ES2924710T3 - Ribósido de nicotinamida para uso en tratamiento o prevención de daño hepático - Google Patents
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Abstract
En el presente documento se proporcionan composiciones que comprenden ribósido de nicotinamida y opcionalmente pterostilbeno, para usar en el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos relacionados con el hígado y para mejorar la salud del hígado en un sujeto mediante la administración al sujeto (p. ej., administración oral al sujeto) de dicha composición. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Ribósido de nicotinamida para uso en tratamiento o prevención de daño hepático
SOLICITUD RELACIONADA
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad respecto al documento de Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos con número de serie 62/472883, presentado el 17 de marzo de 2017.
ANTECEDENTES
Se produce daño hepático en una diversidad de afecciones clínicas agudas y crónicas, incluyendo hepatotoxicidad inducida por fármacos, infecciones virales, lesión vascular, enfermedad autoinmunitaria y contusión. Además, los pacientes con errores congénitos de metabolismo pueden presentar el riesgo de desarrollar daño hepático. Los síntomas de daño hepático que se producen como resultado de estas afecciones clínicas incluyen, por ejemplo, insuficiencia hepática fulminante con colestasis, lesiones hepáticas, y necrosis tisular hepática, y, en numerosos casos, la restitución de la función hepática normal es vital para la supervivencia de los pacientes. Por consiguiente, existe la necesidad acuciante de nuevas composiciones y métodos para el tratamiento y la prevención de daño hepático y trastornos hepáticos relacionados.
Gariani et al., (Hepatology; abril de 2016; 63(4):1190-204) describen un estudio en el que una dieta de alto contenido en grasa y sacarosa (HFHS) en ratones C57BL/6J, provoca hepatoesteatosis similar al hígado graso humano y disminuye los niveles hepáticos de dinucleótido de adenina y nicotinamida (NAD(+)), conduciendo a reducciones en el contenido mitocondrial hepático, función hepática, y niveles de trifosfato de adenosina (ATP), junto con un aumento considerable en peso hepático, contenido lipídico y peroxidación. Se añadió ribósido de nicotinamida, un precursor de la biosíntesis de NAD(+), a la dieta HFHS, como estrategia preventiva o como intervención terapéutica. Lee et al., Food Chem., Vol. 138, N.° 2-3 (2013), pág. 802-807 describen un estudio realizado para investigar el efecto del pteroestilbeno en la fibrosis hepática y el mecanismo subyacente potencial de tal efecto.
SUMARIO
En el presente documento se proporciona una composición que comprende ribósido de nicotinamida y pteroestilbeno para uso en el tratamiento o la prevención de hígado graso en un sujeto, en donde cada dosis de la composición administrada al sujeto comprende 250 mg de ribósido de nicotinamida y 50 mg de pteroestilbeno.
Cualquier referencia a métodos de tratamiento del cuerpo humano o el cuerpo animal no humano en la presente descripción se ha de interpretar como referencia a las composiciones de la presente invención para uso en dichos métodos de tratamiento.
La composición para uso en los métodos descritos en el presente documento comprende tanto ribósido de nicotinamida como pteroestilbeno, como se define en las reivindicaciones.
En ciertas realizaciones, el método comprende administrar una pluralidad de dosis de la composición. En algunas realizaciones, se administran al menos 7 dosis de la composición. En algunas realizaciones, se administran al menos 30 dosis de la composición. En algunas realizaciones, se administran al menos 60 o más dosis de la composición.
En ciertas realizaciones, se administra una dosis de la composición a intervalos regulares durante un período de tiempo. En algunas realizaciones, se administra una dosis de la composición al menos una vez a la semana. En algunas realizaciones, se administra una dosis de la composición al menos dos veces a la semana. En ciertas realizaciones, se administra una dosis de la composición al menos tres veces a la semana. En algunas realizaciones, se administra una dosis de la composición al menos una vez al día. En algunas realizaciones, se administra una dosis de la composición al menos dos veces al día. En algunas realizaciones, se administran dosis de la composición durante al menos 1 semana, durante al menos 2 semanas, durante al menos 3 semanas, durante al menos 4 semanas, durante al menos 1 mes, durante al menos 2 meses, durante al menos 3 meses, durante al menos 4 meses, durante al menos 5 meses, durante al menos 6 meses o durante al menos 1 año.
En ciertas realizaciones, la composición se formula para administración oral. En algunas realizaciones, la composición se formula en forma de una píldora, un comprimido o una cápsula. En algunas realizaciones, la composición se administra por vía oral. En ciertas realizaciones, la composición se autoadministra.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra un diagrama de flujo de ensayo clínico que representa el estudio de grupos en paralelo, de tres grupos, controlado por placebo, con doble enmascaramiento, aleatorizado, descrito en el presente
documento. El estudio consistió en un único período de estudio de ocho semanas. Se cribaron un total de 159 sujetos potenciales para reclutar con éxito 120 sujetos aptos y aleatorizarlos 1:1:1 en tres grupos. Las visitas clínicas se produjeron en el Día 0 (línea base), Día 30 y Día 60. Se pidió a los sujetos que ayunaran 12 horas antes de cada visita clínica. Cada visita clínica consistió en un examen físico, incluyendo también extracción sanguínea para evaluar puntos finales de seguridad y eficacia en el ensayo.
La Figura 2 muestra que la administración de una composición ejemplar que comprende ribósido de nicotinamida y pteroestilbeno (Base) a un sujeto, causa un aumento en los niveles de NAD+ en el sujeto. Los niveles totales de NAD+ se midieron en sangre completa de todos los sujetos en el día 0 (línea base), día 30 y día 60. El gráfico representa la concentración de NAD+ (mg/ml) para Placebo (círculos), Base 1X (cuadrados) y Base 2X (triángulos). Los datos mostrados son la media ± desviación estándar para cada grupo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
General
En el presente documento se proporcionan composiciones que se reivindican para uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y trastornos relacionados con el hígado y para mejorar la salud hepática en un sujeto por administración al sujeto (por ejemplo, administración por vía oral al sujeto) de una composición que comprende ribósido de nicotinamida y pteroestilbeno.
Específicamente, en el presente documento se proporcionan composiciones que se reivindican para uso en el tratamiento o la prevención de hígado graso.
Definiciones
Por conveniencia, se recogen aquí ciertos términos empleados en la memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones anexas.
Los artículos "un", "una" y "uno", como se usan en el presente documento, se refieren a uno o a más de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
Como se usa en el presente documento, el término "administración" significa proporcionar un agente o composición farmacéutica a un sujeto e incluye, pero no se limita a, administración por un profesional médico y autoadministración. La administración de una sustancia, un compuesto o un agente a un sujeto puede realizarse usando una diversidad de métodos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, un compuesto o un agente puede administrarse por vía intravenosa, arterial, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, ocular, sublingual, oral (por ingestión), intranasal (por inhalación), intraespinal, intracerebral y transdérmica (por absorción, por ejemplo, a través de un conducto cutáneo). Un compuesto o agente también puede introducirse de forma apropiada mediante dispositivos poliméricos recargables o biodegradables u otros dispositivos, por ejemplo, parches y bombas, o formulaciones, que proporcionan la liberación prolongada, ralentizada o controlada del compuesto o agente. La administración también puede realizarse, por ejemplo, una vez, una pluralidad de veces, y/o durante uno o más períodos prolongados.
Los métodos apropiados de administración de una sustancia, un compuesto o un agente a un sujeto también dependerán, por ejemplo, de la edad y/o el estado físico del sujeto y las propiedades químicas y biológicas del compuesto o agente (por ejemplo, solubilidad, digestibilidad, biodisponibilidad, estabilidad y toxicidad). En algunas realizaciones, un compuesto o un agente se administra a un sujeto por vía oral, por ejemplo, por ingestión. En algunas realizaciones, el compuesto o agente administrado por vía oral está en una formulación de liberación prolongada o liberación ralentizada, o se administra usando un dispositivo para tal liberación ralentizada o prolongada.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un líquido o carga sólida, diluyente, excipiente, o material encapsulante de disolvente.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" significa un ser humano o un animal no humano seleccionado para tratamiento o terapia.
Las expresiones "cantidad terapéuticamente eficaz' y "cantidad eficaz', como se usan en el presente documento, significan la cantidad de un agente que es eficaz para producir el efecto terapéutico deseado en al menos una subpoblación de células en un sujeto con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.
"Tratar' una enfermedad en un sujeto o "tratar' un sujeto que tiene una enfermedad se refiere a someter al sujeto a
un tratamiento farmacéutico, por ejemplo, la administración de un fármaco, de modo que disminuya o se evite que empeore al menos un síntoma de la enfermedad.
Como se usa en el presente documento, un agente terapéutico que "previene" un trastorno o afección se refiere a un compuesto que, cuando se administra a una muestra estadística antes del inicio del trastorno o afección, reduce la aparición del trastorno afección en la muestra tratada con respecto a una muestra de control sin tratar, o retrasa la aparición o reduce la gravedad de uno o más síntomas del trastorno o afección con respecto a una muestra de control sin tratar.
Composiciones
En el presente documento se describen composiciones que comprenden ribósido de nicotinamida y pteroestilbeno. El ribósido de nicotinamida es una forma de nucleósido de piridina de la niacina (es decir, la vitamina B3) que sirve como precursor para el dinucleótido de adenina y nicotinamida (NAD+). Como se usa en el presente documento, "ribósido de nicotinamida" también incluye sales de ribósido de nicotinamida, tales como cloruro de ribósido de nicotinamida. La estructura química del ribósido de nicotinamida se proporciona a continuación:
El pteroestilbeno es un estilbenoide y un análogo del polifenol resveratrol que tiene mejor biodisponibilidad debido a la presencia de dos grupos metoxi que le permiten tener mayor lipofilia y absorción oral así como mayor semivida debido a oxidación reducida. La estructura química del pteroestilbeno se proporciona continuación.
En el presente documento se describen composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de ribósido de nicotinamida y pteroestilbeno, formuladas junto con uno o más vehículos (aditivos) y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los agentes descritos en el presente documento pueden administrarse como tales, o administrarse en mezclas con vehículos farmacéuticamente aceptables y también pueden administrarse junto con otros agentes. De ese modo, la terapia conjunta incluye administración secuencial, simultánea y separada, o coadministración de uno o más compuestos de la invención, en donde los efectos terapéuticos del primero en administrarse no han desaparecido completamente cuando se administra el siguiente compuesto.
Como se describe posteriormente con detalle, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden formularse especialmente para administración en forma sólida o líquida, incluyendo las adaptadas para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, dosis líquidas (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, por ejemplo los destinados a absorción bucal, sublingual y sistémica, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación a la lengua; (2) administración parenteral, por ejemplo, por inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril, o formulación de liberación sostenida; o (3) por vía sublingual.
Opcionalmente, la composición comprende agentes adicionales. Por ejemplo, la composición puede comprender un
agente nutricional, tal como un antioxidante. Algunos ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfito sódico, sulfito sódico y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (AEDT), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Las formulaciones de los compuestos descritos en el presente documento pueden estar presentes en una forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de Farmacia. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material de vehículo para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del hospedador que se trata y del modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material de vehículo para producir una forma de dosificación individual será generalmente la cantidad del agente que produzca un efecto terapéutico.
Opcionalmente, una formulación descrita en el presente documento comprende un excipiente, incluyendo, pero sin limitación, ciclodextrinas, liposomas, agentes formadores de micelas, por ejemplo, ácidos biliares, y vehículos poliméricos, por ejemplo, poliésteres y polianhídridos; y un agente de la invención. En algunas realizaciones, una formulación mencionada anteriormente convierte en biodisponible por vía oral a un agente de la invención. Los métodos de preparación de estas formulaciones o composiciones puede incluir la etapa de asociar un compuesto de la invención con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes auxiliares.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral de las formulaciones provistas en el presente documento incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulgentes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulgentes y de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
La suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietileno sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones provistas en el presente documento adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, sobrecitos, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar (usando una base aromatizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto), polvos, gránulos, o en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o en una emulsión de aceite en agua o agua en aceite, o en forma de un elixir o jarabe, o en forma de pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o en forma de lavados bucales y similares, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de un compuesto de la invención como ingrediente activo. Un compuesto de la invención también puede administrarse en forma de bolo, electuario o pasta.
En las formas de dosificación sólidas de la invención para administración oral (por ejemplo, cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el ingrediente activo está mezclado con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato sódico o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o diluyentes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico; (5) agentes de retardo de solución, tales como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol y tensioactivos no iónicos; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes de tamponamiento. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina de cubierta dura y blanda usando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Un comprimido puede prepararse por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos preparados por compresión pueden prepararse usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, almidón glicolato
sódico o carboximetilcelulosa sódica reticulada), agentes tensioactivos o agentes de dispersión. Los comprimidos moldeados pueden prepararse por moldeado en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los comprimidos, y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden estar opcionalmente ranurados o preparados con revestimientos y cubiertas, tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. También pueden formularse para que proporcionen la liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Las composiciones descritas en el presente documento también pueden formularse para liberación rápida, por ejemplo, criodesecadas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o por incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril, inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que libere el ingrediente o ingredientes activos solo, o preferentemente, en cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de forma retardada. Algunos ejemplos de composiciones de embebido que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas provistas en el presente documento adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener azúcares, alcoholes, antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido, o agentes de suspensión o espesamiento.
Algunos ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Métodos terapéuticos
En el presente documento se proporcionan composiciones que comprenden ribósido de nicotinamida y pteroestilbeno que se reivindican para uso en un método de prevención o tratamiento de hígado graso en un sujeto por administración de dichas composiciones al sujeto (por ejemplo, a un sujeto que lo necesita).
En algunas realizaciones, el sujeto puede tener, o estar predispuesto a tener, hígado graso. El hígado graso puede estar causado por cualquier afección que cause acumulación de grasa en el hígado. Estas afecciones pueden ser enfermedad del hígado graso no alcohólico o enfermedad hepática alcohólica.
El dinucleótido de adenina y nicotinamida (NAD+) es una coenzima que participa en numerosas reacciones metabólicas. NAD+ desempeña un papel importante en la regulación de la transcripción, longevidad y enfermedades asociadas a la edad. Los niveles de NAD+ disminuyen con la edad, mientras que los niveles de NAD+ elevados están asociados con una salud robusta. De forma adecuada, por administración de un compuesto desvelado en el presente documento, pueden aumentarse los niveles de NAD+ en un sujeto. NAD+ puede aumentar en al menos 1.0 |jg/ml, al menos 2,0 pg/ml, al menos 3,0 pg/ml, al menos 4,0 pg/ml, al menos 5,0 pg/ml, al menos 6,0 pg/ml, al menos 7,0 pg/ml, al menos 8,0 pg/ml, al menos 9,0 pg/ml, al menos 10,0pg/ml, al menos 11,0pg/ml, al menos 12.0 pg/ml, al menos 13,0 pg/ml, al menos 14,0 pg/ml, al menos 15,0 pg/ml, al menos 16 pg/ml, al menos 17 pg/ml, al menos 18 pg/ml, al menos 19 pg/ml, al menos 20 pg/ml, al menos 21 pg/ml, al menos 22 pg/ml, al menos 23 pg/ml, al menos 24 pg/ml, al menos 25 pg/ml, al menos 26 pg/ml, al menos 27 pg/ml, al menos 28 pg/ml, al menos 29 pg/ml, o al menos 30 pg/ml después de la administración de la composición.
De forma adecuada, por administración de una composición descrita en el presente documento, la presión sanguínea (por ejemplo, presión sanguínea diastólica) puede disminuir en un sujeto. En algunas realizaciones, la presión sanguínea diastólica de un sujeto disminuye en al menos 1 mmHg, al menos 1,5 mmHg, al menos 2 mmHg, al menos 2,5 mmHg, al menos 3 mmHg, al menos 3,5 mmHg, al menos 4,0 mmHg, al menos 4,5 mmHg, o al menos 5 mmHg después de la administración de la composición.
El régimen de administración de las composiciones desveladas en el presente documento puede variarse para obtener una cantidad de un compuesto de ribósido de nicotinamida y pteroestilbeno que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particular, sin que sea tóxico para el paciente.
En algunas realizaciones, la administración de la composición comprende administración de la composición en una o más dosis. En algunas realizaciones, la administración de la composición comprende administración de la composición en una o más, cinco o más, diez o más, veinte o más, treinta o más, cuarenta o más, cincuenta o más, cien o más, o mil o más dosis.
Las composiciones desveladas en el presente documento pueden administrarse durante cualquier período de tiempo eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particular, sin que sea tóxico para el paciente. El período de tiempo puede ser al menos 1 día, al menos 10 días, al menos 20 días, al menos 30 días, al menos 60 días, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un año, al menos tres años, al menos cinco años, o al menos diez años. La dosis puede administrarse cuando sea necesario, esporádicamente, o a intervalos regulares. Por ejemplo, la dosis puede administrarse mensualmente, semanalmente, bisemanalmente, trisemanalmente, una vez al día, o dos veces al día.
EJEMPLOS
Se realizó un ensayo clínico humano de acuerdo con los principios éticos que tienen sus orígenes en la Declaración de Helsinki y sus enmiendas posteriores (identificador NCT02678611 de clinical trials.gov). El estudio fue revisado por la Dirección de Productos Sanitarios Naturales y de Venta Libre (NNHPD), Sistema sanitario de Canadá y un comité de ética de investigación. La notificación de autorización fue concedida el 11 de diciembre de 2015 por la NNHPD, Ottawa, Ontario y la aprobación incondicional fue concedida el 23 de diciembre de 2015 por la Junta de Revisión Institucional (IRB Services, Aurora, Ontario).
El estudio fue un estudio controlado por placebo, con doble enmascaramiento, aleatorizado, con un período de seguimiento de 30 días que se llevó a cabo en tres lugares, Londres, Ontario (Canadá); Orlando, Florida; e Irvine, California. Todos los participantes que cumplieron los criterios de inclusión y no exclusión en el cribado se aleatorizaron en tres grupos: placebo, Base (una composición ejemplar que comprende ribósido de nicotinamida y pteroestilbeno) a la dosis recomendada (Base IX) y Base al doble de la dosis recomendada (Base 2X (incluido en el presente documento con fines de referencia)).
El objetivo de este estudio fue evaluar la seguridad CBC, electrolitos (Na, K, Cl), función renal (creatinina), función hepática (AST, ALT, GGT y bilirrubina) y tolerabilidad de dos dosis de suplementos de Base (ribósido de nicotinamida y pteroestilbeno) en participantes de edad avanzada después de ocho semanas de tratamiento. Los objetivos secundarios del estudio evaluaron los beneficios potenciales de Base en el aumento de NAD+ y en el efecto del metabolismo lipídico.
Participantes
Los criterios de inclusión fueron los siguientes: hombres y mujeres de 60 a 80 (inclusive) años de edad con índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 35 kg/m2 (± 1 kg/m2). Los participantes acordaron evitar la ingesta de suplementos de vitamina B3 (niacina, ácido nicotínico o nicotinamida) o multivitamínicos 14 días antes de la aleatorización y durante la duración del período de estudio. Los participantes estaban sanos según se determinó mediante resultados de laboratorio, historia médica y examen físico. Los individuos dieron consentimiento informado escrito voluntario para participar en el estudio.
Los individuos se excluyeron si presentaron: afecciones médicas inestables, historia de cualquier enfermedad crónica significativa o cualquier enfermedad clínicamente activa dentro de 3 meses de la entrada al estudio, historia de deterioro renal o hepático, cualquier enfermedad endocrina, inflamatoria, cardiovascular, gastrointestinal, neurológica, psiquiátrica, neoplásica o metabólica, trastornos médicos significativos o sin tratar incluyendo isquemia o infarto de miocardio reciente, angina inestable, hipertensión incontrolada, SIDA, tumores malignos, epilepsia y enfermedad cerebrovascular reciente, haber experimentado recientemente una lesión traumática, infecciones o haberse sometido a cirugía, historia de pelagra o deficiencia de niacina, estar tomando en la actualidad fármacos de disminución de lípidos, uso de productos sanitarios naturales que contienen ribósido de nicotinamida dentro de los 14 días antes de la aleatorización y durante el estudio. También se excluyeron aquellos con historia o diagnóstico reciente de cualquier cáncer (excepto carcinoma de células basales tratado con éxito) diagnosticado menos de cinco años antes del cribado. Los voluntarios con cáncer en remisión completa más de cinco años después del diagnóstico son aceptables. También se excluyeron sujetos si habían participado en cualquier ensayo clínico con un producto médico de investigación en los últimos tres meses antes de la primera dosis del estudio actual, uso de alcohol de más de 2 bebidas alcohólicas estándar por día, historia de alcoholismo o abuso de drogas un año antes del cribado, historia de alergias significativas, alergia o sensibilidad a cualquiera de los ingredientes del producto de investigación, o uso de marihuana medicinal. También se excluyeron los resultados de laboratorio anómalos clínicamente significativos en el cribado así como individuos con discapacidades cognitivas y/o incapaces de dar consentimiento informado. También se excluyó cualquier otra afección que, en la opinión de los investigadores, pudiera afectar adversamente la capacidad del participante para completar el estudio o sus medidas o que pudiera suponer un riesgo significativo para el participante. La significación clínica de enfermedad fue evaluada por el investigador cualificado y determinó la admisibilidad.
Intervención
El producto en investigación Base contenía ribósido de nicotinamida y pteroestilbeno. Los ingredientes no dietéticos fueron celulosa microcristalina, dióxido de silicio, estearato de magnesio, gelatina. Las cápsulas de placebo consistieron en celulosa microcristalina, dióxido de silicio, estearato de magnesio, gelatina. Durante el período de investigación dos grupos recibieron el suplemento en investigación, Base (que contenía 125 mg de ribósido de nicotinamida y 25 mg de pteroestilbeno por cápsula), mientras que el tercer grupo recibió una cápsula de placebo. Todos los sujetos tomaron 4 cápsulas diariamente. Todos los participantes recibieron 2 botellas que contenían cápsulas (Botella A y Botella B) y recibieron instrucciones de tomar 2 cápsulas de cada botella diariamente. Cada grupo fue provisto con botellas que contenían lo siguiente: Base 1X: Botella A = Base (cápsulas de 125 mg), Botella B = Placebo (cápsulas de 125 mg). Base 2X (Referencia): Botella A = Base (cápsulas de 125 mg), Botella B = Base (cápsulas de 125 mg); Placebo: Botella A = Placebo, Botella B = Placebo.
Tamaño de la muestra
El tamaño de muestra planificado para este estudio fue de 120 participantes, con 40 participantes aleatorizados en cada uno de los tres grupos.
Aleatorización y enmascaramiento
Se preparó un programa de aleatorización utilizando aleatorización en bloque por parte de una persona no enmascarada del lugar del estudio que no estuvo involucrada en la evaluación del estudio. El suplemento en investigación, Base, y el placebo se sellaron en botellas idénticas, que se etiquetaron según los requisitos de las directrices de la ICH-GCP y las directrices reguladoras locales aplicables. Las cápsulas de placebo imitaron el tamaño, forma y color de las cápsulas del producto en investigación. El suplemento en investigación fue etiquetado por personal no enmascarado de KGK Synergize que no estuvo involucrado en las evaluaciones del estudio. Todo el personal clínico involucrado en la dispensación del producto, recopilación de datos y monitorización de gráficos y análisis de los resultados permaneció enmascarado durante la duración del estudio.
Visitas clínicas
Los voluntarios admisibles volvieron a la clínica por la mañana, después de 12 horas de ayuno (nada de comida o bebida excepto agua) para las evaluaciones de línea base. Se realizó un examen físico. Se midió el peso y se calculó el IMC. Se midieron la presión sanguínea en reposo y la frecuencia cardíaca. Se recogieron muestras de sangre en ayuno para análisis de glucosa en ayuno, panel lipídico, hs-CRP, CBC, electrolitos (Na, K, Cl), creatinina, AST, ALT, GGT, bilirrubina, PBMC, y NAD+.
Recogida de muestras y preparación para análisis de NAD+
Se recogieron muestras de sangre en ayuno para análisis de dinucleótido de adenina y nicotinamida (NAD+). Se recogieron 4 ml de sangre completa en tubos de citrato sódico y los tubos se invirtieron suavemente cuatro veces y se pusieron inmediatamente en hielo húmedo. Se alicuotó 1 ml de ácido perclórico 0,5 M en 4 botellas criogénicas con tapón de rosca con sellos y se pusieron en hielo húmedo. Se transfirieron alícuotas de sangre completa de 0,1 ml a cada vial criogénico y se invirtieron suavemente 4 veces y a continuación se pusieron en hielo húmedo. Los tapones de rosca se reemplazaron y los tubos se mantuvieron en hielo y se almacenaron a -80 °C hasta su análisis. Análisis de NAD+
Las muestras se descongelaron y centrifugaron a 13.000 rpm durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se transfirieron 0,11 ml de sobrenadante a un vial de inyección de HPLC de vidrio de 2,0 ml. A continuación, se añadieron 100 pl de PCA 0,5 M. A continuación, se añadieron 50 pl de solución de estándar interno (5 pg/ml de 13C5-dinucleótido de adenina nicotinamida en PCA 0,5 M), seguido de 0,5 ml de PCA 0,5 M en agua. Las muestras se taparon y se agitaron vorticialmente durante 20 segundos. A continuación, se inyectaron 10 pl en el equipo de LC/MS/MS. La fase móvil A fue ácido fórmico al 0,5% en agua y la fase móvil B fue ácido fórmico al 0,5% en acetonitrilo. Se procesó un gradiente lineal de 0-100% de B y el espectro de masas se fijó en modo de ionización positiva buscando las transiciones 664,4 ^ 524,0 (NAD+) y 669,4 ^ 529,3 (estándar interno).
Estadística
Los criterios de evaluación de eficacia numérica se sometieron formalmente a ensayo de significación entre grupos mediante análisis de covarianza (ANCOVA). La variable dependiente fue el valor al final del estudio (día 60); el factor fue el grupo de producto, y el valor en la línea base (día 0) fue la covariable. Cuando los valores p ANCOVA y ANOVA ómnibus sugirieron que estaba presente al menos una diferencia media, se ejecutaron comparaciones por pares usando el procedimiento de Tukey-Kramer. Se infirió eficacia significativa de los Productos en investigación, con respecto al placebo, si las comparaciones por pares fueron significativamente diferentes de cero (p < 0,05).
Los datos no normales intratables se sometieron formalmente a ensayo de significación entre grupos mediante el ensayo de Kruskal-Wallis. Cuando los valores p de Kruskal-Wallis ómnibus sugirieron que estaba presente al menos una diferencia media, se ejecutaron comparaciones por pares usando el ensayo de Mann-Whitney ajustado por Bonferroni. Se infirió eficacia significativa de los Productos en investigación, con respecto al placebo, si las comparaciones por pares fueron significativamente diferentes de cero (p < 0,05). Se realizó un análisis dentro de grupo de los criterios de valoración de eficacia usando un ensayo t de muestras emparejadas de Student o, en casos de no normalidad intratable, el ensayo de rango de signos de Wilcoxon. No se realizaron cambios en el análisis después de que se produjera un desenmascarado.
Resumen del ensayo
Se investigó la seguridad y eficacia de Base, un suplemento que combina ribósido de nicotinamida y pteroestilbeno, en una población de l20 participantes en un ensayo clínico de dosis controlada por placebo, con doble enmascaramiento, aleatorizado. Este ensayo consistió en tres grupos de 40 sujetos sanos de 60-80 años de edad cada uno: 1) placebo, 2) Base a la dosis recomendada (Base 1X; 250 mg de NR más 50 mg de pteroestilbeno), 3) Base a dosis doble (Referencia) (Base 2X; 500 mg de NR más 100 mg de pteroestilbeno). Cada sujeto tomó su tratamiento asignado por vía oral, en el desayuno, cada día durante 8 semanas. Se extrajo sangre en la línea base, a las 4 semanas y a las 8 semanas para evaluar la seguridad y eficacia en el aumento de los niveles de NAD+ en sangre completa con un seguimiento de 30 días después de que se detuviera la suplementación. En la Figura 1 se muestra un esquema del estudio.
Se analizaron todos los participantes en la población por intención de tratar, con 38 participantes en el grupo Base 1X, 40 en el grupo Base 2X y 40 en el grupo de placebo. Se analizaron 113 participantes en la población por protocolo, con 33 participantes en el grupo Base 2X, 40 en el grupo Base 1X y 40 en el grupo de placebo. Se retiraron siete participantes del análisis por protocolo; un participante se reclutó incorrectamente en el estudio, tres participantes retiraron el consentimiento, dos participantes tuvieron un bajo cumplimiento del producto en investigación (cumplimiento de menos de un 70%) y un participante no cumplió los procedimientos de estudio.
En la aleatorización, los participantes estaban bien emparejados entre grupos y el cumplimiento en todos los grupos superó un 94%. La población ITT se usó para todos los análisis excepto NAD+, donde se analizó la población PP para eliminar el error de no cumplimiento.
Los datos demográficos de los participantes en la Base IX, Base 2X y grupo de placebo estaban bien emparejados por edad, género, IMC, estado fumador, raza y etnia. Véase a continuación en la Tabla 1.
T l 1: D m r fi r ri i n r l n l i N = 12 .
continuación
De 120 participantes aleatorizados en la población de seguridad, un 87% se identificaron a sí mismos como de raza blanca europea del oeste, entre 60 y 79 años de edad con un IMC de 18,7 a 35,8 kg/m2 Un sesenta y uno por ciento fueron no fumadores y un 68% fueron mujeres. Generalmente, el uso de alcohol se distribuyó por igual entre los participantes, siendo un 91% usuarios ocasionales, semanales y diarios (Tabla 1).
Sucesos adversos
Se informó un total de 66 sucesos adversos por 45 participantes. De estos, 18 AE fueron informados por 13 participantes en el placebo, 25 informados por 15 participantes en la Base 1X, y 23 informados por 17 participantes en el grupo Base 2X. Hubo 1 AE de intensidad leve evaluado como posiblemente relacionado (prurito) con el producto de placebo, 1 AE de intensidad leve evaluado como posiblemente relacionado con la Base 1X (náuseas) y 5 AE (fatiga moderada, dolor de cabeza leve, dispepsia moderada, incomodidad abdominal moderada y diarrea leve) informados por 5 participantes en el intervalo de grupo Base 2X evaluados como posiblemente relacionados con la Base 2X. Véase a continuación la Tabla 2. Un AE (diarrea fuerte) fue evaluado como probablemente relacionado con la Base 2X. Todos los demás AE se clasificaron como improbables o no relacionados con el producto en investigación. Todos los participantes que informaron AE se recuperaron y no hubo ningún suceso adverso grave informado durante este estudio clínico.
Base aumenta NAD+
Se extrajo sangre completa en la línea base, día 30 y día 60 de todos los sujetos para análisis posterior de NAD+. La extracción fue a pH 5, que condujo a la lisis de eritrocitos pero conservó NAD+ para análisis. Los presentes inventores desarrollaron un método con cumplimiento de GLP para analizar NAD+ de lisados de sangre completa humana por LC-MS/MS. Como se muestra en la Figura 2, el grupo de placebo no mostró ningún aumento de NAD+ durante el período de tratamiento de 60 días. Sin embargo, NAD+ aumentó significativamente de forma dependiente de la dosis a los 30 días con Base 1X aumentando los niveles de NAD+ en ~40% y Base 2X aumentando los niveles de NAD+ en ~90% (Figura 2; Tabla 3). El aumento del 40% en el nivel de NAD+ observado en el grupo Base 1X se sostuvo a los 60 días. El aumento en los niveles de NAD+ observado en el grupo Base 2X se sostuvo en ~55% sobre la línea base a los 60 días. Este aumento aún fue significativamente mayor que el grupo Base 1X a los 60 días (Figura 2; Tabla 3). Los aumentos dentro del grupo en los grupos Base 1X y Base 2X en el día 30 y el día 60 fueron altamente significativos, como lo fueron las diferencias entre grupos en esos puntos temporales (Tabla 3). De ese modo, Base aumentó los niveles de NAD+ de forma sostenida.
Tabla 3: Base aumenta NAD+
Base 1X y enzimas hepáticas
También se determinaron las enzimas hepáticas en sangre como medida de la salud del órgano. Los ensayos hepáticos estuvieron dentro de los intervalos normales en la línea base para todos los sujetos. No hubo ningún cambio en los ensayos de función hepática para ningún grupo (placebo, Base 1X o Base 2X) excepto que se observó una disminución significativa en el ensayo de ALT (alanina transaminasa) a 30 y 60 días en la Base 1X en comparación con la línea base (Tabla 4). También se observó una tendencia similar que no alcanzó significación para AST (aspartato transaminasa). Dado que la presencia de enzimas hepáticas en la sangre indica defectos en la salud hepática, los datos sugieren que Base 1X puede mejorar la función hepática en adultos sanos.
TABLA 4: Ensa os de función he ática
continuación
Base 1X y presión sanguínea
Se midieron los signos vitales, frecuencia cardíaca y presión sanguínea en los participantes. No hubo ningún cambio de la línea base al Día 30 o 60 en la frecuencia cardíaca o presión sanguínea en ningún grupo excepto en el grupo Base 1X, donde la presión sanguínea diastólica disminuyó significativamente en el Día 60. Véase a continuación la Tabla 5.
Tabla 5: Signos vitales de todos los participantes aleatorizados en el estudio en el Día 0, Día 30 y Día 60
N = 120.
continuación
Base y otros marcadores sanguíneos
Los parámetros de hematología y química clínica de los participantes después de suplementación de 60 días con Base IX, Base 2X o placebo no mostraron diferencias significativas entre Base IX, Base 2X o placebo en hemoglobina, hematocrito, WBC, RBC, volumen corpuscular medio, hemoglobina corpuscular media, recuentos de plaquetas, neutrófilos, linfocitos, monocitos, eosinófilos, basófilos. La concentración de electrolitos (sodio, potasio y cloruro) y la función renal, que se midieron mediante la creatinina, fueron similares entre grupos en todo el estudio (Tabla 6).
Tabla 6: Parámetros de hematología y química clínica de todos los participantes aleatorizados en la línea base (Día 0, Día 30, Día 60 N = 120
continuación
continuación
continuación
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Claims (7)
1. Una composición que comprende ribósido de nicotinamida y pteroestilbeno para uso en el tratamiento o la prevención de hígado graso en un sujeto, en donde cada dosis de la composición administrada al sujeto comprende 250 mg de ribósido de nicotinamida y 50 mg de pteroestilbeno.
2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la administración de la composición comprende administrar una o más dosis de la composición.
3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde se administran dos o más, treinta o más, cincuenta o más, o cien o más dosis de la composición.
4. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en donde la dosis de la composición se administra al menos una vez a la semana, al menos dos veces a la semana, al menos tres veces a la semana, al menos una vez al día, o al menos dos veces al día.
5. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde las dosis se administran durante al menos 7 días, al menos 30 días, al menos 60 días o al menos 90 días.
6. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición se formula en forma de una píldora, un comprimido, o una cápsula.
7. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composición se administra por vía oral.
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