에 대한 수치(각각 0.7 ㎎/L 및 1.13 pg/㎖)(Arai Y 2015, 표 1) 뿐만 아니라, "자손"에 대한 수치(각각 0.7 ㎎/L 및 1.03 pg/㎖)(Arai Y 2015, 표 1) 이상이었다. 본 연구에 참여한 61세 남성 대상 체는, Arai 연구의 "자손" 군 및 "친족이 아닌 가족" 군의 나이와 유사한 나이를 보였다. 상기 두 염증 검사 점수는, Arai 연구의 "자손" 군 또는 "친족이 아닌 가족" 군보다 61세 대상 체가 노화가 얼마나 진행되었는지에 대한 결과(aging outcome)(기준치)가 더 낮게 나올 것임을 예측해 내는 예측 알고리즘이 되었다.

그러나, NMN으로 치료한 지 2개월 후 61세 대상 체의 표지자 수준은 Arai "자손" 군의 표지자 수준보다 더 높아졌다(CRP = 0.43 ㎎/L, IL-6 = 0.7 pg/㎖ 미만). 이러한 표지자들은 둘 다 첫 달에는 약간 상승하였지만, NMN 치료의 전체적인 효과는 이 표지자들의 수준이 감소하는 것이었다. 3개월간의 NMN 투여에 의해 61세 남성의 경우 Arai "자손" 군의 표지자 수준보다 더 낮거나 거의 비슷한 표지자 수준을 계속 유지하였던 것으로 보아, 그 효과가 안정기에 도달한 것으로 보였다.

3가지 범주 모두에 속하는 성분들이 첨가되었을 때 3가지 염증 표지자는 모두 최저 수준으로 떨어졌다. IL-6 수준은 확인 불가능한 수준으로 떨어졌고, TNF-알파 수준은 50% 초과하여 떨어졌으며, CRP는 원래 값의 약 10분의 1로 떨어졌다. 본 실시예에서 제3 범주의 성분으로서 H₂O₂가 사용되었을 때, CRP는, NaSH가 사용되었을 때보다 더 많이 떨어졌고, 제3 범주의 성분으로서 NaSH가 사용되었을 때, TNF-알파 수준은 H₂O₂가 사용되었을 때보다 더 많이 떨어졌다. 삼제 요법에 관한 상기 두 경우에 있어서, 결과들은 "매우 성공적인 노화"를 예측하기 위해 요구되는 수준보다 훨씬 못 미쳤다. 본 연구에 참여한 61세 남성은 CMV IgG 수준이 측정 불가능하거나 CMV IgG가 아예 확인되지 않았기 때문에, CMV 역가는 본원에 논의되지 않았는데, 이는 상기 변수들로부터 얻을 수 있는 측정 값만큼 좋았다.

본 실험에 참여한 61세 남성을 위한 개입 요법의 결과들이, 1년 또는 2년간의 열량 제한법에 의해 얻어진 결과들과 비교될 때, 이와 같이 삼 범주 요법으로 얻어진 결과들이 훨씬 더 좋았고, 훨씬 더 용이하게 달성됨을 알 수 있었다(Di Francesco A 2015, Ravussin E 2015).

(본 실시예에서 낮추어졌던) TNF -알파 수준과 IL-6 수준을 낮추는 것과 인간의 건강 향상의 상관관계로서, 다른 저자에 의하여 밝혀진 상관관계

( Arai Y 2015 연구와 유사한) 기타 연구

면역 표지자(Arai 표지자 4개 중 2개인 혈청 중 인터루킨-6(IL-6)와 종양 괴사 인자 알파(TNF-알파)의 단순 지수)는, 사망을 유발하는 것으로 이미 공지된 변수들에 대하여 조정한 후 이루어진, 1,155명의 노인들을 대상으로 한 10년간의 전 원인 사망률 연구에 있어서, 최고의 사망률 예측 인자인 것으로 확인되었다(Varadhan R 2014). 하나의 면역 표지자(혈청중 IL-6)는, 1843명을 대상으로 한 전향 코호트 연구에서 전 원인 사망률, 암, 심혈관 질환 및 간 질환을 예측하였다(Lee JK 2012). 이러한 연구들은 소규모의 사전 연구들의 결과들을 확인시켜 주었다(Derhovanessian E 2010, Reuben DB 2002, Taaffe DR 2000).

실현 가능한 작동 기작:

2013년 12월, A. Gomes외 다수는, 노화된 마우스에서 전구체 NMN으로 NAD+ 수준을 상승시키는 것이, 어린 마우스의 NAD+ 수준을 상승시키는 미토콘드리아의 기능을 복원하는 것임을 입증하는 연구 결과를 발표하였다. C. Correia-Melo는, 나이가 들어감에 따라서 미토콘드리아가 IL-6 분비를 비롯한 세포 내 전 염증 표현형을 유도한다는 것을 보여주었다.

면역 기능 장애:

2014년 7월, I. V. Astrakhantseva외 다수는, TNF와 IL-6의 수준을 감소시키는 것이, 염증 증상, 예컨대 관절 파열(joint destruction)과 자가 면역성 질환을 억제하기 위한 효과적인 수단으로서 유리함을 보여주는 보고서를 발표하였다. A. Puchta외 다수는, 생존 수명과 건강 수명에 예측되는 효과에 관한 염증 변수 2가지(TNF 및 IL-6)를 이용하는 분자 기작에 관한 가설을 세웠다. 본 연구는, 나이가 들어감에 따라서 TNF가 어떻게 면역 기능 장애를 점진적으로 유도하는지와, TNF 수준을 낮추는 것이 면역 장애를 감소시키는 것임을 보여주었다.

뇌 질환:

2014년 9월, Brianne Bettcher외 다수는, 나이가 들수록 뇌 내 IL-6의 증가한 수준과 낮아진 백질 기능 간에는 양의 상관관계가 있음을 보여주는 연구 결과를 발표하였다. 2015년 2월, Brianne Bettcher외 다수는, 전신 염증을 감소시키는 것은, 인지 능과 뇌 구조에 (신경퇴행성 질환의 진행을 역전시킬 수 있는) 긍정적인 효과를 달성함을 보여주는 연구 결과를 발표하였다.

심장 질환:

2000년 Paul Ridker외 다수는, 겉보기에 건강한 남성에 있어서 IL-6의 상승한 수준은 미래의 심근경색 위험 증가와 연관되고, TNF는 심근경색 이후 재발성 관상동맥 병상의 위험을 증가시킨다는 결론을 보여주는 연구 2가지에 대한 결과를 발표하였다. 2005년 8월, NJ Goodson외 다수는, C-반응성 단백질의 증가한 수준을 심혈관 질환으로 인한 사망 예측과 연관짓는 연구 결과를 발표하였다.

신장 질환:

2015년 Belinda Lee외 다수는, 만성 신장 질환에서 CRP, TNF 및 IL-6의 상승한 수준간 연관성을 입증하는 연구 결과를 발표하였다.

알츠하이머 병:

TNF-알파와 IL-6의 수준을 낮추는 것은, 알츠하이머병에 걸릴 확률을 낮추고, 알츠하이머병의 부정적인 영향을 줄여준다(Butchart J 2015, Holmes C 2011). 알츠하이머병 마우스 모델에 NMN을 투여하는 것이 유리하였다(Long AN 2015).

바이러스와 박테리아에 대한 더 효과적인 면역 반응을 위해 TNF -알파와 IL-6의 수준을 낮추었을 때의 잠재적 이익에 관한 연구:

McElroy AK는, 생명을 위협하는 인간의 에볼라 바이러스 병에 있어서 염증 신호전달 동력학을 분석하고 나서, 에볼라 바이러스 병 환자들의 임상적 개입을 위해 IL-6의 전 염증 신호전달을 감소시키는 것에 관해 달성될 수 있는 치료적 이익을 제안하였다. A. Puchta는, 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae)와 싸우는 능력을 증가시키기 위해 IL-6과 TNF-알파의 수준을 낮추는 것에 관해 달성될 수 있는 치료적 이익을 제안하였다.

TNF -알파와 IL-6의 수준을 낮추었을 때의 잠재적 이익과 더 우수한 운동 수행력의 상관관계에 대한 연구

2014년 Cesari M은, IL-6의 높은 수준은 노인의 쇠퇴한 운동 수행력 및 개입 표적과 상관되어 있다는 결론을 내렸다. Puzianowska-Kuznicka M은 IL-6 및 CRP가, 3496명의 개체에 있어서 운동 수행력과 인자 수행력, 그리고 사망 위험에 관한 훌륭한 예측 인자였음을 보여주었다.

수면:

Irwin MR은, 이전에 행하여진 수면에 관한 72가지의 연구의 메타 분석을 통하여 수면 장애와 CRP 및 IL-6 수준 증가 간에 상관성이 있되, TNF 수준 증가와는 상관성이 없음을 보여주었다.

Claims

대상 체에 투여하기 위한 영양 조성물로서,
니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 니코틴산 리보사이드(NAR), 1-메틸니코틴아미드(MNM), 환형 아데노신 일인산염(cAMP) 및 이것들의 임의의 조합으로부터 선택되는 회복 계 활성화 물질;
S-5'아데노실-L-메티오닌(SAM), 메티오닌, 베타인, 콜린, 엽산 염, 비타민 B12 및 이것들의 임의의 조합으로부터 선택되는 메틸 공여체; 및
H₂O₂, H₂S, NaSH, Na₂S, ROS, RNS, RCS, RSOH, O₂ㆍ^-, OHㆍ, ¹O₂, O₃, HOCl, HOBr, HOI, ROOH[다만 R은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알케닐임], 메트포르민, 아세트아미노펜, 디알릴 트리설파이드, 이소티오시아네이트, 커큐민, 설포라판, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 아피제닌, 루테올린, 인삼, 카르노스산, 4-메틸알킬카테콜, 4-비닐카테콜, 4-에틸카테콜, 잔토휴몰, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아연 및 이것들의 임의의 조합으로부터 선택되는 항산화 방어 활성화 물질
을 포함하는 영양 조성물.
제1항에 있어서, 상기 회복 계 활성화 물질, 메틸 공여체 및 항산화 방어 활성화 물질은 조성물의 적어도 5 wt.%인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 회복 계 활성화 물질은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴아미드 리보사이드(NR) 또는 이것들 둘 다인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 메틸 공여체는 메티오닌, 베타인 또는 이것들 둘 다인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 항산화 방어 활성화 물질은 H₂O₂, H₂S 또는 NaSH인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 회복 계 활성화 물질, 메틸 공여체 및 항산화 방어 활성화 물질은 인간의 노화에 대한 대리 표지자 수준을, 이 회복 계 활성화 물질, 메틸 공여체 및 항산화 방어 활성화 물질 투여 전 대리 표지자 수준과 비교되었을 때 유리하게 변화시키기 충분한 양으로 존재하는 조성물.
제6항에 있어서, 상기 대리 표지자 수준의 변화는 "낮아지는 변화"인 조성물.
제7항에 있어서, 상기 대리 표지자는 CMV IgG, C-반응성 단백질, 종양 괴사 인자-알파 또는 인터루킨-6인 조성물.
제6항에 있어서, 상기 대리 표지자 수준의 변화는 "높아지는 변화"인 조성물.
제9항에 있어서, 상기 대리 표지자는 DNA 메틸화인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 물을 추가로 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 회복 계 활성화 물질 적어도 1 × 10^-8 몰, 메틸 공여체 적어도 1 × 10^-8 몰, 그리고 항산화 방어 활성화 물질 적어도 1 × 10^-9 몰을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 베타인 및 H₂O₂를 포함하는 조성물.
제1항에 의한 조성물을 포함하는 주사 가능 제제.
제1항에 의한 조성물을 포함하는 정제.
제1항에 의한 조성물을 대상 체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상 체에서 염증을 감소시키는 방법.
제16항에 있어서, 상기 조성물은 회복 계 활성화 물질 적어도 1 × 10^-8 몰/㎏만큼의 투여량이 대상 체에 투여되고, 메틸 공여체 적어도 1 × 10^-8 몰/㎏만큼의 투여량이 대상 체에 투여되며, 항산화 방어 활성화 물질 적어도 1 × 10^-9 몰/㎏만큼의 투여량이 대상 체에 투여되도록 대상 체에 투여되는 단계를 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 상기 조성물은 8일 ~ 12일에 걸쳐 주사되는 방법.
제16항에 있어서, 상기 조성물은 에어로졸, 동결건조물, 분말 또는 에멀전 형태를 가지는 방법.
제16항에 있어서, 상기 대상 체는 인간인 방법.
제20항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 2개월 동안 인간에게 투여되는 방법.
제16항에 있어서, 상기 조성물은 1일에 적어도 1회 경구 투여되는 정제 중에 있는 방법.
제16항에 있어서, 상기 조성물은 물을 추가로 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 상기 조성물은 1일에 1회 대상 체에 투여되는 방법.
제16항에 있어서, 상기 조성물은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 베타인 및 H₂O₂를 포함하는 방법.
대상 체에
니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴산 아데닌 모노뉴클레오티드(NaMN), 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NaAD), 니코틴산 리보사이드(NAR), 1-메틸니코틴아미드(MNM), 환형 아데노신 일인산염(cAMP) 및 이것들의 임의의 조합으로부터 선택되는 회복 계 활성화 물질;
S-5'아데노실-L-메티오닌(SAM), 메티오닌, 베타인, 콜린, 엽산 염, 비타민 B12 및 이것들의 임의의 조합으로부터 선택되는 메틸 공여체; 및
H₂O₂, H₂S, NaSH, Na₂S, ROS, RNS, RCS, RSOH, O₂ㆍ^-, OHㆍ, ¹O₂, O₃, HOCl, HOBr, HOI, ROOH[다만 R은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알케닐임], 메트포르민, 아세트아미노펜, 디알릴 트리설파이드, 이소티오시아네이트, 커큐민, 설포라판, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 아피제닌, 루테올린, 인삼, 카르노스산, 4-메틸알킬카테콜, 4-비닐카테콜, 4-에틸카테콜, 잔토휴몰, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아연 및 이것들의 임의의 조합으로부터 선택되는 항산화 방어 활성화 물질
을 투여하는 단계를 포함하는, 대상 체에서 염증을 감소시키는 방법.
제26항에 있어서, 상기 회복 계 활성화 물질, 메틸 공여체 및 항산화 방어 활성화 물질은 대략 동시에 투여되는 방법.
제26항에 있어서, 상기 회복 계 활성화 물질은 대상 체의 생체 시계 중 NAD+가 최고조에 이르고 나서 15분, 30분, 60분, 90분 또는 120분 이내에 투여되는 방법.
제26항에 있어서, 상기 회복 계 활성화 물질, 메틸 공여체 및 항산화 방어 활성화 물질은 상이한 시간에 투여되는 방법.
제26항에 있어서, 상기 대상 체는 인간인 방법.
제30항에 있어서, 상기 회복 계 활성화 물질, 메틸 공여체 및 항산화 방어 활성화 물질은 인간에 적어도 2개월 동안 투여되는 방법.
제26항에 있어서, 상기 회복 계 활성화 물질, 메틸 공여체 및 항산화 방어 활성화 물질은 인간에 1일 1회 투여되는 방법.
니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)의 전구체 또는 전구 약물;
S-5'아데노실-L-메티오닌(SAM), 메티오닌, 베타인, 콜린, 엽산 염, 비타민 B12 및 이것들의 임의의 조합으로부터 선택되는 메틸 공여체; 및
H₂O₂, H₂S, NaSH, Na₂S, ROS, RNS, RCS, RSOH, O₂ㆍ^-, OHㆍ, ¹O₂, O₃, HOCl, HOBr, HOI, ROOH[다만 R은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알케닐임], 메트포르민, 아세트아미노펜, 디알릴 트리설파이드, 이소티오시아네이트, 커큐민, 설포라판, 퀘르세틴, 이소퀘르세틴, 아피제닌, 루테올린, 인삼, 카르노스산, 4-메틸알킬카테콜, 4-비닐카테콜, 4-에틸카테콜, 잔토휴몰, β-라파콘, 프테로스틸벤, 레스베라트롤, 아연 및 이것들의 임의의 조합으로부터 선택되는 항산화 방어 활성화 물질
을 포함하는 조성물.