CN110769834A - 用于治疗或预防肝损伤的烟酰胺核苷 - Google Patents

用于治疗或预防肝损伤的烟酰胺核苷 Download PDF

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桑托斯 S.雷尔
E.马科图利
D.阿尔米纳纳
M.莫里斯
瓜伦特 L.珀欣
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Abstract

本文提供了包含烟酰胺核苷和任选的紫檀芪的组合物，用于通过给予受试者(例如，口服给予受试者)所述组合物，在受试者中治疗和/或预防肝相关疾病和病症，和改善肝健康。

Description

用于治疗或预防肝损伤的烟酰胺核苷
相关申请
本申请要求2017年3月17日提交的美国临时专利申请系列号62/472883的优先权的权益，所述申请通过引用以其整体结合到本文中。
背景
肝损伤在许多急性和慢性临床病况中发生，所述病况包括药物诱导的肝毒性、病毒感染、血管损伤、自身免疫性疾病和钝伤。此外，受先天代谢错误影响的患者可能处于发生肝损伤的风险中。因为这些临床病况而发生的肝损伤的症状包括例如，暴发性肝衰竭伴随胆汁淤积、肝病变和肝组织坏死，和在许多情况下，正常肝功能的恢复对于患者的存活是极其重要的。因此，极度需要用于治疗和预防肝损伤和相关肝病症的新的组合物和方法。
简述
本文提供了涉及通过给予受试者(例如，口服给予受试者)包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物，在受试者中治疗和/或预防肝相关疾病和病症以及用于改善肝健康的方法和组合物。
在某些方面，本文提供的方法和组合物涉及通过给予受试者(例如，口服给予受试者)包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物，在受试者中治疗和/或预防肝损伤。在某些实施方案中，肝损伤是癌症(例如，肝癌、胆管癌和/或肝腺瘤)、肝硬化、病毒感染(例如，甲型肝炎感染、乙型肝炎感染和/或戊型肝炎感染)、先天性代谢障碍、创伤、自身免疫性疾病(例如，自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎)、血色素沉积症、高草酸尿、草酸盐沉积症、威尔逊氏病和/或药物诱导的肝毒性(例如，酒精诱导的肝毒性和/或对乙酰氨基酚诱导的肝毒性)导致的。
在某些方面，本文提供的方法和组合物涉及通过给予受试者(例如，口服给予受试者)包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物，在受试者中治疗和/或预防脂肪肝。
在某些方面，本文提供的方法和组合物涉及通过给予受试者(例如，口服给予受试者)包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物，在受试者中降低丙氨酸转氨酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST)的血清水平。在某些实施方案中，在给予所述组合物后，在受试者中ALT和/或AST的血清水平降低至少0.5 U/L、1.0 U/L、1.5 U/L或2.0 U/L。
在本文提供的组合物和方法的某些实施方案中，所述组合物包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷) (例如，至少100 mg、至少125 mg、至少150 mg、至少175 mg、至少200 mg、至少225 mg、至少250 mg、至少275 mg、至少300 mg、至少325 mg、至少350 mg、至少375 mg、至少400 mg、至少425 mg、至少450 mg、至少475 mg、至少500 mg、至少525 mg、至少550 mg、至少575 mg或至少600 mg的式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷))。在一些实施方案中，所述组合物包含式III的化合物(例如，紫檀芪) (例如，至少15 mg、至少20 mg、至少25 mg、至少30 mg、至少35 mg、至少40 mg、至少45 mg、至少50 mg、至少55 mg、至少60mg、至少65 mg、至少70 mg、至少75 mg、至少80 mg、至少85 mg、至少90 mg、至少95 mg、至少100 mg、至少125 mg或至少150 mg的式III的化合物(例如，紫檀芪))。在某些实施方案中，所述组合物包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷) (例如，至少100 mg、至少125 mg、至少150 mg、至少175 mg、至少200 mg、至少225 mg、至少250 mg、至少275 mg、至少300 mg、至少325 mg、至少350 mg、至少375 mg、至少400 mg、至少425 mg、至少450 mg、至少475 mg、至少500 mg、至少525 mg、至少550 mg、至少575 mg或至少600 mg的式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷))和式III的化合物(例如，紫檀芪) (例如，至少15 mg、至少20 mg、至少25mg、至少30 mg、至少35 mg、至少40 mg、至少45 mg、至少50 mg、至少55 mg、至少60 mg、至少65 mg、至少70 mg、至少75 mg、至少80 mg、至少85 mg、至少90 mg、至少95 mg、至少100 mg、至少125 mg或至少150 mg的式III的化合物(例如，紫檀芪))二者。
在某些实施方案中，所述方法包括给予所述组合物的多个剂量。在一些实施方案中，给予所述组合物的至少7个剂量。在一些实施方案中，给予所述组合物的至少30个剂量。在一些实施方案中，给予所述组合物的至少60个或更多个剂量。在一些实施方案中，每个剂量包含至少100 mg、至少125 mg、至少150 mg、至少175 mg、至少200 mg、至少225 mg、至少250 mg、至少275 mg、至少300 mg、至少325 mg、至少350 mg、至少375 mg、至少400 mg、至少425 mg、至少450 mg、至少475 mg、至少500 mg、至少525 mg、至少550 mg、至少575 mg或至少600 mg的式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)。在一些实施方案中，每个剂量包含至少15 mg、至少20 mg、至少25 mg、至少30 mg、至少35 mg、至少40 mg、至少45 mg、至少50mg、至少55 mg、至少60 mg、至少65 mg、至少70 mg、至少75 mg、至少80 mg、至少85 mg、至少90 mg、至少95 mg、至少100 mg、至少125 mg或至少150 mg的式III的化合物(例如，紫檀芪)。在某些实施方案中，每个剂量包含至少100 mg、至少125 mg、至少150 mg、至少175 mg、至少200 mg、至少225 mg、至少250 mg、至少275 mg、至少300 mg、至少325 mg、至少350 mg、至少375 mg、至少400 mg、至少425 mg、至少450 mg、至少475 mg、至少500 mg、至少525 mg、至少550 mg、至少575 mg或至少600 mg的式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和至少15mg、至少20 mg、至少25 mg、至少30 mg、至少35 mg、至少40 mg、至少45 mg、至少50 mg、至少55 mg、至少60 mg、至少65 mg、至少70 mg、至少75 mg、至少80 mg、至少85 mg、至少90 mg、至少95 mg、至少100 mg、至少125 mg或至少150 mg的式III的化合物(例如，紫檀芪)。
在某些实施方案中，在一段时间内以定期间隔给予所述组合物的剂量。在一些实施方案中，给予所述组合物的剂量一周至少一次。在一些实施方案中，给予所述组合物的剂量一周至少两次。在某些实施方案中，给予所述组合物的剂量一周至少三次。在一些实施方案中，给予所述组合物的剂量一天至少一次。在一些实施方案中，给予所述组合物的剂量一天至少两次。在一些实施方案中，给予所述组合物的剂量至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月或至少1年。
在某些实施方案中，所述组合物经配制用于口服递送。在一些实施方案中，所述组合物被配制为丸剂、片剂或胶囊剂。在一些实施方案中，所述组合物经口服给予。在某些实施方案中，所述组合物被自给予。
附图简述
图1显示临床试验流程图，其描述本文所述的随机、双盲、安慰剂对照、三臂平行组研究。该研究由单个8周研究期组成。筛选了总共159个潜在受试者，成功招募了120个合格的受试者并将他们按1:1:1随机化为三臂。临床访问在第0天(基线)、第30天和第60天进行。要求受试者在每次临床访问之前禁食12小时。每次临床访问由身体检查以及抽血组成，以评价试验的安全性和功效终点。
图2显示给予受试者包含烟酰胺核苷和紫檀芪的示例性组合物(Basis)导致在受试者中NAD+水平增加。在第0天(基线)、第30天和第60天，测量来自所有受试者的全血中的总NAD+水平。该图描述了对于安慰剂(圆)、Basis 1X (正方形)和Basis 2X (三角形)的NAD+浓度(µg/ml)。显示的数据为对于每个臂的平均值±标准偏差。
详细描述
概要
本文提供了涉及通过给予受试者(例如，口服给予受试者)包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物，在受试者中治疗和/或预防肝相关疾病和病症以及用于改善肝健康的方法和组合物。在某些方面，本文提供了涉及治疗或预防肝损伤和/或脂肪肝的方法和组合物。在一些方面，本文提供了用于在受试者中降低丙氨酸转氨酶(ALT)的量和/或天冬氨酸转氨酶(AST)的量的方法和组合物。
定义
为方便起见，在说明书、实施例和随附权利要求中使用的某些术语集中于此。
冠词“a”和“an”在本文用于指一个或多于一个(即，至少一个)该冠词的语法对象。举例来说，“要素”意指一个要素或多于一个要素。
如本文使用的，术语“给予"意指提供药剂或组合物给受试者，并包括但不限于由医学专业人员给予和自给予。给予受试者物质、化合物或试剂可使用本领域技术人员已知的各种方法之一进行。例如，化合物或试剂可静脉内、动脉、皮内、肌内、腹膜内、皮下、眼、舌下、口服(通过摄入)、鼻内(通过吸入)、脊柱内、脑内和经皮(通过吸收，例如通过皮肤导管)给予。化合物或试剂也可合适地通过可再填装或可生物降解的聚合物装置或其它装置(例如贴剂和泵)或提供化合物或试剂的延长、缓慢或受控释放的制剂引入。给予还可例如一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行。
给予受试者物质、化合物或试剂的合适方法还将取决于例如，受试者的年龄和/或身体状况，以及化合物或试剂的化学和生物学性质(例如，溶解度、可消化性、生物利用度、稳定性和毒性)。在一些实施方案中，例如通过摄入口服给予受试者化合物或试剂。在一些实施方案中，口服给予的化合物或试剂在延长释放或缓慢释放制剂中，或使用用于这样的缓慢或延长释放的装置给予。
如本文使用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料。
如本文使用的术语“受试者”意指对于治疗或疗法而选择的人或非人动物。
如本文使用的短语"治疗有效量"和“有效量”意指以适用于任何医学治疗的合理的收益/风险比，至少在受试者的细胞亚群中有效产生所需的治疗效果的试剂的量。
“治疗”受试者的疾病或“治疗”具有疾病的受试者是指使受试者经历药物治疗，例如给予药物，使得减少疾病的至少一种症状或防止其恶化。
如本文使用的，"预防"病症或病况的治疗剂是指以下化合物，其当在病症或病况的发生之前将其给予统计学样品时，相对于未经治疗的对照样品，在经治疗的样品中减少病症或病况的发生，或相对于未经治疗的对照样品，延迟病症或病况的一种或多种症状的发生或降低其严重性。
组合物
本文提供了包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的药物组合物。
烟酰胺核苷(riboside)是吡啶-核苷(nucleoside)形式的烟酸(即，维生素B3)，其用作烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的前体。如本文使用的，“烟酰胺核苷”还包括烟酰胺核苷的盐，例如烟酰胺核苷氯化物。烟酰胺核苷的化学结构在下文提供：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
在一些实施方案中，本文提供了包含由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：
其中，对于每次出现独立地：
R1、R2和R3选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、-R13、取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R4和R5选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R6、R8、R11和R12选自氢、(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、-C(O)((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-OR14和-N(R14)m；
R7、R9和R10选自-((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、-OR14和-N(R14)m；
R13选自-OR14、-N(R14)m、-C(O)(R14)、-C(O)(OR14)、-C(O)N(R14)m、-S(O)2(OR14)、-S(O)OR14和-S(O)2N(R14)m；
R14选自氢、(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；和
X是O、S或N(R14)；
m是2或3；
条件是R1、R2和R3的至少一个是R13。
在一些实施方案中，R1是R13。在一些实施方案中，R2是R13。在一些实施方案中，R3是R13。
在一些实施方案中，R13选自-OR14、-N(R14)m、-C(O)(R14)、-C(O)(OR14)和-C(O)N(R14)m。在一些实施方案中，R13选自-C(O)(R14)、-C(O)(OR14)和-C(O)N(R14)m。在一些实施方案中，R13是-C(O)N(R14)m。
在一些实施方案中，R7、R9和R10各自独立地是-OR14或-N(R14)m。在一些实施方案中，R7、R9和R10是-OR14。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式(II)或其药学上可接受的盐表示：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中，对于每次出现独立地：
R2和R3选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、-R13、取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R4和R5选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R6、R8、R11和R12选自氢、-OR14、-N(R14)m、取代或未取代的(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、-C(O)((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R13选自-OR14、-N(R14)m、-C(O)(R14)、-C(O)(OR14)、-C(O)N(R14)m、-S(O)2(OR14)、-S(O)OR14和- S(O)2N(R14)m；
R14选自氢、(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；和
m是2或3。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地(如果存在)选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、-R13和取代或未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地(如果存在)选自氢、-OR14、-N(R14)m和未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地(如果存在)选自取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地(如果存在)是氢。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m和取代或未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、-OR14、-N(R14)m和未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R4和R5各自是氢。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R6、R8、R11和R12选自氢、-OR14、-N(R14)m、未取代的(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、-C(O)((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R6、R8、R11和R12各自独立地选自氢、-OR14、-N(R14)m、未取代的(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚烷基)N(R14)m和-C(O)((C1-C6)亚烷基)N(R14)m。在一些实施方案中，R6、R8、R11和R12各自独立地选自氢、-OR14和-N(R14)m。在一些实施方案中，R6、R8、R11和R12各自独立地选自未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R6、R8、R11和R12各自是氢。
在一些实施方案中，R7、R9和R10各自独立地是-OR14或-N(R14)m。在一些实施方案中，R7、R9和R10各自是-OR14。在一些实施方案中，R7、R9和R10各自是–OH。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R14是氢或(C1-C6)烷基。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，X是O或N(R14)。在一些实施方案中，X是O。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，所述化合物是
Figure 312477DEST_PATH_IMAGE004
。
紫檀芪是一种茋类化合物，并且是多酚白藜芦醇的类似物，其由于存在两个甲氧基(允许其具有增加的亲脂性和口服吸收)而具有较好的生物利用度，以及由于氧化减少而具有较长的半衰期。紫檀芪的化学结构在下文提供：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
在一些实施方案中，本文提供了包含由式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：
其中，对于每次出现独立地：
R15选自卤素、-CN、-NO2、-OR16、-N(R16)p、-S(O)2(OR16)、-S(O)OR16、取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R16选自氢、(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
n是0-5的整数；和
p是2或3；
条件是至少一个n是1；和至少一个R15是-OR16；
条件是式(III)的化合物不是
。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R15选自卤素、-CN、-NO2、-OR16、-N(R16)p和取代或未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R15选自-OR16、-N(R16)p和未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R15选自取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R15是-OR16。在一些实施方案中，R15是-OR16；和R16是氢或(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R15是-OR16；和R16是(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R15是-OR16；和R16是(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R15是-OR16；和R16是(C1-C6)烷基、环烷基或杂环烷基。
在一些实施方案中，n是1、2或3。在一些实施方案中，n是1或2。
在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。
在一个方面，本文提供了药学上可接受的组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如，烟酰胺核苷和/或紫檀芪)。在另一个方面，本文所述的试剂可原样给予，或在与药学上可接受的载体的混合物中给予，和也可与其它试剂联合给予。联合疗法因此包括序贯、同时和分开或共同给予本发明的一种或多种化合物，其中当给予后续化合物时首次给予的治疗效果未完全消失。
如下文详细描述的，本文所述的药物组合物可特别配制为以固体或液体形式给予，包括适合以下的那些：(1) 口服给予，例如灌服剂(水性或非水性溶液剂或混悬剂)、片剂(例如，靶向颊、舌下和全身吸收的那些)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、糊剂(应用于舌)；(2) 胃肠外给予，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射(作为例如无菌溶液剂或混悬剂，或持续释放制剂)；或(3) 舌下。
在一些实施方案中，组合物包含另外的试剂。例如，组合物可包含营养剂，例如抗氧化剂。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1) 水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2) 油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3) 金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本文所述的化合物的制剂可以单位剂型提供，和可通过药学领域众所周知的任何方法制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据治疗的宿主和具体的给予模式而不同。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的试剂的量。
在某些实施方案中，本文所述的制剂包含赋形剂，其包括但不限于环糊精、脂质体、胶束形成剂(例如，胆汁酸)和聚合物载体(例如聚酯和聚酐)；和本发明的试剂。在一些实施方案中，前述制剂使本发明的试剂为口服可生物利用的。制备这些制剂或组合物的方法可包括使本发明的化合物与载体以及任选地一种或多种辅助成分缔合的步骤。
用于口服给予本文提供的制剂的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和去水山梨糖醇的脂肪酸酯以及其混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可包括辅剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、增香剂和防腐剂。
混悬剂，除了活性化合物之外还可包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和去水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶以及其混合物。
适合口服给予的本文提供的制剂可呈胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基料，通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂的形式，或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基料，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或作为漱口剂等，各自含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物也可作为大丸剂、药糖剂或糊剂给予。
在用于口服给予的本发明的固体剂型(例如，胶囊剂、片剂、丸剂、糖锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，活性成分与一种或多种药学上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何以下试剂混合：(1) 填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2) 粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3) 保湿剂，例如甘油；(4) 崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5) 溶解阻滞剂，例如石蜡；(6) 吸收加速剂，例如季铵化合物；(7) 润湿剂，例如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯和非离子表面活性剂；(8) 吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9) 润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和其混合物；和(10) 着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。使用赋形剂例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等，类似类型的固体组合物也可在软和硬壳明胶胶囊中用作填充剂。
片剂可通过压制或模制(任选与一种或多种辅助成分一起)制备。压制的片剂可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模制的片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物制备。
本文所述的药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可任选地用包衣和外壳，例如肠溶包衣和药物配制领域众所周知的其它包衣来刻痕或制备。它们也可使用例如各种比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所需的释放特征)、其它聚合物基质、脂质体和/或微球配制，以提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。本文所述的组合物也可经配制用于快速释放，例如，冻干。它们可通过例如经由保留细菌的过滤器过滤，或在无菌固体组合物(其临用前可溶于无菌水或一些其它无菌注射介质)的形式中通过加入杀菌剂除菌。这些组合物还可任选地包含遮光剂，和可以具有它们仅或优先在胃肠道的某一部分中释放活性成分(任选地以延迟的方式)的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分也可呈含一种或多种上述赋形剂的微包囊的形式(如果合适)。
适合胃肠外给予的本文提供的药物组合物包含本发明的一种或多种化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液，或无菌粉末(其可在临用前在无菌可注射溶液或分散液中重构)的组合，其可含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、溶质(使制剂与预期接受者的血液等渗)或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物、植物油例如橄榄油和可注射的有机酯例如油酸乙酯。可例如通过使用包衣材料例如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂，维持合适的流动性。
治疗方法
本文提供了通过给予受试者(例如，有需要的受试者)本文公开的组合物(即，包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物)，在受试者中预防或治疗肝损伤和/或脂肪肝的方法。
在一些实施方案中，受试者可具有或易患有肝损伤和/或脂肪肝。肝损伤可由引起肝的细胞(即，肝细胞)死亡或以其他方式不正常发挥功能的任何病况导致。可引起肝损伤的病况的实例包括但不限于，癌症(例如，肝癌、胆管癌或肝腺瘤)、创伤、先天性代谢障碍(例如，导致酶缺乏的遗传性代谢障碍)、血管损伤、肝硬化、病毒感染(例如，甲型肝炎、乙型肝炎、戊型肝炎)、自身免疫性疾病(例如，自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎)、血色素沉积症、高草酸尿、草酸盐沉积症、威尔逊氏病或药物诱导的肝毒性(例如，酒精诱导的肝毒性或对乙酰氨基酚诱导的肝毒性)。脂肪肝可由导致肝的脂肪积累的任何病况引起。这些病况可以是，但不限于非酒精性脂肪肝病或酒精性肝病。
本文公开了治疗或预防年龄相关的症状或疾病的方法，其包括给予本文公开的组合物。本文提供了在受试者中降低丙氨酸转氨酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST)的量的方法，其包括给予受试者本文提供的组合物。AST和ALT是来自不同类型的疾病或病况的肝损伤或伤害的相当敏感的指示物，和它们通常在肝测试或肝血液测试中测量。升高水平的AST和ALT与肝损伤和肝功能障碍有关。在一些实施方案中，在给予组合物后，ALT在受试者中降低至少0.1 U/L、至少0.2 U/L、至少0.3 U/L、至少0.4 U/L、至少0.5 U/L、至少0.6 U/L、至少0.7 U/L、至少0.8 U/L、至少0.9 U/L、至少1.0 U/L、1.1 U/L、至少1.2 U/L、至少1.3U/L、至少1.4 U/L、至少1.5 U/L、至少1.6 U/L、至少1.7 U/L、至少1.8 U/L、至少1.9 U/L、至少2.0 U/L、2.1 U/L、至少2.2 U/L、至少2.3 U/L、至少2.4 U/L、至少2.5 U/L、至少2.6U/L、至少2.7 U/L、至少2.8 U/L、至少2.9 U/L、至少3.0 U/L、至少3.5 U/L、4.0 U/L、至少4.5 U/L或至少5.0 U/L。在一些实施方案中，在给予组合物后，ALT降低至少0.1 U/L、至少0.2 U/L、至少0.3 U/L、至少0.4 U/L、至少0.5 U/L、至少0.6 U/L、至少0.7 U/L、至少0.8U/L、至少0.9 U/L、至少1.0 U/L、1.1 U/L、至少1.2 U/L、至少1.3 U/L、至少1.4 U/L、至少1.5 U/L、至少1.6 U/L、至少1.7 U/L、至少1.8 U/L、至少1.9 U/L、至少2.0 U/L、2.1 U/L、至少2.2 U/L、至少2.3 U/L、至少2.4 U/L、至少2.5 U/L、至少2.6 U/L、至少2.7 U/L、至少2.8 U/L、至少2.9 U/L、至少3.0 U/L、至少3.5 U/L、4.0 U/L、至少4.5 U/L或至少5.0 U/L。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是参与许多代谢反应的辅酶。NAD+在转录调节、寿命和年龄相关疾病中起重要作用。NAD+水平随年龄降低，而增加的NAD+水平与稳健的健康有关。在一些实施方案中，本文提供了通过给予本文公开的组合物，增加受试者的NAD+的量的方法。在给予组合物后，NAD+可增加至少1.0 µg/mL、至少2.0 µg/mL、至少3.0 µg/mL、至少4.0 µg/mL、至少5.0 µg/mL、至少6.0 µg/mL、至少7.0 µg/mL、至少8.0 µg/mL、至少9.0 µg/mL、至少10.0 µg/mL、至少11.0 µg/mL、至少12.0 µg/mL、至少13.0 µg/mL、至少14.0 µg/mL、至少15.0 µg/mL、至少16 µg/mL、至少17 µg/mL、至少18 µg/mL、至少19 µg/mL、至少20µg/mL、至少21 µg/mL、至少22 µg/mL、至少23 µg/mL、至少24 µg/mL、至少25 µg/mL、至少26µg/mL、至少27 µg/mL、至少28 µg/mL、至少29 µg/mL或至少30 µg/mL。
本文提供了通过给予本文的组合物，降低受试者的血压(例如，舒张压)的方法。在一些实施方案中，在给予组合物后，受试者的舒张压降低至少1 mmHg、至少1.5 mmHg、至少2mmHg、至少2.5 mmHg、至少3 mmHg、至少3.5 mmHg、至少4.0 mmHg、至少4.5 mmHg或至少5mmHg。
本文公开的组合物的实际剂量水平和给予方案可改变，以获得对于特定患者、组合物和给予模式有效实现所需的治疗反应并且对患者没有毒性的量的式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)。
在一些实施方案中，给予组合物包括以一个或多个剂量给予组合物。在一些实施方案中，给予组合物包括以一个或多个、五个或更多个、十个或更多个、二十个或更多个、三十个或更多个、四十个或更多个、五十个或更多个、一百个或更多个、或一千个或更多个剂量给予组合物。在一些实施方案中，剂量包含至少25 mg、至少50 mg、至少75 mg、至少100mg、至少125 mg、至少150 mg、至少200 mg、至少225 mg、至少250 mg、至少275 mg、至少300mg、至少325 mg、至少350 mg、至少375 mg、至少400 mg、至少425 mg、至少450 mg、至少475mg、至少500 mg、至少550 mg、至少600 mg、至少650 mg、至少700 mg、至少750 mg、至少800mg或至少850 mg的式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)。在一些实施方案中，剂量包含至少5 mg、至少10 mg、至少15 mg、至少20 mg、至少25 mg、至少30 mg、至少35 mg、至少40mg、至少45 mg、至少50 mg、至少55 mg、至少60 mg、至少65 mg、至少70 mg、至少75 mg、至少80 mg、至少90 mg、至少95 mg、至少100 mg、至少110 mg、至少120 mg、至少130 mg、至少140mg、至少150 mg、至少160 mg、至少170 mg、至少180 mg、至少190 mg、至少200 mg或至少250mg的式III的化合物(例如，紫檀芪)。
本文公开的组合物可在对于特定患者、组合物和给予模式有效实现所需的治疗反应并且对患者没有毒性的任何时间段内给予。时间段可以是至少1天、至少10天、至少20天、至少30天、至少60天、至少3个月、至少6个月、至少1年、至少3年、至少5年或至少10年。剂量可在需要时、偶发地或以有规律的间隔给予。例如，剂量可每月、每周、每周两次、每周三次、每天一次或每天两次给予。
例证
根据其在赫尔辛基宣言和其后续修正的起源的伦理原则进行人类临床试验(临床试验政府标识NCT02678611)。研究由加拿大卫生部自然和非处方保健产品理事会(Natural andNon-prescription Health Products Directorate, (NNHPD), Health Canada)和研究伦理委员会审核。在2015年12月11日由NNHPD, Ottawa, Ontario授予核准通知，和在2015年12月23日由机构审查委员会(Institutional Review Board) (IRB Services, Aurora,Ontario)授予无条件批准。
该研究是一项随机化、双盲、安慰剂对照研究，具有30天随访期，其在3个位置进行：London, Ontario (Canada)；Orlando, Florida；和Irvine, California。在筛选时满足纳入和非排除标准的所有参与者被随机化到三个组：安慰剂、推荐剂量的Basis (包含烟酰胺核苷和紫檀芪的示例性组合物) (Basis 1X)和两倍推荐剂量的Basis (Basis 2X)。
该研究的目标是评价在8周治疗后在老年参与者中两种剂量的Basis (烟酰胺核苷和紫檀芪)补剂的安全性CBC、电解质(Na、K、Cl)、肾功能(肌酸酐)、肝功能(AST、ALT、GGT和胆红素)和耐受性。研究的次要目标评价了Basis在增加血液NAD+和实现脂质代谢中的潜在益处。
参与者
纳入标准如下：男性或女性，60-80岁(包括60和80岁)，体重指数(BMI)为18-35 kg/ m2 (±1 kg/m2)。参与者同意在随机化之前14天和研究期的持续时间内避免服用维生素B3 (烟酸、尼克酸或烟酰胺)补剂或多种维生素。如通过实验室结果、医疗史和身体检查确定的，参与者是健康的。个体提供自愿的书面知情同意书以参与研究。
个体如果具有以下项，则被排除：不稳定的医学情况；在研究进入3个月内任何明显的慢性疾病或任何临床活动疾病的历史；肾或肝受损的历史；任何内分泌、炎性、心血管、胃肠道、神经学、精神病、肿瘤或代谢疾病；明显或未治疗的医学病症，包括近期的心肌缺血或梗塞、不稳定心绞痛、不受控制的高血压、AIDS、恶性肿瘤、癫痫和近期的脑血管疾病；近期经历创伤性损伤、感染或经历手术；糙皮病或烟酸缺乏的历史；当前服用减少脂质的药物；在随机化之前14天内和在研究期间使用包含烟酰胺核苷的自然健康产品。筛选之前少于5年诊断的任何癌症(除了成功治疗的基底细胞癌)的历史或当前诊断也被排除。具有诊断后超过5年完全缓解的癌症的志愿者是可接受的。受试者如果在本研究的首次剂量之前的过去三个月内已经参与用研究的医药产品的任何临床试验，每天大于2个标准酒精饮用量的酒精使用，在筛选之前1年内酒精中毒或药物滥用的历史，明显过敏的历史，对任何研究的产品成分过敏或敏感，或使用药用大麻，则也被排除。在筛选时临床明显的异常实验室结果以及认知受损和/或不能提供知情同意书的个体也被排除。根据研究者的看法可不利影响参与者完成研究或其测量的能力或可对参与者造成显著风险的任何其它情况也被排除。疾病临床意义通过有资格的研究者评价，并确定资格。
干预
研究的产品Basis包含烟酰胺核苷和紫檀芪。非膳食成分是微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、明胶。安慰剂胶囊由微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、明胶组成。在干预期间，两个组接受研究的补剂Basis (每个胶囊含有125 mg烟酰胺核苷和25 mg紫檀芪)，而第三组接受安慰剂胶囊。所有受试者每天服用4个胶囊。所有参与者接受2个含有胶囊的瓶子(瓶A和瓶B)，和被指示每天从每个瓶子服用2个胶囊。每臂提供有含有以下内容的瓶子：Basis 1X：瓶A = Basis (125 mg胶囊)，瓶B = 安慰剂(125 mg胶囊)。Basis 2X：瓶A = Basis (125mg胶囊)，瓶B = Basis (125 mg胶囊)。安慰剂：瓶A = 安慰剂，瓶B = 安慰剂。
样品大小
该研究的计划样品大小是120个参与者，其中40个参与者随机化至三臂的每一个。
随机化和盲法
使用分组随机化，由在研究地点未参与研究评价的非盲目的人准备随机化时间表。将研究补剂Basis和安慰剂封装在相同的瓶中，其根据ICH-GCP准则和可适用的地方管理准则的要求标记。安慰剂胶囊模拟研究产品胶囊的大小、形状和颜色。研究补剂由在KGKSynergize未参与研究评价的非盲目的人标记。参与产品分配、数据采集和监测结果的制图和分析的所有临床人员在研究的持续时间内保持盲目。
临床访问
合格的志愿者将在12小时禁食(除了水，不进食或饮用任何东西)后的早晨回到临床进行基线评价。进行身体检查。测量体重和计算BMI。测量静止血压和心率。采集禁食血液样品进行禁食葡萄糖、脂质组、hs-CRP、CBC、电解质(Na、K、Cl)、肌酸酐、AST、ALT、GGT、胆红素、PBMC和NAD+分析。
用于NAD+分析的样品采集和制备
采集禁食血液样品，分析烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。在柠檬酸钠管中采集4 mL的全血，将管轻轻倒置四次和立即置于湿冰上。将1 mL的0.5M过氯酸等分到4个具有封口的冷冻螺帽瓶中和置于湿冰上。将0.1 mL全血等分样转移到每个冷冻管和轻轻倒置4次，然后置于湿冰上。放回螺帽，将管保持在冰上并在-80°C贮存，直至分析。
NAD+分析
将样品解冻，并在室温下以13,000 rpm离心5分钟。将0.11 mL的上清液转移至2.0 mL玻璃HPLC注射小瓶。然后加入100 µL的0.5M PCA/水。然后加入50µL的内标溶液(5 µg/mL的13C5-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/0.5M PCA)，接着加入0.5 mL的0.5M PCA/水。将样品加盖，和涡旋20秒。然后将10 µL注射到LC/MS/MS上。移动相A是0.5%甲酸/水和移动相B是0.5%甲酸/乙腈。运行0-100%B的线性梯度和将质谱设置在正离子模式，寻找664.4→ 524.0 (NAD+)和669.4 →529.3 (内标)的跃迁。
统计学
对于各组之间的显著性，通过协方差分析(ANCOVA)，在形式上检验数值功效终点。因变量是研究结束(第60天)时的值；因数是产品组，和在基线(第0天)的值是协变量。当综合ANCOVA和ANOVA p-值显示至少一个平均差存在时，使用Tukey-Kramer程序进行成对比较。如果成对比较与零显著不同(p≤0.05)，推断出研究产品相对于安慰剂的显著功效。
对于各组之间的显著性，通过Kruskal-Wallis检验，在形式上检验难处理的非正常数据。当多项Kruskal-Wallis p-值表明至少一个平均差存在时，使用Bonferroni调整的Mann-Whitney检验进行成对比较。如果成对比较与零显著不同(p≤0.05)，推断出研究产品相对于安慰剂的显著功效。功效终点的组内分析使用Student配对样品t-检验，或者在难处理的非正态性的情况下使用Wilcoxon符号秩检验进行。在非盲目发生后在分析中不做变化。
试验综述
在随机化的双盲安慰剂对照剂量临床试验中，在120个参与者的群体中研究组合了烟酰胺核苷和紫檀芪的Basis补剂的安全性和功效。该试验由各自40个年龄60-80岁的健康受试者的三个臂组成：1) 安慰剂、2) 推荐剂量的Basis (Basis 1X; 250 mg的NR加50 mg的紫檀芪)、3) 双倍剂量Basis (Basis 2X; 500 mg的NR加100 mg的紫檀芪)。每个受试者在每天早餐时口服他们分配的治疗，持续8周。在基线、4周和8周时采集血液以在升高全血的NAD+水平方面评价安全性和功效，其中补充停止后随访30天。研究的示意图在图1中显示。
在意向治疗群中分析所有参与者，其中在Basis 1X组中有38个参与者、在Basis2X组中有40个参与者和在安慰剂组中有40个参与者。在按方案群中分析113个参与者，其中在Basis 2X组中有33个参与者、在Basis 1X组中有40个参与者和在安慰剂组中有40个参与者。7个参与者从按方案分析中除去；1个参与者被不正确招募到研究中，3个参与者撤回同意，2个参与者具有低的研究产品顺从性(顺从性小于70%)和1个参与者不顺从研究程序。
在随机化时，参与者在各组之间完全匹配和在所有组中顺从性超过94%。ITT群用于所有分析，除了NAD+之外，其中分析PP群以消除来自非顺从性的误差。
对于年龄、性别、BMI、吸烟状态、种族和种族性，在Basis 1X、Basis 2X和安慰剂组中参与者的人口统计学完全匹配。见下表1。
表1：研究中招募的参与者的人口统计学(N=120)
Figure 172909DEST_PATH_IMAGE008
Max，最大值；Min，最小值；N，数量；%，百分比；SD，标准偏差；
§ 组间比较使用ANOVA (对于基线不调整)进行
σ 组间比较使用卡方检验进行
概率值P≤0.05是统计学显著的。
在安全性群的120个随机化参与者中，87%自我鉴定为西欧白人，60-79岁，BMI为18.7-35.8 kg/m2。61%是不吸烟者和68%是女性。酒精使用总体上在参与者之间均匀分布，其中91%是偶尔、每周和每天使用者(表1)。
不良事件
45个参与者报告了总共66个不良事件。在这些中，安慰剂组中的13个参与者报告了18个AE，Basis 1X组中的15个参与者报告了25个AE，和Basis 2X组中的17个参与者报告了23个AE。存在1个强度轻度的AE，其评价为与安慰剂产品可能相关(瘙痒)；1个强度轻度的AE，其评价为与Basis 1X可能相关(恶心)和由Basis 2X归类组的5个参与者报告的5个AE (中度疲劳、轻度头痛、中度消化不良、中度腹部不适和轻度腹泻)，其评价为与Basis 2X可能相关。见下表2。1个AE (重度腹泻)被评价为与Basis 2X很可能相关。所有其它AE被分类为与研究产品不可能相关或不相关。报告AE的所有参与者恢复了，和在该临床研究期间没有报告严重不良事件。
表2：可能、很可能或最可能相关AE的总数和经历由系统器官分类(System OrganClass Category)区别的至少1个AE的参与者数量
Figure DEST_PATH_IMAGE009
N，数量；
σ 组间比较使用卡方检验进行
Basis增加NAD+
在基线、第30天和第60天从所有受试者采集全血，用于随后NAD+分析。采集在pH 5进行，这导致红细胞溶解，但保留NAD+用于分析。我们开发了GLP-依从方法以通过LC-MS/MS分析来自人全血溶解产物的NAD+。如图2所示，安慰剂组显示在60-天治疗期内NAD+没有增加。然而，在30天时NAD+的确以剂量依赖性方式显著增加，其中Basis 1X增加NAD+水平~40%和Basis 2X增加NAD+水平~90% (图2; 表3)。在Basis 1X组中观察到的NAD+水平的40%增加在60天时得到维持。在Basis 2X组中见到的NAD+水平的增加在60天时维持在超过基线~55%。该增加仍显著高于在60天时的Basis 1X组(图2; 表3)。在第30天和第60天时Basis 1X和Basis 2X组的组内增加非常显著，在这些时间点的组间差异亦是如此(表3)。因此，Basis以持续方式增加NAD+水平。
表3：Basis增加NAD+
Figure 49598DEST_PATH_IMAGE010
§ 组间比较使用ANOVA进行
Δ 组间比较使用ANCOVA (对基线调整)进行
λ 需要平方根变换以实现正态性
α表示与安慰剂相比的显著差异，如通过Tukey-Kramer事后检验评价的。
Basis 1X和肝酶
还测定了血液中的肝酶，作为该器官健康的度量。在基线时对于所有受试者的肝测试在正常范围内。在肝功能测试中对于任何组(安慰剂、Basis 1X或Basis 2X)没有变化，除了以下之外：在30和60天时在Basis 1X内与基线相比，在ALT (丙氨酸转氨酶)测试中观察到显著降低(表4)。对于AST (天冬氨酸转氨酶)，也观察到未达到显著的类似趋势。因为在血液中存在肝酶指示肝健康的缺陷，该数据表明Basis 1X可在健康成人中改善肝功能。
表4：肝功能测试
Figure DEST_PATH_IMAGE011
Figure 685110DEST_PATH_IMAGE012
Δ 组间比较使用ANCOVA (对基线调整)进行
† 组间比较使用非参数Kruskal-Wallis检验进行
* 需要对数变换以实现正态性
b 组内比较使用配对Student t-检验进行，显著性p,0.05
概率值P≤0.05是统计学显著的
Basis 1X和血压
在参与者中测量生命体征，心率和血压。在心率或血压方面在任何组中从基线至第30天或第60天没有变化，除了在Basis 1X组中之外，其中舒张压在第60天显著降低。见下表5。
表5：在第0天、第30天和第60天在研究中随机化的所有参与者的生命体征(N =120)
Figure DEST_PATH_IMAGE013
BPM，每分钟心跳；kg，千克；Max，最大值；mmHg，m，米;
mmHg，毫米汞柱；Min，最小值；N，数量；SD，标准偏差；
§ 组间比较使用ANOVA进行
Δ 组间比较使用ANCOVA (对基线调整)进行
b 组内比较使用配对Student t-检验进行，显著性p,0.05
概率值P≤0.05是统计学显著的。
Basis和其它血液标志
在用Basis 1X、Basis 2X或安慰剂补充60天之后，在血红蛋白、血细胞比容、WBC、RBC、红细胞平均容积、红细胞平均血红蛋白量，血小板、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞的计数方面，参与者的血液学和临床化学参数显示在Basis 1X、Basis2X或安慰剂之间没有显著差异。在整个研究中，电解质(钠、钾和氯化物)浓度和通过肌酸酐测量的肾功能在各组之间类似(表6)。
表6：在基线(第0天)和第30天和第60天所有随机化的参与者的血液学和临床化学参数(N = 120)
Figure 14460DEST_PATH_IMAGE014
Figure DEST_PATH_IMAGE015
Figure 213360DEST_PATH_IMAGE016
Figure DEST_PATH_IMAGE017
Figure 695288DEST_PATH_IMAGE018
Figure DEST_PATH_IMAGE019
通过引用并入
本文提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用以其整体并入本文中，如同每个单独的出版物、专利或专利申请明确和单独指出通过引用并入一样。在冲突的情况下，以本申请(包括本文的任何定义)为准。
等同方案
本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规实验确定本文所述的发明的具体实施方案的许多等同方案。这样的等同方案意图由随附权利要求书涵盖。

Claims (53)

1.一种在受试者中治疗或预防肝损伤的方法，其包括给予所述受试者包含烟酰胺核苷的组合物。
2.权利要求1的方法，其中所述组合物进一步包含紫檀芪。
3.权利要求1或2的方法，其中所述肝损伤是癌症、肝硬化、病毒感染、先天性代谢障碍、创伤、自身免疫性疾病、血色素沉积症、高草酸尿、草酸盐沉积症、威尔逊氏病或药物诱导的肝毒性导致的。
4.权利要求3的方法，其中所述癌症是肝癌、胆管癌或肝腺瘤。
5.权利要求3的方法，其中所述药物诱导的肝毒性是酒精诱导的肝毒性或对乙酰氨基酚诱导的肝毒性。
6.权利要求3的方法，其中所述病毒感染是甲型肝炎感染、乙型肝炎感染或戊型肝炎感染。
7.权利要求3的方法，其中所述自身免疫性疾病是自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。
8.一种在受试者中治疗或预防脂肪肝的方法，其包括给予所述受试者包含烟酰胺核苷的组合物。
9.权利要求8的方法，其中所述组合物进一步包含紫檀芪。
10.一种在受试者中降低丙氨酸转氨酶(ALT)的血清水平的方法，其包括给予所述受试者包含烟酰胺核苷的组合物。
11.权利要求10的方法，其中所述组合物进一步包含紫檀芪。
12.权利要求10或11的方法，其中在给予所述组合物后，在受试者中ALT的血清水平降低至少0.5 U/L。
13.权利要求10或11的方法，其中在给予所述组合物后，在受试者中ALT的血清水平降低至少1.0 U/L。
14.权利要求10或11的方法，其中在给予所述组合物后，在受试者中ALT的血清水平降低至少1.5 U/L。
15.权利要求10或11的方法，其中在给予所述组合物后，在受试者中ALT的血清水平降低至少2.0 U/L。
16.一种在受试者中降低天冬氨酸转氨酶(AST)的血清水平的方法，其包括给予所述受试者包含烟酰胺核苷的组合物。
17.权利要求16的方法，其中所述组合物进一步包含紫檀芪。
18.权利要求16或17的方法，其中在给予所述组合物后，在受试者中AST的血清水平降低至少0.5 U/L。
19.权利要求16或17的方法，其中在给予所述组合物后，在受试者中AST的血清水平降低至少1.0 U/L。
20.权利要求16或17的方法，其中在给予所述组合物后，在受试者中AST的血清水平降低至少1.5 U/L。
21.权利要求16或17的方法，其中在给予所述组合物后，在受试者中AST的血清水平降低至少2.0 U/L。
22.权利要求1-21中任一项的方法，其中给予所述组合物包括给予所述组合物的一个或多个剂量。
23.权利要求22的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少200 mg的烟酰胺核苷。
24.权利要求22的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少250 mg的烟酰胺核苷。
25.权利要求22的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少300 mg的烟酰胺核苷。
26.权利要求22的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少350 mg的烟酰胺核苷。
27.权利要求22的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少400 mg的烟酰胺核苷。
28.权利要求22的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少450 mg的烟酰胺核苷。
29.权利要求22的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少500 mg的烟酰胺核苷。
30.权利要求22的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少550 mg的烟酰胺核苷。
31.权利要求22-30中任一项的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少15 mg的紫檀芪。
32.权利要求22-30中任一项的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少25 mg的紫檀芪。
33.权利要求22-30中任一项的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少50 mg的紫檀芪。
34.权利要求22-30中任一项的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少75 mg的紫檀芪。
35.权利要求22-30中任一项的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少100 mg的紫檀芪。
36.权利要求22-30中任一项的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少125 mg的紫檀芪。
37.权利要求22-30中任一项的方法，其中所述组合物的每个剂量包含至少150 mg的紫檀芪。
38.权利要求22-37中任一项的方法，其中给予所述组合物的两个或更多个剂量。
39.权利要求22-38中任一项的方法，其中给予所述组合物的三十个或更多个剂量。
40.权利要求22-39中任一项的方法，其中给予所述组合物的五十个或更多个剂量。
41.权利要求22-40中任一项的方法，其中给予所述组合物的一百个或更多个剂量。
42.权利要求22-41中任一项的方法，其中给予所述组合物的剂量一周至少一次。
43.权利要求22-41中任一项的方法，其中给予所述剂量一周至少两次。
44.权利要求22-41中任一项的方法，其中给予所述剂量一周至少三次。
45.权利要求22-41中任一项的方法，其中给予所述剂量一天至少一次。
46.权利要求22-41中任一项的方法，其中给予所述剂量一天至少两次。
47.权利要求42-46中任一项的方法，其中给予所述剂量至少7天。
48.权利要求42-46中任一项的方法，其中给予所述剂量至少30天。
49.权利要求42-46中任一项的方法，其中给予所述剂量至少60天。
50.权利要求42-46中任一项的方法，其中给予所述剂量至少90天。
51.权利要求1-50中任一项的方法，其中所述组合物被配制为丸剂、片剂或胶囊剂。
52.权利要求1-51中任一项的方法，其中所述组合物经口服给予。
53.权利要求1-52中任一项的方法，其中所述组合物被自给予。
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