JP2022122921A - ヒト老化から防御するためおよびそれによる劣化を修復するための生物学的経路のリセット - Google Patents

ヒト老化から防御するためおよびそれによる劣化を修復するための生物学的経路のリセット Download PDF

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Abstract

【課題】老化の作用のうちの１つまたは複数に対処するための組成物を提供する。【解決手段】本組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、およびこれらの組合せなどの修復系活性化因子を含む第１の成分と、Ｓ－５’－アデノシル－Ｌ－メチオニン（ＳＡＭ）、メチオニン、ベタイン、コリン、葉酸、ビタミンＢ１２、またはこれらの組合せなどのメチル供与体を含む第２の成分と、Ｈ2Ｏ2、Ｎ2Ｓ、ＮａＳＨ、Ｎａ2Ｓ、およびその他複数などの、これらの組合せを含む抗酸化防御活性化因子を含む第３の成分とを含む。【選択図】なし

Description

本開示の主題は、概して、老化から防御するためおよび老化の作用を修復するための組
成物に関する。
初期の人類の祖先は、行えば利益が得られるすべてのことを行うだけの十分なエネルギ
ーを持っていなかった。初期のヒト進化の間、エネルギー入手可能性が制限されていたこ
とにより、エネルギーの使用を統括する生物学的トレードオフ機序が生じ、これにより、
ヒトの細胞損傷の防止および修復のためのエネルギー使用は制限される。細胞損傷は、ヒ
トの生物学的老化の原因であると提唱されている（Olson C 1987、Holliday R 2004、Kir
kwood T 2005、Gavrilov L 2001）。ヒトの生物学的老化は、ヒトの「老化による疾患」
の原因であると提案されている（Cutler R 2006）。
フィードバックループはエネルギートレードオフ制御の一部である
生化学的合成経路のフィードバックループは、使用していない領域のエネルギー消費を
停止して、生物全体でのエネルギー使用の効率性を向上させる。進化の過程で、エネルギ
ーおよび栄養素の使用は、変動的で限られた環境からこれらのカロリーおよび栄養素を得
る能力とのバランスを取る必要があった。部分的には、これは、必要性に基づいた適応型
上方制御／下方制御である、医薬の分野では「使わなければ駄目になるの原理（The use
it or lose it principle）」として知られているものによって、達成されていた。一例
は、抗酸化酵素系のものであり、抗酸化酵素を高い状態に保つための新しい酸化パルスを
長期間にわたって受容しなければ、抗酸化酵素系は低い状態となる。
細胞修復はエネルギートレードオフを伴う
細胞損傷の修復に使用されるエネルギーは、細胞の機能および生存に有益な他の機能に
は使用できないエネルギーである。細胞修復系および複雑なヒト免疫系は、エネルギーを
要するそのような２つの競合する系を表し、これらは、エネルギー使用に関して競合する
。ＫｉｒｋｗｏｏｄおよびＲｏｓｅは、「使い捨ての体の老化理論（Disposable Soma Th
eory of Aging）」（Kirkwood and Rose 1991）において、エネルギー使用を最適化する
ために、生体系は、そのエネルギーの大部分を成長および発達に費やし、損傷の制御およ
び非生殖細胞系（体）細胞の修復にはほとんど費やさない可能性があると提唱した。
食事から得られるエネルギーによりエネルギートレードオフが生じる
熱力学第２法則は、閉鎖系におけるエントロピー状態が、時間とともに一方向にだけ変
化し得ることを教示している。動物は食物を食べる必要があり（したがって、開放系を維
持している）、食べた食物を費やして、時間をかけてそれらの構造を改善、修復、または
維持し、これにより、エントロピーが増大して、糞便が生じる。
進化の過程では、食物ならびにその栄養素およびエネルギーは、限られていることが多
く、散発的に利用できるにすぎなかった。進化は、これに適応しなければならなかった。
カロリーが制限されていた時代に、エネルギー経路は、これらの制限に適応した。これら
の経路には、利点がある。カロリー制限の有益な効果は、近年の研究によると、サーチュ
イン酵素によってもたらされるとみられる。サーチュイン酵素は、ヒト細胞修復に関与し
ている。７つのヒトサーチュイン酵素が知られている。これらのヒトサーチュイン酵素は
７つすべてが、ＮＡＤ＋を使用する（Imai S 2000）。ニコチンアミドは、これらのサー
チュイン反応の最終生成物である。
サーチュイン経路におけるフィードバックループの例は、最終生成物であるニコチンア
ミドが、サーチュイン酵素に結合し、それらの酵素特性を減少させることができることで
ある。ニコチンアミドが、Ｓ－５’アデノシル－Ｌ－メチオニン（ＳＡＭ）を使用して、
細胞において、ヒトニコチンアミド－Ｎ－メチルトランスフェラーゼ（ＮＮＭＴ）酵素に
よってメチル化されると、フィードバックループが変化する。新しいメチル化されたニコ
チンアミドは、そうすると、ニコチンアミドに新しく結合したメチル基の物理的サイズに
よる立体障害のために、ニコチンアミド結合部位での結合ができなくなる（Schmeisser K
2013）。このメチル化による変化により、サーチュイン酵素は、活性を停止せずに、機
能し続けることができる。
病原体に対する防御にはエネルギートレードオフが付随する
疾患、特に、慢性疾患を有する人は、老化が早い。自然免疫系（例えば、白血球）は、
病原体を殺滅するために病原体に酸化剤（例えば、Ｃｌ－）を投入すると、自己の細胞に
バックグラウンド損傷をもたらし、これにより、生物の老化が早くなる。病原体は、ヒト
の主な死因であったため、これらの病原体と闘うためのエネルギーがなければ、個体は、
より早い時点で、進化から外れていたであろう。病原体による攻撃にどのくらいのエネル
ギーを費やすのか、どのくらいのエネルギーを病原体の攻撃による損傷を修復するために
使用するのか、およびさらには免疫攻撃に備えるように免疫系を高めるために使用するエ
ネルギーですら、すべてが、進化において重要なトレードオフである。
このトレードオフの例は、１００歳を超える個体６８４人および８５歳～９９歳の個体
５３６人の研究においてみられる（Arai Y 2015）。炎症レベルが低いこと（免疫の可変
複合スコア４）は、誰が生存し続け（生存寿命）、身体的および認知的に健康であり続け
るか（健康寿命）の最良の予測因子であった。免疫マーカー（Ａｒａｉの４つのマーカー
のうちの２つである、血清インターロイキン－６（ＩＬ－６）および腫瘍壊死因子アルフ
ァ（ＴＮＦ－アルファ）の単純な指標）は、１０年間の総死亡率研究において、死因とな
ることがすでに判明している変数を調節した後、１，１５５人の高齢者における死亡の最
も良好な予測因子であることがわかった（Varadhan R 2014）。１つの免疫マーカー血清
ＩＬ－６だけで、１８４３人の前向きコホート研究において、総死亡率、がん、心臓血管
疾患、および肝臓疾患が予測された（Lee JK 2012）。これらの研究により、以前の小規
模な研究での結果が確認された（Derhovanessian E 2010、Reuben DB 2002、Taaffe DR 2
000）。
生物学的な細胞のこのトレードオフ機序は、Ｎｒｆ２がＫｅａｐ１を放出すると、これ
がＩＫＫＢｅｔａを捕捉するために利用可能となり、したがって、ＮＦ－ｋＢ標的遺伝子
を阻害することに起因する可能性がある。この相互作用は、Ｎｒｆ２による抗酸化酵素の
発現、ならびにＮＦ－ｋＢによる免疫系の作動および停止の切替えと相関する。
有性生殖動物は、無性生殖動物が有さないエネルギー使用のトレードオフを有する
イソギンチャクのような無性生殖動物は、老化しない。無性生殖するヒドラには、明ら
かな老化は存在しないが、ヒドラが有性生殖を行う場合には、老化の兆候が存在する（Yo
shida K 2006）。ヒドラは、６０７１個の遺伝子がヒトと共通しており（Wenger Y 2013
）、公知のヒト老化遺伝子のうちの少なくとも８０％が、ヒドラと共通している（Tomczy
k S 2014）。ヒトのような有性生殖動物は、春機発動期の後、体細胞が急速に老化し、性
ホルモンが低下するとあまり老化しないことが、研究により示されている。ヒトの例は、
インドおよび韓国における睾丸を有さない去勢男性であり、平均で９～１３年長く生存す
る。扁虫動物の場合、Ｃ．エレガンス（C. elegans）と称される研究モデルでは、タンパ
ク質恒常性および細胞の健康に必須である熱ショック応答（ＨＳＲ）は、性的成熟後には
、ストレス遺伝子座におけるトリプルメチル化（triple methylation）により、体（非性
）細胞において、生殖（性）細胞によって抑制される。生殖細胞の目的と体細胞の目的と
の間のこの競合（Kirkwood TL 2000）が、性的に成熟した個体における老化の速度を決定
する（Labbadia J 2015）。子供を産む能力と老化との間のトレードオフも、研究により
示されている。一例は、中絶薬であるＲＵ－４８６の低用量使用であり、平均すると、受
胎能力は低くなるが、生存寿命は長くなる（Landis G. 2015）。出産、特に高齢での出産
（Sun F 2015、Perls TT 1997）は、女性の寿命が延びる確率の増大と関連付けられてい
るが、因果関係は依然として不確かである。閉経の時期もまた、老化の速度と相関付けら
れている。
暦年齢でみられるエネルギー使用のトレードオフ
若齢期には、ヒトは、平均して、細胞および器官によって必要とされるものを上回って
、過剰な能力およびエネルギーまたはそれらの貯蔵庫を有するが、これは、年齢とともに
減少する。若齢期には、知識および知恵が少なく、身体の大きさも小さいが、進化は、こ
の欠点を、高い代謝で埋め合わせ、より多くのエネルギー消費（特に、体重当たりで）を
許容し、したがって、より多くの単位時間の生存が可能である。より高い代謝は、一般に
、種全体でより早い老化と相関付けられるが、ヒトは、春機発動期後により急速に老化す
ることが知られており、これが、必ずしも厳格な規則ではないことが示される。「生存の
速度（Rate of Living）」理論（Pearl R 1928）は、当初の酸素使用の観察から（Rubner
M 1908）、温度、休眠、繁殖力、および代謝能を含む「生存性（Livingness）」（Sohal
R 2012）へと更新された。より高齢の個体は、より多くの経験、知識、および知恵を有
しており、したがって、より少ないエネルギー消費で依然として生活を維持することがで
きる。この低いエネルギー産生は、少なくとも部分的には、生存寿命の間にミトコンドリ
アがエネルギーを産生する量および機能が低下することに起因し得る。
ヒトにおいて使用される過剰な脳エネルギーは、エネルギートレードオフを伴う
動物は、脂肪の蓄えが少なくなり、筋肉組織が少なくなることと引き換えに、より大き
なサイズの脳を得ることが知られている。ヒトは、より大きな（細胞が３倍高密度な）脳
（身体サイズ基準で）によって必要とされるエネルギーが増大したため（ヒトの脳は、生
物のエネルギーの約３０％を使用する）、この両方を進化の過程で行った。これは、ヒト
の祖先の進化の過程で、エネルギーが供給不足であったことを示す。エネルギーをより多
く利用できるようにするために食物を調理することも、同様に、このエネルギー方程式に
役立っていた。
運動はエネルギートレードオフを伴う
生物学的フィードバックループの「使わなければ駄目になる」の原理のため、より多く
の運動は、組織および筋肉などの生体系、ならびに抗酸化防御系が通常量よりも過剰に使
用された場合に、それらへのエネルギーの流動を継続することになる。使用されていない
場合、身体は、エネルギーを保存するために、それらへのエネルギーの流動を停止させる
。医科学によって、長期的な運動がヒトにとって「良いもの」であるが、短期的な運動は
、ヒトにとって「悪いもの」であることが、長く知られている。
この作用の機序は、運動の「悪い部分」が、ミトコンドリアにおけるエネルギー産生に
由来する酸化剤を含む、酸化剤の放出により生じるとして考えられる。この酸化パルスに
より、防御および修復の機序が作動し、これが、次いで、１日のうちの運動していない時
間中に、細胞および身体に有益となる。これは、酸化プレコンディショニングと称される
。
睡眠はエネルギー使用のトレードオフである
ニューロンを有するすべての動物は睡眠をとる。睡眠をとることで、細胞損傷を修復す
るための時間がより多く確保され、したがって、睡眠時間中に達成することができない事
柄がある代わりに、生活の質および期間が拡張される。
年齢的老化に対する生物学的老化
ヒトの生物学的老化の量は、暦上の１年の間に、変動することが示されている。３０代
および４０代（研究終了時に、暦年齢が３８歳であり、老化による疾患の徴候がない）の
「若齢の」ヒト９５４人の研究（Belsky DW 2015）において、ニュージーランドの同じ町
で１年間の期間に出生した全員が、３つの時点で測定した１０種類の試験によって判定す
ると、暦上の１年当たり生物学的１年から、暦上の１年当たり生物学的３年近くまで多様
な速度で（生物学的年齢で）老化した。９５４人のうち３人は、この期間で、生物学的年
齢が逆行したようにすらみられた。暦上の１年間のヒトの生物学的老化の量におけるこの
変動性は、ヒトにおける生物学的老化の速度が、固定ではなく、変化する可能性を有する
ことを示す。
「統合型の老化理論（Unified Theory of Aging）」
長年にわたり、４つの主要な老化理論が開発されてきた。これらの４つの理論は、多数
の分野の科学的探求から生じてきた。４つの主要な老化理論は、以下である。
・カロリー制限の老化理論（McCay C 1935）
・フリーラジカルの老化理論（現在では、酸化還元と呼ばれている）（Harmon D 1956）
・１９６７年のメチル化の老化理論（Vanyushin B 2005）、および
・体細胞変異の老化理論（Szilard L 1959）
他の老化理論には、次のものがある。
・生存速度の老化理論（Pearl R 1928、Rubner M 1908、Sohal R 2012）
・使い捨ての体の老化理論（Kirkwood and Rose 1991）
・酸化還元ストレスの老化仮説（Sohal R 2012）
・炎症老化（Inflammaging）（Franceschi C 2007, 2007, 2014）前炎症（Para-inflamma
tion）（Medzhitov R 2008）
・「メチニコフの老化仮説」（Metchnikoff E 1901）
これらの９個の老化理論の間には関連性および重複があり、本明細書に開示される化合
物、組成物、製剤、および方法が、これらの理論をさらに裏付け、実際、これらの統一を
提供する。
カロリー制限（ＣＲ）の老化理論
１９３５年に、Ｃｌｉｖｅ ＭｃＣａｙは、カロリー制限（ＣＲ）により動物の寿命が
延びることを初めて発見した。ＣＲは、栄養失調を誘導することなく、カロリー消費を低
減することを実践することである。これは、生物が、適切な量の水、ビタミン類、ミネラ
ル類、およびタンパク質をとることを必要とするが、炭水化物および脂質のカロリーを（
ヒトの推奨食事許容量（ＲＤＡ）よりも低く）制限する。ＣＲは、総カロリーをＲＤＡの
推奨よりも１０～４０％少ない範囲に制限することにより、健康上有害な影響を伴うこと
なく、安全に行うことができる。１９８６年には、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｗｅｉｎｄｒｕｃｈ
が、マウスにおいてカロリーを通常量の３分の２に制限することにより、生存寿命が４０
％延びたことを示している。現在までに、動物モデルにおける膨大な数の実験が、これら
の結果を裏付けている。ＣＲの動物モデルはまた、研究者らが、生存寿命および健康寿命
の延長を説明する分子生物学経路を発見するのにも役立った（Colman RJ 2014）。ヒトに
おける２年間のカロリー制限の無作為化コントロール研究（Ravussin E 2015）により、
健康寿命および寿命（生存寿命）の予測因子に関する実行可能性および効果が示された。
サーチュインおよびカロリー制限
１９９０代には、Ｌｅｏｎａｒｄ Ｇｕａｒｅｎｔｅ率いるＭＩＴの研究チームが、酵
母において見出される特定の酵素が、「栄養素センサー」であり、カロリー制限の効果を
説明する分子機序であり得る可能性があることを発見した（Guarente L 2000）。酵母で
は、カロリー制限により、酵母の生存寿命が４０％延長された。このサーチュインと呼ば
れる酵素が、「ノックアウト」されていた場合には、酵母は、カロリー制限に応答してよ
り長く生存することはなかった。
サーチュイン、ＮＡＤ＋、およびＮＡＤ＋生合成の速度制限段階に対する解決法
すべてのサーチュイン酵素には、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）
と呼ばれる補因子が必要であった（Imai S 2000）。この化合物は、天然に存在し、すべ
ての細胞において見出され、ＡＴＰのように、細胞の「エネルギー通貨」の１つである。
ＮＡＤ＋は、ＮＡＤＨの「エネルギー枯渇形態」であり、これが、分子の実際の「エネル
ギー通貨形態」である。したがって、ＮＡＤ＋は、細胞がエネルギー不足であるという「
シグナル」であり、この「シグナル」がサーチュイン酵素を活性化し、それによって使用
される。これにより、「エネルギー枯渇状態」であるカロリー制限が、どのようにして、
細胞を活性化して、生存を促進するように細胞ストレス経路をトリガーするかが説明され
る。ヒトにおいて見出されるサーチュインは７つすべてが、細胞の栄養ストレスによって
トリガーされるとみられる。ＮＡＤ＋は、この応答のトリガーである。ＮＡＤ＋は、ニコ
チンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）から産生され、ＮＭＮは、ＮＡＭＰＴと称される
酵素によって作られ得る。ＮＡＤ＋は、非ストレス細胞においては、３～５時間の半減期
を有する（Suave A lab: Canto C 2013で報告されている）。残念ながら、ヒトにおいて
は、エネルギー使用制御に起因して、体内で作られているＮＡＤ＋が不十分だとは考えら
れない。２０１１年に、ＮＡＤ＋の合成における制御停止点が、ＮＡＭＰＴ酵素であるこ
とが示され、この酵素は、ＮＭＮの前駆体を、化合物ＮＭＮに変換する。ＮＭＮをマウス
に与えると、１５分間で、ＮＭＮからＮＡＤ＋を作り出す。したがって、「ＮＡＤ＋合成
制限問題」の解決策は、速度制限段階をバイパスすることであり、これが、ＮＭＮの産生
であった。これは、２０１１年に実証された（Jun Yoshino and Kathryn Mills 2011）。
ヒトサーチュイン１、２、３、４、５、６、７
サーチュイン１（Ｓｉｒｔ１）
サーチュイン１（Ｓｉｒｔ１）は、核および細胞質に局在化している。サーチュイン１
は、Ｈ2Ｏ2酸化阻害に対して極めて感受性である。１μＭ程度の低い細胞外濃度のＨ2Ｏ2
は、サーチュイン活性中心において極めて重要なシステイン残基を酸化することによって
、Ｓｉｒｔ１を阻害する（Jung S-B 2013）。加えて、ＲＮＡ結合タンパク質ＨＵＲが、
Ｓｉｒｔ１をコードするｍＲＮＡの３’非翻訳領域に結合し、その安定化およびレベルの
上昇をもたらす。Ｈ2Ｏ2は、ＨＵＲ－Ｓｉｒｔ１ ｍＲＮＡ複合体からのＨＵＲの解離を
トリガーし、Ｓｉｒｔ１ ｍＲＮＡの崩壊を促進し、豊富なＳｉｒｔ１を低減し、これは
、Ｃｈｋ２キナーゼによって制御されるとみられるプロセスである（Abdelmohsen K 2007
）。酸化還元因子－１（ＲＥＦ－１）は、Ｓｉｒｔ１システイン残基を化学的に還元し、
その活性を刺激することがわかった（Jung S-B 2013）。還元形態のＳｉｒｔ１において
システイン残基のスルフヒドリル（チオール）基を維持し、Ｓｉｒｔ１をＨ2Ｏ2による酸
化から保護するＲＥＦ－１は、ＡＰＥ１（脱プリン部位／脱ピリミジン部位エンドヌクレ
アーゼ）－１とも呼ばれているが、これは、この酵素における別個の活性部位では、ＲＥ
Ｆ－１が、哺乳動物の塩基除去修復経路における速度制限酵素であるためである。サーチ
ュイン１は、現在のところ、最も研究されているヒトサーチュインである。
サーチュイン２（Ｓｉｒｔ２）
Ｓｉｒｔ２は、主として、細胞質に存在する（Yudoh K 2015、Gomes P 2015）。Ｓｉｒ
ｔ２は、細胞周期の制御において重要である（Nie H 2014）。Ｓｉｒｔ２は、ヒストンデ
アセチラーゼであることが示されている（Moscardo A 2015）。Ｓｉｒｔ２は、忠実な染
色体の分裂および複製を維持することが示されている（Kim HS 2011）。Ｓｉｒｔ２の機
序は、複製ストレスに応答して、Ｓｉｒｔ２がＡＴＲ相互作用タンパク質（ＡＴＲＩＰ）
をリジン３２において脱アセチル化することであることが報告されている。有糸分裂チェ
ックポイントキナーゼであるＢｕｂＲ１は、Ｓｉｒｔ２の脱アセチル化標的である。リジ
ン６６８の脱アセチル化により、Ｓｉｒｔ２は、ＢｕｂＲ１を安定化し、ユビキチン化お
よび分解が起こらないようにする。これは、マウスにおいて、顕著な５８％（雄性につい
ては１２２％）の中央値生存寿命の増加および２１％の最大生存寿命の増加をもたらす（
North BJ 2014）。
Ｓｉｒｔ２活性は、おそらくは神経形成の増加によって、（ストレスによりうつを生じ
させたラットモデル系において）うつの減少と相関付けられている（Liu R 2015）。
サーチュイン３（Ｓｉｒｔ３）
サーチュイン３は、ミトコンドリア内膜に局在化し、細胞のエネルギー恒常性の重要な
制御因子である（Nogueiras R 2012）。特定のＳｉｒｔ３対立遺伝子は、高い活性レベル
を活性化し、ヒトにおいて９０歳を超える生存寿命に必要であることが示されている（Ro
se G 2003、Bellizzi D 2005、Halaschek-Wiener J 2009）。Ｓｉｒｔ３は、主要なミト
コンドリアデアセチラーゼ活性である（Lombard DB 2007）。肝臓におけるＳｉｒｔ３の
発現は、絶食後に増加する（Hirschey MD 2010）。筋肉におけるＳｉｒｔ３の発現は、運
動後（Hokari F 2010）、絶食後、およびカロリー制限後に増加し、慢性的な高脂質食に
より減少する（Palacios OM 2009）。全体として、これらの研究は、Ｓｉｒｔ３が、ワー
ルブルグ効果として知られる代謝スイッチを含め（Guarente L 2014）、エネルギー不足
に適応して、ＡＴＰ産生を維持する主スイッチとして作用することを示す（Cho E-H 2014
）。Ｓｉｒｔ３は、リジン９２６および９３１を脱アセチル化して、ミトコンドリア融合
タンパク質であるＯＰＡ１を活性化し、そのＧＴＰａｓｅ活性を上昇させる。ミトコンド
リアタンパク質のうちの約２０％が、アセチル化され得る。タンパク質のアセチル化／脱
アセチル化は、ミトコンドリアにおける主要な制御機序であると考えられる（Kim SC 200
6）。ＰＧＣ－アルファ／ＥＲＲ－アルファ複合体の活性化を通じてミトコンドリア生合
成を制御することにおけるＳｉｒｔ３の役割が、実証されている（Giralt A 2012、Hirsc
hey MD 2011、Kong X 2010）。
Ｓｉｒｔ３依存性経路は、不眠と神経変性との間における推定上の分子のつながりであ
る（Fifel K 2014、Zhang J 2014）。Ｓｉｒｔ３は、ＯＰＡ１により、酸化損傷の低減お
よび加齢関連の難聴（Someya S 2010）の予防を媒介する（Leruez S 2013）。Ｓｉｒｔ３
はまた、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（Ki
ncaid B 2013）、および非アルコール性脂肪肝疾患（Cho E-H 2014）においても関係して
いる。
サーチュイン４（Ｓｉｒｔ４）
サーチュイン４は、ミトコンドリアに局在化している。サーチュイン４は、細胞内リポ
アミダーゼ（またはデリポイラーゼ（delipoylase））であり、基質のリジン残基からリ
ポイル修飾を除去する。Ｓｉｒｔ４は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（ＰＨＤ）を
脱リポイル化し、その活性を調節し、これにより、アセチル－ＣｏＡの産生を阻害する（
Mathias RA 2014）。Ｓｉｒｔ４は、マロニル－ＣｏＡデカルボキシラーゼ（ＭＣＤ）を
脱アセチル化して、脂質の異化作用を制御する（Laurent G 2013）。Ｓｉｒｔ４はまた、
グルタミン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＬＵＤＩ）にＡＤＰ－リボシル化も行う（Haigis MC
2006）。
サーチュイン５（Ｓｉｒｔ５）
サーチュイン５は、ミトコンドリアに局在化している。Ｓｉｒｔ５は、カルバモイルリ
ン酸シンターゼ１（ＣＰＳ１）などのタンパク質基質を脱スクシニル化、脱マロニル化、
および脱グルタリル化して、尿素回路を制御する（Du J 2011、Peng C 2011、Tan M 2014
）。Ｓｉｒｔ５の脱アセチル化活性は、弱い（Du J 2011、Tan M 2014）。Ｓｉｒｔ５は
、グルタミン代謝を制御することによって、アンモニア産生ならびにアンモニア誘導型オ
ートファジーおよびマイトファジーを制御することが提唱されている（Polletta L 2015
）。
サーチュイン６（Ｓｉｒｔ６）
サーチュイン６は、核内に局在化し、クロマチン関連ヒストンデアセチラーゼである（
Kugel S 2014）。サーチュイン６は、ヒストンＨ３のリジン９（Ｈ３Ｋ９）を脱アセチル
化し得、したがって、テロメアクロマチンおよび細胞老化の制御に関与する（Michishita
E 2008）。サーチュイン６が、ヒストンＨ３のリジン５６（Ｈ３Ｋ５６）を脱アセチル
化すると、ＮＦ－ｋＢ、Ｆｏｘｏ３、およびＨＩＦ１－アルファなどの転写因子のそれら
の標的プロモーターへのクロマチン到達可能性を減少させ、それによって、それらの標的
遺伝子の発現を阻害する（Kugel S 2014）。Ｓｉｒｔ６は、卵母細胞における減数分裂装
置を制御する、ヒストンＨ４Ｋ１６を脱アセチル化する（Han L 2015）。Ｓｉｒｔ６は、
生存寿命および健康寿命の制御に関連付けられている（Kanfi Y 2012、Cardus A 2013、S
hen J 2013、Liu R 2014、Sharma A 2013）。Ｓｉｒｔ６の活性化は、アテローム性血管
疾患を低減することが想定される。Ｓｉｒｔ６の発現は、細胞老化を防止し、ＴＮＦ－ア
ルファなど、ヒトの膝における骨関節炎の発症をもたらすＮＦ－ｋＢ媒介性炎症応答を抑
制する（Wu Y 2015）。Ｓｉｒｔ６活性の増加はまた、特発性肺線維症（ＩＰＦ）におけ
る治療法としても関係付けられている（Minagawa S 2011）。
サーチュイン７（Ｓｉｒｔ７）
サーチュイン７は、核小体に局在化している。Ｓｉｒｔ７は、転写制御に機能的に関連
付けられている。Ｓｉｒｔ７は、Ｐｏｌｌ機構との直接的な相互作用を通じてリボソーム
産生の正の制御を行う（Ford E 2006、Grob A 2009、Chen S 2013）。一方で、Ｓｉｒｔ
７は、ヒストンＨ３Ｋ１８の脱アセチル化を介して、ｒＤＮＡリピートの外側の遺伝子の
転写を負に制御する（Barber MF 2012）。Ｓｉｒｔ７は、ヒストンＨ３のＮ末端尾部にお
けるアセチル化リジン（Ｈ３Ｋ１８Ａｃ）を標的とする。Ｓｉｒｔ７は、ＤＮＡ損傷シグ
ナル伝達カスケードにおいて、Ｓｉｒｔ１およびＳｉｒｔ６の下流にある。ＤＮＡ損傷部
位へのＳｉｒｔ７の動員は、ＰＡＲＰ１活性に依存する。そこで、Ｓｉｒｔ７は、Ｈ３Ｋ
１８Ａｃを脱アセチル化し得る。Ｈ３Ｋ１８Ａｃは、ＤＮＡにおける二本鎖破断部への損
傷応答因子５３ＢＰ１の動員を実行し、末端接合およびゲノム安定性をもたらす。
環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）
第２のメッセンジャーとしてのＣＡＭＰの発見は、１９７１年のノーベル賞をもたらし
た。カロリー制限は、ｃＡＭＰを増加させる。ＣＡＭＰは、年齢とともに減少する。ｃＡ
ＭＰレベルの高さは、現在では、寿命の長さと相関付けられている。ＣＡＭＰは、様々な
代謝関連ホルモンのシグナル伝達プロセスを行う。ＮＡＤ＋は、ＡＭＰ部分を含有する。
ＣＡＭＰは、サーチュインのＮＡＤ＋結合ポケットと相互作用する。この結合により、Ｎ
ＡＤ＋からＮＡＭおよび２’－Ｏ－アセチル－ＡＤＰ－リボースへの加水分解が増加する
。したがって、ｃＡＭＰは、サーチュインの酵素活性のプロモーターであり（Wang Z 201
5）、ＮＡＤ＋のエネルギー枯渇シグナルに対する強化として作用する。
リン酸化
Ｓｉｒｔ１は、サーチュイン触媒部位にある高度に保存されているセリン４３４の位置
でリン酸化され得る。Ｓ４３４でのリン酸化は、Ｓｉｒｔ１デアセチラーゼ活性を増加さ
せる。タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）またはＰＫＡの下流のキナーゼが、Ｓｉｒｔ１を
リン酸化すると考えられている。このリン酸化の制御は、ＮＡＤ＋レベルを増加させる通
常の手段よりも短い時間フレーム（５～１５分）で、サーチュイン活性を制御すると考え
られる。時間フレームが短いことにより、短期間の脂肪酸利用のためのｃＡＭＰ／ＰＫＡ
の誘導が可能となる（Gerhart-Hines Z 2011）。加えて、Ｓｉｒｔ１の転写レベルは、プ
ロモーター部位結合に関して、環状ＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）お
よび炭水化物応答エレメント結合タンパク質（ＣｈＲＥＢＰ）が競合することによって制
御される。ＣＲＥＢ自体がリン酸化され得、それによって、その核輸送が引き起こされ、
そのため、ＣＲＥＢは、Ｓｉｒｔ１におけるプロモーター部位およびＳｉｒｔ１転写のよ
り良好な競合因子となっている。このｍＲＮＡは、１２～１８時間で最大に達し、２４時
間で基底レベルに戻るため（Noriega LG 2011）、毎日１２時間は食事をとらないことが
望ましいことが示される（Chaix A 2014）。
Ｓｉｒｔ１タンパク質は、セリンアミノ酸側鎖にいくつかの他のリン酸化部位を有する
。Ｓｅｒ２７は、これらの部位のうちの１つであり、ＪＮＫ２活性化によって間接的にリ
ン酸化される。Ｓｉｒｔ１におけるＳｅｒ２７部位がリン酸化されると、Ｓｉｒｔ１タン
パク質は、プロテアソームに媒介される分解に対して、さらにより耐性となる。したがっ
て、これにより、Ｓｉｒｔ１タンパク質の半減期が、２時間未満から９時間を上回るまで
に増加する。これは、細胞内でのＳｉｒｔ１タンパク質のレベルを維持することに関する
非常に重要な部分である（Ford J 2008）。
Ｋｅａｐ１は、抗酸化酵素を活性化するＮｒｆ２（後述）の負の制御因子として作用す
る。抗酸化剤に応答したＫｅａｐ１の分解は、チロシンのリン酸化によって制御される（
Kasper JW 2011）。
抗老化化合物としてのニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）
ＮＡＤ＋のみが、７つすべてのサーチュインを活性化する。２００８年に、ＮＡＤ＋の
前駆体であるＮＭＮが、マウスにおいて年齢逆転作用をもたらしたことが示された（Rams
ey K and Mills K 2008）。その後、２００９年には、ＮＭＮが、肥満に誘導される糖尿
病（Imai S 2009）ならびに加齢に誘導される糖尿病の作用を逆転させることに強力な効
果を有することが示された。２０１３年には、１週間のＮＭＮ投与により、高用量のＮＭ
Ｎが、筋肉の老化を逆転させることが示された（Gomes A 2013）。
ＣＤ３８
ＣＤ３８は、ＮＡＤａｓｅ、ならびにＮＡＤＰａｓｅである。ＣＤ３８は、細胞外（Ｉ
Ｉ型原形質膜酵素）であり得、細胞内でもあり得る。ＣＤ３８は、ＮＡＤ＋を、ニコチン
アミドおよびｃＡＤＰＲに変換する。ｃＡＤＰＲは、細胞機能に関与する第２のメッセン
ジャーである。ニコチンアミドは、前述のように、サーチュイン酵素ならびに次の節で論
じられるＰＡＲＰ酵素の両方を阻害するようにフィードバックを行う。ＣＤ３８は、多く
の細胞集団において見出される。ＣＤ３８は、自然免疫系ならびに適応免疫系と関連して
いる。ＣＤ３８は、炎症細胞において高度に発現され、ＣＤ３８の喪失は、免疫応答の損
傷と関連している。ＣＤ３８およびＣＤ１５７は、通常は無駄になってしまうであろうエ
ネルギー的にコストがかかった産物のエネルギーの回収を可能にすると考えられる。白色
人種集団において、２つのＣＤ３８アレルが公知である（Malavasi F 2007）。ＣＤ１５
７は、このファミリーの第２のメンバーであるが、ＣＤ１５７の触媒効率は、ＣＤ３８の
ものよりも数百倍低い（Hussain AM 1998）。ＣＤ３８およびＣＤ１５７は、モノマー形
態でもダイマー形態でもあり得る。ＣＤ３８は、内因性Ｃａ++の形成を触媒する主要なＣ
ａ++制御因子である（Lee S 2015）。Ｃａ++の放出は、ＩＬ－６の産生を刺激し得る（Ad
ebanjo OA 1999、Sun L 2003）。本明細書における「実施例」の節において、ＩＬ－６が
低下することが示されている。
ＮＡＤ＋は、年齢とともに減少することが知られている。ＣＤ３８のタンパク質レベル
、ｍＲＮＡレベル、および酵素活性は、すべてが、年齢が上がるとともに増加する（試験
したすべての組織：肝臓、白色脂肪組織、脾臓、骨格筋、腸骨、空腸、および腎臓におい
て）。ＣＤ３８のこの増加は、加齢関連のＮＡＤ減少に必要である。ＮＡＤを使用する他
のタンパク質は、加齢に伴うＮＡＤ＋の減少の原因とは考えられない。例としては、ＰＡ
ＲＰ１およびＳｉｒｔ１が挙げられ、これらはいずれも年齢とともに減少する。加齢時の
ＣＤ３８活性とＮＡＤ＋減少との間に、素晴らしい逆相関係数が観察された。ＣＤ３８は
また、ＮＡＤ＋の前駆体であるニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を分解するこ
とができる（Grozio A 2013）。ＮＭＮ＋のｋｃａｔは、ＮＡＤ＋のものよりも５倍高く
、ＣＤ３８のあらゆる基質のなかで最も高いｋｃａｔを有することが報告されている（Sa
uve AA 1998）。ＣＤ３８が、細胞におけるＮＡＤ＋を低下させると、これにより、Ｓｉ
ｒｔ３レベルの変化を伴うことなく、ミトコンドリア機能の喪失が生じた。
ＣＤ３８は、以下によって誘導される。
ｉ．酸化は、ＣＤ３８の活性化と関連している（Zhang AY 2004、Kumasaka S 1999、Wils
on HL 2001、Dipp M 2001、Okabe E 2000、Ge Y 2010）。
これは、Ｓｉｒｔ１とは対照的であり、Ｓｉｒｔ１が持続するには還元が必要であり、酸
化はＳｉｒｔ１を停止させる。酸化はまた、ＰＡＲＰ－１を活性化する（Bai P 2011）。
ｉｉ．ＴＮＦ－アルファは、細胞におけるＣＤ３８の発現の強力な誘導因子である（Bara
ta H 2004、Lee CU 2012）。
注記：本明細書の「実施例」における３剤療法は、ＴＮＦ－アルファおよびＩＬ－６の両
方の低減を示す。
ａ）ＣＤ３８は、ＴＮＦ受容体を有し（Prasad GS 1996）、
ｂ）ＴＮＦ－アルファはまた、ＣＤ３８プロモーターの２倍活性化を誘導する。
そのため、ＴＮＦは、（転写制御）ＲＮＡレベルおよびタンパク質活性の両方を制御する
。この制御の機序は、ＴＮＦ－アルファが、ＮＦ－ｋＢ部位への結合およびＡＰ－１結合
部位の一部への結合を増加させることである（Tirumurugaan K 2008）。
ＣＤ３８は、最終生成物のフィードバックループによって影響を受けないとみられる。
ｉ．ニコチンアミドは、合成阻害剤による阻害からＣＤ３８を救済する（Sauve AA 2002
、Sauve AA 1998）。ニコチンアミドは、Ｓｉｒｔ１およびＰＡＲＰ（ＮＡＤ＋を使用す
るその他のもの）を阻害する。ニコチンアミドがメチル化されると、これは、サーチュイ
ンおよびＰＡＲＰにフィードバックを行わず、ＮＡＤ＋を使用するこれらの酵素を停止さ
せない（立体障害に起因する）。
ＣＤ３８は、以下によって阻害される。
ｉｉ．ニコチンアミドモノヌクレオチドに類似する分子、例えば、フラボノイド類、ルテ
オリニジン、クロマニン、およびルテオリンが存在し（Kellenberger E 2011）、これら
は、ＣＤ３８を阻害するが、ＮＭＮからＮＡＤ＋を作る３つの酵素ならびにＳＩＲＴおよ
びＰＡＲＰなどＮＡＤ＋を使用する他の酵素が関与する他の反応も阻害する可能性が高い
。
ｉｉｉ．ＣＤ３８の遺伝子のメチル化は、その制御の一部であり得る（Ferrero E 1999）
。これは、ニコチンアミドのメチル－ニコチンアミドへのメチル化の作用に加えて、サー
チュインおよびＰＡＲＰ酵素のフィードバックループを変化させる。この遺伝子のメチル
化（エピジェネティクス）が、おそらくは、ＣＤ３８が年齢とともに増加する理由であり
得る。
ｉｖ．アピゲニンは、ＣＤ３８を阻害する。これはまた、Ｎｒｆ２を作動させる。アピゲ
ニンは、用量依存性様式で、Ｎｒｆ２プロモーターにおける１５ ＣｐＧ部位の過メチル
化状態を効果的に逆転させた。アピゲニンは、Ｎｒｆ２の核移行を強化し、ｍＲＮＡなら
びにＮｒｆ２およびＮｒｆ２の下流の標的遺伝子ＮＱ０１のタンパク質発現を増加させた
。アピゲニンは、ＣｐＧ脱メチル化によって、ＮＲＦ２を、サイレンシング状態から回復
させた（Parededs-Gonzalez X 2014）。
ｖ．還元は、ＣＤ３８を停止させる。ＣＤ３８におけるＣｙｓ １１８－Ｃｙｓ ２０１
ジスルフィドの還元は、不活性化をもたらす（Prasad GS 1996）。ジスルフィドは、酵素
のヒンジ領域における二官能性活性に関与し、３次元構造は、１０個のシステイン残基に
依存する（Lin Q 2005、Prasad GS 1996）。対照的に、Ｓｉｒｔ１は、還元によって維持
される。
ｖｉ．ＩＬ－６とのトランス相互作用のための潜在的な結合部位が、ＣＤ３８転写開始部
位の上流にある（注記、「実施例」において３剤療法によりＩＬ－６が低減される）。
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）
ＤＮＡ切断修復には、大量のエネルギーがかかり、これには、専用のエネルギーが割り
当てられる。ＤＮＡ切断は、平均すると年齢とともに増加するが、これは、部分的に、Ｄ
ＮＡ損傷を修復することができるにもかかわらず、エネルギーが、その修復に割り当てら
れないためである。ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＤＮＡを修
復するＮＡＤ＋依存性酵素であり（古来および進化的に保存されている生化学反応、Otto
H 2005）、他の生物学的機能も同様に担う。ニコチンアミドは、これらのＰＡＲＰ反応
の最終生成物として放出される。そのため、サーチュイン酵素は、利用可能なＮＡＤ＋に
関してＰＡＲＰおよびＣＤ３８と競合するだけでなく、サーチュインはまた、ＮＡＤ＋使
用の最終生成物（これは、サーチュインによるＮＡＤ＋の使用、ＰＡＲＰによるＮＡＤ＋
の使用、ＣＤ３８によるＮＡＤ＋の使用、ならびにその他のものによるＮＡＤ＋の使用に
より生じるニコチンアミドである）によって阻害される。前述のように、ＮＡＤ＋は、年
齢とともに減少するとみられている（Braidy N 2011およびMassudi H 2012）。ヒトにお
いては１７個のＰＡＲＰ酵素が存在する（Ame J 2004）。ＰＡＲＰ－１、２、および３（
ならびにタンキラーゼ）は、すべてが、ＤＮＡ修復に関与する。Ｓｉｒｔ１およびＳｉｒ
ｔ６も、同様に、ＤＮＡ修復に関与することが示されている。ＤＮＡに誘導されるＰＡＲ
Ｐ活性の大半が、ＰＡＲＰ－１（８５～９０％）によって対応され、一方で、ＰＡＲＰ－
２は、残りを担うと考えられる（Szanto M 2012）。ＰＡＲＰ－１は、次のものによって
制御される：ａ）ニコチンアミドフィードバック、ｂ）酸化還元バランス（Ｈ2Ｏ2による
酸化がＰＡＲＰ－１を活性化する）、ｃ）可逆的メチル化、およびｄ）ＰＡＲＰ－１はＳ
ｉｒｔ１脱アセチル化によって停止される。ＰＡＲＰ活性化の長期化は、細胞内ＮＡＤ＋
プールを枯渇させ得、したがって、ＮＡＤ＋が大幅に減少し、ＤＮＡ損傷が過剰となる。
ＰＡＲＰ－１は、Ｓｉｒｔ１と比較して、ＮＡＤ＋の高度な触媒代謝回転を示す（Bai P
2012）。Ｋｍ（２０～６０μＭ－Ame J 1999）は、５倍低く、ＰＡＲＰ－１は、サーチュ
イン－１よりも非常に強いＶmaxを有する（Houtkooper R 2010）。ＰＡＲＰ－２のＮＡＤ
＋との親和性、およびその分解は、Ｓｉｒｔ１とほぼ同じである。ＰＡＲＰ－２は、Ｓｉ
ｒｔ１プロモーターの近傍領域においてＤＮＡに結合する。ＮＡＤ＋に対するほとんどの
サーチュインのＫmは、１００～３００μＭの範囲であり、ＮＡＤ＋の変動は、２００～
５００μＭであると報告されている。ＮＡＤ＋レベルは、通常、２倍の範囲内で変動する
（Chen D 2008）。加えて、ＮＡＤ＋は、概日様式で変動する（Ramsey K 2009）。これら
の測定は、いくつかの欠点があるが、サーチュインの活性は、ＮＡＤ＋の利用可能性によ
って速度制限を受け得ると考えられる。
フリーラジカルの老化理論
１９５６年、Ｘ線照射の影響を研究していたＤｅｎｈａｍ Ｈａｒｍｏｎが、老化の原
因は、「フリーラジカル」と呼ばれる活性酸素種に起因することを提唱し、現在では、「
フリーラジカルの老化理論」として知られている（Harman D 2009）。動物へのＸ線照射
の影響に関する彼の観察から、Ｈａｒｍｏｎ博士は、Ｘ線照射により誘導されるフリーラ
ジカル産生と同様に、通常の加齢がフリーラジカルを生成し、生物に対して同様の影響を
有することを提唱した。その時点では、通常の加齢に伴うこれらの「フリーラジカル」の
源は、わかっていなかった。その後の努力により、細胞は、それ自体が活性酸素種（すな
わち、フリーラジカル）を産生することが確認された。実際に、フリーラジカルは、誕生
前から死に至るまで、すべての細胞において産生される。細胞の生化学反応は多くが、細
胞内で活性酸素種を作り出す。老化は、これらのフリーラジカルの存在自体に起因するも
のではなく、むしろ、これらの活性酸素種を抑制する多くの酵素によるフリーラジカル除
去が欠如することで、過剰なフリーラジカルによる損傷が細胞に引き起こされるためであ
る。活性酸素種（ＲＯＳ）の制御は、老齢の動物の筋肉では修飾されており、ＲＯＳ（ス
ーパーオキシド）の放出は、老齢の筋肉では低減されている。（Jackson M. 2011）。こ
のフリーラジカルの分野は、現在では、酸化還元生物学（Redox Biology）（Nathan C 20
13）と呼ばれており、細胞シグナル伝達経路の調節に関与するフリーラジカルの有益な生
物学的作用について詳述している報告の数は増え続けている（Powers and Jackson 2008
）。「酸化還元ストレスの老化仮説」は、概念が、酸化還元の重要性からシグナル伝達お
よび遺伝子制御にシフトしており、加齢に伴う細胞の酸化還元状態が酸化促進へとシフト
し、これにより、酸化還元感受性のタンパク質であるチオールの過剰な酸化、およびそれ
に続く酸化還元により制御されるシグナル伝達機序の破壊が生じる。この理論の裏付けは
、ａ）酸化の副生成物が、春機発動期から成年期で２５～１００％増加するという観察、
ｂ）タンパク質カルボニルが年齢とともに増加し、カロリー制限により減少すること、な
らびにｃ）平均生存寿命が、タンパク質カルボニルに比例することによるものである（So
hal R 2012）。
酸化感受性のタンパク質チオール基
酸化感受性タンパク質チオールの酸化還元電位を変化させることにより、明確に異なる
異化プロセスと同化プロセスとの間の切替え、ならびに生存経路の活性化が可能となり得
る。タンパク質メチオニンおよびシステイン残基は、特に、酸化修飾に対して感受性であ
る。メチオニンは、メチル化経路におけるＳＡＭ合成の前のステップである。したがって
、メチオニンは、メチル化経路に関連しており、酸化還元バランスによって制御される。
システイン残基の割合は、生物の複雑性に伴い増加するが、それらの発生率は、依然とし
て、単純にコドン使用頻度に基づく発生よりも有意に低い。クラスター内で生じるシステ
インは、進化において高度に保存され、通常、構造的または機能的に重要である。チオー
ル基のｐＫａ値は、局所環境によって影響を受ける。酸化状態は、完全に還元されたチオ
ール／チオレートアニオンから完全に酸化されたスルホン酸までの範囲に及び得る（Crem
ers CM 2013）。タンパク質チオールと、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）などの酸化剤との反応速
度は、７桁以上の大きさに及び、それぞれの活性部位のチオールの酸化数に対していずれ
の検出可能な相関性も有さない（Ferrer-Sueta G 2011）。
可逆的および不可逆的なシステイン修飾が存在する。ＲＯＳ、ＲＮＳ、またはＲＣＳに
よるシステインのチオールの酸化（ＲＳＨ／ＲＳ－）は、高度に反応性のスルフェン酸（
ＲＳＯＨ）の形成をもたらし、これが、別のチオールと反応してジスルフィド結合（ＲＳ
ＳＲ）を形成するか、またはＧＳＨと反応してＳ－グルタチオン付加（ＲＳＳＧ）となる
かのいずれかであり得る。これらの酸化修飾は、可逆的であり、還元は、Ｔｒｘおよび／
またはＧｒｘ系によって触媒される。スルフェン酸からスルフィン酸（ＲＳＯ2Ｈ）およ
びスルホン酸（ＲＳＯ3Ｈ）への酸化は、一般に、インビボでは不可逆的と考えられてい
る。チオールの酸化還元により制御されるタンパク質の多くは、抗酸化防御に関与する遺
伝子の発現を急速に誘導する転写制御因子（例えば、ＯｘｙＲ、Ｙａｐ１ｐ）として作用
し（Zheng M 1998、Tachibana T 2009）、その他のものは、シグナル伝達カスケードに関
与する（Gopalakrishna R 2000およびDinkova-Kostova AT 2005）。（さらなる例につい
ては、Cremer CM 2013の補足１を参照されたい）。
活性部位にチオールを有する酵素の例は、ＧＡＰＤＨであり、これは、解糖において非
常に重要な役割を果たす。ＧＡＰＤＨのチオールの酸化は、解糖を遮断し、ＮＡＤＨでは
なくＮＡＤＰＨの生成に寄与する（Shenton D 2003）。別の例は、基質のリン酸化によっ
て達成されるシグナル伝達強度を強化するＳＨＰ１／２、ＰＴＥＮ、Ｃｄｃ２５のホスフ
ァターゼ活性を不活性化する、活性部位におけるチオールの酸化であり、これにより、Ｎ
Ｆ－ｋＢ－誘導キナーゼ／ＩκＢなどのシグナル伝達経路の活性化が生じ、抗酸化防御に
関与する遺伝子の発現がもたらされる（Jung KJ 2009）。第３の例は、酸化に対して非常
に感受性であるサーチュイン活性部位におけるサーチュインチオール基であり、これは、
酸化されるとサーチュイン活性を阻害する。ヒトサーチュイン－１は、５つのシステイン
のうちの３つ（Ｃｙｓ－６７、Ｃｙｓ－２６８、およびＣｙｓ－６２３）が、酸化還元バ
ランスによる可逆的チオール修飾の可能性に晒されている（Autiero I 2008）。Ｃｙｓ－
６７およびＣｙｓ－６２３は、これらの末端領域の翻訳後制御と一致しており、Ｃｙｓ－
２６８は、触媒コアが高度に保存されているサーチュインファミリーのすべてのメンバー
において、ＮＡＤ＋結合領域に存在する。ＮＡＤ＋の結合は、サーチュインの立体構造の
変化をもたらし、これにより、触媒作用が進むことが可能となる（Zee R 2010）。
酸化還元生物学の主な構成要素
様々な種類のＲＯＳおよびＲＮＳ（活性窒素種）が存在する。それらは、まとめて、Ｒ
ＯＮＳと称される。それらには、スーパーオキシド、過酸化水素、ヒドロキシルラジカル
、一重項酸素、一酸化窒素、過酸化亜硝酸、次亜塩素酸（hyperchlorite）が含まれ、脂
質過酸化物「ＰＵＦＡ」も含まれる。様々な特異性のＲＯＳがある。ＲＯＳは、分子では
なく原子の種類の特異性を呈する。ＲＯＳは、細胞シグナル伝達において硫黄と可逆的に
反応することが最も多く、これは、生体高分子において最も少ない原子の１つであり、ほ
とんどの場合、ペプチドまたはタンパク質にシステインまたはメチオニン残基の側鎖を有
する（Nathan C 2013）。ＲＯＳの内因性酵素源（複数のアイソフォームは、制御時によ
り高い感受性および特異性を可能にする）としては、多様な細胞および種において差次的
に発現（制御）されるＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）の７つのアイソフォーム、なら
びにその他の源一覧（Box 1 page 2 Nathan C 2013を参照されたい）が挙げられる。
抗酸化酵素の主な種類（複数のアイソフォームは、制御時により高い感受性および特異
性を可能にする）（遷移金属の制御および使用を必要とする）は、スーパーオキシドジス
ムターゼ（ＳＯＤ）３アイソフォーム、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰＸ）５アイ
ソフォーム、およびカタラーゼである。チオレドキシン（ＴＲＸ）２アイソフォーム（チ
オレドキシンレダクターゼ）もある。チオレドキシンは、ＲＥＦ－１（ＲＥＦ－１は、サ
ーチュインのチオールを還元し続ける）、グルタレドキシン（ＧＲＸ）３アイソフォーム
、ペルオキシレドキシン（ＰＲＸ）６アイソフォーム（真核生物のミトコンドリアＨ2Ｏ2
の９０％の還元を担い、細胞質Ｈ2Ｏ2ではそれ以上を担う）との相互作用によって、リサ
イクルされ得る。これは、酸化還元シグナル伝達を可能にする制御の機能的ループにより
作動および停止が行われ得る（Sies H. 2014）。ペルオキシレドキシンは、主な役割がＨ
2Ｏ2の解毒作用である系統発生的に古代のタンパク質ファミリーを構成する。これらはま
た、酸化還元リズムを作り出す。ペルオキシレドキシンの過酸化およびスルフィレドキシ
ンによるリサイクルの触媒サイクルは、転写独立的な概日時計の基礎をなし得ると考えら
れる（Rey, G. 2013）。ＮＡＤ＋レベルは、体内時計と相関しており、１２時間おきに、
１日に２回のピークがある。ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨの細胞比が１を上回る場合、これは、細
胞質における０．０１を下回るＮＡＤＰ＋／ＮＡＤＰＨの細胞比よりも高いため、これに
より、細胞は、抗酸化剤および生体合成還元相当物（ＮＡＤＰＨ）を、ミトコンドリアＡ
ＴＰ生成が予定されるもの（ＮＡＤＨ）から分離することが可能となると考えられる。Ｎ
ＡＤＰＨのリン酸は、異なる基質特異性を付与するが、同じ電子移動特性を有する。ペル
オキシレドキシンの過酸化により、シャペロン機能ならびにシグナル伝達が誘導され得る
。
抗酸化小分子としては、グルタチオン（ＧＳＨ）、尿酸、ビリルビン、アスコルビン酸
（ビタミンＣ）、ビタミンＥ、さらにはカロテノイド、コエンザイムＱ１０、Ｎ－アセチ
ルシステイン（acetylcyteine）（ＮＡＣ）が挙げられる。ＮＡＣは、還元型チオール供
与体として作用し、チオールを酸化するＨ2Ｏ2に対抗する。
メチル化の老化理論
すべての遺伝子がすべての細胞で発現されるわけではない。ヒトの細胞におけるタンパ
ク質をコードする２１，８００個の遺伝子のこの「選択的遺伝子発現」制御により、細胞
が脳細胞になるか心臓細胞になるかが決定される。この遺伝子制御系は、「エピジェネテ
ィクス」と呼ばれている（Kundaje A 2015）。エピジェネティクスは、老化の速度を制御
する（Reynolds L 2014）。遺伝子が制御される方法のうちの１つは、「シトシン」と呼
ばれるある特定のＤＮＡ残基のメチル化である。１９６７年に、Ｂｏｒｉｓ Ｖａｎｙｕ
ｓｈｉｎは、ＤＮＡが、加齢に伴いそのメチル化を喪失することを示した（Vanyushin BF
2005）。ＤＮＡメチル化の他に、ヒストンタンパク質修飾、マイクロＲＮＡ、およびク
ロマチン再構成（ヘテロクロマチン対ユークロマチン）など、他のエピジェネティック機
序が存在する（Kundaje A 2015）。加えて、一部のＤＮＡシトシンは、老化によりメチル
化が増加し、他の部位では、老化によりメチル化が減少する。ＤＮＡメチル化が、老化と
相関するエピジェネティック遺伝子制御の形態であることは、明らかである。これは、最
も近年では、Ｓｔｅｖｅｎ Ｈｏｒｖａｔｈによって示されており、「ＤＮＡメチル化時
計（DNA methylation clock）」を３５３個のシトシン残基のみの分析から構築すること
ができ、この「ＤＮＡｍ時計」（Bocklandt S 2014）が、老化と０．９６の相関性を有す
ることが示された。より重要なことに、この「時計」は、誕生日以外でいずれの公知の尺
度よりも良好に時間を刻む。２歳～９２歳の個体から得た間葉幹細胞（ＭＳＣ）のＤＮＡ
メチル化プロファイリングにより、老化に関連して、１８，７３５個の過メチル化ＣｐＧ
部位および４５，４０７個の低メチル化ＣｐＧ部位が特定された。最も重要なことには、
低メチル化ＣｐＧ部位は、幹細胞および分化細胞における活性クロマチンマークＨ３Ｋ４
ｍｅ１において強力にエンリッチであり、これが、老化の際の、ＤＮＡ低メチル化の細胞
型非依存性クロマチンシグネチャーであることを示唆する。これらの結果は、老化時のＤ
ＮＡメチル化の動態が、関与するＤＮＡ配列、細胞型、およびクロマチン状況を含む要因
の複雑な混合物に依存すること、ならびに遺伝子座に応じて、これらの変化は、遺伝的要
因および／または外因的要因によって調節され得ることを示した（Fernandez AF 2015）
。カロリー制限は、マウスにおいて、ＤＮＡメチル化における老化関連の変化を防止する
ことが示されている（Chouliaras L 2012）。７つのサーチュイン酵素のうちの２つは、
ヒストン脱アセチル化に対するそれらの作用を通じて、ＤＮＡメチル化に間接的に影響を
及ぼすことが示されている（Ｓｉｒｔ１およびＳｉｒｔ６）。サーチュイン反応の最終生
成物であるニコチンアミドは、メチル化されて１－メチルニコチンアミドとなる必要があ
り、そうでなければ、最終生成物であるニコチンアミドは、サーチュイン酵素の内部で結
合し、その酵素活性を停止させることになる（Schmeisser K 2013）。サーチュイン－１
は、ヒストン３におけるリジン３６のトリメチル化（Ｈ３Ｋ３６ｍｅ３）を増加させるＮ
Ｆ－ｋＢの活性を減少させる。これは、ＤＮＡメチル化の加速と相関する。老化時に劇的
な発現の変化を有する遺伝子は、対応するｍＲＮＡの豊富さとは関係なく、遺伝子本体に
おけるＨ３Ｋ３６ｍｅ３のレベルが低いかまたはさらには検出不可能であることが示され
ている（Pu M 2015）。ヒトの細胞において、Ｈ３Ｋ９のトリメチル化（Ｈ３Ｋ９ｍｅ３
）の全体的な喪失は、細胞老化の加速およびヘテロクロマチン構造の変化を繰り返す。こ
れらの発見はまた、７歳～７２歳の人々の加齢に伴うヘテロクロマチンの秩序崩壊とも相
関する（Zhang W 2015）。２０１５年１月３０日には、血液のＤＮＡメチル化年齢が、健
康状態、生活スタイルの要因、および判明している遺伝的要因とは独立して、ヒトのその
後の年齢における総死亡率を予測するために使用された（Marioni RE 2015）。２０１５
年２月１９日には、Ｎａｔｕｒｅ誌が、１１１個のヒトのエピゲノムの結果を公開し、他
者による今後の比較および参照を可能にした（Kundaje A 2015）。
メチル化経路
メチオニンは、酸化修飾に特に感受性である。メチオニンは、メチル化経路において、
ホモシステイン合成の後のステップであり、ＳＡＭ合成の前のステップである。したがっ
て、メチオニンは、メチル化経路の一部であり、酸化還元バランスによって制御される。
システインは、メチオニンから合成され、硫化水素（Ｈ2Ｓ）の主な前駆体である。ホモ
システインレベルの上昇は、内因性硫化水素（Ｈ2Ｓ）生成の阻害と関連している（Tang
X 2011）。硫化水素（Ｈ2Ｓ）は、メチオニンに誘導される酸化ストレスを軽減する（Tya
gi N 2009）。ホモシステイン（Ｈｃｙ）は、酸化ストレスによって活性化されるトラン
ススルフレーション経路によって不可逆的に分解されて、硫化水素（Ｈ2Ｓ）となり得る
。Ｈ2Ｓは、高ホモシステイン血症において保護的機能を有する（Ohashi, R. 2006、Chan
g L 2008）。脂肪組織は、メチオニン代謝の重要な器官であり、また、インスリン感受性
器官でもある。脂肪組織におけるＨ2Ｓの増加は、インスリン感受性を増加させる（Feng
X 2009）。膵臓における高いＨ2Ｓは、インスリン放出を抑制する（Wu L 2009）。血中Ｈ
2Ｓレベルは、２型糖尿病では、年齢が同じ健常な対象よりも低い（Jain S 2010）。アス
ピリンは、アラキドン酸阻害剤であり、メチオニン－ホモシステインサイクルおよび関連
する１炭素代謝に影響を及ぼし得、それによってメチル化および酸化還元バランスに影響
を及ぼし得る（Lupoli R 2015）。Ｈ2Ｓ供与体であるＮａ2ＳまたはＮａＳＨを用いたＨ2
Ｓ療法は、用量依存性様式で、アスピリンを阻害する（Zanardo RC 2006）。
メチル化阻害剤：Ｓ－アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）も存在する。メチオニンが
豊富である場合、ＮＮＭＴは、ＳＡＨのみを制御し、ＳＡＭは制御しない（Ulanovskaya
OA 2013）。
ラジカルＳＡＭ酵素は、ラジカル化学（５’－ｄＡｄｏ）を使用して、基質修飾を実行
する、多様なタンパク質スーパーファミリーである。これらの酵素の基質は、極性機序に
よってメチル化を受ける求核性基質とは異なる。これらの酵素には、公知のサブクラスが
４つ存在する（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）。
一般則として、老化関連のＤＮＡ低メチル化は、遺伝子の発現の増加をもたらす主な事
象であるが、過メチル化は、年齢とともにＤＮＡの一部のプロモーター領域に共通してお
り、プロモーター抑制をもたらす。酸化還元バランスとメチル化バランスとの間には緊密
な関係性がある（Metes-Kosik N 2012）。
メチル化と酸化還元とのバランスの関係性が存在し、ホモシステインは、酸化条件下で
は抗酸化物質グルタチオンへと向かい、還元条件下ではＳＡＭおよびメチル化に向かう（
Mosharov E 2000）。
体細胞変異の老化理論
体細胞は、クローニングされると、正常に老化する完全な動物へと成長することができ
る細胞である。有性生殖生物において体細胞は、生殖細胞によるＤＮＡを次世代へとつな
げる試みを支持するために生存している。体細胞は、生物の利益のために細胞自体の生存
を犠牲にすることが知られている。これを行う１つの手段は、アポトーシスとも呼ばれる
プログラム細胞死によるものであり、体細胞は、組織化されており壊死による細胞死より
も近隣の細胞に害が少ない様式で死亡する。Ｓｉｒｔ１は、アポトーシスを阻害する。Ｓ
ｉｒｔ２は、壊死よりもいくらか組織化された形態であるネクロトーシスの制御に関与す
ることが示されている（Narayan N 2012）。ワクシニアなどの一部のウイルスは、抗アポ
トーシス遺伝子を有しており、そのため、他の細胞死の方法が必要である。別の手段は、
近隣の細胞ほど生存が活発でない体細胞を間引くことである。この特異的選択により、近
隣の細胞よりも同化能力が高く、関連ｃ－Ｍｙｃが高い細胞が、選択され、近隣の細胞よ
りもｃ－Ｍｙｃが低い比較的不適切な細胞は、排除される（Merino M 2015）。ヒトにお
いてＳｉｒｔ１は、ｃ－Ｍｙｃを制御し、したがって、このプロセスならびにアポトーシ
スを制御する。ｃ－Ｍｙｃの濃度変化は、ＩＬ－６レベルの変化の方向とは逆であること
は注目に値する（Hoffman-Liebermann B 1991）。注記：本明細書の「実施例」では、血
清中のＩＬ－６濃度が低下する。マウスにおけるｍｙｃの発現の低減による結果は、その
抗老化療法としての提案をもたらした（Alic N 2015）。
オートファジー
オートファジーにより、高分子合成およびエネルギー産生のためにリサイクルされるア
ミノ酸、糖類、脂肪酸、およびヌクレオシドが生成され、これは、飢餓およびストレスの
際の細胞生存のために重要である。ＮＡＤ＋は、オートファジーと緊密に相関し、ＮＡＤ
＋およびその代謝は、オートファジーに影響を及ぼし得る。ＮＡＤ＋によるオートファジ
ーの制御機序としては、ａ）ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ、ｂ）ＮＡＤＰＨ、ｃ）ＰＡＲ化、ｄ）
脱アセチル化、ｅ）ＮＡＡＤＰ、およびｆ）ｃＡＤＰＲ／ＡＤＰＲに関与する経路が挙げ
られる。Ｓｉｒｔ１によるＮＡＤ＋依存性脱アセチル化は、複数のオートファジープロセ
スを制御する。ＣＤ３８によって触媒されるＮＡＤ＋代謝産物もまた、複数のオートファ
ジープロセスに関与する。Ｓｉｒｔ１は、ＤＮＡ損傷および酸化ストレスを含む細胞スト
レスを感知することにおいて極めて重要な役割を有するｐ５３を介してオートファジーを
制御する。ｐ５３と壊死との間のつながりもまた、報告されている（Tu H 2009）。オー
トファジーは、細胞成分の自己分解のプロセスであり、二重膜のオートファゴソームが細
胞小器官またはサイトゾルの部分を封鎖し、存在する加水分解酵素による破壊のために、
リソソームまたは液胞と融合する。オートファジー機構タンパク質の脱アセチル化修飾も
また、オートファジーには必要であり、脱アセチル化プロセスは、ＮＡＤ依存性デアセチ
ラーゼＳｉｒｔ１に依存する（He C 2009）。
様々な老化理論の間の関連性
本明細書で論じられる様々な老化理論の間には、関連性がある。例えば、カロリー制限
／サーチュインの老化理論は、ニコチンアミドのメチル化による、メチル化の老化理論と
関連している。ニコチンアミドは、サーチュインがＮＡＤ＋を使用することによって産生
され、ニコチンアミドをメチル化することで、メチル化されたニコチンアミドは、負のフ
ィードバックループにおいてサーチュインを阻害することができない。ＰＡＲＰおよびＣ
Ｄ－３８もまた、ＮＡＤ＋を使用し、反応の最終生成物としてニコチンアミドを産生する
が、これは、負のフィードバックループを通じて、ＰＡＲＰおよびサーチュイン活性を阻
害する。したがって、ニコチンアミドのメチル化により、サーチュインおよびＰＡＲＰ酵
素の負のフィードバックループを防止することができる。
加えて、カロリー制限／サーチュインの老化理論は、サーチュインによる炎症および免
疫防御の主な構成要素であるＮＦ－κＢの阻害により、フリーラジカル（現在では、酸化
還元）の老化理論と関連している。このプロセスにより、ＤＮＡのトリメチル化が増加し
、それによりＤＮＡラッピングが増加し、それにより総死亡率が減少する。サーチュイン
活性部位におけるチオール基は、サーチュインが活性であるためには還元される必要があ
り、これが、２つの理論を直接結びつけている。
さらに、カロリー制限／サーチュインの老化理論はまた、体細胞変異の老化理論にも関
連している。細胞損傷が修復されない場合、それは、蓄積され、細胞の適合性に影響を及
ぼし、細胞の性能が臨界レベルを下回ると、個体は死亡する。これは、体細胞変異の老化
理論と呼ばれている（Kennedy S 2012およびSzilard L 1959）。Ｓｉｒｔ１ならびに他の
サーチュインは、Ｍｙｃの発現をもたらす。哺乳動物は、高い同化能力を有する細胞を特
異的に選択することができ、相対的なＭｙｃ活性から、比較的不適合な細胞を排除するこ
とができる（Mareno E 2014）。より適合性のある細胞を選択し、不適合な細胞を排除す
るこの能力により、ハエの生存寿命は、カロリー制限よりも３５％延びる（Merino M 201
5)。
メチル化の老化理論は、ホモシステインが合成経路を進むときに、上述の例で、抗酸化
防御の還元作用下では、１－メチルニコチンアミドを作るのに必要とされるＳ－アデノシ
ル－メチオニン（ＳＡＭ）へと進むが、酸化ストレス下では抗酸化剤であるグルタチオン
の合成へと転向されることからわかるように、フリーラジカル（現在の酸化還元）の老化
理論と関連している。
他の老化理論は、本文中に論じられるように、上述の理論に入る。前述の「生存速度の
老化理論」（Pearl R 1928、Rubner A 1908、Sohal R 2012）および前述の「使い捨ての
体の老化理論」（Kirkwood and Rose 1991）は、いずれも、「カロリー制限」および「サ
ーチュインによるＮＡＤ＋の使用」の論述に入る。酸化還元ストレスの老化仮説（Sohal
R 2012）は、その節で示されたように、フリーラジカル理論の論述に入る。酸化還元バラ
ンス自体が、炎症と関連していることも注目されている。ＩＬ－６およびＴＮＦ－アルフ
ァが血漿において減少された本明細書の「実施例」において示される結果は、前炎症（Me
dzhitov R 2008）とも呼ばれる「炎症の老化理論」（Franceschi C 2007, 2007, 2014）
ならびに細菌の腸内層の透過性およびその産物が老化につながることに関する「メチニコ
フの老化仮説」（Metchnikoff E 1901）と相関しており、この細菌に対する透過性は、Ｃ
ｒｔｃが関与する経路を介した絶食によって低減され得、このＣｒｔｃは、本明細書にお
いて絶食によって活性化されることが論じられているＳｉｒｔ１経路と関連しているＣＲ
ＥＢと相互作用する分子である。細菌に対する免疫系の攻撃と、Ｎ１ｒｐ３インフラマソ
ーム活性化に必要とされるカルジオリピンなどのミトコンドリアタンパク質に対する免疫
系の攻撃との間に、つながりがあるとみられる（Iyer SS 2013）。
細胞損傷は、老化の原因であり、老化は、「老化による疾患」の原因である
老化そのものに加えて、老化による疾患が存在する（Goldman DP 2013）。これらの老
化による疾患において、老化は、疾患の原因要素である。老化による疾患としては、炎症
、心臓疾患（心臓発作および心不全）、卒中、アルツハイマー病などの神経変性疾患、糖
尿病、がん、呼吸器疾患、全身性自己免疫疾患、ならびに筋消耗が挙げられる。
老化作用に対処するための新しい組成物およびアプローチが必要とされている。本明細
書に開示される組成物および方法は、この必要性に対処する。
本明細書において具現化され、広義に説明される、本開示の材料および方法の目的によ
り、本開示の主題は、一態様において、化合物、組成物、ならびに化合物および組成物を
作製および使用する方法に関する。特定の態様において、本開示の主題は、老化作用のう
ちの１つまたは複数に対処するための組成物に関する。さらなる態様において、第１の化
合物と、第２の化合物と、第３の化合物とを含む組成物であって、第１の化合物が、ニコ
チンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（Ｎ
ＭＮ）などのＮＡＤ＋前駆体、ＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ニコチンアミドリ
ボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド
（ＮａＭＮ）（Zhou T 2002）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、１－
メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）（Hong S 2015）などのＮＡＤ＋の使用を促進するＮＡ
Ｄ＋の類似体、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）（Wang Z 2015）を含み、第２の化
合物が、Ｓ－５’アデノシル－Ｌ－メチオニン（ＳＡＭ）、メチオニン、ベタイン、コリ
ン、葉酸、ビタミンＢ１２などのＳＡＭ前駆体を含み、第３の化合物が、核内因子赤血球
系２（Ｎｒｆ２）活性化因子などの抗酸化防御活性化因子［Ｎｒｆ２の核内移行を増加さ
せる活性化因子、Ｎｒｆ２ ｍＲＮＡ転写を増加させる活性化因子、Ｎｒｆ２タンパク質
発現を増加させる活性化因子、およびＮｒｆ２下流標的遺伝子を増加させる活性化因子、
Ｎｒｆ２阻害剤を低減する活性化因子（Ｂａｃｈ １、カベオラ、ＴＧＦ－ベータなど）
を含む］、例えば、Ｈ2Ｏ2、Ｈ2Ｏ2生成因子、硫化水素（Ｈ2Ｓ）、Ｈ2Ｓ供与体、例えば
、硫化水素ナトリウム（ＮａＨＳ）、硫化ナトリウム（Ｎａ2Ｓ）、および任意選択で担
体を含む、組成物が開示される。
第１の化合物が、ＮＡＤ＋、ＮＭＮ、ＮＲ、ＮａＭＮ、ＮａＡＤ、ＮＡＲ、ＭＮＭ、ｃ
ＡＭＰを、単独または組合せで含む、組成物もまた開示される。第１の化合物が、ＮＭＮ
を含む、組成物もまた開示される。第１の化合物が、ＮＭＮの前駆体またはプロドラッグ
、例えば、体内でのＮＭＮ産生を増加させるかまたは代謝してＮＭＮになる化合物を含む
、組成物もまた開示される。老化のサロゲートマーカーを低下させる、組成物もまた開示
される。サロゲートマーカーが、ＣＭＶ ＩｇＧ、Ｃ反応性タンパク質、腫瘍壊死因子－
アルファ、またはインターロイキン－６血清である、組成物もまた開示される。水を含む
、組成物もまた開示される。注射用に製剤化される、組成物もまた開示される。液体中に
溶解するための濃縮形態である、組成物もまた開示される。組成物が錠剤形態またはエア
ロゾル形態である、組成物もまた開示される。少なくとも１×１０-8モルの第１の化合物
、少なくとも１×１０-8モルの第２の化合物、および少なくとも１×１０-9モルの第３の
化合物を含む、組成物もまた開示される。
さらなる態様において、対象における炎症を低減する方法であって、対象に、本明細書
に開示される組成物と、任意選択で担体とを投与することを含む、方法が開示される。第
１の化合物、第２の化合物、および第３の化合物が、ほぼ同時に投与される、方法もまた
開示される。第１の化合物が、対象の体内時計のＮＡＤ＋ピークの１５、３０、６０、９
０、または１２０分以内に投与される、方法もまた開示される。組成物が、対象に、対象
に対して少なくとも１×１０-6モル／ｋｇの第１の化合物、対象に対して１×１０-6モル
／ｋｇの第２の化合物、および対象に対して１×１０-7モル／ｋｇの第３の化合物の投与
量で投与される、方法もまた開示される。組成物が、８～１２日間にわたって注射される
、方法もまた開示される。組成物が、エアロゾル、凍結乾燥物、粉末、またはエマルジョ
ンである、方法もまた開示される。対象がヒトである方法もまた開示される。ヒトが、少
なくとも２ヶ月間治療される、方法もまた開示される。組成物が、少なくとも１日１回経
口投与される錠剤である、方法もまた開示される。組成物が、１日１回投与される、方法
もまた開示される。
追加の利点は、以下の説明において部分的に説明されており、部分的には、その説明か
ら明らかであるか、または以下に記載される態様の実施によって認識され得る。以下に記
載される利点は、添付の特許請求の範囲において具体的に示される要素および組合せを使
用して、実現され、獲得される。前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は、いずれ
も、例示的および説明的であるにすぎず、制限的ではないことを理解されたい。
本明細書に記載される材料、化合物、組成物、および方法は、開示される主題および本
明細書に含まれる実施例の以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解さ
れ得る。
本材料、化合物、組成物、および方法を開示し、記載する前に、以下に記載される態様
が、特定の合成方法または特定の試薬に限定されるものではなく、したがって、当然なが
ら、変動し得ることを理解されたい。本明細書において使用される用語は、特定の態様を
説明する目的のものにすぎず、限定することを意図するものではないこともまた、理解さ
れたい。
さらに、本明細書全体を通じて、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は
、全体として、本開示の主題が属する技術分野をより詳細に説明するために、参照により
本明細書に組み込まれる。開示される参考文献はまた、参照がなされる文章中で論じられ
ている、参考文献中の材料に関して、参照により本明細書に個別かつ具体的に組み込まれ
る。
カロリー制限に関する研究は、サーチュインの発見をもたらしたが、これは、ＮＡＤ＋
と称されるＮＡＤＨの「エネルギー枯渇」バージョンによって活性化される。ＮＡＤＨは
、サーチュイン酵素によって使用されず、細胞に関して予測される濃度よりもはるかに高
い濃度においてのみ阻害性である。ＮＡＤＨはまた、細胞質ＮＡＤＫ酵素によるＮＡＤＰ
＋の生成にも使用されず、この生成されたＮＡＤＰ＋は、ＮＡＤＰＨへと急速に変化する
（Pollak N 2007）。カロリー制限は、「栄養ストレス」を誘導し、これが、細胞エネル
ギー貯蔵（ＡＴＰ、ＮＡＤＨなど）の枯渇をもたらす。この貯蔵されたエネルギーの「エ
ネルギー枯渇形態」が、ｃＡＭＰおよびＮＡＤ＋である。
ＮＡＤ＋は、サーチュインならびにＰＡＲＰと呼ばれる一連の酵素を活性化する。本明
細書に開示されるデータは、ＮＡＤ＋または同様の活性を有する化合物もしくは組成物を
提供することによって、免疫系マーカーが低減されることを示し、これは、抗老化と関連
することが示されている。これらのデータは、ＮＡＤ＋または同様に作用する分子との相
互作用を通じて、サーチュインの活性化が増加することと一致している。しかしながら、
ＮＡＤ＋の好ましい作用は、おそらくはサーチュイン自体の活性部位を含め、生物におい
て生じる他の反応に起因して、水平状態となり得る。
したがって、ＮＡＤ＋または同様に作用する分子とともに、追加の分子を付加すること
によって、有益な作用が、例えば、抗老化と関連している炎症マーカーの低減の継続、強
化、および維持によって延長され得ることが、本開示の方法および組成物によってさらに
示されている。この情報により、３つのカテゴリーの組成物を含有する組成物および製剤
、または３つの異なるカテゴリーの分子が単独、併用、もしくは組合せで対象に投与され
る方法が、もたらされた。
細胞損傷を修復し、生じ得る老化関連の変化を防止することによって、生存寿命および
健康寿命を延ばすことが開示される。本明細書に提供されるデータは、炎症のマーカーを
低減するためには、老化に対する防御および老化による劣化を修復するための３つの広義
の目標を探求すべきであることを示す。
Ｉ．ＮＡＤ＋が、サーチュインの作動に利用可能であり、サーチュインによって使用され
る必要があり、
ＩＩ．メチル供与体が、ニコチンアミド－Ｎ－メチルトランスフェラーゼ（ＮＮＭＴ）酵
素によるニコチンアミドから１－メチルニコチンアミドへの反応など、メチル化を必要と
するＤＮＡおよび他の実体をメチル化するために利用可能でなければならず、
ＩＩＩ．サーチュインなどの重要な酵素が、還元状態で、反応部位にチオール（硫黄）基
を維持できるような還元バランスが提供されるべきである。
老化に関連する炎症のマーカーを低減する組成物、製剤、および方法が、本明細書に開
示され、これらの３つの目標を強化することと一致する。
酸化が、低レベルのＨ2Ｏ2がパルスされる形態で、抗酸化防御および修復系のプレコン
ディショニングの作動に利用可能であれば、これらの３つの目標を達成することは可能で
ある。この系を作動させることにより、系は、エネルギー節約機序である、抗酸化防御お
よび修復系の下方制御から保護される。こうすることで、抗酸化防御系が、より大きな酸
化バーストによる酸化攻撃を受けたときに、細胞損傷および破壊をもたらし得るこの酸化
に対して防御することが可能である。
一実施形態において、シグナル伝達から抗酸化防御および修復系を作動させるためのプ
レコンディショニングを提供するのには十分であるが、サーチュイン酵素の活性を停止さ
せるサーチュイン活性部位におけるチオール基の酸化など、酸化損傷をもたらすには不十
分である、酸化が、Ｈ2Ｏ2により提供される。ＡＰＥ－１／Ｒｅｆ－１は、Ｈ2Ｏ2による
酸化からサーチュイン活性部位におけるアミノ酸のチオール基を保護する分子である。こ
れは、活性に維持することができる。ニコチンアミド－Ｎ－メチルトランスフェラーゼ（
ＮＮＭＴ）酵素がニコチンアミドから１－メチルニコチンアミドを作り、そして、サーチ
ュイン酵素に適合し、その活性を停止させ得るニコチンアミドの供給を断つことによって
、このフィードバックループがサーチュイン酵素を遮断するのを阻止するためには、同じ
かまたは同様のプロセスが必要であることが、理論化される。
ヒト内因性防御および修復の経路および機序をリセットすることによる、ヒト老化の逆
転に使用可能な解決法が開示される。これらの機序は、通常、進化上のエネルギー不足、
進化上の性選択、および病原体防御によって生じる分子環境に起因して、それらのための
エネルギーを、より多くの使用可能なエネルギーおよびリソースを防御および修復の機序
から転換することによって、保存するように設定されている。本開示の化合物、組成物、
および製剤の投与を通じて、これらの経路を、修復および防御の増加のために、リセット
することができる。
飲料水で摂取されるＮＭＮは、ＮＡＤ＋へと変換され、ヒトにおいてサーチュインを作
動させるが、これらの効果は、一時的なものであることが、本明細書において示される。
ホルミシス／フィードバックループにより、ヒトにおいて、利益がプラトーに達するかま
たは逆転するまで、さらには３ヶ月以内の時間フレームで当初の有益な作用を越えるまで
、これらの利益がもたらされたことも、本明細書において示される。この発見により、サ
ーチュイン酵素の有益な作用を作動させ、有益な作用を最適化し、これらの有益な作用を
作動させたまま保持することによって、有益な作用の問題の欠点が解決する。
サーチュイン酵素が関与するヒト防御および修復の機序を作動させ、それを強化し、一
部の製剤では、それを継続する、化合物、組成物、製剤、および方法が、本明細書に開示
される。これらの化合物、組成物、および製剤は、３つのカテゴリーのそれぞれから、１
つまたは複数の品目を、単独または組み合わせて含み、摂取、注射、吸入、皮膚への適用
、または任意の他の手段によって、投与することができる。
投与されると、本開示の化合物、組成物、および製剤は、以下の活性のうちの少なくと
も１つを実行することができる。
Ａ）老化プロセスによるさらなる細胞損傷からの保護
Ｂ）老化プロセスによる細胞損傷の修復
Ｃ）老化が原因要素である場合の、老化による疾患の発症の遅延
老化による疾患としては、炎症、心臓疾患（心臓発作および心不全を含む）、卒中、ア
ルツハイマー病などの神経変性疾患、糖尿病、がん、呼吸器疾患、全身性自己免疫疾患（
関節炎を含む）、および筋消耗が挙げられる。
Ｄ）体重減少／空腹感低減の促進
Ｅ）生産性の高い睡眠、休息感の高い目覚めの促進
化合物、組成物、および製剤
以下の３つの一般的なカテゴリーのうちの１つまたは複数に含まれるか、またはそれを
含む、化合物、組成物、および製剤もまた開示される。
カテゴリー１、修復系活性化因子
カテゴリー２、メチル供与体
カテゴリー３、抗酸化防御活性化因子
第１の化合物と、第２の化合物と、第３の化合物とを含む組成物であって、第１の化合
物が、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ニコチンアミドモノヌクレ
オチド（ＮＭＮ）などのＮＡＤ＋前駆体、ＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ニコチ
ンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、ニコチン酸アデニンモノヌ
クレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、１－メチル
ニコチンアミド（ＭＮＭ）などのＮＡＤ＋の使用を促進するＮＡＤ＋の類似体、環状アデ
ノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）を含み、第２の化合物が、Ｓ－５’アデノシル－Ｌ－メチオ
ニン（ＳＡＭ）、メチオニン、ベタイン、コリン、葉酸、ビタミンＢ１２などのＳＡＭ前
駆体を含み、第３の化合物が、核内因子赤血球系２（Ｎｒｆ２）活性化因子などの抗酸化
防御活性化因子［Ｎｒｆ２の核内移行を増加させる活性化因子、Ｎｒｆ２ ｍＲＮＡ転写
を増加させる活性化因子、Ｎｒｆ２タンパク質発現を増加させる活性化因子、およびＮｒ
ｆ２下流タンパク質遺伝子を増加させる活性化因子、Ｎｒｆ２阻害剤を低減する活性化因
子（Ｂａｃｈ １、カベオラ、ＴＧＦ－ベータなど）を含む］、例えば、Ｈ2Ｏ2、Ｈ2Ｏ2
生成因子、硫化水素（Ｈ2Ｓ）、Ｈ2Ｓ供与体、例えば、硫化水素ナトリウム（ＮａＨＳ）
、硫化ナトリウム（Ｎａ2Ｓ）、および任意選択で担体を含む、組成物が開示される。
第１の化合物が、ＮＡＤ＋、ＮＭＮ、ＮＲ、ＮａＭＮ、ＮａＡＤ、ＮＡＲ、ＭＮＭ、ｃ
ＡＭＰを、単独または組合せで含む、組成物もまた開示される。第１の化合物が、ＮＭＮ
を含む、組成物もまた開示される。第１の化合物が、ＮＭＮの前駆体またはプロドラッグ
、例えば、体内でのＮＭＮ産生を増加させるかまたは代謝してＮＭＮになる化合物を含む
、組成物もまた開示される。老化のサロゲートマーカーを低下させる、組成物もまた開示
される。サロゲートマーカーが、ＣＭＶ ＩｇＧ、Ｃ反応性タンパク質、腫瘍壊死因子－
アルファ、またはインターロイキン－６血清である、組成物もまた開示される。水を含む
、組成物もまた開示される。注射用に製剤化される、組成物もまた開示される。液体中に
溶解するための濃縮形態である、組成物もまた開示される。錠剤形態またはエアロゾルで
ある、組成物もまた開示される。少なくとも１×１０-8モルの第１の化合物、少なくとも
１×１０-8モルの第２の化合物、および少なくとも１×１０-9モルの第３の化合物を含む
、組成物もまた開示される。
カテゴリー１、修復系活性化因子
サーチュイン活性の作動および維持により、本明細書に開示される有益な作用がもたら
される。サーチュインは、ＮＡＤ＋を必要とする。修復系活性化因子を提供することによ
り、サーチュインを作動させることができる。修復系活性化因子の例としては、ＮＡＤ＋
、ＮＭＮなどのＮＡＤ＋前駆体、ＮＲ、ＮａＭＮ、ＮａＡＤ、ＮＡＲ、ＭＮＭなどのＮＡ
Ｄ＋の使用を促進するＮＡＤ＋の類似体、およびｃＡＭＰ、またはこれらの任意の組合せ
が挙げられる。好ましい修復系活性化因子は、ＮＡＤ＋前駆体ＮＭＮである（ＮＡＤ＋を
作り、サーチュインを作動させ、サーチュインによって消費されるためであり、これは、
カロリー制限による利益をもたらす）。ヒトにおいて、ＮＡＤ＋は、典型的には、通常、
朝および夜、例えば、午前８時および午後８時にピークに達し、したがって、ＮＡＤ＋ま
たはＮＡＤ＋に変換される前駆体の追加は、例えば、優先的には、午前７時から午前８時
および午後７時から午後８時の時間フレームで追加されるであろう。ある特定の態様にお
いて、体内時計の自然のサイクルを破壊することがないように、好ましくは、１２時間お
きに１日２回の投与が所望される。典型的な製剤は、投与する場合、対象の体重１ｋｇ当
たり１．１９×１０-4モル以上のＮＭＮ、ＮＡＤ＋、またはＮＡＤ＋前駆体を提供する（
ＮＭＮは、３３４．２２グラム／モルである）。
また、典型的には注射によって、ＮＡＤ＋を投与してもよく、または身体の一部の細胞
においてＮＭＮとなり得るニコチンアミドリボシド（ＮＲ）を使用してもよい。典型的に
は、ＮＡＤ＋およびＮＲの投与は、あまり好ましくないが、これは、ＮＡＤ＋が、消化系
によって十分に吸収されず、ＮＲからＮＭＮを作る酵素が、身体のすべての細胞に見出さ
れるわけではないためである。経口送達されるＮＲもまた、大部分が筋肉に到達しないこ
とが示されている。
特定の態様において、ＮＭＮ（ニコチンアミドモノヌクレオチド）を、１日当たりおよ
そ０．０８グラム／全体重ｋｇの好ましい投与量で、およそ１２時間おきに服用する２つ
の等用量に分割して、投与することが開示される。ある特定の実施形態において、投与量
は、吸収に合わせて調節することができる。ＮＭＮなどの修復系活性化因子を、水および
飲料を通じて投与することが、好ましい。さらなる実施例では、ＮＭＮの前駆体またはプ
ロドラッグもまた、投与され得る。
ある特定の実施形態において、修復系活性化因子は、老化に関連する炎症マーカーを低
減するために投与される。本明細書に使用されるとき、修復系活性化因子は、サーチュイ
ン酵素を活性化する任意の化合物、組成物、製剤、分子、生物製剤、または物質である。
これらの種類の酵素は、最適されるには、還元またはそれに近い酸化還元バランスが好ま
しい。サーチュインを活性化するそのような分子の例は、ＮＡＤ＋、ＮＭＮなどのＮＡＤ
＋の前駆体、ＮＲ、ＮａＭＮ、ＮａＡＤ、ＮＡＲ、ＭＮＭなどのＮＡＤ＋の使用を促進す
るＮＡＤ＋の類似体、およびｃＡＭＰである。
ＮＭＮの産生を活性化させるであろう化合物および組成物が開示される。例えば、Ｗａ
ｎｇらは、ＮＡＭＰＴに媒介されるサルベージを通じてＮＡＤレベルを増加させることに
よって作用する、Ｐ７Ｃ３クラスのアミノプロピルカルバゾール化学物質、化合物、およ
び組成物について論じている。（Wang et al. 2014）。
カテゴリー２、メチル供与体
メチル化のためのメチル供与体を添加する場合、ベタインを添加することが好ましい。
ベタインは、Ｓ－５’－アデノシル－Ｌ－メチオニン（ＳＡＭ）を作るために使用される
場合、過剰なＮＡＤ＋の必要性を回避することができる（コリンの使用により）。ＳＡＭ
は、サーチュイン酵素が機能するのを停止させるために老化特性を有するニコチンアミド
に、メチル基を提供することができる。このニコチンアミドのメチル化は、Ｎ－メチルト
ランスフェラーゼ（ＮＮＭＴ）による１－メチルニコチンアミドへのＮ－メチル化を介し
て生じる。このメチル基が付加されたニコチンアミドは、サーチュイン酵素に接近してサ
ーチュイン酵素の反応能力を減少させ得る利用可能なニコチンアミド分子との競合をもた
らす。したがって、２つの競合因子のそれぞれの濃度に比例して、このプロセスが生じる
のが防止される。典型的には、添加のタイミングは、ＮＡＤ＋またはＮＡＤ＋前駆体など
の修復系活性化因子と一緒である。
ＳＡＭはまた、老化時にみられる低メチル化を低減するためにメチル基を提供し、適切
な状況において、ＳＡＭは、老化と闘うために有益に使用することができる：例えば、特
に老人においてみられるＤＮＡのＨ３Ｋ４ｍｅ３メチル化の必要性（Ulanovskaya OA 201
3）。
ベタインに加えて、使用することができるメチル供与体としては、ＳＡＭ、メチオニン
、コリン、葉酸、およびＢ１２が挙げられる。典型的には、これらの代替物質はあまり好
ましくないが、これは、ＳＡＭは、摂取したときに約２％しか体内に入らず（McMillan J
M 2005）、コリンは、ベタインを作るのに過剰なＮＡＤ＋を必要とし、ＮＡＤ＋は体内で
の供給が不足しているためである。
ベタイン（トリメチルグリシン）の投与量は、対象の全体重当たり少なくとも０．０３
グラム／ｋｇ（３×１０-4モル／ｋｇ）であり得る（０．０８グラム（上述のＮＭＮの計
算から）に、０．３５（ベタイン／ＮＭＮの分子量比）を乗じる＝０．０３グラム／全体
重ｋｇで計算）。この用量は、２４時間にわたって投与することができ、およそ１２時間
おきに服用されるほぼ等しい２用量に分割してもよい。用量は、水中に溶解して、対象が
それを飲むことができる。投与は、カテゴリー１の化合物または組成物の投与とともに行
われてもよい。
ある特定の実施形態において、メチル化供与体が対象に投与され、これらのメチル化供
与体は、分子のメチル化を増加させるか、または分子自体をメチル化する、分子、物質、
組成物、化合物、および製剤である。典型的に、メチル供与体は、最適な活性のためには
、還元よりの酸化還元バランスを好む。Ｓ－５’アデノシル－Ｌ－メチオニン（ＳＡＭ）
前駆体には、メチオニン、ベタイン、コリン（ベタインの前駆体）、葉酸、ビタミンＢ１
２が、単独または組合せで含まれる。
カテゴリー３、抗酸化防御活性化因子
カテゴリー３の化合物、組成物、または製剤を提供すると、抗酸化防御が作動する。抗
酸化防御酵素が機能していることにより、サーチュイン酵素および類似の制御を有するそ
の他のものの反応部位におけるチオール（硫黄）基の還元が増加する。これにより、チオ
ール酸化に起因するサーチュイン酵素の停止が防止される。
過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）
概して還元の環境を作リ出す１つの手段は、Ｈ2Ｏ2などの酸化剤のバーストパルスによ
って生物に「ショックを与える」ことである。抗酸化酵素が作られ続け、それらが機能し
続けるためには、系にショックを与えるような酸化剤によるプレコンディショニングを使
用し、抗酸化酵素が、酸化剤によってチャレンジされていなければそれらを停止または低
下させるフィードバックループに起因して停止される前に、さらなる回数の酸化剤のショ
ックパルスによって、抗酸化酵素を作動させ続ける。プレコンディショニングのために酸
化剤パルスを行う場合、抗酸化酵素を作動させ、それらを作動させ続けるのに十分なレベ
ルの酸化剤を使用する。プレコンディショニングを行うのに好ましい酸化剤の選択肢は、
過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）であるが、これは、酸化還元シグナル伝達経路におけるその中心性
、および酸化剤としては比較的安定していること、ならびに細胞がその生存サイクルにお
いて対応する他の酸化剤と比較して可能性のある有害作用のレベルが低いためである。Ｈ
2Ｏ2は、タンパク質／酵素のチオール基を酸化し、それによって、酵素特性を変化させる
ことができる。
Ｈ2Ｏ2によるこの低レベル酸化のプレコンディショニングは、過剰な酸化は細胞の損傷
および損害をもたらすため、抗酸化防御および修復系の酵素を含む酵素を作動させるのに
必要とされる酸化を上回って酸化をもたらすことなく、酵素およびプロセスを作動させる
ように、パルスによる、時間が制御され用量が制御された様式で、行われ得る。いずれの
小分子（酵素ではない）抗酸化剤も、酸化パルスのこの一時的な作用を減少させることが
ないように、他の期間（酸化パルスの期間以外）で提供されるべきである。
過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）による酸化および酸化還元シグナル伝達
過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）は、すべての好気性生物において存在する偏在的な酸化剤である
（Marino HS 2014）。Ｈ2Ｏ2は、現在では、メッセンジャー分子として認識されており、
酸化還元シグナル伝達に対する感受性を提供する。Ｈ2Ｏ2は、タンパク質におけるアミノ
酸側鎖（反応性および生物学的可逆性の大きな順に、システイン、メチオニン、プロリン
、ヒスチジン、およびトリプトファン）の酸化修飾を提供する。チオールの修飾は、タン
パク質におけるＨ2Ｏ2の感知および認識において重要である。過酸化水素は、インスリン
活性を模倣し、肺動脈弛緩を誘起し、細胞増殖を刺激し、ＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活
性化することがわかっている。Ｈ2Ｏ2シグナル伝達の機能的な結果は、基本的な生物学的
プロセスに関与する。ホルミシスとして知られている、一連の酵素の遺伝子発現の設定点
を変化させるための低レベルの酸化剤での刺激の役割を認識して（Helmut Sies 2014）。
Ｈ2Ｏ2によって影響を受ける転写因子としては、ＡＰ－１、Ｎｒｆ２、ＣＲＥＢ、ＨＳＦ
１、ＨＩＦ－１、ＴＰＳＳ、ＮＦ－κＢ、ＮＯＴＣＨ、ＳＰ１、およびＳＣＲＥＢ－１が
挙げられ、大半が、細胞損傷応答の制御、細胞増殖（細胞周期の制御）、分化、およびア
ポトーシス（Albrecht SC 2011）に関与している。
タンパク質のアセチル化は、Ｈ2Ｏ2によって制御される（Jung S-B 2013）。タンパク
質の脱アセチル化は、サーチュインによって制御される（Imai, S. 2000）。Ｈ2Ｏ2はア
セチル化を増加させ、サーチュインはアセチル化を減少させるため、Ｈ2Ｏ2およびサーチ
ュンの作用は、アセチル化反応経路を、反対方向に押し進めるものである。Ｓｉｒｔ１は
、１μｍｏｌの細胞外Ｈ2Ｏ2ほどのＨ2Ｏ2阻害に対して非常に感受性である（Jung S-B 2
013）。Ｓｉｒｔ１は、（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）によるチオールの酸化によって保護さ
れる。これは、Ｓｉｒｔ１の酸化還元状態および活性を統括する。これは、Ｓｉｒｔ１の
活性部位におけるチオール基を還元し、Ｈ2Ｏ2は、Ｓｉｒｔ１の活性部位におけるチオー
ルを酸化する。Ｓｉｒｔ１は、酸化還元依存性リン酸化によっても制御される（Caito, S
. 2010）。
酸化剤のシグナル伝達をパルスする必要性
低レベルのＨ2Ｏ2は、プレコンディショニングによって防御を増加させ、したがって、
最終的には、サーチュインの活性部位における酸化チオールの増加および酸化チャレンジ
によるＳｉｒｔ１の活性減少から保護することができる。Ｈ2Ｏ2への適応は、原形質膜の
Ｈ2Ｏ2透過性を減少させる。別の細胞膜は、Ｈ2Ｏ2に対して完全な透過性を有する。アク
アポリンもまた、生体膜を越えたＨ2Ｏ2の輸送を制御する（Marinho HS 2014）。
Ｈ2Ｏ2レベルを変化させる一般的な薬物
世界中で最も広範に処方されている抗糖尿病薬であるメトホルミンは、過酸化水素（Ｈ
2Ｏ2）を増加させ、これが、ペルオキシレドキシン－２（ＰＲＤＸ－２）を上方制御する
。メトホルミンは、Ｃ．エレガンス（C. elegans）において生存寿命を増加させ、ＰＲＤ
Ｘ－２遺伝子を除去すると、この作用は除去される。ＰＲＤＸ－２は、酸化ストレスを、
下流の寿命促進シグナルに変換する役割を有するとみられる。小分子抗酸化剤であるＮ－
アセチルシステイン（ＮＡＣ）およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）での処置に
より、生存寿命に対するメトホルミンの好ましい効果が無効となった（De Haes W 2014）
。体内の過酸化水素を増加させる医薬品もまた、Ｈ2Ｏ2に加えて、または過酸化水素自体
を添加する代わりとしてのいずれかで、このカテゴリーにおいて使用され得る。体内のＨ
2Ｏ2を増加させる医薬品としては、メトホルミン（De Haes W 2014）およびアセトアミノ
フェン（Hinson J 2010）が挙げられる。
体内のＨ2Ｏ2を増加させる医薬品は、カテゴリー＃３で与えられる酸化パルスの計算に
含める必要もある。例は、アセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌの成分である）であり、
これは、体内のＨ2Ｏ2を増加させることが公知の医薬品である（Hinson J 2010）。Ｎ－
アセチル－ｌ－システイン（ＮＡＣ）は、体内でＨ2Ｏ2の多数の作用に対抗することが知
られている化合物である。
Ｈ2Ｏ2のタイミング、期間、およびレベル
抗酸化防御および修復系を作動させるようにシグナル伝達するためのプレコンディショ
ニングを提供するのに十分であるが、酵素活性を停止させるサーチュイン活性部位におけ
るチオール基の酸化など、酸化損傷をもたらすのには不十分な酸化が、所望される。この
レベルは、「ゴールディロックスゾーン（Goldilocks zone）」と呼ばれている。ＡＰＥ
－１／Ｒｅｆ－１は、活性状態に維持する必要のあるサーチュイン酵素のチオール基を保
護する分子である。ニコチンアミド－Ｎ－メチルトランスフェラーゼ（ＮＮＭＴ）酵素に
ついて、同じまたは同様のプロセスが理論化されている。
ある特定の実施形態において、低レベルの過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）のパルスを、一過的に
ヒトに与えて、抗酸化防御および修復系が、作動し、作動したままとなるようにプレコン
ディショニングすることができる。ある特定の好ましい実施形態において、個別の用量当
たりで４００～５００ｍＬの水中およそ１００μＭの濃度の食品グレード（商用グレード
は、安定剤としてアセトアニリドを有する）のＨ2Ｏ2が好ましく、これは、単独またはカ
テゴリー１およびカテゴリー２の化合物もしくは組成物とともに摂取され得る。１モルの
Ｈ2Ｏ2＝１＋１＋１６＋１６＝およそ３４グラムである。Ｈ2Ｏ2のうち５０％は、腸で吸
収されると推測されるため、摂取するのにより好ましい濃度は、およそ２００μＭ（５０
０ｍＬ中）である。例えば、ある特定の実施形態において、１滴のＨ2Ｏ2は、０．０５ｍ
Ｌである。食品グレードのＨ2Ｏ2は、３５％の濃度となっている。５００ｍＬの蒸留水中
２滴の３５％Ｈ2Ｏ2（各用量／日）の摂取は、およそ２００μＭとなる。Ｈ2Ｏ2は、脱イ
オンＨ2Ｏ／蒸留Ｈ2Ｏ中で、光がなく、混入物質がなければ、１年で約１０％分解される
。Ｈ2Ｏ2は、－１１℃で凍結する。そのため、ある特定の実施形態において、４滴／日ま
たは０．２ｍＬの３５％Ｈ2Ｏ2／日を１リットルの水で摂取する。３５グラム／１００ｍ
Ｌ＝０．０７グラム／０．２ｍＬである。ある特定の実施形態において、およそ０．００
０８グラムの量のＨ2Ｏ2／全体重ｋｇの投与量が、使用され得る。
好ましい投与方法は、Ｈ2Ｏ2を、脱イオン水／蒸留水中に溶解し、それを飲むことによ
って、Ｈ2Ｏ2を摂取することである。投与量の濃度、摂取時間、および摂取時間の長さの
好ましいタイミングは、水中の場合、＃１および＃２と同じタイミングで使用することで
ある。ある特定の実施形態において、Ｈ2Ｏ2が、持久運動により部分的に強化されている
場合、直前または直後に運動を行う。
メトホルミンの投与（De Haes W 2014）は、液体形態、Ｒｉｏｍｅｔ、ならびに錠剤で
供給され得る。液体形態では、５ｍＬが、５００ｍｇの錠剤と等しい。これは、即時放出
形態では１～３時間で血漿濃度がピークに達し、１～２日間で定常状態となる。典型的に
は、絶食条件下において、５０～６０％がバイオアベイラブルである。メトホルミンに適
したタイミングおよび用量を決定するためには、このデータの使用が必要であろう。
硫化水素（Ｈ2Ｓ）
前述のように抗酸化防御系をプレコンディショニングするために過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）
を使用する以外に、酸化感受性のタンパク質であるチオールの酸化還元電位を変化させる
ための別の手段は、硫化水素（Ｈ2Ｓ）を用いて抗酸化防御系を直接的に増強することに
よるものである。ＮａＳＨ（Ｈ2Ｓ供与体）（０．０２５～０．１ミリモル／リットル）
処置は、用量依存的に、Ｈ2Ｏ2処置に対抗した。血漿Ｈ2Ｓレベルは、ヒトにおいて、５
０～８０歳では減少し（Chen Y 2005）、心臓血管疾患（ＣＨＤ）を有する患者における
血漿Ｈ2Ｓレベルは、ＣＨＤの重症度および冠状動脈における変化と有意な逆相関を示す
（Jiang H 2005）。ＮａＳＨは、ＲＯＳを減少させ、ＳＯＤ、ＧＰｘ、およびＧＳＴの発
現を強化する。脂質およびタンパク質の酸化生成物は、Ｈ2Ｓを多く含む水（５００ｍＬ
／日を２週間）を摂取した健常なボランティアの血漿サンプルにおいて、有意に減少する
（Benedetti S 2009）。０．１ｍＭ ＮａＳＨ／リットルは、時間依存性様式で、Ｓｉｒ
ｔ１を増加させ得る（Wu D 2015）。外因性Ｈ2Ｓは、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨの比を変化させ
、Ｓｉｒｔ１タンパク質を強化することによって、時計遺伝子の概日リズムを維持するこ
とに対して保護効果を有する（Shang Z 2012）。Ｈ2Ｓはまた、ＮＦ－ｋＢを下方制御す
ることまたはヘムオキシゲナーゼ１の発現を上方制御することによって（Jin H 2008、Ki
m K 2008、Oh G 2006、Pan L 2011）、急性炎症反応の鍵となる要素の重要な内因性阻害
剤である（Zanardo R 2006）。Ｈ2Ｓは、システインＳ－スルフヒドリル化を通じて、Ａ
ＴＰ感受性、中間コンダクタンス、および低コンダクタンスのカリウムチャネルを活性化
し（Mustafa A 2011、Yang G 2008）、内皮細胞および平滑筋細胞の過分極をもたらし、
これが、血管内皮の血管弛緩および血圧の低下をもたらす。Ｈ2Ｓは、アンジオテンシン
変換酵素（ＡＣＥ）活性に対する直接的な阻害作用を有する（Laggner H 2007）。ＮａＳ
Ｈは、ｅＮＯＳおよびＰＧＣ－１アルファの発現を増加させ（Wu D 2015）、これらは、
いずれも、ミトコンドリア生合成および機能において役割を果たす（Wu, CC 2013、Lagou
ge M 2006）。Ｈ2Ｓは、ＭＡＰＫ経路を上方制御する（Barr LA 2014、Papapetropoulos
A 2009、Yong QC 2008）。カロリー制御は、Ｈ2Ｓシグナル伝達の維持に役立ち得ること
が、推論される（Predmore B 2010）。持続放出性Ｈ2Ｓ供与体であるＧＹＹ４２３７は、
濃度依存性様式で、７つの異なるヒトがん細胞株を殺滅させることができる（Lee Z 2011
）。これもＨ2Ｓ供与体であるスルホラファンは、用量依存性の抗前立腺がん（ＰＣ－３
）特性を有する（Pei Y 2011）。
Ｈ2Ｓは、ガス状伝達物質である。ガス状伝達物質は、低レベルで内因的に産生され、
細胞シグナル伝達を誘起するように、細胞膜を通じて自由に拡散することができる（Calv
ert JW 2010）。３つのガス状伝達物質は、一酸化窒素（ＮＯ）、一酸化炭素（ＣＯ）、
および硫化水素（Ｈ2Ｓ）である。
硫化水素は、Ｌ－システインから合成される。シスタチオニンガンマ（ｇａｍａ）リア
ーゼ（ＣＳＥ）、シスタチオニンベータ－シンターゼ（ＣＢＳ）、システインアミノトラ
ンスフェラーゼ（ＣＡＴ）、および３－メルカプトピルビン酸スルファートランスフェラ
ーゼ（ＭＳＴ）は、硫化水素（Ｈ2Ｓ）の内因性酵素源である。これらの酵素による程度
の異なる肝臓でのＨ2Ｓの産生が示されており、Ｈ2Ｓが、Ｈ2Ｓ供与体であるＮａＳＨを
、０．０５ｍＭのＮａＳＨ／体重ｋｇ／日を１０ｍＬ／体重ｋｇの生理食塩水中に溶解さ
せたものを注射することによってマウスに投与することにより、肝臓における脂質過酸化
および抗酸化酵素（ＧＰｘ、Ｔ－ＳＯＤ、Ｃｕ／Ｚｎ－ＳＯＤ、およびＭｎ－ＳＯＤ）の
活性を制御することが、示されている（Wu D 2015）。ミトコンドリアは、低酸素症およ
びストレス条件下において、Ｈ2Ｓを使用してＡＴＰを産生することができる（Fu M 2012
）。
Ｈ2Ｓの抗酸化能力に関する当初の報告は、Ｈ2Ｓが、スーパーオキシドを除去し得（Ge
ng B 2004）、Ｈ2Ｓが、グルタチオンを上方制御し得ることであった（Kimura Y 2004）
。その後、その抗酸化酵素の活性化に関するより詳細な報告が出てきた。Ｈ2Ｓは、核内
因子－赤血球２－関連因子２（Ｎｆｒ２）を活性化することが示されており（Peake BF 2
013）、このＮｆｒ２は、抗酸化遺伝子を作動させる。Ｎａ2Ｓを７日間毎日投与すること
により、細胞質画分および核画分の両方におけるＮｒｆ２の発現が増加した（Calvert JW
2010）。抗酸化剤応答エレメント制御遺伝子を上方制御するＮｒｆ２は、Ｈ2Ｓによって
上方制御される（Islam KN 2015）。Ｈ2Ｓの活性化により、Ｎｒｆ２が、細胞質において
その接着性阻害剤Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１から分離し（Wakabayashi N 2004
）、次いで、核内に移行し、ＨＯ－１およびチオレドキシン１を含む抗酸化遺伝子のプロ
モーター領域において、抗酸化剤応答性エレメントとして知られる特定のエンハンサー配
列に結合することがもたらされる（Calvert JW 2009）。Ｈ2Ｓは、ミトコンドリア機能（
Helmy N 2014、Wang CN 2014）、抗酸化ストレス（Bos EM 2013、Du JT 2013）、アポト
ーシス（Yao LL 2010）、炎症（Lo Faro ML 2014）、血管新生（Szabo C 2013、Coletta
C 2012、Wang MJ 2010）、敗血症およびショック（Kida, F. 2015）、ならびに血圧（Pol
hemus DJ 2014、Ge SN 2014、Yang G 2008）に効果を発揮する。
Ｈ2Ｓは、グルタチオンと同様に、ＮＯ3 -から保護する。Ｈ2Ｓはまた、ＨＯＣｌの毒性
作用を有意に低減する。Ｈ2Ｓは、Ｎ－アセチル－ｌ－システイン（ＮＡＣ）の抗酸化作
用を強化する。
Ｈ2Ｓの治療効果は、現在のところ、心疾患に関して最も研究されている。心疾患に対
するＨ2Ｓの効果としては、次のものが挙げられる：マクロファージは、Ｈ2Ｓを内因的に
産生することができる（Zhu XY 2010）。ＮａＨＳ（Ｈ2Ｓ供与体）は、アテローム生成促
進性の酸化低密度リポタンパク質に誘導されるマクロファージにおける泡沫細胞形成を阻
害した（Wang Y 2009）。Ｈ2Ｓは、ミトコンドリアにおいてＲＯＳを下方制御し、呼吸低
減により保護を提供することができる（Chen Q 2006）。Ｈ2Ｓ産生（１０～１００ｎＭ）
により、ミトコンドリア電子輸送および細胞の生体エネルギーが強化されたが（Modis K
2013）、高濃度のＨ2Ｓは、毒性である（Hill BC 1984、Nicholls P 1982）。食事におけ
るＨ2Ｓは、心不全における有害な左心室（ＬＶ）の再構成を減少させた（Kondo K 2013
）。Ｈ2Ｓは、ＮＯを作る内皮型一酸化窒素シンターゼを上方制御することができ（Kondo
K 2013）、ＮＯは、Ｈ2Ｓ合成酵素ＣＳＥを上方制御することができる（Zhao, W. 2001
）。Ｈ2Ｓ供与体で処置したマウスは、ｅＮＯＳを生じるリン酸化を有意に増加させ、Ｈ2
ＳとＮＯとの間の相互干渉を示唆する（Kondo K 2013）。ＣＯとＨ2Ｓとの間にも相互干
渉が存在するとみられる（Zhange QY 2004、Majid AS 2013）。Ｈ2Ｓは、血管拡張を誘導
し、血圧の低下を引き起こす（Cheng Y 2004）。Ｎａ2Ｓの形態のＨ2Ｓ（１０分前）によ
り、再灌流傷害が防止される（Sodha NR 2008）。外因性Ｈ2Ｓはまた、腎機能の向上をも
たらす（Xu Z 2009）。
インビボ条件下におけるＨ2Ｓは、極めて短い半減期を有し、この半減期は、数秒から
数分と推測される（Wang R 2002、Insko MA 2009）。Ｈ2Ｓの血漿濃度は、０．０３４～
０．０６５ｍＭの範囲内であり（Whiteman M 2009）、脳においては、血漿よりも３倍高
い（Hogg P 2009、Zhao W 2001）。Ｈ2Ｓ濃度は、Ｏ2濃度と逆関係にあり、Ｈ2Ｓは、細
胞内Ｏ2消費を減少させる（Olson K 2015）。０．０３０～０．３００のＨ2Ｓ濃度はまた
、血液および血漿においても報告されている（Olson K 2009）。Ｈ2Ｓ供与体であるＮａ
ＨＳおよびＮａ2Ｓは、数秒から数分以内にＨ2Ｓ濃度を増加させる。
Ｈ2Ｓの生理学的範囲は、０．００５～０．３００ｍＭで広範に変動性である（Predmor
e BL 2012）。ヒトの脳における内因性Ｈ2Ｓレベルは、０．０５～０．１６ｍＭで検出さ
れており（Whiteman M 2004）、アルツハイマー患者の脳においては、Ｈ2Ｓ濃度は、より
低い（Seshadri S 2002、Tang X 2010）。ジアリルトリスルフィド（ＤＡＴＳ）は、安定
なＨ2Ｓ供与体であり、注射の３０分後に効果を示し、より長く持続する。ＮａＨＳは、
飲料水で摂取することができる（Givvimani S 2011）。水溶液中のＮａＨＳ（Ｈ2Ｓ供与
体）は、６週間の間、飲料水中のＨ2Ｓを放出する。外因的な補給により、血漿Ｈ2Ｓ濃度
の増加があった（Peake BF 2013、Kondo K 2013）。ＮａＨＳで処置したマウスの群と、
未処置の群との間に、水の消費に差はなかった。他のＨ2Ｓ供与体としては、数時間にわ
たってＨ2Ｓを持続放出するＨ2Ｓ供与体である（Li L 2008）ＧＹＹ ４１３７（ＣＡＳ
＃ １０６７４０－０９－４）、ならびにＳｕｌｆａｇｅｎｉｘ，ＩｎｃからのＳＧ １
００２が挙げられる。ＡＰ９７、ＡＰ３９、ＡＰ６７、およびＡＰ１０５もまた、持続放
出のＨ2Ｓ供与体である（Whiteman M 2015、Wallace J 2015、Hancock J 2014）。Ｈ2Ｓ
は、オルガノスルフィドを含有する食物により摂取してもよく、オルガノスルフィドのポ
リスルフィドは、Ｈ2Ｓ供与体であり得る。
水中に溶解したＨ2Ｓを摂取することに加えて、Ｈ2Ｓは、吸入することができ、吸入に
より、血中Ｈ2Ｓレベルが増加する（８時間で４０ｐｐｍを７日間、マウスに使用）。吸
入はまた、摂取可能なＨ2Ｓ供与体、例えば、Ｎａ2ＳおよびＮａＨＳと組み合わせること
もできる（Kida K 2011 and 2015）。血液および組織中のＨ2Ｓの測定は、高感度で信頼
できる手段により行われている（Wintner E 2010）。
Ｈ2Ｓはまた、サルフェン硫黄の形態で細胞に貯蔵され、生理学的刺激に応答して輸送
および放出が行われ得る（Ishigami M. 2009）。
ＮＲＦ２活性化因子
転写因子ＮＦ－Ｅ２ ｐ４５関連因子２（Ｎｒｆ２：遺伝子名ＮＦＥ２１２）は、多様
な細胞保護活性を有するタンパク質をコードする遺伝子ネットワークの発現を制御する。
Ｎｒｆ２自体は、主として、タンパク質安定性のレベルで制御される。Ｎｒｆ２は、継続
的なユビキチン化およびプロテアーゼ分解に供される、短命のタンパク質である。Ｎｒｆ
２の分解に寄与する３つのユビキチンリガーゼ系が知られている：ａ）カリン－３の基質
アダプタータンパク質であるＫｅａｐ－１、ｂ）グリコーゲンシンターゼキナーゼ、およ
びｃ）Ｅ３ユビキチンリガーゼＨｒｄ１。Ｋｅａｐ－１はまた、誘導因子とも呼ばれる広
範な小分子活性化因子のセンサーでもある。Ｎｒｆ２が、分解されず、核内に移行すると
、小Ｍａｆタンパク質とヘテロダイマーを形成し、その標的遺伝子の上流の制御領域であ
り転写を開始する抗酸化剤応答エレメントに結合する。Ｎｒｆ２は、細胞の酸化還元恒常
性の主な制御因子である。（Dinkova-Kostova AT 2015）。５０個を上回る遺伝子が、ヒ
トにおいてＮｒｆ２によって制御される（Pall ML 2015、Choi B-H 2014）。酸化還元機
序を伴わない炎症遺伝子の直接的な作用において、Ｎｒｆ２はまた、ＩＬ６遺伝子の上流
領域に結合し、結合すると、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの動員を有意に破壊して、ヒトマク
ロファージ細胞におけるＩＬ６の転写を制御する。
Ｎｒｆ２シグナル伝達は、転写機序、翻訳機序、翻訳後機序、およびエピジェネティッ
ク機序によって、ならびにｐ６２、ｐ２１、およびＩＱモチーフ含有ＧＴＰａｓｅ活性化
タンパク質１を含む他のタンパク質パートナーによって、制御される（Huand Y 2015）。
核内因子赤血球２（Ｎｒｆ２）活性化因子には、Ｎｒｆ２の核内移行を誘導する活性、Ｎ
ｒｆ２ ｍＲＮＡ転写を増加させる活性、Ｎｒｆ２のタンパク質発現を増加させる活性、
およびＮｒｆ２下流標的化遺伝子を増加させる活性を有するクラスの活性化因子が含まれ
る。Ｎｒｆ２阻害剤（Ｂａｃｈ １、カベオラ、ＴＧＦ－ベータ）もまた存在する（Gego
tek A 2015）。Ｋｅａｐ１－Ｎｒｆ２経路は、タンパク質毒性と闘うためにオートファジ
ーと協働して作用する（Dodson M 2015）。
Ｋｅａｐ－１は、原形質膜付近に局在化する亜鉛金属タンパク質である。それは、３つ
の機能性ドメインを有し、少なくとも２５個の反応性チオールは、大部分が中間リンカー
領域にある。Ｋｅａｐ－１は、各ダイマーにおいて、「ラッチとヒンジ」を形成するＮｒ
ｆ２結合部位を有する。Ｋｅａｐ－１は、酸化に対して高度に感受性であり、その異なる
チオール基は、異なる酸化還元電位を有する。これらの異なるシステイン残基により、セ
ンサー系が作られる（Suzuki T 2013）。
Ｎｒｆ２は、６つのドメインから構成される６０５個のアミノ酸の転写因子である。Ｎ
末端Ｎｅｈ２ドメインは、阻害性タンパク質Ｋｅａｐ－１の結合部位である。Ｋｅａｐ－
１から分離された場合のＮｒｆ２の半減期は、２０分である（Kasper JW 2011）。Ｋｅａ
ｐ－１は、０．５時間以内に核外へと輸送される。Ｎｒｆ２の活性化により、マウスの線
維芽細胞の細胞培養物においてＳｉｒｔ１活性が強化される（Jodar L 2010）。
Ｎｒｆ２がＫｅａｐ－１を放出すると、これが、ＩＫＫＢｅｔａを捕捉し、したがって
、ＮＦ－κＢ標的遺伝子を阻害するために利用可能となる。この相互作用は、ＮｒＦ２に
よる抗酸化酵素の発現、ならびにＮＦ－κＢによる免疫系の作動および停止の切替えと相
関する。Ｎｒｆ２およびＮＦ－ｋＢは、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）に関して競合
する（Liu GH 2008）。様々な様式でＫｅａｐ－１と相互作用することによってＮｒｆ２
活性化能力を有する、多数の植物性化学物質が存在する。即時アルキル化剤は、活性化が
急速である。電子求引性基に共役したアセチレン化合物である「マイケル受容体」は、Ｋ
ｅａｐ－１センサーチオールと可逆的アルキル化反応を形成する。
Ｎｒｆ２に対して最も直接的に作用するとみられるフェノール類は、酸化してキノンと
なり得るオルトまたはパラジヒドロキシフェノールである（Kumar H 2014）。キノンは、
芳香族化合物の酸化誘導体であり、しばしば、環の求核性を増加させ、芳香族性を破壊す
るために必要とされる大きな酸化還元電位に寄与する、電子供与性置換基を有する反応性
芳香族化合物、例えば、フェノールおよびカテコールから容易に作製される。キノンは、
共役しているが、芳香族ではない。キノンは、共役によって安定化される電子求引性マイ
ケル受容体である。キノンおよび還元の部位に応じて、還元は、化合物を再度芳香族化す
るか、または共役を破壊するかのいずれかであり得る。共役付加反応では、ほぼ常に共役
が破壊される。
Ｈ2Ｏ2およびＨ2Ｓは、Ｎｒｆ２活性化因子である（上記に別個に記載されている）。
Ｎｒｆ２活性化因子であると言われるものはすべて、抗酸化防御系活性化因子でもあるが
、Ｎｒｆ２によって活性化される一部のものは、抗酸化防御系活性化の付加的なものと考
えられ得る。活性化は、Ｎｒｆ２系を作動させ続けることに関して上記に列挙した複数の
方法により生じる。Ｎｒｆ２の制御の１つの形態は、可逆的リン酸化である。前述のよう
に、Ｓｉｒｔ１およびＰＡＲＰ１もまた、可逆的にリン酸化される。
Ｎｒｆ２の活性化および抗酸化防御系の作動は、ＮＡＤ＋利用可能性およびメチル化可
能性と時間的に相関する必要があり、その人物の体内時計のＮＡＤ＋ピークと同時に起こ
る必要がある。Ｎｒｆ２系は、停止する必要があるため（例：ＮＡＤ＋濃度が、通常、毎
日の体内時計で低い状態にある午後２時付近）、身体は、酸化還元バランスが酸化に傾い
ているときに、行うべきことを行うことができる。
カテゴリー３の化合物
抗酸化防御活性化因子、例えば、核内因子赤血球２（Ｎｒｆ２）活性化因子（Ｎｒｆ２
の核内移行、Ｎｒｆ２ ｍＲＮＡ転写の増加、Ｎｒｆ２のタンパク質発現の増加、および
Ｎｒｆ２下流標的遺伝子の増加などの活性を含む）、Ｈ2Ｏ2、ＲＯＳ、ＲＮＳ、ＲＣＳ、
ＲＳＯＨ、Ｏ2 1、Ｏ2、Ｈ2Ｓ、Ｏ3、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、ＨＯＩ、ＲＯＯＨ（Ｒは、ア
ルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル（heteralkyl）、ヘテロシクロアルキル、アル
ケニル、ヘテロアルケニル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである）
、Ｈ2Ｏ2生成因子、例えば、メトホルミンまたはアセトアミノフェン、酸化されてキノン
となり得るオルトヒドロキシフェノール（Kumar H 2014）、酸化されてキノンとなり得る
パラジヒドロキシフェノール（Kumar H 2014）、キノン（芳香族化合物の酸化誘導体であ
る）、硫化水素（Ｈ2Ｓ）、Ｈ2Ｓ供与体（例えば）、硫化水素ナトリウム（ＮａＨＳ）、
硫化ナトリウム（Ｎａ2Ｓ）、ジアリルトリスルフィド（ＤＡＴＳ）、ＧＹＹ４１３７（
水溶性Ｈ2Ｓ供与体（国際公開第ＷＯ２０１４０１８５６９号パンフレット）（Li L 2008
））、ＳＧ－１００２（ＳｕｌｆａＧＥＮＥＸからのＨ2Ｓ合成供与体）（Kondo K 2013
）、ペニシラミン系Ｈ2Ｓ供与体（Zhao Y 2013）、ポリオルガノスルフィド（Tocmo R 20
15）、２－メルカプトエタノール（mercaptothanol）、ジチオスレイトール、イソチオシ
ネート、スルホラファン（ブロッコリーに含まれる）（Nallasamy P 2014）、グルコラフ
ァニン（ブロッコリー）（Armah CN 2013）、クルクミン（ターメリックに含まれる）（P
ae H-O 2007、He HJ 2012、Balogun E 2003、Goel A 2007、ピロリドン（水溶性）、セラ
クミン（Theracumin）（ナノ粒子）、ゼルンボン（Zerumbone）（Stefanson AL 2014）、
チオケトン共役型アルファ－ベータ－不飽和部分を有するシンナメート類似体（Kumar S
2013）など、シンナムアルデヒド、ケルセチン（タマネギ、リンゴ、紅茶に含まれる）（
Magesh S 2012、Kimura S 2009）、イソケルセチン（吸収が２～６倍良好）、ケンフェロ
ール（Kang BY 2008）、チョウセンニンジン（オタネニンジンおよびアメリカニンジン）
、カルノシン酸、キサントフモール、Ｄｈ４０４、（Ｒ）－アルファ－リポ酸（Flier J
2002、Suh JH 2004、Cao Z 2003）、イソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート
（Sahu RP 2009）、ネオグルコブラシシン（Stefanson AL 2014）、グルコシノレート（S
tefanson AL 2014）、リコピンの親水性酸化誘導体（Stefanson AL 2014）、（ＨＮＥ）
４－ヒドロキシノネナール（Forman HJ 2008）、（１５－ｄＰＧＪ２）１５－デオキシデ
ルタプロスタグランジンＪ２（Mochizuki M 2005）、ファルカリンジオール（Stefanson
AL 2014）、ヒドロキシチロソール（Stefanson AL 2014）、オオムギベータ－グルカン、
スペルミジン（Kwak MK 2003）、スペルミン（Kwak MK 2003）、ルテオリン（Paredes-Go
nzalez X 2015）、４－メチルアルキルカテコール、４ビニルカテコール、４－エチルカ
テコール（ethlycatechol）、ピロロキノリンキノン（Zhang Q 2012、Liang C 2015）、
マンガホジピール三ナトリウム（Mangafodipir trisodium）（ＭｎＤＰＤＰ）（磁気共鳴
撮像で現在使用されている造影剤）（Mosbah IB 2012）、Ｎ－アセチルシステイン（Wall
ace J 2015）、Ａｎｔｉｂｅ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＡＴＢ－３４６（Wallac
e J 2015）、Ｃｉｔｙ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｎｅｗ ＹｏｒｋからのＮＢＳ－１１２
０（Wallace J 2015）、ＧＩ ｃａｒｅ ＰｈａｒｍａからのＧＩＣ－１０１（Wallace
J 2015）、ＡＰ３９（国際公開第ＷＯ２０１３０４５９５１号パンフレット、Ｕｎｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｅｘｅｔｅｒ）、Ａｌｏｓ ＡＰ６７、ＡＰ９７、およびＡＰ１０５
（国際公開第ＷＯ２０１４０１８５６９号パンフレット、Ｓｉａｌｏｒ）（Wallace J 20
15）、スルファレム（Wallace J 2015）、およびアネトールトリチオン（Wallace J 2015
）、ＤＨＥＡ（Jeon S 2015）、コールタール（Van den Bogaard EH 2013）、ニンニク（
Ｈ2Ｓにより）、β－ラパコン（南アメリカの樹木の樹皮由来であり、細胞内ＮＡＤＨを
ＮＡＤ＋に循環させることによって酸化をもたらす）、プテロスチルベン（McCormack D
2013）、レスベラトロール（Cheng L 2015、Mokni M 2007、Kitada M 2011）、アピゲニ
ン（パセリに含まれる）（Paredes-Gonzalez X 2015 and 2014、Escande C 2013）、亜鉛
（Wang F 2015、Sternberg P 2007、Magesh S 2012）、ならびに任意選択で担体。
特定の組成物
特定の例において、本開示の栄養組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（
ＮＡＤ＋）、ベタイン、およびＨ2Ｏ2を含み得る。特定の例において、本開示の組成物は
、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、葉酸＋ビタミンＢ１２、および
Ｈ2Ｏ2を含み得る。特定の例において、本開示の栄養組成物は、ニコチンアミドアデニン
ジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、メチオニン、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、
本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、メチオニン、およびＨ2Ｏ2を含み
得る。特定の例において、本開示の栄養組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチ
ド（ＮＡＤ＋）、コリン、およびＨ2Ｏ2を含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡ
Ｄ＋）、ベタイン、およびＮａＨＳを含み得る。特定の例において、本開示の組成物は、
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮ
ａＨＳを含み得る。特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチド（ＮＡＤ＋）、メチオニン、およびＮａＨＳを含み得る。特定の例において、
本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、コリン、およ
びＮａＨＳを含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡ
Ｄ＋）、ベタイン、およびＮａ2Ｓを含み得る。特定の例において、本開示の組成物は、
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮ
ａ2Ｓを含み得る。特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチド（ＮＡＤ＋）、メチオニン、およびＮａ2Ｓを含み得る。特定の例において、
本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、コリン、およ
びＮａ2Ｓを含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡ
Ｄ＋）、ベタイン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラ
ファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニン
ジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイ
ン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲ
ニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。特定の例において、本開
示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、葉酸＋ビタミンＢ
１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グル
コラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）
－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ
、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および
亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。特定の例において、本開示の組成物は
、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、
Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルク
ミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、
リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパ
コン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか
１つまたは複数を含み得る。特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデ
ニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセト
アミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケル
セチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性の酸化誘導
体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、
レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る
。
特定の例において、本開示の栄養組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ
）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他
の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン、および
Ｈ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレ
オチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン
酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数を、ベタインおよびＨ2Ｏ2とともに含み得
る。他の例において、本開示の組成物は、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／
または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン、ならびにＨ2Ｏ2を含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）ま
たはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＨ2Ｏ2を含み
得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、葉酸＋ビ
タミンＢ１２、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン
酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡ
Ｄ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、葉酸＋ビタミンＢ
１２、ならびにＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１－メチルニコ
チンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、葉酸＋ビタ
ミンＢ１２、ならびにＨ2Ｏ2を含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）ま
たはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＨ2Ｏ2を
含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタ
イン＋ビタミンＢ１２、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、
ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド
（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン
＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１
－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）
、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｏ2を含み得る。
特定の例において、本開示の栄養組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ
）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、メチオニン、およびＨ2Ｏ2を含み得る。
他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、メチオニン、お
よびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌ
クレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコ
チン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数を、メチオニンおよびＨ2Ｏ2とともに
含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）お
よび／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、メチオニン、ならびにＨ2Ｏ2を含み
得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）ま
たはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、コリン、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例に
おいて、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、コリン、およびＨ2Ｏ2を
含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（
ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシ
ド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、コリン、ならびにＨ2Ｏ2を含み得る。他の例にお
いて、本開示の組成物は、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデ
ノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、コリン、ならびにＨ2Ｏ2を含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）ま
たはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、お
よびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（
ＮＲ）、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例にお
いて、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン
酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの
１つまたは複数、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｏ2を含み得る。
他の例において、本開示の組成物は、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／また
は環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、なら
びにＨ2Ｏ2を含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）ま
たはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン、およびＮａＨＳを含み得る。他の
例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン、およびＮ
ａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレ
オチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン
酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン、ならびにＮａＨＳを含み得る
。他の例において、本開示の組成物は、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／ま
たは環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン、ならびにＮａＨＳを含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）ま
たはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮａＨＳを含
み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、葉酸＋
ビタミンＢ１２、およびＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコ
チン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（Ｎ
ａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、葉酸＋ビタミ
ンＢ１２、ならびにＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１－メチ
ルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、葉酸
＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａＨＳを含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）ま
たはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＮａＨＳ
を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベ
タイン＋ビタミンＢ１２、およびＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物
は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオ
チド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタ
イン＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物
は、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡ
ＭＰ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａＨＳを含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）ま
たはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、メチオニン、およびＮａＨＳを含み得る。他
の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、メチオニン、およ
びＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌ
クレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコ
チン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、メチオニン、ならびにＮａＨＳを含
み得る。他の例において、本開示の組成物は、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）およ
び／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、メチオニン、ならびにＮａＨＳを含み
得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）ま
たはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、コリン、およびＮａＨＳを含み得る。他の例
において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、コリン、およびＮａＨ
Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチ
ド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リ
ボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、コリン、ならびにＮａＨＳを含み得る。他の
例において、本開示の組成物は、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環
状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、コリン、ならびにＮａＨＳを含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）ま
たはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、お
よびＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド
（ＮＲ）、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、およびＮａＨＳを含み得る。他の例
において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコ
チン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のう
ちの１つまたは複数、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＮａＨＳを含み
得る。他の例において、本開示の組成物は、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および
／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）
、ならびにＮａＨＳを含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）ま
たはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン、およびＮａ2Ｓを含み得る。他の
例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン、およびＮ
ａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレ
オチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン
酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン、ならびにＮａ2Ｓを含み得る
。他の例において、本開示の組成物は、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／ま
たは環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）ま
たはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮａ2Ｓを含
み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、葉酸＋
ビタミンＢ１２、およびＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコ
チン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（Ｎ
ａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、葉酸＋ビタミ
ンＢ１２、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１－メチ
ルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、葉酸
＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）ま
たはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＮａ2Ｓ
を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベ
タイン＋ビタミンＢ１２、およびＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物
は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオ
チド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタ
イン＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物
は、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡ
ＭＰ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）ま
たはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、メチオニン、およびＮａ2Ｓを含み得る。他
の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、メチオニン、およ
びＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌ
クレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコ
チン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、メチオニン、ならびにＮａ2Ｓを含
み得る。他の例において、本開示の組成物は、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）およ
び／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、メチオニン、ならびにＮａ2Ｓを含み
得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）ま
たはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、コリン、およびＮａ2Ｓを含み得る。他の例
において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、コリン、およびＮａ2
Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチ
ド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リ
ボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、コリン、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。他の
例において、本開示の組成物は、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環
状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、コリン、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）ま
たはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、お
よびＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド
（ＮＲ）、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、およびＮａ2Ｓを含み得る。他の例
において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコ
チン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のう
ちの１つまたは複数、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＮａ2Ｓを含み
得る。他の例において、本開示の組成物は、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および
／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）
、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）ま
たはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミ
ン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン
、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性
酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチ
ルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を
含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタ
イン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グル
コラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）
－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ
、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および
亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、
ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド
（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン
、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラ
ファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－ア
ルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニ
ンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛
のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１－
メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、
ベタイン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、
グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（
Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨ
ＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、お
よび亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、
葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スル
ホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセン
ニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシス
テイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、ア
ピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本
開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ
2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、ク
ルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ
酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－
ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいず
れか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニ
ンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、お
よびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、葉酸＋ビタミンＢ１２、な
らびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファ
ニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルフ
ァ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニ
ク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のう
ちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１－メチ
ルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、葉酸
＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラ
ファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニン
ジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイ
ン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲ
ニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、
ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、
スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウ
センニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチル
システイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール
、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において
、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、な
らびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファ
ニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルフ
ァ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニ
ク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のう
ちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン
酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡ
Ｄ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン＋ビタミ
ンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、
グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（
Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨ
ＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、お
よび亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物
は、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡ
ＭＰ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノ
フェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン
、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－
アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラ
トロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、
メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン
、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、
（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、Ｄ
ＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、
および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成
物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミ
ン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン
、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性
酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチ
ルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を
含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（
ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシ
ド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン
、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、
イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸
化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチル
ベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含
み得る。他の例において、本開示の組成物は、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）およ
び／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メ
トホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケ
ルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピン
の親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プ
テロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまた
は複数を含み得る。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、
コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グ
ルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ
）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥ
Ａ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、およ
び亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は
、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセ
トアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケ
ルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導
体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、
レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る
。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ
）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡ
Ｒ）のうちの１つまたは複数、コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミ
ノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチ
ン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ
－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベ
ラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の
例において、本開示の組成物は、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環
状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセ
トアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケ
ルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導
体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、
レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る
。
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、
Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトア
ミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセ
チン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、
Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レス
ベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他
の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、Ｓ－アデノシル－
メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スル
ホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセン
ニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシス
テイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、ア
ピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本
開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニ
ンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまた
は複数、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、
アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イ
ソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化
誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベ
ン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み
得る。他の例において、本開示の組成物は、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および
／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）
、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラ
ファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－ア
ルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニ
ンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛
のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。
本開示の組成物において、組成物中のカテゴリー１、２、および３の化合物を合わせた
量は、組成物の少なくとも５重量％であり得る。例えば、修復系活性化因子、メチル供与
体、および抗酸化防御活性化因子は、組成物の少なくとも５重量％であり得る。他の例に
おいて、組成物中のカテゴリー１、２、および３の化合物を合わせた量は、組成物の少な
くとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量
％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも
４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、少
なくとも６５重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重
量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または１
００重量％であり、ここで、記述した値のいずれも、ある範囲の上限または下限を形成し
得る。
カテゴリー１、２、および３の成分の送達系
粉末または凍結乾燥形態でパッケージングすることができ、続いてそれらに高温または
低温のいずれかの液体を添加して溶液に再構成することができる、製剤が開示される。例
えば、本開示の組成物は、個別にパッケージングされた成分および水の添加により、温か
いかもしくは冷たいコーヒーもしくは紅茶、またはホットチョコレートを作るパーソナル
飲料システムにおいて行われるもののように、組成物と混合することができる。本開示の
組成物は、単独または薬学的に許容される担体においてのいずれかで、インビボ投与する
ことができる。「薬学的に許容される」とは、生物学的にもそれ以外でも望ましくないも
のではない材料を意味し、すなわち、材料は、いずれの望ましくない生物学的作用を引き
起こすことなく、本明細書に開示される組成物とともに、対象に投与することができる。
担体は、当然ながら、当業者には周知のように、活性成分の任意の分解を最小限に抑え、
対象における任意の有害な副作用を最小限に抑えるように選択される。材料は、溶液、懸
濁液中のものであってもよい（例えば、マイクロ粒子、リポソーム、または細胞に組み込
まれ得る）。
消化管または皮膚を介した送達に伴うマイクロバイオーム相互作用
哺乳動物の腸内微生物叢は、２つの主要な門、すなわち、バクテロイデス門およびファ
ーミキューテス門の５００種類以上の細菌属の微生物最大１００兆個から構成される。研
究が多くなされている哺乳動物のプロバイオティクス、ラクトバチルス・ラムノサス（La
ctobacillus rhamnosus）ＧＧは、ＲＯＳの強力な誘導因子である（Jones R 2014）。酸
化還元シグナル伝達は、腸内微生物叢と腸との間の共生を媒介する。ハエの場合、生存寿
命の増加は、腸内での酸化剤Ｈ2Ｏ2の形成の増加と相関する。Ｈ2Ｓは、消化管の粘膜を
酸化ストレスから保護し、流体輸送、炎症、酸誘導型ＨＣＯ3 -分泌を含む様々な機能の制
御も行う（Yonezawa D 2007、Ise F 2011、Wallace J 2009+2010、Fiorucci S 2006、Kas
parek M 2008、Takeuchi K 2011+2015）。高齢者における腸内微生物叢の組成は、血漿Ｉ
ｌ－６レベルと相関付けられている（Claesson MJ 2012）。
空腹分子Ｃｒｔｃは、腸バリアの細菌に対する透過性を低くすることによって免疫を高
める。腸バリアを通過する腸内細菌は、炎症を引き起こす。このＣｒｔｃは、エネルギー
バランスを制御する脳内の遺伝子スイッチである。脳と消化管との間のこの一定の通信は
、身体がエネルギーの消費および貯蔵の経路を確保することを可能にする。Ｃｒｔｃは、
ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質）と相互作用する。ヒトの脳における
Ｃｒｔｃのパートナーは、神経ペプチドＹであり、これは、哺乳動物に食物を求めさせる
。ＣＲＥＢ活性は、エネルギーを感知するＳｉｒｔ１およびＣＲＥＢを脱アセチル化する
その能力によって制御される（Paz JC 2014）。これは、ＮＡＤ＋のレベルと空腹感とを
関連付ける。Ｈｅｓ－１転写に関するＣＲＥＢとＳｉｒｔ１との間の（さらにはそれに合
わせた）グルコース制御型アンタゴニズムは、神経形成の代謝制御に関与しており、これ
は、神経形成の低下が脳の老化を伴い（Bondolfi L 2004）、ＣＲＥＢ転写因子がサーチ
ュイン酵素活性と相関する栄養枯渇によって活性化されるため、重要である。
老化プロセスの一部として生じるヒトの循環ＴＮＦは、炎症性単球発生機能を損傷し、
抗肺炎球菌免疫にとって有害である。これは、ＴＮＦの薬理学的低減によって逆転する。
製剤は、マイクロバイオームに細菌などの生物を有し、所望されるこれらの３つのカテ
ゴリーの化合物のいずれかまたはすべてを排出し、それらを腸内に直接加えることができ
る。これらの生物は、所望される化合物を所望される量およびタイミングで排出すること
ができる。これらの生物は、マイクロバイオームに天然に存在する生物の選択により、ま
たはマイクロバイオームに天然に存在する生物の遺伝子操作によってのいずれかで、マイ
クロバイオームに導入することができる。遺伝子操作された生物は、導入された生物の体
内時計および／または宿主の体内時計に従って、これらの化合物を排出するように遺伝子
操作され得る。導入された生物は、所望される量の１つまたは複数の化合物を排出するよ
うに遺伝子操作され得る。遺伝子による駆動が、この型の腸内の種のすべてを、所望され
る導入された生物の遺伝子型に切り替えるために使用され得る。この導入種には、これら
の遺伝子操作種が後に所望されなくなった場合にそれらを排除することを可能にするため
に、殺滅スイッチが同様に組み込まれてもよい。
薬学的に許容される担体
本明細書に開示される組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて治療的に使用
することができる。
好適な担体およびそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmac
y (22nd ed.) ed. L.V. Loyd Jr., CBS Publishers & Distributors Grandville MI USA
2012に記載されている。典型的には、適切な量の薬学的に許容される塩が、製剤を等張性
にするために製剤中に使用される。薬学的に許容される担体の例としては、生理食塩水、
リンガー溶液、およびデキストロース溶液が挙げられるが、これらに限定されない。溶液
のｐＨは、約５～約８であることが好ましく、約７～約７．５であることがより好ましい
。さらなる担体としては、持続放出調製物、例えば、固体疎水性ポリマーの半透性マトリ
クスが挙げられ、このマトリクスは、成形物品、例えば、フィルム、リポソーム、または
マイクロ粒子の形態にある。例えば、投与の経路および投与される組成物の濃度に応じて
、ある特定の担体がより好ましい場合があることは、当業者には明らかである。
薬学的担体は、当業者には公知である。これらは、最も典型的には、滅菌水、生理食塩
水、および生理学的ｐＨの緩衝溶液などの溶液を含め、薬物をヒトに投与するための標準
的な担体であろう。本組成物は、筋肉内または皮下に投与することができる。他の化合物
は、当業者が使用する標準的な手順に従って投与されるであろう。
薬学的組成物は、選択した分子に加えて、担体、増粘剤、希釈剤、緩衝液、保存剤、表
面活性剤などを含み得る。薬学的組成物はまた、抗微生物剤、抗炎症剤、麻酔薬など、１
つまたは複数の活性成分も含み得る。
薬学的組成物は、局所治療が所望されるか全身治療が所望されるかに応じて、また治療
しようとする場所に応じて、いくつかの手段で投与され得る。投与は、局所（点眼、経膣
、直腸内、鼻腔内を含む）、経口、吸入によって、または非経口、例えば、静脈内点滴、
皮下、腹腔内、もしくは筋肉内注射によるものであり得る。本開示の化合物は、静脈内、
腹腔内、筋肉内、皮下、体腔内、または経皮投与され得る。
非経口投与のための調製物としては、滅菌水溶液または非水性溶液、懸濁液、およびエ
マルジョンが挙げられる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステ
ルである。水性担体としては、水、アルコール溶液／水溶液、エマルジョン、または懸濁
液が挙げられ、生理食塩水および緩衝媒体が含まれる。非経口ビヒクルとしては、塩化ナ
トリウム溶液、デキストロース加リンガー液、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳
酸加リンガー液、または不揮発性油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、体液および
栄養補液、電解質補液（デキストロース加リンガー液に基づくものなど）などが挙げられ
る。例えば、抗微生物剤、キレート剤、および不活性ガスなど、保存剤および他の添加剤
もまた存在し得る。
局所投与のための製剤としては、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点眼剤、坐剤、
スプレー、液剤、および粉末剤を挙げることができる。従来的な薬学的担体、水溶液、粉
末、または油性基剤、増粘剤などが、必要とされる場合があるか、または望ましい場合が
ある。
経口投与のための組成物としては、粉末剤もしくは顆粒剤、水もしくは非水性媒体中の
懸濁液もしくは溶液、カプセル、サシェ剤、または錠剤が挙げられる。増粘剤、香味剤、
希釈剤、乳化剤、分散補助剤、または結合剤が、望ましい場合がある。
一部の組成物は、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、およびリ
ン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン
酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、およびフマル酸などの有機酸との反応によって、ま
たは水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、ならびに
モノ、ジ、トリアルキルおよびアリールアミン、ならびに置換エタノールアミンなどの有
機塩基との反応によって形成される、薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩とし
て投与することができる。
カテゴリー１、２、および３の様々な化合物および組成物は、同時に摂取してもよく、
または１分以内、５分以内、１０分以内、３０分以内、６０分以内、９０分以内、または
１２０分以内など、近接して摂取してもよい。
十分であるが過剰でないカテゴリー１、２、および３からの１つまたは複数の各品目の
投与量（体重に対するモル単位で記載）ならびに成分の投与量は、これらの用量の相互関
係のバランスがとれるようなものである。
カテゴリー１、２、および３の好ましい成分が使用される場合、水中送達系が好ましい
。これは、正しいタイミングを誘起するのに役立つであろう（３つすべての好ましい成分
は、容易に吸収され、水に可溶性である）。それほど水溶性でないか、またはそれほど容
易に吸収されない一部の他のあまり好ましくない成分については、それらの送達は、これ
らの３つのカテゴリーの成分のパルスのタイミングに関して、利益の低減をもたらすであ
ろう。
対象における炎症を低減する方法であって、対象に、本明細書に開示される化合物、組
成物、または製剤、ならびに任意選択で担体を投与することを含む、方法が開示される。
第１の化合物、第２の化合物、および第３の化合物が、ほぼ同時に投与される、方法も
また開示される。
第１の化合物が、対象の体内時計のＮＡＤ＋ピークの１５、３０、６０、９０、または
１２０分以内に投与される、方法もまた開示される。
組成物が、対象に、対象に対して少なくとも１×１０-8モルの第１の化合物、対象に対
して１×１０-8モルの第２の化合物、および対象に対して１×１０-9モルの第３の化合物
の投与量で投与される、方法もまた開示される。
組成物が、８～１２日間にわたって注射される、方法もまた開示される。
組成物が、エアロゾル、凍結乾燥物、粉末、またはエマルジョンである、方法もまた開
示される。
対象がヒトである方法もまた開示される。
ヒトが、少なくとも２ヶ月間治療される、方法もまた開示される。
組成物が、少なくとも１日１回経口で投与される錠剤である、方法もまた開示される。
組成物が、１日１回投与される、方法もまた開示される。
本開示の組成物は、様々な投与量で投与され得る。例えば、ニコチンアミドモノヌクレ
オチド（ＮＭＮ）などのカテゴリー１の化合物は、１日当たり、１×１０-6モル／ｋｇ～
１×１０-2モル／ｋｇ、または１×１０-5モル／ｋｇ～１×１０-3モル／ｋｇ、または１
×１０-4モル／ｋｇ～１×１０-3モル／ｋｇ、または２×１０-4モル／ｋｇ～７×１０-4
モル／ｋｇの投与量であり得る。ある特定の実施形態において、カテゴリー１の分子の１
日当たりの投与量は、少なくとも１×１０-6モル／ｋｇ、１×１０-5モル／ｋｇ、１×１
０-4モル／ｋｇ、１×１０-3モル／ｋｇ、または１×１０-2モル／ｋｇであり得る。投与
量はまた、１日当たり少なくとも２．３８モル／ｋｇであってもよい。同じ投与量が、本
明細書において、他のカテゴリー１の化合物であるＮＡＤ＋、ＮＲ、ＮａＭＮ、ＮａＡＤ
、ＮＡＲ、ＭＮＭ、およびｃＡＭＰに企図される。
ベタインなどのカテゴリー２の化合物の投与量は、１日当たり、１×１０-6モル／ｋｇ
～１×１０-2モル／ｋｇ、または１×１０-5モル／ｋｇ～１×１０-3モル／ｋｇ、または
１×１０-4モル／ｋｇ～１×１０-3モル／ｋｇ、または２×１０-4モル／ｋｇ～７×１０
-4モル／ｋｇの投与量であり得る。ある特定の実施形態において、カテゴリー２の化合物
の１日当たりの投与量は、少なくとも１×１０-6モル／ｋｇ、１×１０-5モル／ｋｇ、１
×１０-4モル／ｋｇ、１×１０-3モル／ｋｇ、または１×１０-2モル／ｋｇであり得る。
投与量はまた、少なくとも５．８２×１０-4モル／体重ｋｇ／日であってもよい。
Ｈ2Ｏ2などのカテゴリー３の化合物の投与量は、１日当たり、１×１０-7モル／ｋｇ～
１×１０-2モル／ｋｇ、または１×１０-6モル／ｋｇ～１×１０-3モル／ｋｇ、または１
×１０-5モル／ｋｇ～１×１０-4モル／ｋｇ、または１×１０-5モル／ｋｇ～７×１０-5
モル／ｋｇの投与量であり得る。ある特定の実施形態において、カテゴリー３の化合物の
１日当たりの投与量は、少なくとも１×１０-7モル／ｋｇ、１×１０-6モル／ｋｇ、１×
１０-5モル／ｋｇ、１×１０-4モル／ｋｇ、または１×１０-3モル／ｋｇであり得る。投
与量はまた、少なくとも２．３４×１０-5モル／体重ｋｇ／日の投与量であってもよい。
ＮａＳＨなどのカテゴリー３の化合物の投与量は、１日当たり、１×１０-8モル／ｋｇ
～１×１０-3モル／ｋｇ、または１×１０-7モル／ｋｇ～１×１０-4モル／ｋｇ、または
１×１０-6モル／ｋｇ～１×１０-5モル／ｋｇ、または１×１０-6モル／ｋｇ～７×１０
-6モル／ｋｇの投与量であり得る。ある特定の実施形態において、カテゴリー３の化合物
の１日当たりの投与量は、少なくとも１×１０-8モル／ｋｇ、１×１０-7モル／ｋｇ、１
×１０-6モル／ｋｇ、１×１０-4モル／ｋｇ、または１×１０-3モル／ｋｇであり得る。
ある特定の実施形態において、投与量はまた、少なくとも３．０２×１０-6モル／体重Ｋ
ｇ／日であってもよい。
特定の方法
ヒト老化から防御するためおよびそれによる劣化を修復するために生物学的経路をリセ
ットする方法が開示される。これらの方法により、対象における炎症を低減することがで
きる。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオ
チド（ＮＡＤ＋）、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、およびＨ2Ｏ2を投与するこ
とを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジ
ヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、およびＮａＳＨを
投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミド
アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、および
Ｎａ2Ｓを投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコ
チンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ
）、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコ
ラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－
アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、
ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜
鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
（ＮＡＤ＋）、ベタイン、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。特定の例において、
本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、葉酸＋
ビタミンＢ１２、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。特定の例において、本開示の
方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、メチオニン、お
よびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコ
チンアミドリボシド（ＮＲ）、メチオニン、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。特
定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（Ｎ
ＡＤ＋）、コリン、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
（ＮＡＤ＋）、ベタイン、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。特定の例において
、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、葉酸
＋ビタミンＢ１２、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。特定の例において、本開
示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、メチオニン
、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象
に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、コリン、およびＮａＨＳを投
与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
（ＮＡＤ＋）、ベタイン、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。特定の例において
、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、葉酸
＋ビタミンＢ１２、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。特定の例において、本開
示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、メチオニン
、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象
に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、コリン、およびＮａ2Ｓを投
与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
（ＮＡＤ＋）、ベタイン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、ス
ルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセ
ンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシ
ステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、
アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。特
定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（Ｎ
ＡＤ＋）、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフ
ェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、
チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－ア
セチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラト
ロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み
得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオ
チド（ＮＡＤ＋）、メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェ
ン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チ
ョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセ
チルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロ
ール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得
る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチ
ド（ＮＡＤ＋）、コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、ス
ルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセ
ンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシ
ステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、
アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン、およびＨ2Ｏ2を投与するこ
とを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（Ｎ
Ｒ）、ベタイン、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方
法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニン
ジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは
複数を、ベタインおよびＨ2Ｏ2とともに投与することを含み得る。他の例において、本開
示の方法は、対象に、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシ
ン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン、ならびにＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＨ2Ｏ2
を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミド
リボシド（ＮＲ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他
の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭ
Ｎ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（Ｎ
ＡＲ）のうちの１つまたは複数、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｏ2を投与すること
を含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１－メチルニコチンアミド（Ｍ
ＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、な
らびにＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＨ
2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンア
ミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み
得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド
（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボ
シド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｏ2を
投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１－メチルニコチ
ンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン＋ビ
タミンＢ１２、ならびにＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、メチオニン、およびＨ2Ｏ2を投与する
ことを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（
ＮＲ）、メチオニン、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示
の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデ
ニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つま
たは複数を、メチオニンおよびＨ2Ｏ2とともに投与することを含み得る。他の例において
、本開示の方法は、対象に、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状ア
デノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、メチオニン、ならびにＨ2Ｏ2を投与することを含み得る
。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、コリン、およびＨ2Ｏ2を投与すること
を含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ
）、コリン、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は
、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌ
クレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数
、コリン、ならびにＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は
、対象に、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸
（ｃＡＭＰ）、コリン、ならびにＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ
）、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に
、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、およびＨ
2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸
アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ
）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、Ｓ－アデノシル－メ
チオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開
示の方法は、対象に、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシ
ン一リン酸（ｃＡＭＰ）、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｏ2を投
与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン、およびＮａＨＳを投与する
ことを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（
ＮＲ）、ベタイン、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示
の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデ
ニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つま
たは複数、ベタイン、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本
開示の方法は、対象に、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノ
シン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮａＨ
Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミ
ドリボシド（ＮＲ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮａＨＳを投与することを含み得る
。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（Ｎ
ａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド
（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａＨＳを投与す
ることを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１－メチルニコチンアミ
ド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、葉酸＋ビタミンＢ１
２、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＮ
ａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン
アミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＮａＨＳを投与することを
含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオ
チド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸
リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａ
ＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１－メチル
ニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイ
ン＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、メチオニン、およびＮａＨＳを投与す
ることを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド
（ＮＲ）、メチオニン、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本
開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸
アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１
つまたは複数、メチオニン、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例におい
て、本開示の方法は、対象に、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状
アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、メチオニン、ならびにＮａＨＳを投与することを含み
得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、コリン、およびＮａＨＳを投与するこ
とを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（Ｎ
Ｒ）、コリン、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方
法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニン
ジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは
複数、コリン、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の
方法は、対象に、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一
リン酸（ｃＡＭＰ）、コリン、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ
）、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象
に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、および
ＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチ
ン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（Ｎａ
ＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、Ｓ－アデノシル
－メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において
、本開示の方法は、対象に、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状ア
デノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＮａ
ＨＳを投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン、およびＮａ2Ｓを投与する
ことを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（
ＮＲ）、ベタイン、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示
の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデ
ニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つま
たは複数、ベタイン、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本
開示の方法は、対象に、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノ
シン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮａ2
Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミ
ドリボシド（ＮＲ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る
。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（Ｎ
ａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド
（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａ2Ｓを投与す
ることを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１－メチルニコチンアミ
ド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、葉酸＋ビタミンＢ１
２、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＮ
ａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン
アミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＮａ2Ｓを投与することを
含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオ
チド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸
リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａ
2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１－メチル
ニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイ
ン＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、メチオニン、およびＮａ2Ｓを投与す
ることを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド
（ＮＲ）、メチオニン、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本
開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸
アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１
つまたは複数、メチオニン、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例におい
て、本開示の方法は、対象に、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状
アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、メチオニン、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み
得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、コリン、およびＮａ2Ｓを投与するこ
とを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（Ｎ
Ｒ）、コリン、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方
法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニン
ジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは
複数、コリン、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の
方法は、対象に、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一
リン酸（ｃＡＭＰ）、コリン、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ
）、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象
に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、および
Ｎａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチ
ン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（Ｎａ
ＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、Ｓ－アデノシル
－メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において
、本開示の方法は、対象に、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状ア
デノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＮａ
2Ｓを投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メト
ホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケル
セチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの
親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテ
ロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは
複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンア
ミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフ
ェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、
チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－ア
セチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラト
ロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み
得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド
（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボ
シド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン
、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、
イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸
化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチル
ベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投
与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１－メチルニコチン
アミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン、なら
びにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニ
ン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ
－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク
、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうち
のいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2
Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、ク
ルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ
酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－
ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいず
れか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象
に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メ
トホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケ
ルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピン
の親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プ
テロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまた
は複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン
酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡ
Ｄ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、葉酸＋ビタミンＢ
１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グル
コラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）
－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ
、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および
亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開
示の方法は、対象に、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシ
ン一リン酸（ｃＡＭＰ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、
アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イ
ソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化
誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベ
ン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与
することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびに
Ｈ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、
クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リ
ポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β
－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのい
ずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対
象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、
Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルク
ミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、
リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパ
コン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか
１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、
ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド
（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン
＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラ
ファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニン
ジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイ
ン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲ
ニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例に
おいて、本開示の方法は、対象に、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または
環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3
、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン
、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコ
ピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン
、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つ
または複数を投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メ
トホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケ
ルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピン
の親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プ
テロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまた
は複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン
アミドリボシド（ＮＲ）、メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミ
ノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチ
ン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ
－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベ
ラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを
含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオ
チド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸
リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホ
ルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセ
チン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親
水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロ
スチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複
数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１－メチルニ
コチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、メチオニ
ン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコ
ラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－
アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、
ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜
鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホ
ルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセ
チン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親
水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロ
スチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複
数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミ
ドリボシド（ＮＲ）、コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン
、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョ
ウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチ
ルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロー
ル、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る
。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（Ｎ
ａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド
（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセ
トアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケ
ルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導
体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、
レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与する
ことを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１－メチルニコチンアミド
（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、コリン、ならびにＨ2
Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、ク
ルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ
酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－
ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいず
れか１つまたは複数を投与することを含み得る。
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭ
Ｎ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ
）、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコ
ラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－
アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、
ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜
鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示
の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、Ｓ－アデノシル－メチオニン（Ｓ
ＡＭ）、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グ
ルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ
）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥ
Ａ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、およ
び亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本
開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸
アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１
つまたは複数、Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホル
ミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチ
ン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水
性酸化誘導体、Ｎ－アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロス
チルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数
を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１－メチルニコ
チンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、Ｓ－アデノ
シル－メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン
、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョ
ウセンニンジン、（Ｒ）－アルファ－リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ－アセチ
ルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロー
ル、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る
。
老化のサロゲートマーカー
様々なマーカーを、老化をモニタリングするためのサロゲートとして使用することがで
きる。
ＤＮＡメチル化レベル
ＤＮＡメチル化レベルは、年齢とともに変化する。研究により、「エピジェネティック
時計」と称される、ＤＮＡメチル化レベルに基づく暦年齢のバイオマーカーが特定されて
いる（Horvath S 2013、３５３個のジヌクレオチドＣｐＧマーカーに基づく）。ＤＮＡメ
チル化年齢と暦年齢との差は、ＤＮＡメチル化から導出した生物学的老化の尺度が、健康
状態、生活スタイル要因、および判明している遺伝的要因とは独立して死亡率を予測する
特質であるという結論をもたらした（Marioni RE 2015）。このエピジェネティック時計
は、組織特異的であるが、これは、一部の組織が他の組織よりも早く老化するためである
。小脳は、身体の他の部分よりも緩徐に老化する（Horvath S 2015）。ＨＩＶ－１に感染
した個体は、このエピジェネティック時計で、老化の加速を示す（Rickabaugh TM 2015）
。メチル化のデータは、循環Ｔ細胞および単球から収集することができ、１２６４人の参
加者の集団コホートにおいてそのように収集した（Reynolds LM 2014）。
ＤＮＡ切断
一本鎖および二本鎖のＤＮＡの切断は、メチル化が体内時計に関して使用されているほ
どには使用されていないが、老化と相関し（Yu Q 2015）、高齢者は、平均してより多く
の切断を有する。Ｅｘｏｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙなどの企業は、一本鎖およ
び二本鎖のＤＮＡの切断に関して試験することができる。ＮＡＤ＋は、ＰＡＲＰおよびサ
ーチュイン酵素によってＤＮＡ修復において使用されるため、ＤＮＡの切断が少ないこと
は、これらの酵素系が機能していることを示す。
炎症マーカー
２０１５年のＡｒａｉによる研究においてみられるマーカーを含む、炎症マーカーは、
老化に関して分析することができる。Ａｒａｉは、誰が生存し続け（生存寿命）、誰が身
体的および認知的に健康であるか（健康寿命）を予測する炎症マーカーを発見した。使用
されたマーカーは、ＣＭＶ ＩｇＧ、ＩＬ－６、ＴＮＦ－アルファ、およびＣＲＰであっ
た。
老化と関連付けられている他のマーカー
Ｈ３Ｋ９ｍｅ３の全体的な喪失または結果として生じるヘテロクロマチン構造の変化は
、ウェルナー症候群の早期老化によって引き起こされるヒト老化において示されたように
、生物学的老化と相関し、これも分析することができる（Zhang W 2015）。
血液中の様々な化合物が、老化と相関し、老化に影響を及ぼすため、尺度となり得る。
一例は、ＴＧＦ－ベータであり、これは、若齢の個体では高齢の個体よりも低い。
メタボロミクスの測定値は、非線形回帰技法および１３年のフォローアップを使用して
老化と相関付けられている。
末梢血白血球のテロメアの長さを測定し、年齢が判明している６４，６３７人の個体と
比較することができるが（Rode L 2015）、テロメアの長さは、年齢とは多少相関するだ
けであり（ｒ＝０．５）、細胞老化は、テロメアの長さに関係なく継続される。
定義
本明細書および後続の特許請求の範囲において、多くの用語への参照がなされるが、こ
れらの用語は、以下の意味を有すると定義されるものとする。
本明細書の説明および特許請求の範囲全体を通じて、「含む（comprise）」、ならびに
「含んでいる（comprising）」および「含む（comprises）」などの同用語の他の形態は
、例えば、他の添加剤、成分、整数、またはステップを含むが、これらに限定されないこ
とを意味し、また、それらを除外することを意図するものではない。
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるとき、単数形の「１つの（a）」、
「１つの（an）」および「その（the）」は、文脈により別途明確に指示されない限り、
複数形の参照物を含む。したがって、例えば、「１つの組成物」への参照は、２つ以上の
そのような組成物の混合物を含み、「その化合物」への参照は、２つ以上のそのような化
合物の混合物を含み、「１つの薬剤」への参照は、２つ以上のそのような薬剤の混合物を
含むなどとなる。
「任意の」または「任意選択で」とは、続いて記載される事象または状況が、発生し得
る場合もし得ない場合もあること、ならびにその説明には、事象または状況が発生する事
例および発生しない事例が含まれることを意味する。
本明細書に使用されるとき、「対象」は、個体を意味する。したがって、「対象」は、
飼育動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、畜牛、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ
など）、研究室動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなど）、および鳥が
含まれる。「対象」はまた、霊長類またはヒトなどの哺乳動物も含み得る。
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以下の実施例は、開示される主題による方法、組成物、および結果を例示するために以
下に記載されている。これらの実施例は、本明細書に開示される主題のすべての態様を含
むことを意図するものではなく、むしろ、代表的な方法、組成物、および結果を例示する
ことを意図している。これらの実施例は、本発明の均等物および変化形を除外することを
意図するものではなく、それらは、当業者には明らかである。
処置の開始時に６１歳で体重が８８ｋｇの白人男性に、以下に記載されるカテゴリー１
、カテゴリー２、およびカテゴリー３の分子のレジメンで処置を行った。
ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）（分子量＝３３４．２２）
ベタイン（トリメチルグリシン）（分子量＝１１７．１４）
Ｈ2Ｏ2（分子量＝３４．０１）
ＮａＳＨ（分子量＝５６．０６）
設定グラム数を５００ｍＬの水と混合することによって、対象に投与するための様々な
化合物の溶液を生成した。
対象が摂取するＮＭＮの典型的な最終濃度は、５００ｍＬのＨ2Ｏ中３．５グラムであ
り、ベタインは、５００ｍＬのＨ2Ｏ中３グラムであり、Ｈ2Ｏ2は、（５００ｍＬのＨ2Ｏ
中３５％濃度を２滴）であり、ＮａＳＨは、（５００ｍＬのＨ2Ｏ中、１滴当たり６６ｕ
Ｍの濃度で２滴）であった。
各組成物の量は、対象が全５００ｍＬを飲むことによって、最終的な投与量が、１用量
当たり１．１９×１０-4モル／体重ｋｇのＮＭＮ、１用量当たり２．９１×１０-4モル／
体重ｋｇのベタイン、１用量当たり１．１７×１０-5モル／体重ｋｇのＨ2Ｏ2、ならびに
１用量当たり１．５１×１０-6モル／体重ｋｇのＮａＳＨが、５００ｍＬの溶液を飲むこ
とによって対象に与えられるように、設定した。
１日につき２回、同様の投与量を摂取することにより、１日２回の等配分量の合計は、
次のようになった。
・ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の投与量－－２．３８×１０-4モル／体重
Ｋｇ／日
・ベタインの投与量－－５．８２×１０-4モル／体重Ｋｇ／日
・過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）の投与量－－２．３４×１０-5モル／体重Ｋｇ／日
・硫化水素ナトリウム（ＮａＳＨ）の投与量－－３．０２×１０-6モル／体重Ｋｇ／日
対象の体重を毎日計測した。
対象は、毎日およそ午前７時および午後７時に溶液を飲むことによって、自分自身で製
剤を経口投与した。Ramsey K 2009によって判定された、対象の体内時計によるＮＡＤ＋
のピークと近かったため、これらの時間を選択した。これは、対象の体内時計とほぼ時間
を合わせて、１日に２回、成分を体内にパルス投与する効果を有した。
ＬａｂＣｏｒ Ｉｎｃ．が、毎月、標準的なプロトコルを使用して、マーカー試験を行
った。採血時間は、午前８：１９から午後８：５４の範囲であった。炎症測定値は、体内
時計と相関する。ＬａｂＣｏｒは、血清中のＣＭＶ ＩｇＧ、Ｃ反応性タンパク質、腫瘍
壊死因子－アルファ、およびインターロイキン－６のレベルを試験した。
対象はまた、ＬａｂＣｏｒｐにおいて、以下を含むデータも、１ヶ月おきに収集した：
血清グルコース、血清尿酸、ＢＵＮ、血清クレアチニン、アフリカ系アメリカ人でない場
合はｅＧＲＦ、ＢＵＮ／クレアチニン比、血清ナトリウム、血清カリウム、血清塩化物、
総炭酸量、血清カルシウム、血清リン、血清総タンパク質、血清アルブミン、血清、総グ
ロブリン、Ａ／Ｇ比、総ビリルビン、血清アルカリホスファターゼ、ＬＤＨ、ＡＳＴ（Ｓ
ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）、血清鉄、総コレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬコ
レステロール、計算ＶＬＤＬコレステロール、計算ＬＤＬコレステロール、総コレステロ
ール／ＨＤＬ比、推定ＣＨＤリスク、白血球、赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、
ＭＣＶ、ＭＣＨ、ＭＣＨＣ、ＲＤＷ、血小板、好中球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基
球、未成熟細胞、好中球（絶対数）、リンパ球（絶対数）、単球（絶対数）、好酸球（絶
対数）、好塩基球（絶対数）、未成熟顆粒球、未成熟顆粒球（絶対数）、ＮＲＢＣ、ＶＡ
Ｐコレステロールプロファイル、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＶＬＤ
Ｌコレステロール、総コレステロール、トリグリセリド、非ＨＤＬコレステロール（ＬＤ
Ｌ＋ＶＬＤＬ）、ＡｐｏＢ１００＝計算値、ＬＤＬ－Ｒ（Ｒｅａｌ）－Ｃ、Ｌｐ（ａ）コ
レステロール、ＩＤＬコレステロール、レムナントリポ（ＩＤＬ＋ＶＬＤＬ３）、メタボ
リック症候群の可能性、ＨＤＬ－２（最も保護的）、ＨＤＬ－３（あまり保護的でない）
、ＶＬＤＬ－３（小レムナント）、ＬＤＬ１パターンＡ、ＬＤＬ２パターンＡ、ＬＤＬ３
パターンＢ、ＬＤＬ４パターンＢ、ＬＤＬ密度パターン、グルコース耐性（４ Ｓｐ血液
）、絶食時グルコース、１時間グルコース、２時間グルコース、３時間グルコース、絶食
時インスリン、１時間インスリン、２時間インスリン、３時間インスリン、午前のコルチ
ゾール、午後のコルチゾール、ＩＬ－１ｂ（血清）、ヘモグロビンＡ１ｃ、リウマチ性関
節炎因子、ＩＧＦ－１、Ｃａｒｄｉａｃ、腫瘍インターロイキン－８（血清）、ホモシス
チン（ホモシステイン）血漿）、抗核抗体（直接）、ウェスターグレンのコルチゾール沈
降速度、（尿中遊離）、コルチゾール、Ｆ、ｕｇ、Ｌ、Ｕ、コルチゾール、Ｆｕｇ、２４
時間、Ｕ、血清免疫グロブリンＧ、Ｑｎ、結成免疫グロブリンＡ、Ｑｎ、結成免疫グロブ
リンＭ、Ｑｎ、ｏｘＬＤＬ、ＣＭＶ ＩｇＭ、フェリチン、およびヘリコバクターピロリ
ＩｇＧ。
カリフォルニア大学サンディエゴ校では、以下を測定した。
ａ．運動前、運動中、および運動後の右ふくらはぎの筋肉の３テスラスペクトルＭＲＩ
ｂ．肝臓の３テスラスペクトルＭＲＩ
ｃ．肝臓の３テスラ構造ＭＲＩ
ｄ．脳（前部および後部）の３テスラスペクトルＭＲＩ
ｅ．脳の３テスラ構造ＭＲＩ
ｆ．右膝（関節炎を示す）の３テスラ構造ＭＲＩ
ｇ．３－ニトロチロシン（酸化／硝酸化ストレスのマーカー）
ｈ．凝固試験（酸化ストレスのマーカー）
ｉ．Ｆ２－イソプロスタン（酸化／硝酸化ストレスのマーカー）
ｊ．ＧＳＨ：ＧＳＳＨ（酸化／硝酸化ストレスおよびそれからの保護のマーカー）
ｋ．尿中有機酸
ｌ．８－ヒドロキシデオキシグアノシン（８－ＯＨＤＧ）（酸化／硝酸化ストレスのマー
カー）
ｍ．マロンジアルデヒド（酸化／硝酸化ストレスのマーカー）
ｎ．ｈｓＣＲＰ（酸化ストレスによって悪影響を受け得るマーカー）
ｏ．プロテオミクスプロファイル（酸化／硝酸化ストレスのマーカー）
病歴に関する質問リスト（ＵＣＳＤ）に回答を得た。体脂肪およびミネラルの試験を、
医療機関にて行った。トレッドミル試験を医療機関において行った。４種類の組織生検（
肝臓（針生検）、皮膚、脂肪、筋肉）を得た（ＵＣＬＡにおいて－８０℃で保管）。毎日
の運動および体重の記録を得た。また、週１回、ＮＭＮの前後のグルコースのモニタリン
グを得、ＮＭＮの前後のＢＰのモニタリングを得た。
結果
Figure 2022122921000001
 対象の月ごとの投与スケジュールおよび試験の結果を、表１に示す。表１は、対象が、
月単位で製剤の提供を受けたこと示し、ここで、製剤は、３ヶ月はＮＭＮ単独を含み、１
ヶ月間はＮＭＮ＋ベタインを含み、１ヶ月はＮＭＮ＋ベタイン＋Ｈ2Ｏ2を含み、１ヶ月間
はＮＭＮ＋ベタイン＋ＮａＳＨを含んだ。
研究中の目的とされる他の観察は、対象が、研究の全期間の間、健康であったことであ
る。手の老化した皮膚細胞の見た目が若くなったことが、写真により示されている。対象
の顔面皮膚の色が、研究中に向上した。対象は、研究中に、体重が有意に減少し、食欲が
低下した。対象は、研究中に、右膝の関節炎の疼痛がなくなった。対象は、研究中、より
安眠がとれた。対象は、研究中、エネルギーが増加した。対象は、視力検査での視力がよ
くなった。
考察
６１歳という年齢は、本明細書に詳述されるArai Y 2015の研究での非血縁者および子
孫世代の年齢と相関する。この研究の結果は、Arai Y 2015の研究を踏まえて、３つのカ
テゴリーの化合物での３剤療法により、Arai 2015によって特定されたように、この６１
歳で８８ｋｇの白人男性の予測された結果が、良くない老化から良い老化へと変化するこ
とを示す。対象のベースライン状態では、Ｃ反応性タンパク質（２．７７ｍｇ／Ｌ）およ
びインターロイキン－６（１．３ｐｇ／ｍＬ）の測定値はいずれも、それぞれ、「非血縁
者」のレベル（０．７ｍｇ／ｌおよび１．１３ｐｇ／ｍＬ）を上回っており（Arai Y 201
5、表１）、同様に、「子孫世代」のレベル（０．７ｍｇ／ｌおよび１．０３ｐｇ／ｍＬ
）も上回っていた（Arai Y. 2015、表１）。この研究の６１歳の男性対象は、Ａｒａｉの
「子孫世代」の群および「非血縁者」の群と類似する年齢を有する。これらの２つの炎症
試験スコアにより、予測アルゴリズムが、６１歳の対象に対して、Ａｒａｉの「子孫世代
」の群または「非血縁者」の群よりも悪い老化結果を予測することが生じる。
２ヶ月間のＮＭＮでの処置後には、しかしながら、６１歳の対象のマーカーは、Ａｒａ
ｉの「子孫世代」の群よりも良好なレベルとなった（ＣＲＰが０．４３ｍｇ／ｌであり、
ＩＬ－６が０．７ｐｇ／ｍＬ未満である）。これらのマーカーはいずれも、１ヶ月目には
わずかに上昇するが、ＮＭＮ処置の全体的な効果は、これらのマーカーのレベルを低減す
ることである。Ａｒａｉの「子孫世代」の群よりも低いかまたはほぼ同様のレベルは、３
ヶ月目までのＮＭＮの投与によってもたらされ続けたが、効果は、この６１歳男性ではプ
ラトーに達したとみられる。
３つのカテゴリーすべての成分を加えることで、３つの炎症マーカーはすべてが最も低
いレベルに低下する。ＩＬ－６は検出できないレベルまで低下し、ＴＮＦ－アルファは５
０％を上回って低下し、ＣＲＰは元の数値の約１０分の１まで低下する。Ｈ2Ｏ2を、この
例においてカテゴリー３の成分に使用した場合、ＣＲＰは、ＮａＳＨを使用した場合より
も低下し、ＮａＳＨをカテゴリー３の成分として使用した場合、ＴＮＦ－アルファは、Ｈ
2Ｏ2を使用した場合よりも低下した。いずれの３剤療法の事例においても、結果は、非常
に良い老化を予測するのに必要なレベルよりもはるかに低い。この６１歳男性は、ＣＭＶ
ＩｇＧを全く有さなかったかまたは検出可能なレベルではなかったため、ＣＭＶ力価に
ついてはここでは検討しなかったが、これは、この変数の測定値を得ることができるのも
同然である。
この実験におけるこの６１歳男性の介入療法を、１年間または２年間のカロリー制限に
よって得られた結果と比較すると、結果は、この３剤カテゴリー療法でははるかに優れて
おり、結果を得ることがはるかに容易であることがわかる（Di Francesco A 2015、Ravus
sin E 2015）。
他の著者による、ＴＮＦ－アルファおよびＩＬ－６を低下させることによるヒトの健康状
態の改善との相関
他の研究（Arai Y 2015と類似）
免疫マーカー（Ａｒａｉの４つのマーカーのうちの２つである、血清インターロイキン
－６（ＩＬ－６）および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）の単純な指標）は、
１０年間の総死亡率研究において、死因となることがすでに判明している変数を調節した
後、１，１５５人の老人において死亡の最も良好な予測因子であることがわかった（Vara
dhan R 2014）。単一の免疫マーカー（血清ＩＬ－６）で、１８４３人の前向きコホート
研究において、総死亡率、がん、心臓血管疾患、および肝臓疾患が予測された（Lee JK 2
012）。これらの研究により、以前の小規模な研究での結果が確認された（Derhovanessia
n E 2010、Reuben DB 2002、Taaffe DR 2000）。
可能性のある作用機序：
２０１３年１２月には、Ａ．Ｇｏｍｅｓらは、高齢のマウスにおいて前駆体ＮＭＮによ
りＮＡＤ＋のレベルを上昇させることにより、ミトコンドリア機能を若齢のものまで回復
させることを示す研究を公開した。Ｃ．Ｃｏｒｒｅｉａ－Ｍｅｌｏは、老化により、ミト
コンドリアが、ＩＬ－６の分泌を含め、細胞の炎症促進性表現型を駆動することを示した
。
免疫機能障害：
２０１４年７月、Ｉ．Ｖ．Ａｓｔｒａｋｈａｎｔｓｅｖａらは、関節破壊および自己免
疫疾患などの炎症症状を制御するのに効果的な手段として、ＴＮＦおよびＩＬ－６のレベ
ルを低減することの利点を示す報告を発表した。Ａ．Ｐｕｃｈｔａらは、これらの２つの
炎症変数（ＴＮＦおよびＩＬ－６）を、生存寿命および健康寿命の予測効果に使用する分
子機序の仮説を立てた。研究は、ＴＮＦが、老化による免疫機能不全の駆動をどのように
して増やすか、およびＴＮＦのレベルの低下がこの損傷を減少させることを示した。
脳疾患：
２０１４年９月、Ｂｒｉａｎｎｅ Ｂｅｔｔｃｈｅｒらは、高齢では、ＩＬ－６レベル
の増加と脳の白質機能の低下との間に正相関があることを示す研究を公開した。２０１５
年２月、Ｂｒｉａｎｎｅ Ｂｅｔｔｃｈｅｒらは、全身炎症の低減は、認知および脳構造
に良い影響を有し、これにより神経変性疾患プロセスが逆転し得ることを示す研究を公開
した。
心疾患：
２０００年に、Ｐａｕｌ Ｒｉｄｋｅｒらは、見かけ上健康な男性において、ＩＬ－６
のレベルの上昇は、将来的な心筋梗塞のリスクの増加と関連し、ＴＮＦの増加は、心筋梗
塞後の再発冠動脈事象のリスクを増加させるという結論の研究を２つ公開した。２００５
年８月、ＮＪ Ｇｏｏｄｓｏｎらは、Ｃ反応性タンパク質のレベルの増加を、心臓血管疾
患による健康の予測と結びつける研究を公開した。
腎臓疾患：
２０１５年、Ｂｅｌｉｎｄａ Ｌｅｅらは、ＣＲＰ、ＴＮＦ、およびＩＬ－６の高いレ
ベルと、慢性腎臓疾患との関連を示す研究を公開した。
アルツハイマー病：
ＴＮＦ－アルファおよびＩＬ－６を低下させることにより、アルツハイマー病を発症す
る割合が低下し、アルツハイマー病の負の作用が低下する（Butchart J 2015、Holmes C
2011）。マウスアルツハイマー病モデルにＮＭＮを追加することは、有益であった（Long
AN 2015）。
ウイルスおよび細菌に対するより有効な免疫応答のためにＴＮＦ－アルファおよびＩＬ－
６を低下させることによる可能性のある利点に関する研究：
ＭｃＥｌｒｏｙ ＡＫは、生命に関わるエボラウイルス疾患における炎症性シグナル伝
達の動態を分析した後、これらの患者の臨床介入のために、ＩＬ－６の炎症促進性シグナ
ル伝達を低下させることに関する可能性のある治療的利点を提案した。Ａ．Ｐｕｃｈｔａ
は、肺炎球菌と闘う能力を増加させるためにＩＬ－６およびＴＮＦアルファを低下させる
ことの潜在的な治療的利点を提案した。
ＴＮＦ－アルファおよびＩＬ－６を低下させることの潜在的な利点と、身体能力の向上と
の研究の相関
Ｃｅｓａｒｉ Ｍは、２００４年に、高いレベルのＩＬ－６が、高齢者における身体能
力の低下と相関しており、介入の標的であると結論づけた。Ｐｕｚｉａｎｏｗｓｋａ－Ｋ
ｕｚｎｉｃｋａ Ｍは、Ｉｌ－６およびＣＲＰが、３４９６人の個体において、身体能力
および認知能力、ならびに死亡の危険性の良好な予測因子であることを示した。
睡眠：
Ｉｒｗｉｎ ＭＲは、睡眠障害を、７２のこれまでの睡眠研究のメタ解析において、Ｔ
ＮＦではなく、ＣＲＰおよびＩＬ－６の増加と相関付けた。
睡眠：
Ｉｒｗｉｎ ＭＲは、睡眠障害を、７２のこれまでの睡眠研究のメタ解析において、Ｔ
ＮＦではなく、ＣＲＰおよびＩＬ－６の増加と相関付けた。
また、本発明は以下を提供する。［１］
対象に投与するための栄養組成物であって、
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、およびこれらの任意の組合せから選択される修復系活性化因子と、
Ｓ－５’－アデノシル－Ｌ－メチオニン（ＳＡＭ）、メチオニン、ベタイン、コリン、葉酸、ビタミンＢ１２、およびこれらの任意の組合せから選択されるメチル供与体と、
Ｈ ２ Ｏ ２ 、Ｈ ２ Ｓ、ＮａＳＨ、Ｎａ ２ Ｓ、ＲＯＳ、ＲＮＳ、ＲＣＳ、ＲＳＯＨ、Ｏ ２ ・ － 、ＯＨ・、 １ Ｏ ２ 、Ｏ ３ 、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、ＨＯＩ、ＲＯＯＨ（Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである）、メトホルミン、アセトアミノフェン、ジアリルトリスルフィド、イソチオシアネート、クルクミン、スルホラファン、ケルセチン、イソケルセチン、アピゲニン、ルテオリン、チョウセンニンジン、カルノシン酸、４－メチルアルキルカテコール、４ビニルカテコール、４－エチルカテコール、キサントフモール、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、亜鉛、およびこれらの任意の組合せから選択される抗酸化防御活性化因子と
を含む、栄養組成物。
［２］
前記修復系活性化因子、前記メチル供与体、および前記抗酸化防御活性化因子が、前記組成物の少なくとも５重量％である、［１］に記載の組成物。
［３］
前記修復系活性化因子が、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、または両方である、［１］に記載の組成物。
［４］
前記メチル供与体が、メチオニン、ベタイン、または両方である、［１］に記載の組成物。
［５］
前記抗酸化防御活性化因子が、Ｈ ２ Ｏ ２ 、Ｈ ２ Ｓ、またはＮａＳＨである、［１］に記載の組成物。
［６］
前記修復系活性化因子、メチル供与体、および抗酸化防御活性化因子が、ヒトにおける老化レベルのサロゲートマーカーを、投与前の前記サロゲートマーカーのレベルと比較して有益に変化させるのに十分な量である、［１］に記載の組成物。
［７］
前記サロゲートマーカーのレベルにおける前記変化が、低下である、［６］に記載の組成物。
［８］
前記サロゲートマーカーが、ＣＭＶ ＩｇＧ、Ｃ反応性タンパク質、腫瘍壊死因子－アルファ、またはインターロイキン－６である、［７］に記載の組成物。
［９］
前記サロゲートマーカーのレベルにおける前記変化が、上昇である、［６］に記載の組成物。
［１０］
前記サロゲートマーカーが、ＤＮＡメチル化である、［９］に記載の組成物。
［１１］
水をさらに含む、［１］に記載の組成物。
［１２］
少なくとも１×１０ －８ モルの前記修復系活性化因子、少なくとも１×１０ －８ モルの前記メチル供与体、および少なくとも１×１０ －９ モルの前記抗酸化防御活性化因子を含む、［１］に記載の組成物。
［１３］
ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ベタイン、およびＨ ２ Ｏ ２ を含む、［１］に記載の組成物。
［１４］
［１］に記載の組成物を含む、注射用製剤。
［１５］
［１］に記載の組成物を含む、錠剤。
［１６］
対象における炎症を低減する方法であって、前記対象に、［１］に記載の組成物を投与することを含む、方法。
［１７］
前記組成物が、対象に、前記対象に対して少なくとも１×１０ －６ モル／ｋｇの前記修復系活性化因子、前記対象に対して１×１０ －６ モル／ｋｇの前記メチル供与体、および前記対象に対して１×１０ －７ モル／ｋｇの前記抗酸化防御活性化因子の投与量で投与される、［１６］に記載の方法。
［１８］
前記組成物が、８～１２日間にわたって注射される、［１６］に記載の方法。
［１９］
前記組成物が、エアロゾル、凍結乾燥、粉末、またはエマルジョン形態である、［１６］に記載の方法。
［２０］
前記対象が、ヒトである、［１６］に記載の方法。
［２１］
前記組成物が、少なくとも２ヶ月間、前記ヒトに投与される、［２０］に記載の方法。
［２２］
前記組成物が、少なくとも１日１回経口投与される錠剤である、［１６］に記載の方法。
［２３］
前記組成物が、水をさらに含む、［１６］に記載の方法。
［２４］
前記組成物が、１日１回、前記対象に投与される、［１６］に記載の方法。
［２５］
前記組成物が、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ベタイン、およびＨ ２ Ｏ ２ を含む、［１６］に記載の方法。
［２６］
対象における炎症を低減する方法であって、前記対象に、
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、およびこれらの任意の組合せから選択される修復系活性化因子と、
Ｓ－５’－アデノシル－Ｌ－メチオニン（ＳＡＭ）、メチオニン、ベタイン、コリン、葉酸、ビタミンＢ１２、およびこれらの任意の組合せから選択されるメチル供与体と、
Ｈ ２ Ｏ ２ 、Ｈ ２ Ｓ、ＮａＳＨ、Ｎａ ２ Ｓ、ＲＯＳ、ＲＮＳ、ＲＣＳ、ＲＳＯＨ、Ｏ ２ ・ － 、ＯＨ・、 １ Ｏ ２ 、Ｏ ３ 、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、ＨＯＩ、ＲＯＯＨ（Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである）、メトホルミン、アセトアミノフェン、ジアリルトリスルフィド、イソチオシアネート、クルクミン、スルホラファン、ケルセチン、イソケルセチン、アピゲニン、ルテオリン、チョウセンニンジン、カルノシン酸、４－メチルアルキルカテコール、４ビニルカテコール、４－エチルカテコール、キサントフモール、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、亜鉛、およびこれらの任意の組合せから選択される抗酸化防御活性化因子と
を投与することを含む、方法。
［２７］
前記修復系活性化因子、前記メチル供与体、および前記抗酸化防御活性化因子が、ほぼ同時に投与される、［２６］に記載の方法。
［２８］
前記修復系活性化因子が、前記対象の体内時計のＮＡＤ＋ピークの１５、３０、６０、９０、または１２０分以内に投与される、［２６］に記載の方法。
［２９］
前記修復系活性化因子、前記メチル供与体、および前記抗酸化防御活性化因子が、異なる時点で投与される、［２６］に記載の方法。
［３０］
前記対象が、ヒトである、［２６］に記載の方法。
［３１］
前記修復系活性化因子、前記メチル供与体、および前記抗酸化防御活性化因子が、少なくとも２ヶ月間、前記ヒトに投与される、［３０］に記載の方法。
［３２］
前記修復系活性化因子、前記メチル供与体、および前記抗酸化防御活性化因子が、１日１回、前記ヒトに投与される、［２６］に記載の方法。
［３３］
ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の前駆体またはプロドラッグと、
Ｓ－５’－アデノシル－Ｌ－メチオニン（ＳＡＭ）、メチオニン、ベタイン、コリン、葉酸、ビタミンＢ１２、およびこれらの任意の組合せから選択されるメチル供与体と、
Ｈ ２ Ｏ ２ 、Ｈ ２ Ｓ、ＮａＳＨ、Ｎａ ２ Ｓ、ＲＯＳ、ＲＮＳ、ＲＣＳ、ＲＳＯＨ、Ｏ ２ ・ － 、ＯＨ・、 １ Ｏ ２ 、Ｏ ３ 、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、ＨＯＩ、ＲＯＯＨ（Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである）、メトホルミン、アセトアミノフェン、ジアリルトリスルフィド、イソチオシアネート、クルクミン、スルホラファン、ケルセチン、イソケルセチン、アピゲニン、ルテオリン、チョウセンニンジン、カルノシン酸、４－メチルアルキルカテコール、４ビニルカテコール、４－エチルカテコール、キサントフモール、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、亜鉛、およびこれらの任意の組合せから選択される抗酸化防御活性化因子と
を含む、組成物。

Claims (33)

  1. 対象に投与するための栄養組成物であって、
    ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ニコチンアミドモノヌクレオチド
    （ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（
    ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ニコチン酸リボシド（Ｎ
    ＡＲ）、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、
    およびこれらの任意の組合せから選択される修復系活性化因子と、
    Ｓ－５’－アデノシル－Ｌ－メチオニン（ＳＡＭ）、メチオニン、ベタイン、コリン、葉
    酸、ビタミンＢ１２、およびこれらの任意の組合せから選択されるメチル供与体と、
    Ｈ2Ｏ2、Ｈ2Ｓ、ＮａＳＨ、Ｎａ2Ｓ、ＲＯＳ、ＲＮＳ、ＲＣＳ、ＲＳＯＨ、Ｏ2・-、ＯＨ
    ・、1Ｏ2、Ｏ3、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、ＨＯＩ、ＲＯＯＨ（Ｒは、アルキル、シクロアル
    キル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、シクロ
    アルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである）、メトホルミン、アセトアミノフェ
    ン、ジアリルトリスルフィド、イソチオシアネート、クルクミン、スルホラファン、ケル
    セチン、イソケルセチン、アピゲニン、ルテオリン、チョウセンニンジン、カルノシン酸
    、４－メチルアルキルカテコール、４ビニルカテコール、４－エチルカテコール、キサン
    トフモール、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、亜鉛、およびこれら
    の任意の組合せから選択される抗酸化防御活性化因子と
    を含む、栄養組成物。
  2. 前記修復系活性化因子、前記メチル供与体、および前記抗酸化防御活性化因子が、前記
    組成物の少なくとも５重量％である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記修復系活性化因子が、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミ
    ドリボシド（ＮＲ）、または両方である、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記メチル供与体が、メチオニン、ベタイン、または両方である、請求項１に記載の組
    成物。
  5. 前記抗酸化防御活性化因子が、Ｈ2Ｏ2、Ｈ2Ｓ、またはＮａＳＨである、請求項１に記
    載の組成物。
  6. 前記修復系活性化因子、メチル供与体、および抗酸化防御活性化因子が、ヒトにおける
    老化レベルのサロゲートマーカーを、投与前の前記サロゲートマーカーのレベルと比較し
    て有益に変化させるのに十分な量である、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記サロゲートマーカーのレベルにおける前記変化が、低下である、請求項６に記載の
    組成物。
  8. 前記サロゲートマーカーが、ＣＭＶ ＩｇＧ、Ｃ反応性タンパク質、腫瘍壊死因子－ア
    ルファ、またはインターロイキン－６である、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記サロゲートマーカーのレベルにおける前記変化が、上昇である、請求項６に記載の
    組成物。
  10. 前記サロゲートマーカーが、ＤＮＡメチル化である、請求項９に記載の組成物。
  11. 水をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  12. 少なくとも１×１０-8モルの前記修復系活性化因子、少なくとも１×１０-8モルの前記
    メチル供与体、および少なくとも１×１０-9モルの前記抗酸化防御活性化因子を含む、請
    求項１に記載の組成物。
  13. ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ベタイン、およびＨ2Ｏ2を含む、請求項
    １に記載の組成物。
  14. 請求項１に記載の組成物を含む、注射用製剤。
  15. 請求項１に記載の組成物を含む、錠剤。
  16. 対象における炎症を低減する方法であって、前記対象に、請求項１に記載の組成物を投
    与することを含む、方法。
  17. 前記組成物が、対象に、前記対象に対して少なくとも１×１０-6モル／ｋｇの前記修復
    系活性化因子、前記対象に対して１×１０-6モル／ｋｇの前記メチル供与体、および前記
    対象に対して１×１０-7モル／ｋｇの前記抗酸化防御活性化因子の投与量で投与される、
    請求項１６に記載の方法。
  18. 前記組成物が、８～１２日間にわたって注射される、請求項１６に記載の方法。
  19. 前記組成物が、エアロゾル、凍結乾燥、粉末、またはエマルジョン形態である、請求項
    １６に記載の方法。
  20. 前記対象が、ヒトである、請求項１６に記載の方法。
  21. 前記組成物が、少なくとも２ヶ月間、前記ヒトに投与される、請求項２０に記載の方法
    。
  22. 前記組成物が、少なくとも１日１回経口投与される錠剤である、請求項１６に記載の方
    法。
  23. 前記組成物が、水をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
  24. 前記組成物が、１日１回、前記対象に投与される、請求項１６に記載の方法。
  25. 前記組成物が、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ベタイン、およびＨ2Ｏ2
    を含む、請求項１６に記載の方法。
  26. 対象における炎症を低減する方法であって、前記対象に、
    ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ニコチンアミドモノヌクレオチド
    （ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（
    ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ニコチン酸リボシド（Ｎ
    ＡＲ）、１－メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、
    およびこれらの任意の組合せから選択される修復系活性化因子と、
    Ｓ－５’－アデノシル－Ｌ－メチオニン（ＳＡＭ）、メチオニン、ベタイン、コリン、葉
    酸、ビタミンＢ１２、およびこれらの任意の組合せから選択されるメチル供与体と、
    Ｈ2Ｏ2、Ｈ2Ｓ、ＮａＳＨ、Ｎａ2Ｓ、ＲＯＳ、ＲＮＳ、ＲＣＳ、ＲＳＯＨ、Ｏ2・-、ＯＨ
    ・、1Ｏ2、Ｏ3、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、ＨＯＩ、ＲＯＯＨ（Ｒは、アルキル、シクロアル
    キル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、シクロ
    アルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである）、メトホルミン、アセトアミノフェ
    ン、ジアリルトリスルフィド、イソチオシアネート、クルクミン、スルホラファン、ケル
    セチン、イソケルセチン、アピゲニン、ルテオリン、チョウセンニンジン、カルノシン酸
    、４－メチルアルキルカテコール、４ビニルカテコール、４－エチルカテコール、キサン
    トフモール、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、亜鉛、およびこれら
    の任意の組合せから選択される抗酸化防御活性化因子と
    を投与することを含む、方法。
  27. 前記修復系活性化因子、前記メチル供与体、および前記抗酸化防御活性化因子が、ほぼ
    同時に投与される、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記修復系活性化因子が、前記対象の体内時計のＮＡＤ＋ピークの１５、３０、６０、
    ９０、または１２０分以内に投与される、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記修復系活性化因子、前記メチル供与体、および前記抗酸化防御活性化因子が、異な
    る時点で投与される、請求項２６に記載の方法。
  30. 前記対象が、ヒトである、請求項２６に記載の方法。
  31. 前記修復系活性化因子、前記メチル供与体、および前記抗酸化防御活性化因子が、少な
    くとも２ヶ月間、前記ヒトに投与される、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記修復系活性化因子、前記メチル供与体、および前記抗酸化防御活性化因子が、１日
    １回、前記ヒトに投与される、請求項２６に記載の方法。
  33. ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の前駆体またはプロドラッグと、
    Ｓ－５’－アデノシル－Ｌ－メチオニン（ＳＡＭ）、メチオニン、ベタイン、コリン、葉
    酸、ビタミンＢ１２、およびこれらの任意の組合せから選択されるメチル供与体と、
    Ｈ2Ｏ2、Ｈ2Ｓ、ＮａＳＨ、Ｎａ2Ｓ、ＲＯＳ、ＲＮＳ、ＲＣＳ、ＲＳＯＨ、Ｏ2・-、ＯＨ
    ・、1Ｏ2、Ｏ3、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、ＨＯＩ、ＲＯＯＨ（Ｒは、アルキル、シクロアル
    キル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、シクロ
    アルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである）、メトホルミン、アセトアミノフェ
    ン、ジアリルトリスルフィド、イソチオシアネート、クルクミン、スルホラファン、ケル
    セチン、イソケルセチン、アピゲニン、ルテオリン、チョウセンニンジン、カルノシン酸
    、４－メチルアルキルカテコール、４ビニルカテコール、４－エチルカテコール、キサン
    トフモール、β－ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、亜鉛、およびこれら
    の任意の組合せから選択される抗酸化防御活性化因子と
    を含む、組成物。
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